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1、(10)申请公布号 CN 103450005 A (43)申请公布日 2013.12.18 CN 103450005 A *CN103450005A* (21)申请号 201310167934.X (22)申请日 2013.05.09 201210176949.8 2012.06.01 CN C07C 57/58(2006.01) C07C 51/363(2006.01) C07D 333/20(2006.01) C07D 495/04(2006.01) (71)申请人 深圳信立泰药业股份有限公司 地址 518040 广东省深圳市福田区深南大道 6009 号车公庙绿景广场主楼 37 层 申请人。
2、 山东信立泰药业有限公司 (72)发明人 谭端明 李海冬 (74)专利代理机构 深圳市科吉华烽知识产权事 务所 ( 普通合伙 ) 44248 代理人 胡吉科 (54) 发明名称 一种氯吡格雷及其中间体 - 溴代邻氯苯乙 酸和 - 噻吩乙胺基取代乙酸盐酸盐的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种氯吡格雷及其中间体的制 备方法， 本发明提供的氯吡格雷及其中间体的制 备方法具有操作简单、 反应条件温和、 污染少、 能 耗低等特点， 并适用于工业生产， 可为氯吡格雷的 生产提供高纯度的中间体， 并降低氯吡格雷的生 产成本。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书。
3、 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书9页 (10)申请公布号 CN 103450005 A CN 103450005 A *CN103450005A* 1/2 页 2 1. 一种氯吡格雷的制备方法， 其特征在于所述制备方法包含以下步骤 ： (a) 以邻氯 苯乙酸为起始原料， 以溴化物 / 过氧化氢为溴化剂， 在酸性条件下和可见光或紫外光的 作用下反应得到 - 溴代邻氯苯乙酸 ； (b) 将步骤 (a) 所得的 - 溴代邻氯苯乙酸与 4,5,6,7- 四氢噻吩 3,2-c 吡啶反应得到外消旋 2-(2- 氯苯基 )-2-(6,7- 二氢噻吩。
4、并 3,2-c 吡啶 -5- 基 ) 乙酸或， 将步骤 (a) 所得的 - 溴代邻氯苯乙酸与 2- 噻吩乙胺反应 得到-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸 ； 所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢 溴酸盐以任意比例混合的混合物 ； 所述的过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。 2. 一种 - 溴代邻氯苯乙酸的制备方法， 其特征在于 ： 所述制备方法以邻氯苯乙酸为 起始原料， 以溴化物 / 过氧化氢为溴化剂， 在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应 得到 - 溴代邻氯苯乙酸 ； 所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任 意比例混合的混合物 ； 所述过氧化氢为过氧化氢水溶液或。
5、过氧化氢加合物。 3. 根据权利要求 1 或 2 任意一项所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的氢溴酸盐为溴 化钠、 溴化钾、 溴化锂、 溴化铵、 溴化钙、 溴化镁中的一种或两种以上的混合物。 4. 根据权利要求 1-3 中任意一项所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述溴化物中溴离子 的摩尔用量为邻氯苯乙酸摩尔用量的 0.5 10 倍。 5. 根据权利要求 1-4 中任意一项所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述过氧化氢水溶液 或过氧化氢加合物中过氧化氢的摩尔用量为邻氯苯乙酸摩尔用量的 0.5 10 倍。 6. 根据权利要求 1-5 中任意一项所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述酸性条件通。
6、过向 反应体系中加入酸获得 ； 加入的酸中氢离子与溴化物中溴离子的摩尔比为 0.5 2。 7. 根据权利要求 6 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述酸为氢溴酸、 硫酸、 盐酸、 氯酸、 硝酸、 磷酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸中的一种或两种以上的混合物。 8. 根据权利要求 1-7 中任意一项所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述制备方法在有机 溶剂 / 水体系中进行， 所述有机溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳、 1,2- 二氯乙烷、 氯 苯、 戊烷、 己烷、 环己烷、 石油醚中的一种或两种以上的混合物。 9. 根据权利要求 1-8 中任意一项所述的制备方法， 其特征在于 ： 。
