制备被芳基取代的吡唑的方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201080033361.6

申请日:

20100714

公开号:

CN102482223B

公开日:

20150304

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:

IPC分类号:

C07D231/08,C07D231/12

主分类号:

C07D231/08,C07D231/12

申请人:

拜尔农作物科学股份公司

发明人:

S·帕森诺克,N·卢

地址:

德国蒙海姆

优先权:

09166238.7

专利代理机构:

北京北翔知识产权代理有限公司

代理人:

王媛;钟守期

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内容摘要

本发明涉及一种制备被1-芳基取代的吡唑的方法,其包括使烷氧基烯酮和烯氨基酮与肼衍生物反应以得到被1-芳基取代的二氢-1H-吡唑,其进一步反应消除水得到被1-芳基取代的三卤甲基吡唑,以及其进一步的处理。

权利要求书

1.一种制备通式(I)的被芳基取代的吡唑衍生物的方法,其中R为羟基、(C-C)-烷氧基、卤素,R为羟基、卤素、O-(C=O)(C-C)烷基,R为卤素、CN、NO、(C-C)-烷基、卤代(C-C)-烷基、(C-C)-烷氧基、卤代(C-C)烷氧基,Z为CH、N,其特征在于(A)式(II)的烷氧基烯酮其中R为芳基(C-C)-烷基、(C=O)(C-C)-烷基、(C=O)卤代(C-C)-烷基,X为氟、氯、溴、碘,R为(C-C)-烷氧基,与式(III)的芳基肼反应其中R为卤素、CN、NO、(C-C)-烷基、卤代(C-C)-烷基、(C-C)-烷氧基、卤代(C-C)烷氧基,Z为CH、N,以得到式(IV)的被1-芳基取代的二氢-1H-吡唑其中X、R、R、Z各自如上文所定义,(B)式(IV)化合物任选地伴随水的消除而进一步转化——无需预先分离——成式(V)的被1-芳基取代的三卤甲基吡唑,其中X、R、R、Z各自如上文所定义,(C)这些通式(V)的化合物通过添加HCl、HSO或一种碱而转化成式(VI)的吡唑羧酸其中R、R、Z各自如上文所定义,(D)式(VI)化合物在除去R基团后转化成式(VII)的羟甲基吡唑酸其中R、Z如上文所定义,并且(E)式(VII)化合物转化成式(I)的化合物 2.权利要求1的方法,其特征在于R为羟基、(C-C)-烷氧基、卤素,R为羟基、卤素、O-(C=O)(C-C)烷基,R为卤素、CN、NO、(C-C)-烷基、卤代(C-C)-烷基、(C-C)-烷氧基、卤代(C-C)烷氧基,X为氟、氯、溴,Z为N,R为(C=O)(C-C)-烷基、(C=O)卤代(C-C)-烷基,R为(C-C)-烷氧基。 3.权利要求1和2中任一项的方法,其特征在于R为(C-C)烷氧基、羟基,R为羟基、O-(C=O)CH,R为氯,R为(C=O)CH,R为甲氧基,X为氯,Z为N。 4.权利要求1中通式(IV)的化合物,其特征在于X、R、Z各自如权利要求1所定义,R为(C=O)(C-C)-烷基、(C=O)卤代(C-C)-烷基。 5.权利要求1中通式(V)的化合物,其特征在于X、R、Z各自如权利要求1所定义,R为(C=O)(C-C)-烷基、(C=O)卤代(C-C)-烷基。 6.权利要求4的通式(IV)的化合物,其特征在于R为(C=O)CH且X为氯。 7.权利要求5的通式(V)的化合物,其特征在于R为(C=O)CH且X为氯。

说明书

本发明涉及一种制备被1-(芳基)取代的吡唑的方法,其包括使烷氧 基烯酮和烯氨基酮与肼衍生物反应以得到被1-(芳基)取代的二氢-1H-吡 唑,其进一步反应消除水以得到被1-(芳基)取代的三卤甲基吡唑以及其 进一步的处理。

被1-(芳基)-取代的吡唑和1H-吡唑是用于制备邻氨基苯甲酰胺的重 要中间体,邻氨基苯甲酰胺可用作杀虫剂。

文献已记载过通过使1,3-二羰基化合物或相应的1,3-双-亲电子试剂 与单烷基或单芳基肼反应而形成吡唑(Synthesis 2004,N1.第43-52页)。 然而,据报导,对于单烷基或单芳基肼,结果是区域异构吡唑的混合物 (Tetrahedron 59(2003),2197-2205;Martins等人,T.L.45(2004) 4935)。试图只获得一种区域异构体的尝试失败了(JOC 2007,72822 8243-8250)。文献中还记载了一种制备三氟甲基吡唑的方法(WO 2003/016282)。还记载了被(杂)芳基取代的吡唑的制备方法(WO 2007/144100),其中相应的吡唑通过以DIBAL或LiAlH4还原二酯而得 到。然而,需要极低的温度,并且使用DIBAL是不经济的。

因此本发明的一个目的是提供用于制备被1-(芳基)取代的吡唑衍生 物和被1-(芳基)取代的二氢-1H-吡唑的新的、经济上可行的方法,其不 具有上文所述的缺点,并且因即使在工业规模上也可以特别高效率且简 单的方式实施的方法体系(process regime)而值得关注。

根据本发明,此目的通过一种制备通式(I)的被1-芳基取代的吡唑衍 生物的方法而实现

其中

R1为羟基、烷氧基、芳氧基、卤素,

R1优选地为羟基、(C1-C6)烷氧基、卤素,

R1更优选地为羟基、(C1-C6)烷氧基,

R2为羟基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、卤素、O-(C=O)烷 基、O-(C=O)O-烷基、(C=O)卤代烷基、OSO2烷基、OSO2-卤 代烷基、OSO2-芳基,

R2优选地为羟基、卤素、O-(C=O)(C1-C6)烷基,

R2更优选地为羟基、O(C=O)CH3,

R3为H、卤素、CN、NO2、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环 烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷 基氨基,

R3优选地为H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷 基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基,

R3更优选地为F、氯、溴、碘、CN、(C1-C4)-烷基、卤代 (C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)烷氧基,

R3最优选地为氟、氯、溴、碘,

R3尤其优选为氯,

Z为CH、N,

Z优选地且更优选地为N,

其特征在于

式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮

其中

R4为H、烷基、芳基烷基、-(C=O)烷基、(C=O)卤代烷基、 -(C=O)O-烷基、SO2烷基、SO2-卤代烷基、SO2-芳基,

X为氟、氯、溴、碘,

R5为烷氧基、二烷基氨基、环烷基氨基、硫烷基,或为可任 选地含有1-3个选自O、N、S的杂原子的环烷基,

与式(III)的芳基肼反应

其中

R3为H、卤素、CN、NO2、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环 烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷 基氨基,

Z为CH、N,

以得到式(IV)的被1-芳基取代的二氢-1H-吡唑

其中X、R3、R4、Z各自如上文所定义,

后者任选地伴随着水的消除而进一步转化——无需预先分离——为式(V) 的被1-芳基取代的三卤甲基吡唑

其中X、R3、R4、Z各自如上文所定义,

这些通式(V)的化合物

通过例如添加HCl、H2SO4或一种碱而转化成式(VI)的吡唑羧酸

其中R3、R4、Z各自如上文所定义,

后者在除去R4基团后转化成式(VII)的羟甲基吡唑酸

其中R3、Z如上文所定义,并且

后者转化成式(I)的化合物

更特别地,本发明的反应值得关注的是使用廉价的原材料,例如烷 氧基烯烃(例如烷氧基丙烯)、酰基氯和芳基肼,以及即使在工业规模 上也可以特别高效率且简单的方式实施的方法体系。

本发明的方法可用以下方案(I)示例说明:

方案(I)

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、Z各自如上文所定义。

式(VII)化合物至式(I)化合物的转化通过常规方法进行并用以下方 案(II)示例性地说明。

其中R3、Z各自如上文所定义。

方案(II)

宽泛定义

关于本发明,术语“卤素”(X)——除非另作限定——包括选自氟、 氯、溴和碘的那些元素,优选使用氟、氯和溴,特别优选使用氟和氯。 被取代的基团可被单或多取代,并且所述取代基在多取代的情况下可相 同或不同。

