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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410038358.3 (22)申请日 2014.01.26 C07C 229/22(2006.01) C07C 227/34(2006.01) (73)专利权人 河北科技大学 地址 050081 河北省石家庄市裕华路 70 号 河北科技大学中区 (72)发明人 孙凤霞 毛春丽 王玉春 贾琳茹 孔飞飞 (74)专利代理机构 石家庄新世纪专利商标事务 所有限公司 13100 代理人 董金国 徐瑞丰 (54) 发明名称 一种拆分法制备 D- 丝氨酸的方法 (57) 摘要 本发明公开了一种拆分法制备 D- 丝氨酸的 方法。本方法是以左旋环。
2、磷酸为拆分剂采用半量 拆分法拆分混旋丝氨酸， 具体是将混旋丝氨酸和 一半当量的左旋环磷酸拆分剂在无机质子酸的醇 水溶液中加热回流， 降温析晶， 经分离解离分别得 到 D- 丝氨酸和 L- 丝氨酸。L- 丝氨酸经消旋后循 环使用。 本发明提供的方法操作简单， 提高了手性 拆分剂的有效利用率， 减少了手性拆分剂的用量， 成本较低， 收率高， 产品纯度好， 属于消旋化合物 拆分领域。 (51)Int.Cl. 审查员 冯姝雯 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 (10)授权公告号 CN 103755582 B (45)授权公告日 2015.04。
3、.08 CN 103755582 B 1/1 页 2 1.一种拆分法制备 D- 丝氨酸的方法， 其特征在于其具体包括如下步骤 ： (1) 将混旋丝氨酸和一半当量的拆分剂左旋环磷酸在无机质子酸的醇溶液或醇水溶液 中加热回流， 降温， 分离， 高选择性得到 D- 丝氨酸左旋环磷酸盐 ； (2) 将步骤 (1) 得到的 D- 丝氨酸左旋环磷酸盐解离后得到高光学纯度 D- 丝氨酸 ； 其中， 所述左旋环磷酸选自下述三种的一种 ： (-)-4- 苯基 -2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷 (-)-P1) ； (-)-4-(2- 氯苯基 )-2- 羟基 -5,5-。
4、 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷 (-)-P2) ； (-)-4-(2- 甲 氧 基 苯 基 )-2- 羟 基 -5,5- 二 甲 基 -2- 氧 代 -1,3,2- 二 氧 磷 杂 环 己 烷 (-)-P3) ； 。 2.根据权利要求 1 所述的一种拆分法制备 D- 丝氨酸的方法， 其特征在于 ： 所述的拆分 剂左旋环磷酸与混旋丝氨酸的摩尔比为 0.5:1， 无机质子酸与混旋丝氨酸的摩尔比为 n:1， 其中 0.1 n 10。 3.根据权利要求 1 所述的一种拆分法制备 D- 丝氨酸的方法， 其特征在于 ： 所述的无机 质子酸选自盐酸、 硫酸或磷酸。 4.根据权利要求 。
5、1 所述的一种拆分法制备 D- 丝氨酸的方法， 其特征在于 ： 所述醇溶液 和醇水混合溶液中的醇溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇或叔丁醇中的一种或多种 , 所述醇水 混合溶液中醇的含量 m 满足以下体积百分数 ： 0.1% m 100%(V/V)。 5.根据权利要求 1 所述的一种拆分法制备 D- 丝氨酸的方法， 其特征在于 ： 所述高选择 性得到的D-丝氨酸 左旋环磷酸盐为无水物或水合物 ； 所述水合物所含结晶水个数为1-3。 6.根据权利要求1所述的一种拆分法制备D-丝氨酸的方法， 其特征在于 ： 所述的D-丝 氨酸左旋环磷酸盐的解离方法为下述两种方式中的任一种 ： (1) 将复盐溶解， 加。
