本发明涉及一种制备被1-(芳基)取代的吡唑的方法,其包括使烷氧 基烯酮和烯氨基酮与肼衍生物反应以得到被1-(芳基)取代的二氢-1H-吡 唑,其进一步反应消除水以得到被1-(芳基)取代的三卤甲基吡唑以及其 进一步的处理。
被1-(芳基)-取代的吡唑和1H-吡唑是用于制备邻氨基苯甲酰胺的重 要中间体,邻氨基苯甲酰胺可用作杀虫剂。
文献已记载过通过使1,3-二羰基化合物或相应的1,3-双-亲电子试剂 与单烷基或单芳基肼反应而形成吡唑(Synthesis 2004,N1.第43-52页)。 然而,据报导,对于单烷基或单芳基肼,结果是区域异构吡唑的混合物 (Tetrahedron 59(2003),2197-2205;Martins等人,T.L.45(2004) 4935)。试图只获得一种区域异构体的尝试失败了(JOC 2007,72822 8243-8250)。文献中还记载了一种制备三氟甲基吡唑的方法(WO 2003/016282)。还记载了被(杂)芳基取代的吡唑的制备方法(WO 2007/144100),其中相应的吡唑通过以DIBAL或LiAlH4还原二酯而得 到。然而,需要极低的温度,并且使用DIBAL是不经济的。
因此本发明的一个目的是提供用于制备被1-(芳基)取代的吡唑衍生 物和被1-(芳基)取代的二氢-1H-吡唑的新的、经济上可行的方法,其不 具有上文所述的缺点,并且因即使在工业规模上也可以特别高效率且简 单的方式实施的方法体系(process regime)而值得关注。
根据本发明,此目的通过一种制备通式(I)的被1-芳基取代的吡唑衍 生物的方法而实现
其中
R1为羟基、烷氧基、芳氧基、卤素,
R1优选地为羟基、(C1-C6)烷氧基、卤素,
R1更优选地为羟基、(C1-C6)烷氧基,
R2为羟基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、卤素、O-(C=O)烷 基、O-(C=O)O-烷基、(C=O)卤代烷基、OSO2烷基、OSO2-卤 代烷基、OSO2-芳基,
R2优选地为羟基、卤素、O-(C=O)(C1-C6)烷基,
R2更优选地为羟基、O(C=O)CH3,
R3为H、卤素、CN、NO2、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环 烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷 基氨基,
R3优选地为H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷 基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基,
R3更优选地为F、氯、溴、碘、CN、(C1-C4)-烷基、卤代 (C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)烷氧基,
R3最优选地为氟、氯、溴、碘,
R3尤其优选为氯,
Z为CH、N,
Z优选地且更优选地为N,
其特征在于
式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮
其中
R4为H、烷基、芳基烷基、-(C=O)烷基、(C=O)卤代烷基、 -(C=O)O-烷基、SO2烷基、SO2-卤代烷基、SO2-芳基,
X为氟、氯、溴、碘,
R5为烷氧基、二烷基氨基、环烷基氨基、硫烷基,或为可任 选地含有1-3个选自O、N、S的杂原子的环烷基,
与式(III)的芳基肼反应
其中
R3为H、卤素、CN、NO2、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环 烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷 基氨基,
Z为CH、N,
以得到式(IV)的被1-芳基取代的二氢-1H-吡唑
其中X、R3、R4、Z各自如上文所定义,
后者任选地伴随着水的消除而进一步转化——无需预先分离——为式(V) 的被1-芳基取代的三卤甲基吡唑
其中X、R3、R4、Z各自如上文所定义,
这些通式(V)的化合物
通过例如添加HCl、H2SO4或一种碱而转化成式(VI)的吡唑羧酸
其中R3、R4、Z各自如上文所定义,
后者在除去R4基团后转化成式(VII)的羟甲基吡唑酸
其中R3、Z如上文所定义,并且
后者转化成式(I)的化合物
更特别地,本发明的反应值得关注的是使用廉价的原材料,例如烷 氧基烯烃(例如烷氧基丙烯)、酰基氯和芳基肼,以及即使在工业规模 上也可以特别高效率且简单的方式实施的方法体系。
本发明的方法可用以下方案(I)示例说明:
方案(I)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、Z各自如上文所定义。
式(VII)化合物至式(I)化合物的转化通过常规方法进行并用以下方 案(II)示例性地说明。
其中R3、Z各自如上文所定义。
方案(II)
宽泛定义
关于本发明,术语“卤素”(X)——除非另作限定——包括选自氟、 氯、溴和碘的那些元素,优选使用氟、氯和溴,特别优选使用氟和氯。 被取代的基团可被单或多取代,并且所述取代基在多取代的情况下可相 同或不同。
被一个或多个卤素原子(-X)取代的烷基(=卤代烷基)例如选自三 氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CCl3、CFCl2、CF3CH2、ClCH2、CF3CCl2。
关于本发明,烷基——除非另作限定——为直链的或支链的烃基。