被一个或多个卤素原子(-X)取代的烷基(=卤代烷基)例如选自三 氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CCl3、CFCl2、CF3CH2、ClCH2、CF3CCl2。

关于本发明,烷基——除非另作限定——为直链的或支链的烃基。

烷基和C1-C12-烷基的定义包括,例如,甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁 基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷 基的含义。

关于本发明,除非不同地限定,环烷基为可任选地含有1-3个选自 O、N、S的杂原子的环状饱和烃基。

关于本发明,除非不同地限定,芳基为C6-C10芳族烃基,以及可含 有一个、两个或多个选自O、N、P和S的杂原子并且可任选地被其他 基团取代的芳族烃基。

关于本发明,除非不同地限定,芳基烷基和芳基烷氧基为被芳基取 代并且可具有亚烷基链的烷基或烷氧基。具体地,芳基烷基的定义包括 例如苯甲基和苯乙基的含义,芳基烷氧基的定义包括例如苯甲氧基的含 义。

关于本发明,除非不同地限定,烷基芳基(烷芳基)和烷基芳氧基 为被烷基取代并且可具有C1-8-亚烷基链并且可——在芳基骨架或芳氧基 骨架中——含有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子的芳基或芳氧 基。

本发明的化合物可——如果合适——以不同的可能异构形式的混合 物存在,所述可能异构形式尤其是立体异构体(例如E和Z、苏型(threo) 和赤型(erythro))和旋光异构体以及如果合适互变异构体。E和Z异 构体及苏型和赤型异构体以及旋光异构体、这些异构体的任何所需的混 合物和可能的互变异构体形式都被公开且要求保护。

式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮

在本发明方法实施中用作原材料的烯酮由式(II)概括性地定义

其中X为氟、氯、溴、碘,优选地为氟、氯或Br,更优选地为氯,

R4为H、烷基、芳基烷基、(C=O)烷基、(C=O)卤代烷基、-(C=O)O- 烷基、SO2烷基、SO2-卤代烷基、SO2-芳基,

R4优选地为芳基(C1-C6)-烷基、(C=O)(C1-C6)-烷基、(C=O)卤代 (C1-C6)-烷基、-(C=O)O-(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、SO2苯基、SO2-卤代(C1-C6)-烷基,

R4更优选地为(C=O)(C1-C6)-烷基、(C=O)卤代(C1-C6)-烷基、 -(C=O)O-(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基,

R4最优选地为(C=O)(C1-C6)-烷基、(C=O)卤代(C1-C6)-烷基,

R4尤其优选地为(C=O)CH3,

R5为烷氧基、二烷基氨基、环烷基氨基、硫烷基,或为可任选 地含有1-3个选自O、N、S的杂原子的环烷基,

R5优选地为(C1-C6)-烷氧基、二(C1-C6)-烷基氨基、吗啉代、硫 烷基,

R5更优选地为(C1-C4)-烷氧基,

R5最优选地为甲氧基。

根据本发明合适的式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮的实例有

乙酸5,5,5-三氯-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯、1,1,1-三氯-5-羟基-4- 甲氧基戊-3-烯-2-酮、5-(苄氧基)-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮、乙酸 5,5,5-三氟-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯、三氯乙酸(2Z)-5,5,5-三氯-2- 甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯。

式(II)的化合物是新的,除了其中X为Cl、R4为苯基且R5为甲氧 基的式(II)化合物,其已记载在文献中(参见Synthesis 2001,13,1959)。

式(II)的化合物可例如通过使5-溴-1,1,1-三卤-4-烷氧基戊-3-烯-2-酮 与合适的O-亲核体在特定的反应条件下反应而制备。

通式(III)的芳基肼

根据本发明使用的肼基吡啶是通式(III)的化合物

其中

R3为H、卤素、CN、NO2、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代 环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环 烷基氨基,

R3优选地为H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)- 烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基,

R3更优选地为F、氯、溴、碘、CN、(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)- 烷基、卤代(C1-C4)烷氧基,

R3最优选地为氟、氯、溴、碘,

R3尤其优选地为氯,

Z为CH、N,

Z优选并更优选地为N。

根据本发明合适的肼基吡啶的实例有3-氯-2-肼基吡啶、苯基肼、邻 和对氯苯基肼、硝基苯基肼、O-甲基苯基肼。

步骤(1)

在本发明方法的第一实施方案中,式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮首 先与式(III)的芳基肼反应。之后,步骤(1)中形成的中间体伴随着水的消 除而转化成式(V)的5-三卤甲基吡唑衍生物(步骤2)。

其中Z、X、R3、R4和R5各自如上文所定义。

已令人惊讶地发现,式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮与式(III)的芳基 肼的反应可区域选择性地进行,得到式(IV)的1-(芳基)-二氢吡唑醇。未 发现第二种区域异构体。还已知有机乙酸酯、磺酸酯或碳酸酯与N-亲核 体(例如胺或肼)反应消除乙酸酯基团、磺酸酯基团或碳酸酯基团以得 到酰胺和酰肼。因此,令人感到惊讶的是,对于其中R4为(C=O)烷基、 (C=O)卤代烷基、-(C=O)O-烷基、SO2烷基、SO2-卤代烷基、SO2-芳基的 式(II)的烷氧基烯酮与具有强亲核性的式(III)的芳基肼的反应,只发生环 化,并且迄今未知的式(IV)的芳基-5-羟基-5-(卤代烷基)-4,5-二氢-1H-吡唑 -3-基衍生物以高收率形成。

本发明的方法步骤(1)优选地在-20℃至+100℃的温度范围内、 更优选地在-10℃至+80℃的温度下实施。

本发明的方法步骤(1)通常在标准压力下实施。然而,或者,也可 在降低的压力下操作以除去水和醇。

反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数 小时的范围内进行选择。

在本发明方法步骤的实施中,1mol的式(II)的烯酮与0.8mol至1.5 mol、优选0.9mol至1.2mol、更优选与等摩尔量的式(III)芳基肼反应。

合适的溶剂有,例如:脂族、脂环族或芳族烃,例如石油醚、正己 烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷;和卤代 烃,例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯 乙烷;醚,例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二噁烷、 四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚;腈,例如乙 腈、丙腈、正或异丁腈或者苄腈;酰胺,例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺;亚 砜,例如二甲基亚砜;或砜,例如环丁砜;醇,例如甲醇、乙醇、异丙 醇。特别优选使用甲苯、乙醇、甲基叔丁醚、THF、乙腈。所形成的芳 基-5-羟基-5-(卤代烷基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基衍生物可无需预先后处理 (work-up)而用于随后的步骤(2)中,其中水被消除。在一些情况下, 水的消除实际上在环化过程中发生。

或者,这些中间体可通过合适的后处理步骤分离并且任选地进一步 提纯。那么只可在随后的阶段中消除水。

步骤2.水消除

其中Z、X、R3、R4各自如上文所定义。

对于水消除,以下试剂是可用的:H2SO4、CF3COOH、PivCl、POCl3、 多磷酸、SOCl2、(CH3CO)2O、(CF3CO)2O、草酰氯、光气和双光气。

优选(CF3CO)2O、亚硫酰氯、草酰氯和光气。

本发明的方法步骤(A)优选地在-20℃至+100℃的温度范围内、 更优选地在-10℃至+70℃的温度下进行。

本发明的方法步骤(2)通常在标准压力下实施。然而,或者,也可 在降低的压力或在升高的压力下操作(例如与光气反应)。还可只加热 消除水。

反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数 小时的范围内进行选择。

在本发明方法步骤的实施中,1mol的式(IV)的3-[(烷氧基)甲 基]-1-(芳基)-5-(三卤代烷基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-醇与0.9至2.5mol、优 选1mol至1.8mol、更优选与等摩尔量的脱水剂反应。

合适的溶剂有,例如:脂族、脂环族或芳族烃,例如石油醚、正己 烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷;和卤代 烃,例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯 乙烷;醚例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二噁烷、 四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚;腈,例如乙 腈、丙腈、正或异丁腈或者苄腈;酮,例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异 丁基酮或环己酮;酰胺,例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺;亚砜,例如二甲基 亚砜;或砜,例如环丁砜。特别优选使用甲基叔丁醚、甲苯、二甲苯、 二氯乙烷、二氯甲烷、氯苯、环己烷或甲基环己烷,非常特别优选使用 甲苯、二甲苯、THF、CH2Cl2、二氯乙烷、甲基叔丁醚。