6、碱调 pH=5.06.0， 搅拌析出固体， 过滤， 干燥， 得 D- 丝氨酸 ； 调滤液 pH 为强酸环境， 滤出固体， 干燥， 回收左旋环磷酸拆分剂 ； (2) 将复盐溶解， 调 pH 为强酸环境， 滤出固体， 干燥， 回收左旋环磷酸拆分剂 ； 将滤液调 pH=5.06.0， 搅拌析出固体， 过滤， 干燥， 得 D- 丝氨酸。 7.根据权利要求 1 所述的一种拆分法制备 D- 丝氨酸的方法， 其特征在于 ： 还包括以下 步骤 ： (3) 将步骤 (1) 得到的滤液解离后得到 L- 丝氨酸。 8.根据权利要求 7 所述的一种拆分法制备 D- 丝氨酸的方法， 其特征在于 ： 还包括以下 步骤 ：。
7、 (4) 对步骤 (3) 得到的 L- 丝氨酸进行热消旋后循环套用。 权 利 要 求 书 CN 103755582 B 2 1/7 页 3 一种拆分法制备 D- 丝氨酸的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种消旋化合物的拆分方法， 具体涉及一种拆分消旋丝氨酸制备 D- 丝氨酸的新方法。 背景技术 0002 D- 丝氨酸是一种重要的手性中间体， 在有机合成、 新药研究和多肽合成领域有着 广泛的应用。D- 丝氨酸不仅是一种重要的胶质细胞递质， 还可作用于 N- 甲基 -D- 天冬氨 酸受体用于治疗精神分裂症。此外， D- 丝氨酸也是一些手性药物如环丝氨酸、 拉科酰胺等 的重要中间体。 0003 。
8、D- 丝氨酸很难从自然界获得， 目前 D- 丝氨酸制备方法主要有不对称合成法、 生物 法和化学拆分法。 0004 不对称合成法例如Saghyan等(Tetrahedron:Asymmetry 2010， 21， 2956-2965)采 用含氟手性配体和甘氨酸或丙氨酸希夫碱 Ni 的复合物与聚甲醛反应， 不对称合成 D- 丝 氨酸， 收率为 65%， 97%e.e.。由于配体成本高， 收率较低， 该方法适合实验室研究制备 D- 丝 氨酸。 0005 生物法例如 Ramezani 等 (Tetrahedron: Asymmetry， 2011， 22， 1473-1478) 采用 厌氧的具核梭杆菌。
9、制备 D- 丝氨酸 ； Ikeda 等 (EP20010980931) 以混旋丝氨酸为原料， 在 L-丝氨酸脱氨酶作用下将L-丝氨酸分解， 从而制备D-丝氨酸 ； 夏仕文等(CN102321695)以 酶法制备 D- 丝氨酸， 将混旋丝氨酸酰化为 DL-N- 苯乙酰丝氨酸， 在生物催化剂作用下水解 得 D-N- 苯乙酰丝氨酸， 纯化后， 经酸解、 浓缩、 结晶得 D- 丝氨酸。生物发酵法收率很低， 条 件不易控制 ； 生物酶催化方法浓度很低， 有大量废水产生， 给环保工作带来很大压力。 0006 化学拆分法例如吴刘洋等 ( 氨基酸与生物资源， 2007， 29(2)4041) 将混旋丝氨 酸甲。
10、酯化后采用传统化学拆分法以 L-2,3- 二苯甲酰酒石酸为拆分剂得到 D- 丝氨酸甲酯， D- 丝氨酸甲酯经水解后得 D- 丝氨酸 ； 廖本仁等 (CN101735085) 采用不对称转换法， 先将混 旋丝氨酸甲酯化， 以 L-2,3- 二苯甲酰酒石酸为拆分剂， 形成 D- 丝氨酸甲酯 L-2,3- 二苯甲 酰酒石酸二盐和 L- 丝氨酸甲酯 L-2,3- 二苯甲酰酒石酸二盐， 在消旋催化剂作用下， L- 丝 氨酸甲酯L-2,3- 二苯甲酰酒石酸二盐同时消旋化， 再经解离和水解制备 D- 丝氨酸。 0007 由于成本低、 操作简单等原因， 化学拆分法是工业化制备 D- 丝氨酸的首选方法。 现有的。
11、化学拆分技术需要将 DL- 丝氨酸甲酯化后再进行拆分， 工艺繁琐， 收率较低。而直接 拆分 DL- 丝氨酸制备 D- 丝氨酸的化学拆分法至今没有文献报道。因此， 开发一种能够直接 拆分 DL- 丝氨酸的拆分方法对 D- 丝氨酸的规模化生产具有重要意义。 0008 在 Pasteur 发现立体化学 150 年后的今天， 拆分仍然是 “反复试验、 不断摸索” 的 一个过程。 尽管有很多试验和尝试， 但现在拆分过程既没有计算机辅助模型， 没有非对映体 盐的晶体数据的详细检查， 没有非对映体盐的能量差研究， 也没有经验相关形成的假设， 更 不用说形成理论去预测一个拆分技术。化学拆分仍然是一个需要反复尝。