烷基和C1-C12-烷基的定义包括,例如,甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁 基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷 基的含义。
关于本发明,除非不同地限定,环烷基为可任选地含有1-3个选自 O、N、S的杂原子的环状饱和烃基。
关于本发明,除非不同地限定,芳基为C6-C10芳族烃基,以及可含 有一个、两个或多个选自O、N、P和S的杂原子并且可任选地被其他 基团取代的芳族烃基。
关于本发明,除非不同地限定,芳基烷基和芳基烷氧基为被芳基取 代并且可具有亚烷基链的烷基或烷氧基。具体地,芳基烷基的定义包括 例如苯甲基和苯乙基的含义,芳基烷氧基的定义包括例如苯甲氧基的含 义。
关于本发明,除非不同地限定,烷基芳基(烷芳基)和烷基芳氧基 为被烷基取代并且可具有C1-8-亚烷基链并且可——在芳基骨架或芳氧基 骨架中——含有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子的芳基或芳氧 基。
本发明的化合物可——如果合适——以不同的可能异构形式的混合 物存在,所述可能异构形式尤其是立体异构体(例如E和Z、苏型(threo) 和赤型(erythro))和旋光异构体以及如果合适互变异构体。E和Z异 构体及苏型和赤型异构体以及旋光异构体、这些异构体的任何所需的混 合物和可能的互变异构体形式都被公开且要求保护。
式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮
在本发明方法实施中用作原材料的烯酮由式(II)概括性地定义
其中X为氟、氯、溴、碘,优选地为氟、氯或Br,更优选地为氯,
R4为H、烷基、芳基烷基、(C=O)烷基、(C=O)卤代烷基、-(C=O)O- 烷基、SO2烷基、SO2-卤代烷基、SO2-芳基,
R4优选地为芳基(C1-C6)-烷基、(C=O)(C1-C6)-烷基、(C=O)卤代 (C1-C6)-烷基、-(C=O)O-(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、SO2苯基、SO2-卤代(C1-C6)-烷基,
R4更优选地为(C=O)(C1-C6)-烷基、(C=O)卤代(C1-C6)-烷基、 -(C=O)O-(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基,
R4最优选地为(C=O)(C1-C6)-烷基、(C=O)卤代(C1-C6)-烷基,
R4尤其优选地为(C=O)CH3,
R5为烷氧基、二烷基氨基、环烷基氨基、硫烷基,或为可任选 地含有1-3个选自O、N、S的杂原子的环烷基,
R5优选地为(C1-C6)-烷氧基、二(C1-C6)-烷基氨基、吗啉代、硫 烷基,
R5更优选地为(C1-C4)-烷氧基,
R5最优选地为甲氧基。
根据本发明合适的式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮的实例有
乙酸5,5,5-三氯-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯、1,1,1-三氯-5-羟基-4- 甲氧基戊-3-烯-2-酮、5-(苄氧基)-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮、乙酸 5,5,5-三氟-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯、三氯乙酸(2Z)-5,5,5-三氯-2- 甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯。
式(II)的化合物是新的,除了其中X为Cl、R4为苯基且R5为甲氧 基的式(II)化合物,其已记载在文献中(参见Synthesis 2001,13,1959)。
式(II)的化合物可例如通过使5-溴-1,1,1-三卤-4-烷氧基戊-3-烯-2-酮 与合适的O-亲核体在特定的反应条件下反应而制备。
通式(III)的芳基肼
根据本发明使用的肼基吡啶是通式(III)的化合物
其中
R3为H、卤素、CN、NO2、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代 环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环 烷基氨基,
R3优选地为H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)- 烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基,
R3更优选地为F、氯、溴、碘、CN、(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)- 烷基、卤代(C1-C4)烷氧基,
R3最优选地为氟、氯、溴、碘,
R3尤其优选地为氯,
Z为CH、N,
Z优选并更优选地为N。
根据本发明合适的肼基吡啶的实例有3-氯-2-肼基吡啶、苯基肼、邻 和对氯苯基肼、硝基苯基肼、O-甲基苯基肼。
步骤(1)
在本发明方法的第一实施方案中,式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮首 先与式(III)的芳基肼反应。之后,步骤(1)中形成的中间体伴随着水的消 除而转化成式(V)的5-三卤甲基吡唑衍生物(步骤2)。