步骤3和4

在本发明方法的一个优选实施方案中,式(V)的1-芳基-5-(三卤代甲 基)-1H-吡唑直接转化成式(VII)的3-(羟甲基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧 酸

其中Z、X、R3、R4各自如上文所定义。

该反应通常在酸性或碱性条件下进行。

优选无机酸,例如H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4; 或有机酸,例如CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。

所述反应可通过添加催化剂而加速,所述催化剂例如FeCl3、AlCl3、 BF3、SbCl3、NaH2PO4。所述反应可仅在水中进行而无需添加酸。

碱性水解在以下物质的存在下实现:有机碱,例如三烷基胺、烷基 吡啶、膦嗪和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(DBU);无机碱,例如碱 金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属碳酸盐 (Na2CO3、K2CO3)和乙酸盐(例如NaOAc、KOAc、LiOAc)、醇盐 (例如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu)。

本发明的卤化步骤(A)优选在20℃至120℃的温度范围内、更优 选地在30℃至110℃的温度下实施。

本发明的方法步骤(2)通常在标准压力下实施。然而,或者,也可 以在降低的压力下或在升高的压力下操作(例如在高压釜中与含水HCl 反应)。

反应时间可根据批量大小和温度而在一小时至数小时的范围内进行 选择。

步骤6和9

在本发明方法的另一实施方案中,首先除去R4基团(步骤6)。随 后,进行三卤甲基基团的水解(步骤9)。

其中Z、X和R3各自如上文所定义。

保护基的消除取决于R4基团的定义。如果R4为(C1-C6)-烷基或者苄 基,所述消除可在BBr3、HCl、HI、Me3SiI、PyHCl、FeCl3、BF3的存 在下实现,对于苄基则在一种催化剂的存在下另外地用氢气实现。乙酸 酯、甲磺酸酯或磺酸酯基团通常在酸性或碱性条件下消除。优选无机酸, 例如H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4;或有机酸,例如 CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。

所述消除也可无需添加酸或碱而通过在水中加热进行。

碱性水解通常用廉价的无机碱实现,所述无机碱例如碱金属氢氧化 物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属碳酸盐(Na2CO3、 K2CO3)和乙酸盐(例如NaOAc、KOAc、LiOAc)、醇盐(例如NaOMe、 NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu)。也可使用有机碱,例如三烷基胺、烷基 吡啶、磷腈和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)。

步骤8

如果R4为烷基或苄基,则CX3基团可直接转化成酯基。如此可将式 (V)的化合物直接转化成式(I)的化合物(步骤8)。

其中

X、R3、Z各自如上文所定义,

R1为(C1-C6)-烷氧基,

R1优选地为甲氧基、乙氧基、丙氧基,

R2为(C1-C6)-烷氧基、芳基(C1-C6)-烷氧基,

R2优选地为芳基(C1-C6)-烷氧基。

为此目的,例如,使用醇(例如甲醇、乙醇、丙醇)或醇/HCl、醇 /FeCl3、醇/H2SO4或醇/醇盐的结合物。

反应步骤8可以其本身或在溶剂中实施。优选在溶剂中进行所述反 应。合适的溶剂,例如,选自:水;脂族和芳族烃(例如正己烷、苯或 甲苯),其可以被氟和氯原子取代,如二氯甲烷、二氯乙烷、氟代苯、 氯代苯或二氯苯;醚,例如二乙醚、二苯醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙 基醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、二甲氧基乙烷(DME) 或THF;腈,例如甲基腈、丁基腈或苯基腈;酰胺,例如二甲基甲酰胺 (DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP),或所述溶剂的混合物,特别合 适的溶剂为水、乙腈、二氯甲烷。

如果OR4为O(C=O)烷基、OSO2烷基(式(V)的化合物),则CX3基团可直接转化成酯基团。因此可将式(V)的化合物直接转化成式(I)R2= OH的化合物(步骤8)。

步骤7

如果OR4为OH(式(VIII)的化合物),则CX3基团可直接转化成酯 基团。如此可将式(VIII)的化合物直接转化成式(I)R2=OH的化合物(步 骤7)。为此目的,例如,使用醇(例如甲醇、乙醇、丙醇)或醇/HCl、 醇/FeCl3、醇/H2SO4或醇/醇盐的结合物。

步骤5

在实施本发明方法中所用的式(VII)化合物以两步法转化成式(I)化 合物。

首先,式(VII)的化合物用一种卤化剂转化成相应的酰基卤。同时, 羟基基团还交换为卤素。

其中R1为卤素,R2为氯、溴、氟。

为了形成酰基卤并且将羟基交换为卤素,以下试剂是合适的:SOCl2、 POCl3、草酰氯、光气、双光气、POBr3、PBr3、SF4、HCF2CF2N(Me)2、 PI3。优选SOCl2、草酰氯、POCl3、光气。

本发明的卤化步骤(步骤5a)优选在-20℃至+100℃的温度范围内、 更优选地在-10℃至+70℃的温度下实施。

本发明的所述方法步骤通常在标准压力下进行。然而,或者,还可 在降低的压力下或在升高的压力下操作(例如与光气反应)。

反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数 小时的范围内进行选择。

在本发明方法步骤的实施中,1mol的式(VII)的酸与1.9mol至2.5 mol、优选1.95mol至2.2mol、更优选与等摩尔量(2当量)的氯化剂 反应。

合适的溶剂有,例如:脂族、脂环族或芳族烃,例如石油醚、正己 烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷;和卤代 烃,例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯 乙烷;腈,例如乙腈、丙腈、正-或异丁腈或苯甲腈;酰胺,例如N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮 或六甲基磷酰胺。特别优选使用甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷 或甲基环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷,非常特别优选使用甲苯、二甲苯、 CH2Cl2、ClCH2CH2Cl。

在步骤5b中,酰基卤与醇反应形成式(I)的酯。

优选醇,例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、环己醇。

本发明的方法步骤优选在-20℃至+100℃的温度范围内、更优选地 在-10℃至+40℃的温度下进行。

反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数 小时的范围内进行选择。

在本发明方法步骤的实施中,1mol的式(VII)的酰基卤与1至3当 量、优选1当量的醇反应。该反应可在作为溶剂的醇中进行。所述卤化 和与醇的反应通常以一锅法反应(one-pot reaction)进行。

本发明的式(I)化合物是合成邻氨基苯甲酰胺的重要中间体(WO 2007/112893、WO 2007/144100)。

制备实施例

实施例1

5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮以Gerus等人,Synthesis 2001, 3,431-436的方法制备。收率为90%。

实施例2

乙酸5,5,5-三氯-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯

将29.6g(0.1mol)的5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮、17g的 乙酸钾、5g的溴化四丁基铵和8g的乙酸在40℃下于300ml乙腈中搅 拌16小时。将该混合物减压浓缩,并将水加入残余物中。将产物以乙酸 乙酯萃取,用水洗涤有机相,并在减压下将溶剂完全去除。

这样得到了25.4g(85%)的浅棕色固体产物,其LC纯度为97%, m.p.53-55℃。

1H NMR(DMSO d6)δ:2.05(s,3H),3.85(s,3H),5.2(s,2H), 6.1(s,1H)ppm。GC/MS m/Z 275。

实施例3

乙酸[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-5-(三氯甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基] 甲酯

将27.5g(0.1mol)的乙酸5,5,5-三氯-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯 和14.4g(0.1mol)的3-氯-2-肼基吡啶初始投入200ml乙醇中,并将该混 合物在25℃下搅拌3小时。将沉淀物滤出并用环己烷洗涤。

这样得到了34g(产率90%)的白色固体产物,其熔点为105-106℃。

1H NMR(DMSO d 6)δ:2.07(s,3H),3.30(dt,1H),3.78(dt,1H), 4.79(dt,1H),4.84(dt,1H),7.23(dd,1H),7.95(dd,1H),8.22(dd, 1H),9.46(br.s,1H)ppm。

实施例4

乙酸1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酯

将38.7g的乙酸[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-5-(三氯甲基)-4,5-二氢 -1H-吡唑-3-基]甲酯溶解于200ml的甲基叔丁基醚中,并在2小时内滴 加12.6g的草酰氯(剧烈地逸出气体)。