12、试， 不断摸索的过 程， 相互之间没有规律可以参考， 有时分子结构非常类似的消旋底物， 仍然不能用同一个拆 说 明 书 CN 103755582 B 3 2/7 页 4 分剂或结构相似的拆分剂拆分 (Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37(17): 2349-2354)。探 索拆分某一消旋底物的拆分方法， 需要筛选手性拆分剂， 探索溶剂环境以及摸索具体的工 艺条件等， 都需要创造性思维和创作性探索。因此研究开发适合直接拆分 DL- 丝氨酸的方 法， 是一项耗时耗力的开创性工作。 0009 1985 年， ten Hoeve 和 Wyhberg (J. Org. Chem.。
13、 1985, 50, 4508-4514) 设计并 合成出了环磷酸类拆分剂。孙凤霞等 (CN101792398) 利用环磷酸对对羟基苯甘氨酸的拆 分进行了大量探索研究， 并取得较好的拆分效果。 本课题组研究人员在上述工作的基础上， 通过大量辛苦的创造性探索和实验， 对溶剂环境和具体工艺条件进行进一步探索， 去寻找 一种拆分能力好并可以直接拆分 DL- 丝氨酸的方法。 发明内容 0010 本发明的目的在于提供一种收率高、 光学纯度高、 拆分效率高、 成本低、 操作简单 的拆分法直接制备 D- 丝氨酸的方法。 0011 为实现上述目的， 本发明所采取的技术方案具体如下 ： 0012 一种拆分法制备。
14、 D- 丝氨酸的方法， 其具体包括如下步骤 ： 0013 (1) 将混旋丝氨酸和一半当量的拆分剂左旋环磷酸在无机质子酸的醇溶液或醇水 溶液中加热回流， 降温， 分离， 高选择性得到 D- 丝氨酸左旋环磷酸盐 ； 0014 (2) 将步骤 (1) 得到的 D- 丝氨酸左旋环磷酸盐解离后得到高光学纯度 D- 丝氨 酸 (99%o.p.)。 0015 所述的拆分剂左旋环磷酸与混旋丝氨酸的摩尔比为 0.5:1， 无机质子酸与混旋丝 氨酸的摩尔比为 n:1， 其中 0.1 n 100。 0016 所述左旋环磷酸选自下述三种的一种 ： 0017 (-)-4- 苯基 -2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2-。
15、 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷 (-)-P1) ； (-)-4-(2- 氯苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷 (-)-P2) ； (-)-4-(2- 甲 氧 基 苯 基 )-2- 羟 基 -5,5- 二 甲 基 -2- 氧 代 -1,3,2- 二 氧 磷 杂 环 己 烷 (-)-P3)。 0018 0019 所述的无机质子酸选自盐酸、 硫酸或磷酸。 0020 所述醇溶液和醇水混合溶液中的醇溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇或叔丁醇中的一 种或多种， 所述醇水混合溶液中醇的含量 m 满足以下体积百分数 ： 0.1% m 100%(V/V)。。
16、 0021 所述高选择性得到的 D- 丝氨酸 左旋环磷酸盐为无水物或水合物 ； 所述水合物所 含结晶水个数为 1-3。 0022 所述的 D- 丝氨酸左旋环磷酸盐的解离方法为下述两种方式中的任一种 ： 说 明 书 CN 103755582 B 4 3/7 页 5 0023 (1) 将复盐溶解， 加碱调 pH=5.06.0， 搅拌析出固体， 过滤， 干燥， 得 D- 丝氨酸 ； 调 滤液 pH 为强酸环境， 滤出固体， 干燥， 回收左旋环磷酸拆分剂。 0024 (2) 将复盐溶解， 调 pH 为强酸环境， 滤出固体， 干燥， 回收左旋环磷酸拆分剂 ； 将滤 液调 pH=5.06.0， 搅拌析出固。