其中Z、X、R3、R4和R5各自如上文所定义。
已令人惊讶地发现,式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮与式(III)的芳基 肼的反应可区域选择性地进行,得到式(IV)的1-(芳基)-二氢吡唑醇。未 发现第二种区域异构体。还已知有机乙酸酯、磺酸酯或碳酸酯与N-亲核 体(例如胺或肼)反应消除乙酸酯基团、磺酸酯基团或碳酸酯基团以得 到酰胺和酰肼。因此,令人感到惊讶的是,对于其中R4为(C=O)烷基、 (C=O)卤代烷基、-(C=O)O-烷基、SO2烷基、SO2-卤代烷基、SO2-芳基的 式(II)的烷氧基烯酮与具有强亲核性的式(III)的芳基肼的反应,只发生环 化,并且迄今未知的式(IV)的芳基-5-羟基-5-(卤代烷基)-4,5-二氢-1H-吡唑 -3-基衍生物以高收率形成。
本发明的方法步骤(1)优选地在-20℃至+100℃的温度范围内、 更优选地在-10℃至+80℃的温度下实施。
本发明的方法步骤(1)通常在标准压力下实施。然而,或者,也可 在降低的压力下操作以除去水和醇。
反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数 小时的范围内进行选择。
在本发明方法步骤的实施中,1mol的式(II)的烯酮与0.8mol至1.5 mol、优选0.9mol至1.2mol、更优选与等摩尔量的式(III)芳基肼反应。
合适的溶剂有,例如:脂族、脂环族或芳族烃,例如石油醚、正己 烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷;和卤代 烃,例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯 乙烷;醚,例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二噁烷、 四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚;腈,例如乙 腈、丙腈、正或异丁腈或者苄腈;酰胺,例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺;亚 砜,例如二甲基亚砜;或砜,例如环丁砜;醇,例如甲醇、乙醇、异丙 醇。特别优选使用甲苯、乙醇、甲基叔丁醚、THF、乙腈。所形成的芳 基-5-羟基-5-(卤代烷基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基衍生物可无需预先后处理 (work-up)而用于随后的步骤(2)中,其中水被消除。在一些情况下, 水的消除实际上在环化过程中发生。
或者,这些中间体可通过合适的后处理步骤分离并且任选地进一步 提纯。那么只可在随后的阶段中消除水。
步骤2.水消除
其中Z、X、R3、R4各自如上文所定义。
对于水消除,以下试剂是可用的:H2SO4、CF3COOH、PivCl、POCl3、 多磷酸、SOCl2、(CH3CO)2O、(CF3CO)2O、草酰氯、光气和双光气。
优选(CF3CO)2O、亚硫酰氯、草酰氯和光气。
本发明的方法步骤(A)优选地在-20℃至+100℃的温度范围内、 更优选地在-10℃至+70℃的温度下进行。
本发明的方法步骤(2)通常在标准压力下实施。然而,或者,也可 在降低的压力或在升高的压力下操作(例如与光气反应)。还可只加热 消除水。
反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数 小时的范围内进行选择。
在本发明方法步骤的实施中,1mol的式(IV)的3-[(烷氧基)甲 基]-1-(芳基)-5-(三卤代烷基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-醇与0.9至2.5mol、优 选1mol至1.8mol、更优选与等摩尔量的脱水剂反应。
合适的溶剂有,例如:脂族、脂环族或芳族烃,例如石油醚、正己 烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷;和卤代 烃,例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯 乙烷;醚例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二噁烷、 四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚;腈,例如乙 腈、丙腈、正或异丁腈或者苄腈;酮,例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异 丁基酮或环己酮;酰胺,例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺;亚砜,例如二甲基 亚砜;或砜,例如环丁砜。特别优选使用甲基叔丁醚、甲苯、二甲苯、 二氯乙烷、二氯甲烷、氯苯、环己烷或甲基环己烷,非常特别优选使用 甲苯、二甲苯、THF、CH2Cl2、二氯乙烷、甲基叔丁醚。
步骤3和4
在本发明方法的一个优选实施方案中,式(V)的1-芳基-5-(三卤代甲 基)-1H-吡唑直接转化成式(VII)的3-(羟甲基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧 酸
其中Z、X、R3、R4各自如上文所定义。