将该混合物在25℃下再搅拌5小时,并在减压下完全浓缩。

这样得到了36g粘性油状产物,其在室温下经过约10小时后结晶。 m.p.40℃。

1H NMR(DMSO d6)δ:2.0(s,3H),5.1(dd,2H),7.0(s,1H), 7.6(dd,1H),8.1(dd,1H),8.5(dd,1H)ppm。

实施例5

[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇

将36.9g的乙酸1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酯 溶解于100ml乙醇中,并加入20g的NaOH(以40%水溶液的形式)。1 小时后,将该混合物用300ml水稀释,将产物滤出、用水洗涤并干燥。

这样得到了30g(95%)白色固体产物。

m.p.109-111℃。

1H NMR(DMSO d6)δ:4.55(2H);6.95(1H);7.55(dd,1H);8.05 (dd,1H);8.5(dd,1H)ppm。

实施例6

1-(3-氯吡唑-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸的氢氯化物

将38.7g(0.1mol)的[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基] 甲醇和10g的H2SO4(以10%水溶液的形式)在80℃下搅拌3小时。

将该混合物冷却至0℃,将沉淀物滤出、用乙腈洗涤并干燥。

收率90%。m.p.173-175℃。

1H NMR(DMSO d6)δ:3.5(b.s,1H)4.50,(2H);5.2(b.s),6.95(1H); 7.55(dd,1H);8.05(dd,1H);8.5(dd,1H),13(b.s)ppm。

实施例7

2-[5-羧基-3-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]3-氯吡啶鎓氢氯化物

方法如实施例6中,除了使用

乙酸1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酯。

收率95%。m.p.173-175℃。

实施例8

3-[(苄氧基)甲基]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸

将4.4g的2-{3-[(苄氧基)甲基]-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基}-3-氯吡啶 和30ml的20%H2SO4在100℃下加热24小时。

将沉淀物滤出并用水洗涤。收率为92%。

1H NMR(CDCl3)δ:4.61(2H,s);4.63(m,2H),6.97(1H,s);7.2-7.4 (5H,m);7.42(1H,m);7.96[(1H,d,2Hz.)];8.5[(1H,d,2Hz)]ppm。

实施例9

1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸氢氯化物

将3.43g的3-[(苄氧基)甲基]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸和 20ml的HCl(37.5%)在100℃下加热2小时,然后将该反应混合物在 10mbar的减压条件下完全浓缩。这样得到了盐酸盐形式的1-(3-氯吡啶 -2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸。用NaHCO3中和得到白色固体状的游 离酸。收率为94%。

实施例10

3-(氯甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯

将29g(0.1mol)的1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸氢 氯化物初始投入100ml的甲苯中。将24g的SOCl2在60℃下分批加入。 将该混合物在70℃下加热3小时,在此过程中沉淀物完全进入溶液中。 将甲醇(30ml)缓慢滴加至该混合物中,并将该溶液在30℃下再搅拌1 小时。随后,将该溶液在减压下浓缩。这样得到了95%的产物,纯度为 96%。

1H NMR(CDCl3)δ:3.7(3H,s);4.7(2H,s);7.1(1H,s);7.5(1H, m);8.05[(1H,m)];8.5[(1H,m)]ppm

实施例11

1-(2-甲基苯基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯

将30.5g的[1-(2-甲基苯基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇和300 ml的甲醇在高压釜中于90℃下加热3小时。减压除去甲醇,并将产物 用色谱法提纯。收率为80%。

分析表征

1H NMR(CD3CN)δ:7.4-7.2(4H,m);6.95(1H,s),4.55(2H,s); 3.75(3H,s);11.95(3H,s)ppm。

实施例12

1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯

将32.6g的[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇和 300ml的甲醇在高压釜中于90℃下加热3小时。减压除去甲醇,并将 沉淀物用水洗涤。收量25g,94%。m.p.104℃。

实施例13

3-(氯甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯

将1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(26.7g,0.1mol) 溶解于150ml的CH2Cl2中,并将该溶液冷却至5℃。在该温度下缓慢 滴加SOCl2(0.12mol)在30mlCH2Cl2中的溶液。将该混合物在40℃下 再搅拌4小时并在减压下浓缩。产物可无需提纯而进一步使用。

分析表征

1H NMR(CD3CN)δ:8.52(1H,d);8.06(1H,d),7.55(1H,dd); 7.10(1H,s);4.75(2H,s);3.75(3H,s)ppm。

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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201080033361.6 (22)申请日 2010.07.14 09166238.7 2009.07.23 EP C07D 231/08(2006.01) C07D 231/12(2006.01) (73)专利权人 拜尔农作物科学股份公司 地址 德国蒙海姆 (72)发明人 S帕森诺克 N卢 (74)专利代理机构 北京北翔知识产权代理有限 公司 11285 代理人 王媛 钟守期 WO 9962885 A1,1999.12.09, 说明书第 1-112 页 . CN 1061037 C,2001.01.24, 说明书第 1-62 页 . 。

2、CN 1541206 A,2004.10.27, 说明书第 1-31 页 . Helio G. Bonacorso et al.Tri¯ uoroacetylation of unsymmetrical ketone acetals.A convenient route to obtain alkyl side chain tri¯ uoromethylated heterocycles.Journal of Fluorine Chemistry .1999, 第 99 卷第 177-182 页 . (54) 发明名称 制备被芳基取代的吡唑的方法 (57) 摘要 本发明涉及一种。

3、制备被 1- 芳基取代的吡唑 的方法, 其包括使烷氧基烯酮和烯氨基酮与肼衍 生物反应以得到被1-芳基取代的二氢-1H-吡唑, 其进一步反应消除水得到被 1- 芳基取代的三卤 甲基吡唑, 以及其进一步的处理。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2012.01.21 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2010/004285 2010.07.14 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2011/009551 DE 2011.01.27 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 王健 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书3页 说。

4、明书15页 (10)授权公告号 CN 102482223 B (45)授权公告日 2015.03.04 CN 102482223 B 1/3 页 2 1. 一种制备通式 (I) 的被芳基取代的吡唑衍生物的方法, 其中 R1为羟基、 (C1-C6)- 烷氧基、 卤素, R2为羟基、 卤素、 O-(C O)(C1-C6) 烷基, R3为卤素、 CN、 NO2、 (C1-C6)- 烷基、 卤代 (C1-C6)- 烷基、 (C1-C6)- 烷氧基、 卤代 (C1-C6) 烷 氧基, Z 为 CH、 N, 其特征在于 (A) 式 (II) 的烷氧基烯酮 其中 R4为芳基 (C1-C6)- 烷基、 (C 。

5、O)(C1-C6)- 烷基、 (C O) 卤代 (C1-C6)- 烷基, X 为氟、 氯、 溴、 碘, R5为 (C1-C4)- 烷氧基, 与式 (III) 的芳基肼反应 其中 R3为卤素、 CN、 NO2、 (C1-C6)- 烷基、 卤代 (C1-C6)- 烷基、 (C1-C6)- 烷氧基、 卤代 (C1-C6) 烷 氧基, Z 为 CH、 N, 以得到式 (IV) 的被 1- 芳基取代的二氢 -1H- 吡唑 权 利 要 求 书 CN 102482223 B 2 2/3 页 3 其中 X、 R3、 R4、 Z 各自如上文所定义, (B)式(IV)化合物任选地伴随水的消除而进一步转化无需预先分。

6、离成式(V) 的被 1- 芳基取代的三卤甲基吡唑, 其中 X、 R3、 R4、 Z 各自如上文所定义, (C) 这些通式 (V) 的化合物 通过添加 HCl、 H2SO4或一种碱而转化成式 (VI) 的吡唑羧酸 其中 R3、 R4、 Z 各自如上文所定义, (D) 式 (VI) 化合物在除去 R4基团后转化成式 (VII) 的羟甲基吡唑酸 其中 R3、 Z 如上文所定义, 并且 (E) 式 (VII) 化合物转化成式 (I) 的化合物 权 利 要 求 书 CN 102482223 B 3 3/3 页 4 2. 权利要求 1 的方法, 其特征在于 R1为羟基、 (C1-C6)- 烷氧基、 卤素,。