17、体， 过滤， 干燥， 得 D- 丝氨酸。 0025 进一步的， 本发明的拆分法制备 D- 丝氨酸的方法还包括以下步骤 ： 0026 (3) 将步骤 (1) 得到的滤液解离后得到 L- 丝氨酸。 0027 更进一步的， 本发明的拆分法制备 D- 丝氨酸的方法还包括以下步骤 ： 0028 (4) 对步骤 (3) 得到的 L- 丝氨酸进行热消旋后循环套用。 0029 在本发明中所述的拆分剂左旋环磷酸与混旋丝氨酸的摩尔比为 0.5:1， 为约量， 其加入量可以在业内公认的误差范围内， 左旋环磷酸为一半当量的混旋丝氨酸的适用范围 为 ： 在混旋丝氨酸中 D- 丝氨酸和 L- 丝氨酸的量近似相等。根据混旋。
18、丝氨酸中组成含量的 不同， 可以做一适应性的调整， 但拆分的原理是不变的。 0030 DL- 丝氨酸在半量拆分条件下可以形成四种复盐异构体， 本发明通过调节控制溶 剂环境来控制四种复盐异构体的溶解度， 从而大大降低了 D- 丝氨酸 左旋环磷酸盐的溶解 度， 以达到高效的拆分效果 (99%o.p.)。 0031 与现有技术相比， 本发明取得的有益效果为 ： 0032 本发明发明人发现在一定拆分条件下， 左旋环磷酸能够选择性直接拆分 DL- 丝氨 酸， 而且有较好的拆分能力， 本发明通过对溶剂环境和具体的工艺条件的进一步探索， 当左 旋环磷酸的用量降低为半量时， 仍然可以高选择性的得到目标非对映异。
19、构体， 取得较好的 拆分效果(99%o.p.)。 因此基于上述试验探索过程本发明发明人经过大量深入研究寻找到 了一种利用左旋环磷酸直接拆分混旋丝氨酸制备 D- 丝氨酸的方法， 有效降低了拆分剂用 量， 提高拆分剂的有效利用率 ； 操作简单 ； L- 丝氨酸消旋后可再利用， 有效提高了收率， 有 效的降低了成本。本发明操作简单， 易于工业化生产。 附图说明 0033 图 1 为以 (-)-4-(2- 氯苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂 环己烷为拆分剂反应时， 优先析出的 D- 丝氨酸(-)-4-(2- 氯苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲 基 。
20、-2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷盐的一水合物的晶体结构式。 具体实施方式 0034 下面将结合具体实施例对本发明进行进一步详细的说明。 0035 实施例 1 0036 步骤 a ： 向 400mL 异丙醇水 ( 体积比为 9/1) 中加入磷酸 34.6g (0.3mol)， 向该溶 液里加入混旋丝氨酸 105.1g (1mol) 和 (-)-4-(2- 氯苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧 代-1,3,2-二氧磷杂环己烷拆分剂138.3g (0.5mol)， 加热回流至溶液澄清， 搅拌1h， 冷却 析晶， 过滤， 用50mL异丙醇洗涤滤饼， 得201.7g白色固体。
21、， 分子结构式见化合物(1)， 经测试 晶体为一水化合物， 见附图 1 ： 说 明 书 CN 103755582 B 5 4/7 页 6 0037 0038 化合物 (1) 0039 步骤 b ： 将上述滤饼溶到 200mL 异丙醇 / 水溶液 ( 体积比为 20/1) 中， 用 NaOH 溶液调 pH=5.68， 过滤， 用 20mL 异丙醇洗涤， 干燥， 得 D- 丝氨酸 48.7g， 收率 93%， -14.75 (c=10 2N HCl)， ChemicalBook 值 ：-14.75 (c=10 2N HCl)。滤液浓缩后 加入 300mL 水， 用盐酸调节 pH 至强酸性， 室温搅。
22、拌 3h， 析出大量固体， 过滤， 回收 134.9 g (-)-4-(2- 氯苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷， 回收率为 98%， 回收的拆分剂循环使用。 0040 将步骤a中的滤液和洗涤液合并， 用NaOH溶液调pH=5.80， 有白色固体析出， 过滤， 用20mL异丙醇洗涤， 干燥， 得L-丝氨酸51.6g，+13.13(c=10 2N HCl)。 得到的L-丝 氨酸经消旋处理后循环使用。 0041 实施例 2 0042 步骤 a ： 向 400mL 甲醇水 ( 体积比为 1/1) 中加入 36% 盐酸 608 g (6 mol)，。