7、所述制备方法中可见 光或紫外光的光源为白炽灯、 金卤灯、 低压钠灯、 高压钠灯、 高压汞灯、 HID 灯、 氙气金卤灯、 无极灯、 LED 灯、 荧光灯、 紫外灯、 阳光中的一种。 10. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于所述制备方法为如下三种方案的任 意一种 ： 方案一 ： (a) 将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂中 ； (b) 将氢溴酸或氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸溶液中 ； (c) 酸性条件下将反应置于可见光或紫外光照射下 ； (d) 加入过氧化氢， 反应得 - 溴代邻 氯苯乙酸 ； 方案二 ： (a) 将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂中 ； (b) 将氢溴酸加入邻氯苯乙酸溶液中， 或酸性条件 。
8、下将氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸溶液中 ； (c) 将反应置于可见光或紫外光照射下 ； (d) 加入过 氧化氢， 反应得 - 溴代邻氯苯乙酸 ； 方案三 ： (a)将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂中 ； (b)将氢溴酸或氢溴酸盐/酸加入邻氯苯乙酸溶液 权 利 要 求 书 CN 103450005 A 2 2/2 页 3 中 ； (c) 酸性条件下加入部分过氧化氢 ； (d) 将反应置于可见光或紫外光照射下， 加入剩余 部分过氧化氢， 反应得 - 溴代邻氯苯乙酸。 11.一种D-(+)-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法， 其 特征在于所述制备方法包含如下步骤 ： (a) 以邻氯苯乙酸。
9、为起始原料， 以溴化物 / 过氧化氢为溴化剂， 在酸性条件下和可见光 或紫外光的作用下反应得到 - 溴代邻氯苯乙酸 ； (b)将步骤(a)所得的-溴代邻氯苯乙酸与甲醇反应生成-溴代邻氯苯乙酸甲酯。 (c) 将步骤 (b) 所得的 - 溴代邻氯苯乙酸甲酯直接与 2- 噻吩乙胺缩合得到消旋的 -(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯 ； (d) 将步骤 (c) 所得的 -(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯使用 L- 酒石酸 或 D-10- 樟脑磺酸拆分， 得到 D-(+)-(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯 L- 酒 石酸盐或 D-(+)-(2- 。
10、噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯 D-10- 樟脑磺酸盐 ； (e) 将步骤 (d) 所得的 D-(+)-(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯 L- 酒石 酸盐或 D-(+)-(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯 D-10- 樟脑磺酸盐进一步制 备得到 D-(+)-(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯盐酸盐 ； 所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物， 所述的过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。 权 利 要 求 书 CN 103450005 A 3 1/9 页 4 一种氯吡格雷及其中间体 - 溴。
11、代邻氯苯乙酸和 - 噻吩 乙胺基取代乙酸盐酸盐的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种医药及其中间体的制备方法， 更确切地说， 是涉及一种抗血 小板凝聚药物氯吡格雷及其中间体 - 溴代邻氯苯乙酸和 D-(+)-(2- 噻吩乙胺 基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯盐酸盐的制备方法。 技术背景 0002 氯吡格雷 （CAS ： 113665-84-2） ， 分子式 ： C16H16ClNO2S， 是一种诱导性的血小板凝集 抑制剂， 通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会， 达到预防中风和心脏病发作的疗效， 并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。氯吡格雷通常以其硫酸氢盐形式给药。氯吡格雷可 以用。