7、 R2为羟基、 卤素、 O-(C O)(C1-C6) 烷基, R3为卤素、 CN、 NO2、 (C1-C6)- 烷基、 卤代 (C1-C6)- 烷基、 (C1-C6)- 烷氧基、 卤代 (C1-C6) 烷 氧基, X 为氟、 氯、 溴, Z 为 N, R4为 (C O)(C1-C6)- 烷基、 (C O) 卤代 (C1-C6)- 烷基, R5为 (C1-C4)- 烷氧基。 3. 权利要求 1 和 2 中任一项的方法, 其特征在于 R1为 (C1-C6) 烷氧基、 羟基, R2为羟基、 O-(C O)CH3, R3为氯, R4为 (C O)CH3, R5为甲氧基, X 为氯, Z 为 N。 4.。

8、 权利要求 1 中通式 (IV) 的化合物, 其特征在于 X、 R3、 Z 各自如权利要求 1 所定义, R4为 (C O)(C1-C6)- 烷基、 (C O) 卤代 (C1-C6)- 烷基。 5. 权利要求 1 中通式 (V) 的化合物, 其特征在于 X、 R3、 Z 各自如权利要求 1 所定义, R4为 (C O)(C1-C6)- 烷基、 (C O) 卤代 (C1-C6)- 烷基。 6. 权利要求 4 的通式 (IV) 的化合物, 其特征在于 R4为 (C O)CH3且 X 为氯。 7. 权利要求 5 的通式 (V) 的化合物, 其特征在于 R4为 (C O)CH3且 X 为氯。 权 利 。

9、要 求 书 CN 102482223 B 4 1/15 页 5 制备被芳基取代的吡唑的方法 0001 本发明涉及一种制备被 1-( 芳基 ) 取代的吡唑的方法, 其包括使烷氧基烯酮和烯 氨基酮与肼衍生物反应以得到被 1-( 芳基 ) 取代的二氢 -1H- 吡唑, 其进一步反应消除水以 得到被 1-( 芳基 ) 取代的三卤甲基吡唑以及其进一步的处理。 0002 被 1-( 芳基 )- 取代的吡唑和 1H- 吡唑是用于制备邻氨基苯甲酰胺的重要中间体, 邻氨基苯甲酰胺可用作杀虫剂。 0003 文献已记载过通过使 1, 3- 二羰基化合物或相应的 1, 3- 双 - 亲电子试剂与单烷 基或单芳基肼反应。

10、而形成吡唑 (Synthesis 2004, N1. 第 43-52 页 )。然而, 据报导, 对于 单烷基或单芳基肼, 结果是区域异构吡唑的混合物 (Tetrahedron 59(2003), 2197-2205 ; Martins 等人, T.L.45(2004)4935)。试图只获得一种区域异构体的尝试失败了 (JOC 2007, 728228243-8250)。 文献中还记载了一种制备三氟甲基吡唑的方法(WO2003/016282)。 还记 载了被 ( 杂 ) 芳基取代的吡唑的制备方法 (WO2007/144100), 其中相应的吡唑通过以 DIBAL 或 LiAlH4还原二酯而得到。。

11、然而, 需要极低的温度, 并且使用 DIBAL 是不经济的。 0004 因此本发明的一个目的是提供用于制备被 1-( 芳基 ) 取代的吡唑衍生物和 被 1-( 芳基 ) 取代的二氢 -1H- 吡唑的新的、 经济上可行的方法, 其不具有上文所述的缺 点, 并且因即使在工业规模上也可以特别高效率且简单的方式实施的方法体系 (process regime) 而值得关注。 0005 根据本发明, 此目的通过一种制备通式(I)的被1-芳基取代的吡唑衍生物的方法 而实现 0006 0007 其中 0008 R1为羟基、 烷氧基、 芳氧基、 卤素, 0009 R1优选地为羟基、 (C1-C6) 烷氧基、 卤。

12、素, 0010 R1更优选地为羟基、 (C1-C6) 烷氧基, 0011 R2为羟基、 烷氧基、 芳基烷氧基、 烷硫基、 卤素、 O-(C O) 烷基、 O-(C O)O- 烷基、 (C O) 卤代烷基、 OSO2烷基、 OSO2- 卤代烷基、 OSO2- 芳基, 0012 R2优选地为羟基、 卤素、 O-(C O)(C1-C6) 烷基, 0013 R2更优选地为羟基、 O(C O)CH3, 0014 R3为 H、 卤素、 CN、 NO2、 烷基、 环烷基、 卤代烷基、 卤代环烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 环烷基氨基, 0015 R3优选地为 H、 卤素、 CN、 。

13、NO2、 (C1-C6)- 烷基、 卤代 (C1-C6)- 烷基、 (C1-C6) 烷氧基、 说 明 书 CN 102482223 B 5 2/15 页 6 卤代 (C1-C6) 烷氧基, 0016 R3更优选地为 F、 氯、 溴、 碘、 CN、 (C1-C4)- 烷基、 卤代 (C1-C4)- 烷基、 卤代 (C1-C4) 烷 氧基, 0017 R3最优选地为氟、 氯、 溴、 碘, 0018 R3尤其优选为氯, 0019 Z 为 CH、 N, 0020 Z 优选地且更优选地为 N, 0021 其特征在于 0022 式 (II) 的烷氧基烯酮和烯氨基酮 0023 0024 其中 0025 R4。

14、为 H、 烷基、 芳基烷基、 -(C O) 烷基、 (C O) 卤代烷基、 -(C O)O- 烷基、 SO2 烷基、 SO2- 卤代烷基、 SO2- 芳基, 0026 X 为氟、 氯、 溴、 碘, 0027 R5为烷氧基、 二烷基氨基、 环烷基氨基、 硫烷基, 或为可任选地含有 1-3 个选自 O、 N、 S 的杂原子的环烷基, 0028 与式 (III) 的芳基肼反应 0029 0030 其中 0031 R3为 H、 卤素、 CN、 NO2、 烷基、 环烷基、 卤代烷基、 卤代环烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 环烷基氨基, 0032 Z 为 CH、 N, 0033 。

15、以得到式 (IV) 的被 1- 芳基取代的二氢 -1H- 吡唑 0034 0035 其中 X、 R3、 R4、 Z 各自如上文所定义, 0036 后者任选地伴随着水的消除而进一步转化无需预先分离为式 (V) 的被 说 明 书 CN 102482223 B 6 3/15 页 7 1- 芳基取代的三卤甲基吡唑 0037 0038 其中 X、 R3、 R4、 Z 各自如上文所定义, 0039 这些通式 (V) 的化合物 0040 通过例如添加 HCl、 H2SO4或一种碱而转化成式 (VI) 的吡唑羧酸 0041 0042 其中 R3、 R4、 Z 各自如上文所定义, 0043 后者在除去 R4基团。

16、后转化成式 (VII) 的羟甲基吡唑酸 0044 0045 其中 R3、 Z 如上文所定义, 并且 0046 后者转化成式 (I) 的化合物 0047 0048 更特别地, 本发明的反应值得关注的是使用廉价的原材料, 例如烷氧基烯烃 ( 例 如烷氧基丙烯 )、 酰基氯和芳基肼, 以及即使在工业规模上也可以特别高效率且简单的方式 实施的方法体系。 说 明 书 CN 102482223 B 7 4/15 页 8 0049 本发明的方法可用以下方案 (I) 示例说明 : 0050 0051 方案 (I) 0052 其中 X、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 Z 各自如上文所定义。 0053 。

17、式 (VII) 化合物至式 (I) 化合物的转化通过常规方法进行并用以下方案 (II) 示 例性地说明。 0054 说 明 书 CN 102482223 B 8 5/15 页 9 0055 其中 R3、 Z 各自如上文所定义。 0056 方案 (II) 0057 宽泛定义 0058 关于本发明, 术语 “卤素” (X)除非另作限定包括选自氟、 氯、 溴和碘的那 些元素, 优选使用氟、 氯和溴, 特别优选使用氟和氯。 被取代的基团可被单或多取代, 并且所 述取代基在多取代的情况下可相同或不同。 0059 被一个或多个卤素原子(-X)取代的烷基(卤代烷基)例如选自三氟甲基(CF3)、 二氟甲基 (。