23、 向 该溶液里加入混旋丝氨酸 105.1 g (1mol) 和 (-)-4-(2- 氯苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲 基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷拆分剂 138.3 g (0.5mol)， 加热回流至溶液澄清， 搅 拌 1h， 冷却析晶， 过滤， 用 50mL 甲醇洗涤滤饼， 得 202.1g 白色固体， 分子结构为 D- 丝氨 酸 (-)-4-(2- 氯苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷复盐一水 物。 0043 步骤 b ： 将上述滤饼溶到 300mL 水中， 用盐酸调节 pH 至强酸性， 室温搅拌 3h， 析出。
24、 大量固体， 过滤， 回收 (-)-4-(2- 氯苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷 杂环己烷 133.8g， 回收率为 97%， 回收的拆分剂循环使用。滤液浓缩， 加入 200mL 甲醇中， 用 NaOH 溶液调 pH=5.68， 过滤， 用 20mL 甲醇洗涤， 干燥， 得 D- 丝氨酸 49.1g， 收率 93%， -14.70 (c=10 2N HCl)， ChemicalBook 值 ：-14.75 (c=10 2N HCl)。 0044 将步骤a中的滤液和洗涤液合并， 用NaOH溶液调pH=5.80， 有白色固体析出， 过滤， 用 20m。
25、L 甲醇洗涤， 干燥， 得 L- 丝氨酸 48.1g，+11.81 (c=10 2N HCl)。得到的 L- 丝 氨酸经消旋处理后循环使用。 0045 实施例 3 0046 步骤 a ： 向 400mL 乙醇中加入 50% 硫酸 98g (0.5 mol)， 向该溶液里加入混旋丝氨 酸 105.1 g (1mol) 和 (-)-4-(2- 氯苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧 磷杂环己烷拆分剂 138.3g (0.5mol)， 加热回流至溶液澄清， 搅拌 1h, 冷却析晶， 过滤， 用 50mL 乙醇洗涤滤饼， 得 192.5 g 复盐滤饼白色固体， 。
26、分子结构为 D- 丝氨酸(-)-4-(2- 氯 说 明 书 CN 103755582 B 6 5/7 页 7 苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷复盐无水物。 0047 步骤 b ： 将上述滤饼溶到 200mL 乙醇 / 水溶液中 ( 体积比为 20/1) 中， 用 NaOH 溶液调 pH=5.68， 过滤， 用 20mL 乙醇洗涤， 干燥， 得 D- 丝氨酸 49.5g， 收率 94 %。 -14.73 (c=10 2N HCl)， ChemicalBook 值 ：-14.75 (c=10 2N HCl)。滤液浓缩后加 入300mL水， 用盐。
27、酸调节pH至强酸性， 室温搅拌3h， 析出大量固体， 过滤， 回收(-)-4-(2-氯 苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷 134.1g， 回收率为 97%， 回 收的拆分剂循环使用。 0048 将步骤a中的滤液和洗涤液合并， 用NaOH溶液调pH=5.80， 有白色固体析出， 过滤， 用 20mL 乙醇洗涤， 干燥， 得 L- 丝氨酸 51.9g，+13.03 (c=10 2N HCl)。得到的 L- 丝 氨酸经消旋处理后循环使用。 0049 实施例 4 0050 步骤 a ： 向 400mL 乙醇中加入磷酸 23.1g (0.2mol)，。