12、 - 溴代邻氯苯乙酸为原料， 经甲酯化后与 4,5,6,7- 四氢噻吩 3,2-c 吡啶反应得到 外消旋氯吡格雷后制备得到 ； 也可以以 - 溴代邻氯苯乙酸为原料， 经甲酯化后与 2- 噻吩 乙胺基反应制得 -(2- 噻吩乙胺基 ) 邻氯苯乙酸甲酯， 再与甲醛经 Mannich 反应、 拆分后 制备得到。 0003 - 溴代邻氯苯乙酸是合成抗血小板聚集药物氯吡格雷的一种重要的中间体。 CN101974016、 CN101693718 和 中国化学快报 2008 年第 6 期第 689-692 页分别报道采用邻 氯苯乙酸为原料， 液溴为溴化剂， 红磷为催化剂， 加热反应得到 - 溴代邻氯苯乙酸。。
13、以上 方法在反应过程中会生成等摩尔量的溴化氢， 溴原子利用率低， 对生产环境有较大的污染。 0004 EP420706、 WO2007126258 和 CN101863902 分别报道采用邻氯苯甲醛为原料， 溴仿 为溴化剂， 在碱性条件下反应得到 - 溴代邻氯苯乙酸。但该方法需要在较低温度下进行， 溴原子也不能充分利用， 且原料邻氯苯甲醛易被氧化， 储 存稳定性不好。 0005 WO2008148853 和 Chemmedchem 2010 年第 9 期第 1450-1455 页分别报道以邻氯 苯乙酸为原料， N- 溴代琥珀酰亚胺 （NBS） 为溴化剂， 在四氯化碳中加热反应得到 - 溴代邻 。
14、氯苯乙酸。IN2010MU00525 报道采用 Br2-Me2-hydantoin（1， 3- 二溴 -5， 5- 二甲基乙内酰 脲） 作为溴化试剂， 在加热下将邻氯苯乙酸直接溴化得到 - 溴代邻氯苯乙酸。但以上两种 溴化方法的反应条件苛刻， 需要自由基引发剂， 且反应需加热到较高的温度。 0006 D-(+)-(2- 噻 吩 乙 胺 基 )-(2- 氯 苯 基 ) 乙 酸 甲 酯 盐 酸 盐 （CAS ： 141109-19-5） ， 分子式 ： C15H16BrClNO2S.HCl， 是氯吡格雷的另一个重要中间体， 工业上可以 - 溴代邻氯苯乙酸为原料， 经甲酯化后与 2- 噻吩乙胺缩合，。
15、 产物经拆分成盐后制备得到。 现有技术方法中， 需要经过繁杂的后处理才能从反应体系中分离得到 - 溴代邻氯苯乙 酸， 然后进入下一步反应， 生产成本较高。 说 明 书 CN 103450005 A 4 2/9 页 5 0007 发明内容 0008 本发明提供了的氯吡格雷及其中间体 - 溴代邻氯苯乙酸的合成方法中， - 溴 代邻氯苯乙酸的合成方法采用了一种新的溴化反应思路， 该反应能在含水的溶剂体系中进 行， 反应条件温和， 对溴化剂利用率高， 避免了高毒溴化试剂的使用， 相对于现有技术具有 低成本、 低污染、 低能耗、 高收率等有益效果。所得产品无需提纯即可直接用于生产氯吡格 雷的后续反应， 。
16、降低了生产成本。 0009 本发明的目的通过下述技术方案实现 ： 一种氯吡格雷中间体 - 溴代邻氯苯乙酸 的制备方法， 以邻氯苯乙酸为起始原料， 以溴化物 / 过氧化氢为溴化剂， 在酸性条件下和可 见光或紫外光的作用下反应得到 - 溴代邻氯苯乙酸。所述溴化物为氢溴酸、 溴化钠、 溴化 钾、 溴化锂、 溴化钙、 溴化镁、 溴化铵中的一种或两种以上的混合物。 所述过氧化氢为过氧化 氢水溶液或过氧化氢加合物。 0010 本发明的技术方案在于为合成 - 溴代邻氯苯乙酸提供了一种新的适用于工业 化生产的溴化反应思路， 该反应采用经济易得的溴化物和过氧化氢作为溴化物， 避免了使 用高毒的单质溴作为溴化物 。
17、； 反应对溴原子利用率高， 反应不产生副产物溴化氢气体， 对环 境污染小 ； 该反应采用清洁经济的可见光或紫外光作为催化， 无需加入催化剂 ； 本领域技 术人员在阅读本发明的技术方案后即可重复实现本发明的技术方案， 并达到相应的有益效 果。 0011 0012 所述的溴化物为氢溴酸、 溴化钠、 溴化钾、 溴化锂、 溴化钙、 溴化镁、 溴化铵等中的 一种或两种以上的混合物， 优选溴化钠、 溴化钾或者氢溴酸。溴化物中溴离子 （Br-） 的摩尔 用量为邻氯苯乙酸摩尔用量的0.510倍， 优选0.82.0倍， 进一步优选1.01.5倍。 说 明 书 CN 103450005 A 5 3/9 页 6 0。
18、013 所述过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。过氧化氢水溶液又称双氧 水， 为分子式 H2O2的液态化合物， 工业上常制备成 3-90% 水溶液使用。双氧水具有氧化性， 本身无毒， 其还原产物对环境无污染， 因此被视为绿色的化学品。在本发明的技术方案中， 各种浓度的过氧化氢水溶液均可直接使用， 也可用水稀释后使用。常用的质量百分浓度为 50% 和 35%。为了储运方便， 也可 以使用固体的过氧化氢加合物， 例如过氧化氢脲 （过氧化 氢与尿素 1 1 的加合物） 、 过碳酸钠 （2Na2CO33H2O2） 、 硫酸钠 - 过氧化氢 - 氯化钠加合物 （4Na2SO42H2O2NaCl） 。