该反应通常在酸性或碱性条件下进行。
优选无机酸,例如H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4; 或有机酸,例如CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
所述反应可通过添加催化剂而加速,所述催化剂例如FeCl3、AlCl3、 BF3、SbCl3、NaH2PO4。所述反应可仅在水中进行而无需添加酸。
碱性水解在以下物质的存在下实现:有机碱,例如三烷基胺、烷基 吡啶、膦嗪和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(DBU);无机碱,例如碱 金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属碳酸盐 (Na2CO3、K2CO3)和乙酸盐(例如NaOAc、KOAc、LiOAc)、醇盐 (例如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu)。
本发明的卤化步骤(A)优选在20℃至120℃的温度范围内、更优 选地在30℃至110℃的温度下实施。
本发明的方法步骤(2)通常在标准压力下实施。然而,或者,也可 以在降低的压力下或在升高的压力下操作(例如在高压釜中与含水HCl 反应)。
反应时间可根据批量大小和温度而在一小时至数小时的范围内进行 选择。
步骤6和9
在本发明方法的另一实施方案中,首先除去R4基团(步骤6)。随 后,进行三卤甲基基团的水解(步骤9)。
其中Z、X和R3各自如上文所定义。
保护基的消除取决于R4基团的定义。如果R4为(C1-C6)-烷基或者苄 基,所述消除可在BBr3、HCl、HI、Me3SiI、PyHCl、FeCl3、BF3的存 在下实现,对于苄基则在一种催化剂的存在下另外地用氢气实现。乙酸 酯、甲磺酸酯或磺酸酯基团通常在酸性或碱性条件下消除。优选无机酸, 例如H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4;或有机酸,例如 CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
所述消除也可无需添加酸或碱而通过在水中加热进行。
碱性水解通常用廉价的无机碱实现,所述无机碱例如碱金属氢氧化 物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属碳酸盐(Na2CO3、 K2CO3)和乙酸盐(例如NaOAc、KOAc、LiOAc)、醇盐(例如NaOMe、 NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu)。也可使用有机碱,例如三烷基胺、烷基 吡啶、磷腈和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)。
步骤8
如果R4为烷基或苄基,则CX3基团可直接转化成酯基。如此可将式 (V)的化合物直接转化成式(I)的化合物(步骤8)。
其中
X、R3、Z各自如上文所定义,
R1为(C1-C6)-烷氧基,
R1优选地为甲氧基、乙氧基、丙氧基,
R2为(C1-C6)-烷氧基、芳基(C1-C6)-烷氧基,
R2优选地为芳基(C1-C6)-烷氧基。
为此目的,例如,使用醇(例如甲醇、乙醇、丙醇)或醇/HCl、醇 /FeCl3、醇/H2SO4或醇/醇盐的结合物。
反应步骤8可以其本身或在溶剂中实施。优选在溶剂中进行所述反 应。合适的溶剂,例如,选自:水;脂族和芳族烃(例如正己烷、苯或 甲苯),其可以被氟和氯原子取代,如二氯甲烷、二氯乙烷、氟代苯、 氯代苯或二氯苯;醚,例如二乙醚、二苯醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙 基醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、二甲氧基乙烷(DME) 或THF;腈,例如甲基腈、丁基腈或苯基腈;酰胺,例如二甲基甲酰胺 (DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP),或所述溶剂的混合物,特别合 适的溶剂为水、乙腈、二氯甲烷。
如果OR4为O(C=O)烷基、OSO2烷基(式(V)的化合物),则CX3基团可直接转化成酯基团。因此可将式(V)的化合物直接转化成式(I)R2= OH的化合物(步骤8)。
步骤7
如果OR4为OH(式(VIII)的化合物),则CX3基团可直接转化成酯 基团。如此可将式(VIII)的化合物直接转化成式(I)R2=OH的化合物(步 骤7)。为此目的,例如,使用醇(例如甲醇、乙醇、丙醇)或醇/HCl、 醇/FeCl3、醇/H2SO4或醇/醇盐的结合物。
步骤5
在实施本发明方法中所用的式(VII)化合物以两步法转化成式(I)化 合物。
首先,式(VII)的化合物用一种卤化剂转化成相应的酰基卤。同时, 羟基基团还交换为卤素。
其中R1为卤素,R2为氯、溴、氟。
为了形成酰基卤并且将羟基交换为卤素,以下试剂是合适的:SOCl2、 POCl3、草酰氯、光气、双光气、POBr3、PBr3、SF4、HCF2CF2N(Me)2、 PI3。优选SOCl2、草酰氯、POCl3、光气。
本发明的卤化步骤(步骤5a)优选在-20℃至+100℃的温度范围内、 更优选地在-10℃至+70℃的温度下实施。
本发明的所述方法步骤通常在标准压力下进行。然而,或者,还可 在降低的压力下或在升高的压力下操作(例如与光气反应)。