28、 在此溶液中加入混旋丝氨酸 105.1g(1mol) 和 (-)-4-(2- 甲氧基苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷 杂环己烷拆分剂 136.1g(0.5mol)， 加热回流至溶液澄清， 搅拌 1h， 冷却析晶， 过滤， 用 50mL 乙醇洗涤滤饼， 得复盐滤饼 190.3g， 分子结构为 D- 丝氨酸 (-)-4-(2- 甲氧基苯基 )-2- 羟 基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷复盐无水物。 0051 步骤 b ： 将上述滤饼溶到 300mL 水中， 36% 盐酸调溶液至强酸性， 室温搅拌 3h， 析 出大量固。
29、体， 过滤， 回收 132.9g (-)-4-(2- 甲氧基苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧 代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷， 回收率为 98%， 回收的拆分剂循环使用。滤液浓缩后， 加入 200mL 乙醇， 用 NaOH 溶液调 pH=5.68， 过滤， 用 20mL 乙醇洗涤， 干燥， 得 D- 丝氨酸 48.7g， 收 率 93%。-14.69 (c=10 2N HCl)， ChemicalBook 值 ：-14.75 (c=10 2N HCl) 0052 将步骤 a 中的滤液和洗涤液合并， 用 NaOH 溶液调 pH=5.80， 析出大量白色固体， 过 滤， 用。
30、 20mL 乙醇洗涤， 干燥， 得 L- 丝氨酸 51.2g，+11.93 (c=10 2N HCl)。得到的 L- 丝氨酸经消旋处理后循环使用。 0053 实施例 5 0054 步骤 a ： 向 400mL 甲醇水 ( 体积比为 7/3) 中加入 36% 盐酸 81.1 g (0.8 mol)， 在此溶液中加入混旋丝氨酸 105.1g (1mol) 和 (-)-4-(2- 甲氧基苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二 甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷拆分剂 136.1g (0.5mol)， 加热回流至溶液澄清， 搅拌 1h， 冷却析晶， 过滤， 用 50mL 甲醇洗涤滤饼， 。
31、得复盐滤饼 199.5g， 分子结构为 D- 丝氨 酸 (-)-4-(2- 甲氧基苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷复盐 一水物。 0055 步骤 b ： 将上述滤饼溶到 300mL 水中， 36% 盐酸调溶液至强酸性， 室温搅拌 3h， 析出 大量固体， 过滤， 回收 (-)-4-(2- 甲氧基苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二 氧磷杂环己烷， 130.4g， 回收率为 96%， 回收的拆分剂循环使用。滤液浓缩后， 加入 200mL 甲 醇， 用 NaOH 溶液调 pH=5.68， 过滤， 用 20m。
32、L 甲醇洗涤， 干燥， 得 D- 丝氨酸 49.3g， 收率 94%， -14.71 (c=10 2N HCl)， ChemicalBook 值 ：-14.75 (c=10 2N HCl)。 0056 将步骤a的滤液和洗涤液合并， 用NaOH溶液调pH=5.80， 析出大量白色固体， 过滤， 说 明 书 CN 103755582 B 7 6/7 页 8 用 20mL 甲醇洗涤， 干燥， 得 L- 丝氨酸 50.8g，+12.83 (c=10 2N HCl)。得到的 L- 丝 氨酸经消旋处理后循环使用。 0057 实施例 6 0058 步骤 a ： 向 400mL 异丙醇水 ( 体积比为 9/1。