19、、 碳酸钾 - 过氧化氢加合物 （K2CO33H2O2） 、 磷酸氢钾 - 过氧化氢加 合物 （K2HPO4 3H2O2） 等。本技术方案所述的过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物中过氧化氢 的摩尔用量为邻氯苯乙酸的 0.5 10 倍， 优选 0.8 3.0 倍， 进一步优选 1.0 2.0 倍。 0014 所述的酸性条件可以通过向反应体系中加入酸获得， 加入酸的目的在于将氢溴酸 盐转化为氢溴酸。具体的， 所述酸可以是作为反应溴化物的氢溴酸， 也可以是当溴化物含 有氢溴酸盐时， 加入的其他酸， 所述其他酸选自硫酸、 盐酸、 氯酸、 硝酸、 磷酸、 甲磺酸、 苯磺 酸、 对甲苯磺酸中的一种或两种以上的。
20、混合物。加入的酸中氢离子 （H+） 与溴化物中溴离子 （Br-） 的摩尔比为 0.5 2.0， 优选 0.8 1.2， 进一步优选 0.9 1.1。 0015 本发明优选在有机溶剂 / 水体系中进行， 反应体系中的水用于溶解或稀释过氧化 氢和酸， 溶解氢溴酸盐， 可以使反应在溶液体系中进行， 有利于加快反应速率。所述的有机 溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳、 1,2- 二氯乙烷、 氯苯、 戊烷、 己烷、 环己烷、 石油醚中 的一种或两种以上的混合物， 所述的有机溶剂优选二氯甲烷。 0016 所述的光照作用是指反应在可见光或紫外光照射下进行。 所述制备方法中可见光 或紫外光的光源为白炽灯、。
21、 金卤灯、 低压钠灯、 高压钠灯、 高压汞灯、 HID 灯、 氙气金卤灯、 无 极灯、 LED 灯、 荧光灯、 紫外灯、 阳光。其中荧光灯、 HID 灯和金卤灯以电能利用率高、 可见光 波长连续， 能量比例高， 对溴代反应的催化效果好、 紫外光比例很低， 安全无害而成为本发 明的优选光源。其他反应条件不变的前提下， 增加光照的强度可以加快反应速率。 0017 所述的溴代反应对温度要求不高， 反应在冷却、 常温或者加热下均可有效进行， 温 度范围可为 -10至溶剂回流温度。从节能的角度考虑， 反应优选在常温下进行， 所述常温 为 25 2。其他反应条件不变的前提下， 升高反应温度可以加快反应速率。
22、。通常在需 要提高反应速度时， 应先考虑增加光照的强度， 其次才是提高反应温度。 0018 本发明所提供的技术方案中， 溴化物、 过氧化氢、 酸的加入顺序不会影响反应结 果。例如， 本发明所提供技术方案的实施步骤可以为 ： (a) 将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂中 ； (b) 将氢溴酸或氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸溶液中 ； (c) 酸性条件下将反应置于可见光或紫 外光照射下 ； (d) 加入过氧化氢， 反应得 - 溴代邻氯苯乙酸。 0019 本发明所提供技术方案的实施步骤也可以为 ： (a) 将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂 中 ； (b) 将氢溴酸加入邻氯苯乙酸溶液中， 或酸性条件下将氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸溶。
23、液 中 ； (c) 将反应置于可见光或紫外光照射下 ； (d) 加入过氧化氢， 反应得 - 溴代邻氯苯乙 酸。 0020 本发明所提供技术方案的实施步骤还可以为 ： (a) 将邻氯苯乙酸溶于有机溶剂 中 ； (b) 将氢溴酸或氢溴酸盐 / 酸加入邻氯苯乙酸溶液中 ； (c) 酸性条件下加入部分过氧化 氢 ； (d) 将反应置于可见光或紫外光照射下， 加入剩余部分过氧化氢， 反应得 - 溴代邻氯 苯乙酸。 说 明 书 CN 103450005 A 6 4/9 页 7 0021 上述举例的实施步骤中， 所述有机溶剂、 酸性条件、 酸、 过氧化氢、 可见光或紫外光 的定义与前述发明内容中所述的定义一。
24、致， 改变投料顺序的其他实施步骤可具有与上述实 施步骤等同的效果。 0022 本发明所述技术方案可以进一步用于制备氯吡格雷的另一重要中间体 D-(+)-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐， 具体的， 所述制备方法包 含 如下步骤 ： 0023 (a) 以邻氯苯乙酸为起始原料， 以溴化物 / 过氧化氢为溴化剂， 在酸性条件下和可 见光或紫外光的作用下反应得到 - 溴代邻氯苯乙酸 ； 0024 (b) 将步骤 (a) 所得的 - 溴代邻氯苯乙酸与甲醇反应生成 - 溴代邻氯苯乙酸 甲酯。 0025 (c)将步骤(b)所得的-溴代邻氯苯乙酸甲酯直接与2-噻吩乙胺缩合得到消旋 的 -(2-。