18、CHF2)、 CCl3、 CFCl2、 CF3CH2、 ClCH2、 CF3CCl2。 0060 关于本发明, 烷基除非另作限定为直链的或支链的烃基。 0061 烷基和 C1-C12- 烷基的定义包括, 例如, 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁 基、 仲丁基和叔丁基、 正戊基、 正己基、 1, 3- 二甲基丁基、 3, 3- 二甲基丁基、 正庚基、 正壬基、 正癸基、 正十一烷基、 正十二烷基的含义。 0062 关于本发明, 除非不同地限定, 环烷基为可任选地含有1-3个选自O、 N、 S的杂原子 的环状饱和烃基。 0063 关于本发明, 除非不同地限定, 芳基为C6-C10。

19、芳族烃基, 以及可含有一个、 两个或多 个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子并且可任选地被其他基团取代的芳族烃基。 0064 关于本发明, 除非不同地限定, 芳基烷基和芳基烷氧基为被芳基取代并且可具有 亚烷基链的烷基或烷氧基。 具体地, 芳基烷基的定义包括例如苯甲基和苯乙基的含义, 芳基 烷氧基的定义包括例如苯甲氧基的含义。 0065 关于本发明, 除非不同地限定, 烷基芳基(烷芳基)和烷基芳氧基为被烷基取代并 且可具有 C1-8- 亚烷基链并且可在芳基骨架或芳氧基骨架中含有一个或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子的芳基或芳氧基。 说 明 书 CN 102482223 B 9 6/。

20、15 页 10 0066 本发明的化合物可如果合适以不同的可能异构形式的混合物存在, 所述 可能异构形式尤其是立体异构体 ( 例如 E 和 Z、 苏型 (threo) 和赤型 (erythro) 和旋光异 构体以及如果合适互变异构体。 E和Z异构体及苏型和赤型异构体以及旋光异构体、 这些异 构体的任何所需的混合物和可能的互变异构体形式都被公开且要求保护。 0067 式 (II) 的烷氧基烯酮和烯氨基酮 0068 在本发明方法实施中用作原材料的烯酮由式 (II) 概括性地定义 0069 0070 其中 X 为氟、 氯、 溴、 碘, 优选地为氟、 氯或 Br, 更优选地为氯, 0071 R4为 H。

21、、 烷基、 芳基烷基、 (C O) 烷基、 (C O) 卤代烷基、 -(C O)O- 烷基、 SO2 烷基、 SO2- 卤代烷基、 SO2- 芳基, 0072 R4优选地为芳基 (C1-C6)- 烷基、 (C O)(C1-C6)- 烷基、 (C O) 卤代 (C1-C6)- 烷 基、 -(C O)O-(C1-C6)- 烷基、 SO2(C1-C6)- 烷基、 SO2苯基、 SO2- 卤代 (C1-C6)- 烷基, 0073 R4更优选地为 (C O)(C1-C6)- 烷基、 (C O) 卤代 (C1-C6)- 烷基、 -(C O) O-(C1-C6)- 烷基、 SO2(C1-C6)- 烷基, 0。

22、074 R4最优选地为 (C O)(C1-C6)- 烷基、 (C O) 卤代 (C1-C6)- 烷基, 0075 R4尤其优选地为 (C O)CH3, 0076 R5为烷氧基、 二烷基氨基、 环烷基氨基、 硫烷基, 或为可任选地含有 1-3 个选自 O、 N、 S 的杂原子的环烷基, 0077 R5优选地为 (C1-C6)- 烷氧基、 二 (C1-C6)- 烷基氨基、 吗啉代、 硫烷基, 0078 R5更优选地为 (C1-C4)- 烷氧基, 0079 R5最优选地为甲氧基。 0080 根据本发明合适的式 (II) 的烷氧基烯酮和烯氨基酮的实例有 0081 乙酸 5, 5, 5- 三氯 -2- 。

23、甲氧基 -4- 氧代戊 -2- 烯 -1- 基酯、 1, 1, 1- 三氯 -5- 羟 基 -4- 甲氧基戊 -3- 烯 -2- 酮、 5-( 苄氧基 )-1, 1, 1- 三氯 -4- 甲氧基戊 -3- 烯 -2- 酮、 乙酸 5, 5, 5- 三氟 -2- 甲氧基 -4- 氧代戊 -2- 烯 -1- 基酯、 三氯乙酸 (2Z)-5, 5, 5- 三氯 -2- 甲氧 基 -4- 氧代戊 -2- 烯 -1- 基酯。 0082 式 (II) 的化合物是新的, 除了其中 X 为 Cl、 R4为苯基且 R5为甲氧基的式 (II) 化 合物, 其已记载在文献中 ( 参见 Synthesis 2001,。

24、 13, 1959)。 0083 式 (II) 的化合物可例如通过使 5- 溴 -1, 1, 1- 三卤 -4- 烷氧基戊 -3- 烯 -2- 酮与 合适的 O- 亲核体在特定的反应条件下反应而制备。 0084 通式 (III) 的芳基肼 0085 根据本发明使用的肼基吡啶是通式 (III) 的化合物 0086 说 明 书 CN 102482223 B 10 7/15 页 11 0087 其中 0088 R3为 H、 卤素、 CN、 NO2、 烷基、 环烷基、 卤代烷基、 卤代环烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 环烷基氨基, 0089 R3优选地为 H、 卤素、 CN、。

25、 NO2、 (C1-C6)- 烷基、 卤代 (C1-C6)- 烷基、 (C1-C6) 烷氧基、 卤代 (C1-C6) 烷氧基, 0090 R3更优选地为 F、 氯、 溴、 碘、 CN、 (C1-C4)- 烷基、 卤代 (C1-C4)- 烷基、 卤代 (C1-C4) 烷 氧基, 0091 R3最优选地为氟、 氯、 溴、 碘, 0092 R3尤其优选地为氯, 0093 Z 为 CH、 N, 0094 Z 优选并更优选地为 N。 0095 根据本发明合适的肼基吡啶的实例有 3- 氯 -2- 肼基吡啶、 苯基肼、 邻和对氯苯基 肼、 硝基苯基肼、 O- 甲基苯基肼。 0096 步骤 (1) 0097 。

26、在本发明方法的第一实施方案中, 式 (II) 的烷氧基烯酮和烯氨基酮首先与式 (III) 的芳基肼反应。之后, 步骤 (1) 中形成的中间体伴随着水的消除而转化成式 (V) 的 5- 三卤甲基吡唑衍生物 ( 步骤 2)。 0098 0099 其中 Z、 X、 R3、 R4和 R5各自如上文所定义。 0100 已令人惊讶地发现, 式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮与式(III)的芳基肼的反应 可区域选择性地进行, 得到式 (IV) 的 1-( 芳基 )- 二氢吡唑醇。未发现第二种区域异构体。 还已知有机乙酸酯、 磺酸酯或碳酸酯与 N- 亲核体 ( 例如胺或肼 ) 反应消除乙酸酯基团、 磺 酸酯基团。

27、或碳酸酯基团以得到酰胺和酰肼。因此, 令人感到惊讶的是, 对于其中 R4为 (C O) 烷基、 (C O) 卤代烷基、 -(C O)O- 烷基、 SO2烷基、 SO2- 卤代烷基、 SO2- 芳基的式 (II) 的烷氧基烯酮与具有强亲核性的式 (III) 的芳基肼的反应, 只发生环化, 并且迄今未知的 式(IV)的芳基-5-羟基-5-(卤代烷基)-4, 5-二氢-1H-吡唑-3-基衍生物以高收率形成。 0101 本发明的方法步骤(1)优选地在-20至+100的温度范围内、 更优选地在-10 说 明 书 CN 102482223 B 11 8/15 页 12 至 +80的温度下实施。 0102 。

28、本发明的方法步骤 (1) 通常在标准压力下实施。然而, 或者, 也可在降低的压力下 操作以除去水和醇。 0103 反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数小时的范围 内进行选择。 0104 在本发明方法步骤的实施中, 1mol 的式 (II) 的烯酮与 0.8mol 至 1.5mol、 优选 0.9mol 至 1.2mol、 更优选与等摩尔量的式 (III) 芳基肼反应。 0105 合适的溶剂有, 例如 : 脂族、 脂环族或芳族烃, 例如石油醚、 正己烷、 正庚烷、 环己 烷、 甲基环己烷、 苯、 甲苯、 二甲苯或萘烷 ; 和卤代烃, 例如氯苯、 二氯苯、 二氯甲烷、 氯仿、。