33、) 中加入 50% 硫酸 98g (0.5 mol)， 在 此溶液中加入混旋丝氨酸 105.1g (1mol) 和 (-)-4-(2- 甲氧基苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲 基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷拆分剂 136.1g (0.5mol)， 加热回流至溶液澄清， 搅 拌 1h, 冷却析晶， 过滤， 用 50mL 异丙醇洗涤滤饼， 得复盐滤饼 191.9g， 分子结构为 D- 丝氨 酸 (-)-4-(2- 甲氧基苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷复盐 无水物。 0059 步骤 b ： 将上述滤饼溶到 300mL 水。
34、中， 36% 盐酸调溶液至强酸性， 室温搅拌 3h， 析出 大量固体， 过滤， 回收(-)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧 磷杂环己烷 131.5g， 回收率为 97%， 回收的拆分剂循环使用。滤液浓缩后， 加入 200mL 异丙 醇， 用NaOH溶液调pH=5.68， 过滤， 用20mL异丙醇洗涤， 干燥， 得D-丝氨酸49.4g， 收率94%， -14.75 (c=10 2N HCl)， ChemicalBook 值 ：-14.75 (c=10 2N HCl)。 0060 将步骤a的滤液和洗涤液合并， 用NaOH溶液调pH=5.80， 析出大量。
35、白色固体， 过滤， 用20mL异丙醇洗涤， 干燥， 得L-丝氨酸51.1g，+11.53(c=10 2N HCl)。 得到的L-丝 氨酸经消旋处理后循环使用。 0061 实施例 7 0062 步骤 a ： 向 400mL 甲醇水 ( 体积比为 4/1) 中加入 36% 盐酸 71.0g (0.7mol)， 在 此溶液中加入混旋丝氨酸 105.1g (1mol) 和 (-)-4- 苯基 -2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧 代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷拆分剂 121.1g (0.5mol)， 加热回流至溶液澄清， 搅拌 1h, 冷却析晶， 过滤， 用 50mL 甲醇洗涤滤饼， 得复。
36、盐滤饼 183.5g， 分子结构为 D- 丝氨 酸 (-)-4-(2- 甲氧基苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷复盐 一水物。 0063 步骤b ： 将上述滤饼溶到300mL水中， 加36%盐酸至体系为强酸性， 室温搅拌3h， 析 出大量固体， 过滤， 回收 118.7g (-)-4- 苯基 -2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二 氧磷杂环己烷拆分剂， 回收率为 98%， 回收的拆分剂循环使用。滤液浓缩， 加入 200mL 甲醇， 用 NaOH 溶液调 pH=5.68， 过滤， 用 20mL 甲醇洗涤， 干燥， 得。
37、 D- 丝氨酸 49.5g， 收率 94%， -14.67 (c=10 2N HCl)， ChemicalBook 值 ：-14.75 (c=10 2N HCl)。 0064 将步骤 a 中的滤液和洗涤液合并， 用 NaOH 溶液调 pH=5.80， 析出大量白色固体， 过 滤， 用 20mL 甲醇洗涤， 干燥， 得 L- 丝氨酸 52.4g，+12.23 (c=10 2N HCl)。得到的 L- 丝氨酸经消旋处理后循环使用。 0065 实施例 8 0066 步骤a ： 向400mL乙醇水(体积比为9/1)中加入磷酸69.2g (0.6mol)， 在此溶液中 加入混旋丝氨酸105.1g (1m。