25、 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯 ； 0026 (d) 将步骤 (c) 所得的 -(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯使用 L- 酒 石酸或 D-10- 樟脑磺酸拆分， 得到 D-(+)-(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯 L- 酒石酸盐或 D-(+)-(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯 D-10- 樟脑磺酸盐 ； 0027 (e) 将步骤 (d) 所得的 D-(+)-(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯 L-酒石酸盐或D-(+)-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐进 一步制备得到 D。
26、-(+)-(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯盐酸盐 ； 0028 所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混 合物。所述的过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。 0029 通过上述步骤 （a） 、 (b) 所制得的 - 溴代邻氯苯乙酸甲酯纯度高， 依据该反应设 计的 D-(+)-(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯盐酸盐的工艺， 其各生产步骤 紧密结合， 反应步骤得到有效的简化。另外， 上述步骤 （a） 、 (b) 所制得的 - 溴代邻氯苯乙 酸甲酯也可直接与 2- 噻吩乙胺缩合得到消旋的 -(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基。
27、 ) 乙 酸甲酯， 为实际生产节省了工序， 提高了生产效率。 0030 上述 D-(+)-(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯盐酸盐制备方法步骤 (a) 中所述有机溶剂、 酸性条件、 酸、 过氧化氢、 可见光或紫外光的定义与前述氯吡格雷中间 体 - 溴代邻氯苯乙酸的制备方法中所述的定义一致。 0031 说 明 书 CN 103450005 A 7 5/9 页 8 0032 本发明还提供了氯吡格雷的制备方法， 首先通过上述制备方法制备得到氯吡格雷 中间体 - 溴代邻氯苯乙酸， 然后由 - 溴代邻氯苯乙酸制备氯吡格雷。具体的， 可包含以 下步骤 ： 0033 (a) 以邻氯苯乙酸为。
28、起始原料， 以溴化物 / 过氧化氢为溴化剂， 在酸性条件下和可 见光或紫外光的作用下反应得到 - 溴代邻氯苯乙酸 ； 0034 (b)将步骤(a)所得的-溴代邻氯苯乙酸与4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c吡啶反 应得到外消旋 2-(2- 氯苯基 )-2-(6,7- 二氢噻吩并 3,2-c 吡啶 -5- 基 ) 乙酸 ； 所述的溴 化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物。 所述的过氧化 氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。 0035 也可以包含以下步骤 ： 0036 (a) 以邻氯苯乙酸为起始原料， 以溴化物 / 过氧化氢为溴化剂， 在酸性条件下和可 见光或紫外光的作用。
29、下反应得到 - 溴代邻氯苯乙酸 ； 0037 (b) 将步骤 (a) 所得的 - 溴代邻氯苯乙酸与 2- 噻吩乙胺反应得到 -(2- 噻吩 乙胺基 ) 邻氯苯乙酸 ； 所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比 例混合的混合物。所述的过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。 0038 还可以包含以下步骤 ： 0039 (a) 以邻氯苯乙酸为起始原料， 以溴化物 / 过氧化氢为溴化剂， 在酸性条件下 和 可见光或紫外光的作用下反应得到 - 溴代邻氯苯乙酸 ； 0040 (b) 将步骤 (a) 所得的 - 溴代邻氯苯乙酸与甲醇反应得到 - 溴代邻氯苯乙酸 甲酯 ； 0041 (c。