29、 四 氯甲烷、 二氯乙烷或三氯乙烷 ; 醚, 例如二乙醚、 二异丙醚、 甲基叔丁醚、 甲基叔戊醚、 二噁 烷、 四氢呋喃、 1, 2- 二甲氧基乙烷、 1, 2- 二乙氧基乙烷或苯甲醚 ; 腈, 例如乙腈、 丙腈、 正或 异丁腈或者苄腈 ; 酰胺, 例如 N, N- 二甲基甲酰胺、 N, N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基甲酰苯胺、 N- 甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺 ; 亚砜, 例如二甲基亚砜 ; 或砜, 例如环丁砜 ; 醇, 例如甲 醇、 乙醇、 异丙醇。特别优选使用甲苯、 乙醇、 甲基叔丁醚、 THF、 乙腈。所形成的芳基 -5- 羟 基 -5-( 卤代烷基 )-4, 5- 二氢 -1H- 。

30、吡唑 -3- 基衍生物可无需预先后处理 (work-up) 而用 于随后的步骤 (2) 中, 其中水被消除。在一些情况下, 水的消除实际上在环化过程中发生。 0106 或者, 这些中间体可通过合适的后处理步骤分离并且任选地进一步提纯。那么只 可在随后的阶段中消除水。 0107 步骤 2. 水消除 0108 0109 其中 Z、 X、 R3、 R4各自如上文所定义。 0110 对于水消除, 以下试剂是可用的 : H2SO4、 CF3COOH、 PivCl、 POCl3、 多磷酸、 SOCl2、 (CH3CO)2O、 (CF3CO)2O、 草酰氯、 光气和双光气。 0111 优选 (CF3CO)2。

31、O、 亚硫酰氯、 草酰氯和光气。 0112 本发明的方法步骤(A)优选地在-20至+100的温度范围内、 更优选地在-10 至 +70的温度下进行。 0113 本发明的方法步骤 (2) 通常在标准压力下实施。然而, 或者, 也可在降低的压力或 在升高的压力下操作 ( 例如与光气反应 )。还可只加热消除水。 0114 反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数小时的范围 内进行选择。 0115 在本发明方法步骤的实施中, 1mol 的式 (IV) 的 3-( 烷氧基 ) 甲基 -1-( 芳 说 明 书 CN 102482223 B 12 9/15 页 13 基 )-5-( 三卤代。

32、烷基 )-4, 5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 醇与 0.9 至 2.5mol、 优选 1mol 至 1.8mol、 更优选与等摩尔量的脱水剂反应。 0116 合适的溶剂有, 例如 : 脂族、 脂环族或芳族烃, 例如石油醚、 正己烷、 正庚烷、 环己 烷、 甲基环己烷、 苯、 甲苯、 二甲苯或萘烷 ; 和卤代烃, 例如氯苯、 二氯苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四 氯甲烷、 二氯乙烷或三氯乙烷 ; 醚例如二乙醚、 二异丙醚、 甲基叔丁醚、 甲基叔戊醚、 二噁烷、 四氢呋喃、 1, 2- 二甲氧基乙烷、 1, 2- 二乙氧基乙烷或苯甲醚 ; 腈, 例如乙腈、 丙腈、 正或异丁 腈或者苄腈 ; 酮,。

33、 例如丙酮、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮或环己酮 ; 酰胺, 例如 N, N- 二甲基甲 酰胺、 N, N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基甲酰苯胺、 N- 甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺 ; 亚砜, 例如 二甲基亚砜 ; 或砜, 例如环丁砜。 特别优选使用甲基叔丁醚、 甲苯、 二甲苯、 二氯乙烷、 二氯甲 烷、 氯苯、 环己烷或甲基环己烷, 非常特别优选使用甲苯、 二甲苯、 THF、 CH2Cl2、 二氯乙烷、 甲 基叔丁醚。 0117 步骤 3 和 4 0118 在本发明方法的一个优选实施方案中, 式(V)的1-芳基-5-(三卤代甲基)-1H-吡 唑直接转化成式 (VII) 的 3-( 羟甲基 )。

34、-1-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸 0119 0120 其中 Z、 X、 R3、 R4各自如上文所定义。 0121 该反应通常在酸性或碱性条件下进行。 0122 优选无机酸, 例如 H2SO4、 HCl、 HSO3Cl、 HF、 HBr、 HI、 H3PO4; 或有机酸, 例如 CF3COOH、 对甲苯磺酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸。 0123 所述反应可通过添加催化剂而加速, 所述催化剂例如 FeCl3、 AlCl3、 BF3、 SbCl3、 NaH2PO4。所述反应可仅在水中进行而无需添加酸。 0124 碱性水解在以下物质的存在下实现 : 有机碱, 例如三烷基胺、 烷。

35、基吡啶、 膦嗪和 1, 8- 二氮杂二环 5.4.0 十一碳烯 (DBU) ; 无机碱, 例如碱金属氢氧化物 ( 例如氢氧化锂、 氢 氧化钠或氢氧化钾 )、 碱金属碳酸盐 (Na2CO3、 K2CO3) 和乙酸盐 ( 例如 NaOAc、 KOAc、 LiOAc)、 醇盐 ( 例如 NaOMe、 NaOEt、 NaOt-Bu、 KOt-Bu)。 0125 本发明的卤化步骤 (A) 优选在 20至 120的温度范围内、 更优选地在 30至 110的温度下实施。 0126 本发明的方法步骤 (2) 通常在标准压力下实施。然而, 或者, 也可以在降低的压力 下或在升高的压力下操作 ( 例如在高压釜中与。

36、含水 HCl 反应 )。 0127 反应时间可根据批量大小和温度而在一小时至数小时的范围内进行选择。 0128 步骤 6 和 9 0129 在本发明方法的另一实施方案中, 首先除去 R4基团 ( 步骤 6)。随后, 进行三卤甲 说 明 书 CN 102482223 B 13 10/15 页 14 基基团的水解 ( 步骤 9)。 0130 0131 其中 Z、 X 和 R3各自如上文所定义。 0132 保护基的消除取决于 R4基团的定义。如果 R4为 (C1-C6)- 烷基或者苄基, 所述消 除可在 BBr3、 HCl、 HI、 Me3SiI、 PyHCl、 FeCl3、 BF3的存在下实现, 。

37、对于苄基则在一种催化剂的 存在下另外地用氢气实现。 乙酸酯、 甲磺酸酯或磺酸酯基团通常在酸性或碱性条件下消除。 优选无机酸, 例如 H2SO4、 HCl、 HSO3Cl、 HF、 HBr、 HI、 H3PO4; 或有机酸, 例如 CF3COOH、 对甲苯磺 酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸。 0133 所述消除也可无需添加酸或碱而通过在水中加热进行。 0134 碱性水解通常用廉价的无机碱实现, 所述无机碱例如碱金属氢氧化物 ( 例如氢氧 化锂、 氢氧化钠或氢氧化钾 )、 碱金属碳酸盐 (Na2CO3、 K2CO3) 和乙酸盐 ( 例如 NaOAc、 KOAc、 LiOAc)、 醇盐 ( 例如 NaO。

38、Me、 NaOEt、 NaOt-Bu、 KOt-Bu)。也可使用有机碱, 例如三烷基胺、 烷 基吡啶、 磷腈和 1, 8- 二氮杂二环 5.4.0 十一碳烯 (DBU)。 0135 步骤 8 0136 如果 R4为烷基或苄基, 则 CX3基团可直接转化成酯基。如此可将式 (V) 的化合物 直接转化成式 (I) 的化合物 ( 步骤 8)。 0137 0138 其中 0139 X、 R3、 Z 各自如上文所定义, 0140 R1为 (C1-C6)- 烷氧基, 0141 R1优选地为甲氧基、 乙氧基、 丙氧基, 0142 R2为 (C1-C6)- 烷氧基、 芳基 (C1-C6)- 烷氧基, 0143。