38、ol)和(-)-4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二 氧磷杂环己烷拆分剂 121.1g (0.5mol)， 加热回流至溶液澄清， 搅拌 1h， 冷却析晶， 过滤， 滤 饼用 50mL 乙醇洗涤， 得复盐滤饼白色固体 184.1g， 分子结构为 D- 丝氨酸 (-)-4-(2- 甲氧 说 明 书 CN 103755582 B 8 7/7 页 9 基苯基 )-2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷复盐一水物。 0067 步骤 b ： 将上述滤饼溶于 200mL 乙醇 / 水溶液中 ( 体积比为 20/1)， 用 NaOH 溶液调 pH=。
39、5.68， 过滤， 用 20mL 乙醇洗涤， 干燥， 得 D- 丝氨酸 48.9g， 收率 93%，-14.66 (c=10 2N HCl)， ChemicalBook 值 ：-14.75 (c=10 2N HCl)。滤液浓缩， 加入 300mL 水， 用 36%盐酸调pH至强酸性， 室温搅拌3h， 析出大量固体， 过滤， 回收119.2g (-)-4-苯基-2-羟 基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷拆分剂， 回收率为 98%， 回收的拆分剂循 环使用。 0068 将步骤a的滤液和洗涤液合并， 用NaOH溶液调pH=5.80， 析出大量白色固体， 过滤， 用 。
40、20mL 乙醇洗涤， 干燥， 得 L- 丝氨酸 50.2g，+13.05 (c=10 2N HCl)。得到的 L- 丝 氨酸经消旋处理后循环使用。 0069 实施例 9 0070 步骤 a ： 向 400mL 叔丁醇中加入 50% 硫酸 98g (0.5 mol)， 在此溶液中加入混旋丝 氨酸 105.1g (1mol) 和 (-)-4- 苯基 -2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环 己烷拆分剂121.1g (0.5mol)， 加热回流至溶液澄清， 搅拌1h， 冷却析晶， 过滤， 用50mL叔丁 醇洗涤滤饼， 得复盐滤饼 176.2g， 分子结构为 D- 丝。
41、氨酸(-)-4-(2- 甲氧基苯基 )-2- 羟 基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷杂环己烷复盐无水物。 0071 步骤 b ： 将上述滤饼溶到 300mL 水中， 36% 盐酸调溶液至强酸性， 室温搅拌 3h， 析出 大量固体， 过滤， 回收 116.4g (-)-4- 苯基 -2- 羟基 -5,5- 二甲基 -2- 氧代 -1,3,2- 二氧磷 杂环己烷拆分剂， 回收率为96 %， 回收的拆分剂循环使用。 滤液浓缩， 加入200mL叔丁醇， 用 NaOH 溶液调 pH=5.68， 过滤， 用 20mL 叔丁醇洗涤， 干燥， 得 D- 丝氨酸 49.5g， 收率 9。
42、4%， -14.61 (c=10 2N HCl)， ChemicalBook 值 ：-14.75 (c=10 2N HCl)。 0072 将步骤 a 的的滤液和洗涤液合并， 用 NaOH 溶液调 pH=5.80， 析出大量白色固体， 过 滤， 用 20mL 叔丁醇洗涤， 干燥， 得 L- 丝氨酸 51.4g，+11.17 (c=10 2N HCl)。得到的 L- 丝氨酸经消旋处理后循环使用。 0073 以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例， 而并非本发明可行实施的穷举。对 于本领域一般技术人员而言， 在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而 易见的改动， 都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。 说 明 书 CN 103755582 B 9 1/1 页 10 图 1 说 明 书 附 图 CN 103755582 B 10 。