30、)将步骤(b)所得的-溴代邻氯苯乙酸甲酯与4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c吡 啶反应得到外消旋氯吡格雷 ； 所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以 任意比例混合的混合物。所述的过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。 0042 还可以包含以下步骤 ： 0043 (a) 以邻氯苯乙酸为起始原料， 以溴化物 / 过氧化氢为溴化剂， 在酸性条件下和可 见光或紫外光的作用下反应得到 - 溴代邻氯苯乙酸 ； 0044 (b) 将步骤 (a) 所得的 - 溴代邻氯苯乙酸与甲醇反应得到 - 溴代邻氯苯乙酸 甲酯 ； 说 明 书 CN 103450005 A 8 6/9 页 9 0045 (。
31、c)将步骤(b)所得的-溴代邻氯苯乙酸甲酯与2-噻吩乙胺反应得到-(2-噻 吩乙胺基 ) 邻氯苯乙酸甲酯 ； 0046 (d)将步骤(c)所得的-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯与甲醛反应得到外消 旋氯吡格雷 ； 所述的溴化物来自氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的 混合物。所述的过氧化氢为过氧化氢水溶液或过氧化氢加合物。 0047 上述四种氯吡格雷制备方法步骤 （a） 中所述有机溶剂、 酸性条件、 酸、 过氧化氢、 可 见光或紫外光的定义与前述氯吡格雷中间体 - 溴代邻氯苯乙酸的制备方法中所述的定 义一致。 0048 和现有技术相比， 本发明具有如下的优点及有益效果 ： 004。
32、9 1、 本发明提供了一种新的溴化反应思路， 所述的溴化反应能在含水的溶剂体系中 进行， 反应条件温和， 对溴化剂利用率高， 避免了高毒溴化试剂的使用， 相对于现有技术具 有低成本、 低污染、 低能耗、 高收率等有益效果。 0050 2、 所得产品无需提纯， 所得产品无须提纯即可直接用于生产氯吡格雷及其另一重 要中间体 D-(+)-(2- 噻吩乙胺基 )-(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯盐酸盐的反应， 且各生产 步骤紧密结合， 可有效简化反应步骤， 降低生产成本。 具体实施方式 0051 实施例 1 0052 - 溴代邻氯苯乙酸 0053 将 10.0g 邻氯苯乙酸加入 100ml 圆底烧瓶中， 。
33、加入 40ml 二氯甲烷使之完全溶解。 加入 7.2g 溴化钠， 搅拌下滴加 7.2g50%H2SO4， 将 35W 荧光灯 （色温 6400K） 置于距离圆底烧 瓶 20cm 处照射反应， 常温缓慢滴加 9.0g35% 双氧水， 反应液很快变棕红色。常温反应 24 小 时， 反应液颜色逐渐褪去。HPLC 检测反应液， 原料基本消失。停止搅拌， 静置分层。有机相 用 20ml 水洗涤 1 次， 减压浓缩回收有机溶剂后得 14.5g 淡黄色 - 溴代邻氯苯乙酸固体。 HPLC 检测纯度为 91.6%（分析柱 ： Diamonsil C18， 5， 2504.6mm ； 流动相 ： 甲醇 : 水 。
34、: 三 乙胺 680:320:2， 用磷酸调溶液 pH 值为 3.8 ； 检测波长 220nm ； 流速 1.0ml/min） 。 0054 实施例 2 0055 - 溴代邻氯苯乙酸 0056 将 10.0g 邻氯苯乙酸加入 100ml 圆底烧瓶中， 加入 40ml 二氯甲烷使之完全溶解。 加入 4.0g 溴化钠， 搅拌下滴加 5.0g50%H2SO4， 将 35W 荧光灯 （色温 6400K） 置于距离圆底烧 瓶 20cm 处照射反应， 常温缓慢滴加 9.0g35% 双氧 水， 反应液很快变棕红色。常温反应 24 小时， 反应液颜色逐渐褪去。HPLC 检测反应液。停止搅拌， 静置分层。有机相。
35、用 20ml 水洗 涤 1 次， 减压浓缩回收有机溶剂后得 12.9g 淡黄色 - 溴代邻氯苯乙酸固体。HPLC 检测纯 度为 61.2%（色谱条件同实施例 1） 。 0057 实施例 3 0058 - 溴代邻氯苯乙酸 0059 将5.0g邻氯苯乙酸加入250ml圆底烧瓶中， 加入20ml二氯甲烷使之完全溶解。 加 入 53.0g30% 氢溴酸水溶液， 然后缓慢滴加 4.0g35% 双氧水， 反应液很快变棕红色。常温下 将 35W 荧光灯 （色温 6400K） 置于距离圆底烧瓶 20cm 处照射反应。常温反应 24 小时， 反应 说 明 书 CN 103450005 A 9 7/9 页 10 。
36、液颜色逐渐褪去。HPLC 检测反应液， 原料基本消失。停止搅拌， 静置分层。有机相用 20ml 水洗涤 1 次， 减压浓缩回收有机溶剂后得 14.5g 淡黄色 - 溴代邻氯苯乙酸固体。HPLC 检 测纯度为 90.6%（色谱条件同实施例 1） 。 0060 实施例 4 0061 - 溴代邻氯苯乙酸 0062 将 10.0g 邻氯苯乙酸加入 100ml 圆底烧瓶中， 加入 40ml 二氯甲烷使之完全溶解。 加入 10.5g 溴化钾， 搅拌下滴加 9.0g50%H2SO4， 常温下将 35W 荧光灯 （色温 6400K） 置于距离 圆底烧瓶 20cm 处照射反应， 然后缓慢滴加 11.4g35% 。