39、 R2优选地为芳基 (C1-C6)- 烷氧基。 说 明 书 CN 102482223 B 14 11/15 页 15 0144 为此目的, 例如, 使用醇(例如甲醇、 乙醇、 丙醇)或醇/HCl、 醇/FeCl3、 醇/H2SO4或 醇 / 醇盐的结合物。 0145 反应步骤 8 可以其本身或在溶剂中实施。优选在溶剂中进行所述反应。合适的溶 剂, 例如, 选自 : 水 ; 脂族和芳族烃 ( 例如正己烷、 苯或甲苯 ), 其可以被氟和氯原子取代, 如 二氯甲烷、 二氯乙烷、 氟代苯、 氯代苯或二氯苯 ; 醚, 例如二乙醚、 二苯醚、 甲基叔丁基醚、 异 丙基乙基醚、 二噁烷、 二甘醇二甲醚、 二。

40、甲基乙二醇、 二甲氧基乙烷 (DME) 或 THF ; 腈, 例如甲 基腈、 丁基腈或苯基腈 ; 酰胺, 例如二甲基甲酰胺 (DMF) 或 N- 甲基吡咯烷酮 (NMP), 或所述 溶剂的混合物, 特别合适的溶剂为水、 乙腈、 二氯甲烷。 0146 如果 OR4为 O(C O) 烷基、 OSO2烷基 ( 式 (V) 的化合物 ), 则 CX3基团可直接转化 成酯基团。因此可将式 (V) 的化合物直接转化成式 (I)R2 OH 的化合物 ( 步骤 8)。 0147 步骤 7 0148 如果 OR4为 OH( 式 (VIII) 的化合物 ), 则 CX3基团可直接转化成酯基团。如此可 将式 (VI。

41、II) 的化合物直接转化成式 (I)R2 OH 的化合物 ( 步骤 7)。为此目的, 例如, 使用 醇 ( 例如甲醇、 乙醇、 丙醇 ) 或醇 /HCl、 醇 /FeCl3、 醇 /H2SO4或醇 / 醇盐的结合物。 0149 步骤 5 0150 在实施本发明方法中所用的式 (VII) 化合物以两步法转化成式 (I) 化合物。 0151 0152 首先, 式 (VII) 的化合物用一种卤化剂转化成相应的酰基卤。同时, 羟基基团还交 换为卤素。 0153 0154 其中 R1为卤素, R2为氯、 溴、 氟。 0155 为了形成酰基卤并且将羟基交换为卤素, 以下试剂是合适的 : SOCl2、 PO。

42、Cl3、 草酰 氯、 光气、 双光气、 POBr3、 PBr3、 SF4、 HCF2CF2N(Me)2、 PI3。优选 SOCl2、 草酰氯、 POCl3、 光气。 0156 本发明的卤化步骤 ( 步骤 5a) 优选在 -20至 +100的温度范围内、 更优选地 在 -10至 +70的温度下实施。 0157 本发明的所述方法步骤通常在标准压力下进行。 然而, 或者, 还可在降低的压力下 说 明 书 CN 102482223 B 15 12/15 页 16 或在升高的压力下操作 ( 例如与光气反应 )。 0158 反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数小时的范围 内进行选择。。

43、 0159 在本发明方法步骤的实施中, 1mol 的式 (VII) 的酸与 1.9mol 至 2.5mol、 优选 1.95mol 至 2.2mol、 更优选与等摩尔量 (2 当量 ) 的氯化剂反应。 0160 合适的溶剂有, 例如 : 脂族、 脂环族或芳族烃, 例如石油醚、 正己烷、 正庚烷、 环己 烷、 甲基环己烷、 苯、 甲苯、 二甲苯或萘烷 ; 和卤代烃, 例如氯苯、 二氯苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四 氯甲烷、 二氯乙烷或三氯乙烷 ; 腈, 例如乙腈、 丙腈、 正 - 或异丁腈或苯甲腈 ; 酰胺, 例如 N, N-二甲基甲酰胺、 N, N-二甲基乙酰胺、 N-甲基甲酰苯胺、 N-甲基吡。

44、咯烷酮或六甲基磷酰胺。 特别优选使用甲苯、 二甲苯、 氯苯、 正己烷、 环己烷或甲基环己烷、 二氯甲烷、 二氯乙烷, 非常 特别优选使用甲苯、 二甲苯、 CH2Cl2、 ClCH2CH2Cl。 0161 在步骤 5b 中, 酰基卤与醇反应形成式 (I) 的酯。 0162 优选醇, 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 环己醇。 0163 本发明的方法步骤优选在 -20至 +100的温度范围内、 更优选地在 -10至 +40的温度下进行。 0164 反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数小时的范围 内进行选择。 0165 在本发明方法步骤的实施中, 1mol 的式 (VII)。

45、 的酰基卤与 1 至 3 当量、 优选 1 当 量的醇反应。该反应可在作为溶剂的醇中进行。所述卤化和与醇的反应通常以一锅法反应 (one-pot reaction) 进行。 0166 本发明的式 (I) 化合物是合成邻氨基苯甲酰胺的重要中间体 (WO2007/112893、 WO 2007/144100)。 0167 制备实施例 0168 实施例 1 0169 5- 溴 -1, 1, 1- 三氯 -4- 甲氧基戊 -3- 烯 -2- 酮以 Gerus 等人, Synthesis 2001, 3, 431-436 的方法制备。收率为 90。 0170 实施例 2 0171 乙酸 5, 5, 5-。

46、 三氯 -2- 甲氧基 -4- 氧代戊 -2- 烯 -1- 基酯 0172 将 29.6g(0.1mol) 的 5- 溴 -1, 1, 1- 三氯 -4- 甲氧基戊 -3- 烯 -2- 酮、 17g 的乙酸 钾、 5g 的溴化四丁基铵和 8g 的乙酸在 40下于 300ml 乙腈中搅拌 16 小时。将该混合物减 压浓缩, 并将水加入残余物中。将产物以乙酸乙酯萃取, 用水洗涤有机相, 并在减压下将溶 剂完全去除。 0173 这样得到了 25.4g(85 ) 的浅棕色固体产物, 其 LC 纯度为 97, m.p.53-55。 0174 1H NMR(DMSO d 6) : 2.05(s, 3H),。

47、 3.85(s, 3H), 5.2(s, 2H), 6.1(s, 1H)ppm。GC/MS m/Z 275。 0175 实施例 3 0176 乙酸1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-5-(三氯甲基)-4, 5-二氢-1H-吡唑-3-基 甲酯 0177 将 27.5g(0.1mol) 的乙酸 5, 5, 5- 三氯 -2- 甲氧基 -4- 氧代戊 -2- 烯 -1- 基酯和 说 明 书 CN 102482223 B 16 13/15 页 17 14.4g(0.1mol) 的 3- 氯 -2- 肼基吡啶初始投入 200ml 乙醇中, 并将该混合物在 25下搅拌 3 小时。将沉淀物滤出并用环己烷洗。

48、涤。 0178 这样得到了 34g( 产率 90 ) 的白色固体产物, 其熔点为 105-106。 0179 1H NMR(DMSO d 6) : 2.07(s, 3H), 3.30(dt, 1H), 3.78(dt, 1H), 4.79(dt, 1H), 4.84(dt, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.22(dd, 1H), 9.46(br.s, 1H)ppm。 0180 实施例 4 0181 乙酸 1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-5-( 三氯甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 甲酯 0182 将 38.7g 的 乙 酸 1-(3- 氯 吡 啶 -。

49、2- 基 )-5- 羟 基 -5-( 三 氯 甲 基 )-4, 5- 二 氢 -1H- 吡唑 -3- 基 甲酯溶解于 200ml 的甲基叔丁基醚中, 并在 2 小时内滴加 12.6g 的草 酰氯 ( 剧烈地逸出气体 )。 0183 将该混合物在 25下再搅拌 5 小时, 并在减压下完全浓缩。 0184 这样得到了 36g 粘性油状产物, 其在室温下经过约 10 小时后结晶。m.p.40。 0185 1H NMR(DMSO d 6) : 2.0(s, 3H), 5.1(dd, 2H), 7.0(s, 1H), 7.6(dd, 1H), 8.1(dd, 1H), 8.5(dd, 1H)ppm。 0186 实施例 5 0187 1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-5-( 三氯甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 甲醇 0188 将 36.9g 的乙酸 1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-5-( 三氯甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 甲酯溶 解于 100m。

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