噻吩并嘧啶类化合物的制备方法 本发明涉及一种式I的化合物的制备方法其中R1是
具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或两个CH2基团
可以被-CH＝CH-代替，或
具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，或
苯基或苯基甲基，且所述的基团被-COOH、-COOA、-CONH2、-CONHA、-CON(A)2或-CN一取代，其中A具有1-6个碳原子的烷基。
式I的化合物是合成药物的一种有效原料，这是由于嘧啶的羰基的存在使其可以与多种基团连接，由此为合成新药物奠定了道路，通过修饰其相连基团可以改变其特性。
含有式I的化合物的杂环系的药物业已被公开，例如，在DE-198 19023 A1中。这些化合物及其盐显示出良好的耐受性，同时具有非常有价值的药理学特性。特别是它们表现出cGMP磷酸二酯酶(PDE V)的特异抑制作用。所以，所述的化合物适用于心血管系统的疾病的治疗，尤其是心脏肌能不全，和用于性交能力障碍(勃起功能障碍)的治疗和/或疗法。
为了广泛应用这些药用物质，必须能够提供足够量的适当起始化合物。由于对药物的纯度有严格要求，所以这些起始化合物应该具有高纯度。此外，反应应该产生高收率从而降低成本并防止废物处理地问题。
Houben-Weyl，E9b/2，29-30页描述了2-取代喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的制备。在该方法中邻氨基苯甲酸或邻氨基苯甲酸酯与腈反应。
在J.Heterocyclic Chem.17，1497(1980)中K.G.Dave等描述了一种制备稠合嘧啶类化合物的方法。特别是还描述了苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶类化合物的合成和取代的4-乙氧基-5，6，7，8-四氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]嘧啶类化合物的合成。
本发明的目的是提供一种制备式I的化合物的方法，其操作简便且提供高收率和高纯度的式I化合物。
该目的通过一种式I化合物的制备方法来达到，其中式II的2-氨基苯并噻吩-3-甲酸酯其中R2是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别是甲基，与式III的腈
N≡C-R1 III其中R1具有上述含义，以溶液或混悬液在溶剂中于酸的存在下反应。
优选甲基、乙基或丙基，此外优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基、异戊基或己基用作式II的甲酸酯的基团R2。对于式III的腈的基团R1可以使用具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或两个CH2可以被-CH＝CH-代替。所用的烷基优选是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-3-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、直链或支链庚基、辛基、壬基或癸基。此外R1可以是丁-2-烯基或己-3-烯基。
具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基可以使用环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。所述的环烷基优选含有5-7个碳原子。实例为环戊基、环己基或环庚基。此外，R1可以是苯基或苯基甲基。
所述的各种基团被-COOH、-COOA、-CONH2、-CONHA、-CON(A)2或-CN一取代。其中A是具有1-6个碳原子的烷基。适用基团的实例是甲基、乙基或丙基，以及异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基、异戊基或己基。
在本发明所述的方法中，式I的化合物可以作为盐得到。这些盐一般从反应溶液中沉淀成为结晶沉淀，并且通过简单的过滤可以获得足够的纯度。
式I的化合物的合成一般通过开始引入式II的甲酸酯和式III的腈至适当溶剂中且随后加入酸，例如通过将其作为气体通入溶液中来进行。但是如果开始时将过量的酸溶解在溶剂中，优选该溶剂被酸饱和且随后加入式II的2-氨基苯并噻吩-3-甲酸酯和式III的腈可以显著提高反应收率和式I的反应产物的纯度并且可以大大缩短反应时间。
过量的酸是指酸的用量大到使式I和II的化合物定量反应以及作为盐沉淀出来之后溶液中仍然存在未结合的酸。该酸用量应在反应开始时业已存在于反应混合物中。
该反应可以如此进行：首先制备所述酸在溶剂中的溶液，优选饱和的溶液，并且单独制备含有式I和式II的化合物的溶液。这两种溶液随后可以同时引入到进行反应的反应容器中，或者先加入酸溶液然后再加入式I和式II的化合物的溶液。但是，也可以先加入式I和式II的化合物的溶液且随后加入酸溶液。然而，在这种情况中应当尽可能快速地将酸溶液加入到式I和式II的化合物的溶液中。