37、双氧水， 反应液很快变棕红色。常温反 应 24 小时， 反应液颜色逐渐褪去。HPLC 检测反应液， 原料基本消失。停止搅拌， 静置分层。 有机相用 20ml 水洗涤 1 次， 减压浓缩回收有机溶剂后得 14.2g 淡黄色 - 溴代邻氯苯乙酸 固体。HPLC 检测纯度为 90.8%（色谱条件同实施例 1） 。 0063 实施例 5 0064 - 溴代邻氯苯乙酸 0065 将 2.0g 邻氯苯乙酸加入 100ml 圆底烧瓶中， 加入 8ml 二氯甲烷使之完全溶解。加 入 3.8g30% 氢溴酸水溶液， 然后搅拌下滴加 1.3g35% 双氧水， 反应液很快变深棕色。常温下 将25W荧光灯 （色温64。
38、00K） 置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应， 常温搅拌8小时后， 缓慢滴 加 0.8g35% 双氧水， 继续常温搅拌反应。24 小时后 HPLC 检测反应液， 原料基本消失。停止 搅拌， 静置分层。 有机相用5ml水洗涤1次， 减压浓缩回收有机溶剂后得2.9g淡黄色-溴 代邻氯苯乙酸固体。HPLC 检测纯度为 92.6%（色谱条件同实施例 1） 。 0066 实施例 6 0067 - 溴代邻氯苯乙酸 0068 将 10.0g 邻氯苯乙酸加入 100ml 圆底烧瓶中， 加入 40ml1,2- 二氯乙烷使之完全溶 解。加入 7.2g 溴化钠， 搅拌下滴加 7.2g50%H2SO4， 然后缓慢滴加。
39、 9.0g35% 双氧水， 反应液很 快变棕红色。常温下将 35W 荧光灯 （色温 6400K） 置于距离圆底烧瓶 20cm 处照射反应， 常温 搅拌， 反应液颜色逐渐褪去。24 小时后 HPLC 检测反应液， 原料基本消失。停止搅拌， 静置分 层。有机相用 20ml 水洗涤 1 次， 减压浓缩回收有机溶剂后得 14.5g 淡黄色 - 溴代邻氯苯 乙酸油状物。HPLC 检测纯度为 90.6%（色谱条件同实施例 1） 。 0069 实施例 7 0070 - 溴代邻氯苯乙酸 0071 将 20g 邻氯苯乙酸加入 250ml 圆底烧瓶中， 加入 80ml 二氯甲烷使之完全溶解。加 入溴化钠 13.4。
40、g， 搅拌下滴加 25.5g25%H2SO4， 然后缓慢滴加 12.6g35%H2O2， 反应液变成棕红 色。同时常温下将 35W HID 氙气灯 （色温 6000K） 置于距离圆底烧瓶 20cm 处照射反应， 反应 液颜色逐渐褪去。24 小时后 HPLC 检测反应， 原料基本反应完全， 停止搅拌， 静置分层。有 机相依次用 40ml5%NaHCO3溶液和 40ml 水洗涤， 减压浓缩回收有机溶剂后得 28.3g 淡黄色 - 溴代邻氯苯乙酸固体。HPLC 检测产品纯度为 90.8%（色谱条件同实施例 1） 。 0072 实施例 8 0073 - 溴代邻氯苯乙酸 0074 将 20g 邻氯苯乙酸。
41、加入 250ml 圆底烧瓶中， 加入 80ml 二氯甲烷使之完全溶解。加 入溴化钠 13.4g， 搅拌下滴加 25.5g25%H2SO4， 然后缓慢滴加 12.6g35%H2O2， 反应液变成棕红 说 明 书 CN 103450005 A 10 8/9 页 11 色。同时常温下将 70W 金卤灯 （色温 4500K） 置于距离圆底烧瓶 20cm 处照射反应， 反应液颜 色逐渐褪去。24 小时后 HPLC 检测反应， 原料基本反应完全， 停止搅拌， 静置分层。有机相依 次用 40ml5%NaHCO3溶液和 40ml 水洗涤， 减压浓缩回收有机溶剂后得 28.6g 淡黄色 - 溴 代邻氯苯乙酸固体。
42、。HPLC 检测产品纯度为 90.6%（色谱条件同实施例 1） 。 0075 实施例 9 14 0076 - 溴代邻氯苯乙酸 0077 实施例914投料方式及操作方法与实施例1的相同， 各反应物投料量如下 ： 邻 氯苯乙酸 1.0g， 溴化钠 0.6g， 50% 硫酸 0.6g， 35% 双氧水 0.6g。反应采用 HPLC 检测并计算 原料邻氯苯乙酸转化率。有机溶剂、 光源、 反应温度、 反应时间及转化率见表 1。 0078 表 1、 实施例 9 14 实验条件和结果 0079 实施例有机溶剂及用量光源与反应温度反应时间 h转化率 9二氯甲烷 8ml阳光直射 25895.2% 10二氯甲烷 。
43、8ml6W 紫外灯 252495.0% 11二氯甲烷 8ml25W 白炽灯 251691.6% 12三氯甲烷 8ml25W 荧光灯 251691.0% 131,2- 二氯乙烷 8ml25W 荧光灯 252091.2% 14环己烷 8ml35W 荧光灯 252490.5% 0080 实施例 15 0081 -(2- 噻吩乙胺基 ) 邻氯苯乙酸 0082 将按照实施例1得到的10.0g-溴代邻氯苯乙酸加入100ml圆底烧瓶， 加入30ml 水， 冰水浴中冷却至 0 5。将 5.0g 氢氧化钾溶于 20ml 水中， 冷却至 -5。将冷氢氧化 钾溶液加入 - 溴代邻氯苯乙酸中， 然后加入 5.1g2-。