反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数 小时的范围内进行选择。
在本发明方法步骤的实施中,1mol的式(VII)的酸与1.9mol至2.5 mol、优选1.95mol至2.2mol、更优选与等摩尔量(2当量)的氯化剂 反应。
合适的溶剂有,例如:脂族、脂环族或芳族烃,例如石油醚、正己 烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷;和卤代 烃,例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯 乙烷;腈,例如乙腈、丙腈、正-或异丁腈或苯甲腈;酰胺,例如N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮 或六甲基磷酰胺。特别优选使用甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷 或甲基环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷,非常特别优选使用甲苯、二甲苯、 CH2Cl2、ClCH2CH2Cl。
在步骤5b中,酰基卤与醇反应形成式(I)的酯。
优选醇,例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、环己醇。
本发明的方法步骤优选在-20℃至+100℃的温度范围内、更优选地 在-10℃至+40℃的温度下进行。
反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数 小时的范围内进行选择。
在本发明方法步骤的实施中,1mol的式(VII)的酰基卤与1至3当 量、优选1当量的醇反应。该反应可在作为溶剂的醇中进行。所述卤化 和与醇的反应通常以一锅法反应(one-pot reaction)进行。
本发明的式(I)化合物是合成邻氨基苯甲酰胺的重要中间体(WO 2007/112893、WO 2007/144100)。
制备实施例
实施例1
5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮以Gerus等人,Synthesis 2001, 3,431-436的方法制备。收率为90%。
实施例2
乙酸5,5,5-三氯-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯
将29.6g(0.1mol)的5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮、17g的 乙酸钾、5g的溴化四丁基铵和8g的乙酸在40℃下于300ml乙腈中搅 拌16小时。将该混合物减压浓缩,并将水加入残余物中。将产物以乙酸 乙酯萃取,用水洗涤有机相,并在减压下将溶剂完全去除。
这样得到了25.4g(85%)的浅棕色固体产物,其LC纯度为97%, m.p.53-55℃。
1H NMR(DMSO d6)δ:2.05(s,3H),3.85(s,3H),5.2(s,2H), 6.1(s,1H)ppm。GC/MS m/Z 275。
实施例3
乙酸[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-5-(三氯甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基] 甲酯
将27.5g(0.1mol)的乙酸5,5,5-三氯-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯 和14.4g(0.1mol)的3-氯-2-肼基吡啶初始投入200ml乙醇中,并将该混 合物在25℃下搅拌3小时。将沉淀物滤出并用环己烷洗涤。
这样得到了34g(产率90%)的白色固体产物,其熔点为105-106℃。
1H NMR(DMSO d 6)δ:2.07(s,3H),3.30(dt,1H),3.78(dt,1H), 4.79(dt,1H),4.84(dt,1H),7.23(dd,1H),7.95(dd,1H),8.22(dd, 1H),9.46(br.s,1H)ppm。
实施例4
乙酸1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酯
将38.7g的乙酸[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-5-(三氯甲基)-4,5-二氢 -1H-吡唑-3-基]甲酯溶解于200ml的甲基叔丁基醚中,并在2小时内滴 加12.6g的草酰氯(剧烈地逸出气体)。
将该混合物在25℃下再搅拌5小时,并在减压下完全浓缩。
这样得到了36g粘性油状产物,其在室温下经过约10小时后结晶。 m.p.40℃。
1H NMR(DMSO d6)δ:2.0(s,3H),5.1(dd,2H),7.0(s,1H), 7.6(dd,1H),8.1(dd,1H),8.5(dd,1H)ppm。
实施例5
[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
将36.9g的乙酸1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酯 溶解于100ml乙醇中,并加入20g的NaOH(以40%水溶液的形式)。1 小时后,将该混合物用300ml水稀释,将产物滤出、用水洗涤并干燥。