现已证实，溶剂适合选自醚类、醇类、酯类、水、甲酰胺类、胺类、羧酸类、氯代烃类及其混合物。特别适合的溶剂是二噁烷。
适用的醚是，例如，乙醚、异丙醚、四氢呋喃或二噁烷。适用的醇是，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇和叔丁醇。二醇醚类也适合，例如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、二甘醇二甲醚。适用的酰胺类是，例如，乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺。适用的羧酸是，例如，冰醋酸。可以使用的酯是，例如，乙酸乙酯。适用的氯代烃类是，例如，三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物。
所述的酸选自布朗斯台德酸和路易丝酸，特别是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、多磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯化铝和三氟化硼。特别适宜的是气态酸，特别是氯化氢。
该反应适合在-10℃至100℃下进行，优选0℃至60℃，特别是10℃至50℃。
在本发明所述方法的一个特别优选的实施方案中，在该反应过程中持续向该混合物中加入酸。由此可以达到式I的化合物作为酸的盐定量沉淀。
式I的化合物对于进一步合成来说是有价值的起始物质。如果在下个步骤中式I的化合物在氯化剂的存在下转化为式IV的化合物，可以使式I的化合物进一步活化。氯可以直接被适当亲核试剂替代。
氯化剂适宜选自SOCl2、POCl3、PCl5、ClCOCOCl。
式II和III的化合物或者已知，或者通过所属领域技术人员利用已知的合成途径制备。式II和III的化合物的合成实例在下文的特别优选化合物中加以描述。对于其他R1和R2基团，该反应可以按照类似方法进行。
从硫代水杨酸1开始合成2-氨基苯并噻吩-3-甲酸甲酯7的合成。羧基在氢化锂铝的作用下还原得到醇2。此后硫羟基与苄基氯反应得到硫醚3。随后化合物3的羟基与盐酸反应得到氯化物4，其进而与氰化钠反应得到腈5。该化合物与碳酸二甲酯反应得到化合物6，其最终环化为化合物7。
从反式-环己烷-1，4-二甲酸酯8起始合成优选的反式-4-氰基环己烷甲酸甲酯，8首先通过KOH水解得到单甲酯9。该化合物首先用亚硫酰氯转化为酰氯，并且随后用氨转化为酰胺10。由酰胺10最后得到腈11。
按照本发明，将化合物7和11环化为亚氨酮(Imidon)12。通过与亚硫酰氯反应，可以获得化合物13，其氯可以被亲核取代，并且由此用作合成多种药理学活性物质的起始化合物。
在下文中，通过实施例举例说明本发明。实施例1
4-(苯并噻吩并[2，3-d]3H-4-氧代-嘧啶-2-基)环己烷甲酸甲酯12的制备(方案A)
将9079g的2-氨基苯并噻吩-3-甲酸甲酯7和8600g的反式-4-氰基环己烷甲酸甲酯11溶于501的1，4-二噁烷中。将该混合物加热到45℃且向该混合物中通入15小时的HCl气。通过薄层层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶1)监测反应。10天后过滤除去沉淀且干燥，收率79.1％。HPLC(乙腈/H2O 60∶40(v/v)并含有0.1％三氟乙酸)分析表明纯度为86％。这相对于其含量计收率为68％。实施例2
4-(苯并噻吩并[2，3-d]3H-4-氧代-嘧啶-2-基)-环己烷甲酸甲酯12的制备(方案B)
首先将501的1，4-二噁烷加入到第一反应容器中且把温度调节至10℃。随后在15.5小时期间通入14.8kg HCl气体。
首先将501的1，4-二噁烷加入到第二反应容器中，并且随后加入9079g的2-氨基苯并噻吩-3-甲酸甲酯7和8600g反式-4-氰基环己烷甲酸甲酯11。加热该反应混合物至45℃，随后在20分钟时间加入HCl饱和的1，4-二噁烷溶液。加料过程中结晶出米白色沉淀。在34℃-45℃的内温下在4.75小时时间再通入6kg HCl气体。在34℃下搅拌该反应混合物过夜。次日在8小时时间继续通入10kg的HCl气体且搅拌该反应混合物过夜。分离出沉淀且重新悬浮在601的去离子水中。通过加入121的氨水(13％重量)调节pH至9。加料完毕后，继续搅拌45分钟，通过抽滤漏斗过滤出结晶的沉淀。滤饼用121去离子水洗涤2次，产物随后在减压、50℃下干燥。
白色结晶的产量为10.75kg，熔点＞300℃实施例3
4-(4-氯-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己烷甲酸甲酯13的制备
首先加入12.51亚硫酰氯且搅拌冷却至25℃。随后加入2320g的12并滴加1100ml二甲基甲酰胺。搅拌过夜后，减压下抽提溶液。把结晶残余物溶解在二氯甲烷中，随后缓慢加入到冰/水中。分离出有机相。水相用二氯甲烷提取3次。合并的有机相用水、氢氧化钠水溶液且再次用水提取，进而用硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂。结晶残余物用冷的异丙醚洗涤，进而过滤分出结晶。在50℃下干燥结晶至恒重。
产量：1420g的黄色结晶
熔点：127℃