44、 噻吩乙胺。自然升温至常温。24 小时 后 HPLC 检测反应液， 基本无原料残留。滴加 18% 盐酸调节反应液 pH 值至 5.0， 析出淡黄色 结晶。搅拌 2 小时， 过滤， 滤饼用水洗涤， 真空干燥后得 10.7g 淡黄色 -(2- 噻吩乙胺基 ) 邻氯苯乙酸， 纯度 97.2%。 0083 实施例 16 0084 外消旋氯吡格雷盐酸盐一水合物 0085 将按照实施例 1 得到的 10.0g- 溴代邻氯苯乙酸加入 100ml 圆底烧瓶， 加 入 50ml 甲醇， 搅拌溶解后加入 0.5g 浓硫酸。加热回流约 4 小时， 冷却至常温。加入 7.0g4,5,6,7- 四氢噻吩 3,2-c 吡。
45、啶盐酸盐和 8.2g 碳酸氢钠。升温至 50反应 3 至 4 小 时。减压蒸去甲醇， 然后加入 20ml 水， 再用 40ml 乙酸乙酯分三次萃取， 合并有机相。加入 1g 无水硫酸镁搅拌 1 小时后过滤。滤液中滴加 4.9g36% 盐酸。搅拌 2 小时， 过滤， 滤饼用乙 酸乙酯洗涤， 真空干燥后得 12.5g 类白色外消旋氯吡格雷盐酸盐一水合物结晶， 纯度 99.2% （色谱条件同实施例 1） 。 0086 实施例 17 0087 外消旋 2-(2- 氯苯基 )-2-(6,7- 二氢噻吩并 3,2-c 吡啶 -5- 基 ) 乙酸一水合物 0088 将按照实施例1得到的10.0g-溴代邻氯苯。
46、乙酸加入100ml圆底烧瓶， 加入30ml 水， 冰水浴中冷却至 0 5。将 7.2g 氢氧化钾溶于 20ml 水中， 冷却至 -5。将冷氢氧化 钾溶液加入 - 溴代邻氯苯乙酸中， 然后加入 7.0g4,5,6,7- 四氢噻吩 3,2-c 吡啶盐酸 盐。自然升温至常温。24 小时后 HPLC 检测反应液， 基本无原料残留。滴加 18% 盐酸调节反 说 明 书 CN 103450005 A 11 9/9 页 12 应液 pH 值至 4.5， 析出淡黄色结晶。搅拌 2 小时， 过滤， 滤饼用水洗涤， 45真空干燥后得 12.0g 类白色外消旋 2-(2- 氯苯基 )-2-(6,7- 二氢噻吩并 3。
47、,2-c 吡啶 -5- 基 ) 乙酸一水 合物， 纯度 97.6%（色谱条件同实施例 1） 。 0089 实施例 18 0090 D-(+)-(2- 噻吩乙胺基 ) 邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐 0091 将按照实施例 1 得到的 20.0g- 溴代邻氯苯乙酸加入 250ml 圆底烧瓶中， 加入 100ml甲醇， 搅拌溶解后加入1.0g浓硫酸。 加热回流约4小时， 冷却至常温。 加入10.2g2-噻 吩乙胺和 9.7g 碳酸氢钠。回流反应 2 至 3 小时。减压蒸 去甲醇， 然后加入 40ml 水， 再用 100ml乙酸乙酯分三次萃取， 合并有机相。 加入2.0g无水硫酸镁搅拌1小时后过滤， 滤液中 。
48、滴加 9.8g36% 盐酸， 搅拌 2 小时， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤， 真空干燥后得 23.5g 白色外消 旋 -(2- 噻吩乙胺基 ) 邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐， 纯度 99.6%（色谱条件同实施例 1） 。 0092 将上述所得的 23.5g-(2- 噻吩乙胺基 ) 邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐加入 250ml 圆底 烧瓶中， 加入 50ml 二氯甲烷和 50ml 水， 搅拌下加入 4.4g 碳酸钠。固体完全溶解后分相， 水 相再用二氯甲烷萃取两次， 合并有机相。减压蒸去二氯甲烷， 然后加入 100ml 丙酮和 9.5g D-10- 樟脑磺酸。常温搅拌 24 小时， 过滤， 滤饼用丙酮重结晶 2。
49、 遍， 真空干燥后得 9.6g 白色 D-(+)-(2- 噻吩乙胺基 ) 邻氯苯乙酸甲酯 D-10- 樟脑磺酸盐， e.e 值为 99.2%。 0093 将上述所得的 9.6g D-(+)-(2- 噻吩乙胺基 ) 邻氯苯乙酸甲酯 D-10- 樟脑磺酸 盐加入100ml圆底烧瓶中， 加入20ml水和20ml乙酸乙酯， 搅拌下加入1.2g碳酸钠。 固体完 全溶解后分相， 水相再用 5ml2 乙酸乙酯萃取两次， 合并有机相。加入 1.0g 无水硫酸镁搅 拌1小时后过滤。 滤液中滴加2.0g36%盐酸。 搅拌2小时， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤， 真空 干燥后得 5.6g 白色 D-(+)-(2- 噻吩乙胺基 ) 邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐， e.e 值为 99.5%。 0094 对比实施例 1 0095 将邻氯苯乙酸 （2.0g， 11.7mmol） 加入 100ml 圆底烧瓶中， 加入 8ml 二氯甲烷使之 完全溶解， 加入溴化钠 （1.2g， 11.7mmol） ， 搅拌。