这样得到了30g(95%)白色固体产物。
m.p.109-111℃。
1H NMR(DMSO d6)δ:4.55(2H);6.95(1H);7.55(dd,1H);8.05 (dd,1H);8.5(dd,1H)ppm。
实施例6
1-(3-氯吡唑-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸的氢氯化物
将38.7g(0.1mol)的[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基] 甲醇和10g的H2SO4(以10%水溶液的形式)在80℃下搅拌3小时。
将该混合物冷却至0℃,将沉淀物滤出、用乙腈洗涤并干燥。
收率90%。m.p.173-175℃。
1H NMR(DMSO d6)δ:3.5(b.s,1H)4.50,(2H);5.2(b.s),6.95(1H); 7.55(dd,1H);8.05(dd,1H);8.5(dd,1H),13(b.s)ppm。
实施例7
2-[5-羧基-3-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]3-氯吡啶鎓氢氯化物
方法如实施例6中,除了使用
乙酸1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酯。
收率95%。m.p.173-175℃。
实施例8
3-[(苄氧基)甲基]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸
将4.4g的2-{3-[(苄氧基)甲基]-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基}-3-氯吡啶 和30ml的20%H2SO4在100℃下加热24小时。
将沉淀物滤出并用水洗涤。收率为92%。
1H NMR(CDCl3)δ:4.61(2H,s);4.63(m,2H),6.97(1H,s);7.2-7.4 (5H,m);7.42(1H,m);7.96[(1H,d,2Hz.)];8.5[(1H,d,2Hz)]ppm。
实施例9
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸氢氯化物
将3.43g的3-[(苄氧基)甲基]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸和 20ml的HCl(37.5%)在100℃下加热2小时,然后将该反应混合物在 10mbar的减压条件下完全浓缩。这样得到了盐酸盐形式的1-(3-氯吡啶 -2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸。用NaHCO3中和得到白色固体状的游 离酸。收率为94%。
实施例10
3-(氯甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
将29g(0.1mol)的1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸氢 氯化物初始投入100ml的甲苯中。将24g的SOCl2在60℃下分批加入。 将该混合物在70℃下加热3小时,在此过程中沉淀物完全进入溶液中。 将甲醇(30ml)缓慢滴加至该混合物中,并将该溶液在30℃下再搅拌1 小时。随后,将该溶液在减压下浓缩。这样得到了95%的产物,纯度为 96%。
1H NMR(CDCl3)δ:3.7(3H,s);4.7(2H,s);7.1(1H,s);7.5(1H, m);8.05[(1H,m)];8.5[(1H,m)]ppm
实施例11
1-(2-甲基苯基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
将30.5g的[1-(2-甲基苯基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇和300 ml的甲醇在高压釜中于90℃下加热3小时。减压除去甲醇,并将产物 用色谱法提纯。收率为80%。
分析表征
1H NMR(CD3CN)δ:7.4-7.2(4H,m);6.95(1H,s),4.55(2H,s); 3.75(3H,s);11.95(3H,s)ppm。
实施例12
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
将32.6g的[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇和 300ml的甲醇在高压釜中于90℃下加热3小时。减压除去甲醇,并将 沉淀物用水洗涤。收量25g,94%。m.p.104℃。
实施例13
3-(氯甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
将1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(26.7g,0.1mol) 溶解于150ml的CH2Cl2中,并将该溶液冷却至5℃。在该温度下缓慢 滴加SOCl2(0.12mol)在30mlCH2Cl2中的溶液。将该混合物在40℃下 再搅拌4小时并在减压下浓缩。产物可无需提纯而进一步使用。
分析表征
1H NMR(CD3CN)δ:8.52(1H,d);8.06(1H,d),7.55(1H,dd); 7.10(1H,s);4.75(2H,s);3.75(3H,s)ppm。