在多个竞争性化学反应伴随下定向实施反应的方法.pdf

本发明描述了在多个竞争性化学反应伴随下定向实施反应的方法，其中通过选择反应条件设置该竞争反应的速度，从而使该目标主反应免受不利影响。本发明进一步描述了在二甲亚砜，羧酸酐或卤化物以及含于有机溶剂的胺的存在下，在连续处理系统中将伯或仲醇氧化成为醛或酮的新型方法(Moffatt-Swern氧化)。

1.  多个竞争性化学反应伴随下对反应的实施进行控制的工艺，其特征在于通过选择反应条件调整竞争性反应的速率，使得目标主反应不被削弱。

2.  如权利要求1所述的工艺，其特征在于快速混合反应物以抑制不需要的竞争性反应。

3.  如权利要求1所述的工艺，其特征在于严密温度控制以抑制不需要的竞争性反应。

4.  如权利要求1所述的工艺，其特征在于快速清除反应从反应混合物去除可形成终产物的中间体。

5.  如权利要求1所述的工艺，其特征在于通过最终清除反应，终产物存在于溶液中且不会在当前条件下进入任何后续反应。

6.  如权利要求1-5任意一项所述的工艺，其特征在于该反应可选地部分或完全在微混合器或微反应器中进行。

7.  如权利要求1-6任意一项所述的工艺，其在二甲亚砜，羧酸酐或羰基卤化物以及含于有机溶剂的胺的存在下，在连续处理系统中将伯或仲醇氧化成为醛或酮，其特征在于最终氧化步骤开始前的基础反应可在胺的作用下于-30℃和+50℃的温度之间在小于10秒内进行，且在反应开始前混合这些物质中的至少两种，并在该温度调节至室温后分离所形成的醛或酮。

8.  如权利要求7所述的工艺，其特征在于所用的该羧酸酐为三氟乙酸酐(TFAA)。

9.  如权利要求7所述的工艺，其特征在于所用的该有机溶剂为二氯甲烷。

10.  如权利要求7所述的工艺，其特征在于由伯或仲醇和二甲亚砜组成的溶液被添加至TFAA溶液，然后添加胺。

11.  如权利要求7所述的工艺，其特征在于可选地在微混合器或微反应器中，由伯或仲醇和二甲亚砜组成的溶液被添加至TFAA溶液，然后在常规反应容器中添加胺或其溶液。

12.  如权利要求7所述的工艺，其特征在于由伯或仲醇和二甲亚砜组成的溶液被添加至胺和TFAA的溶液。

13.  如权利要求7所述的工艺，其特征在于由伯或仲醇、二甲亚砜和胺组成的溶液被添加至TFAA溶液。

14.  如权利要求7所述的工艺，其特征在于由伯或仲醇、二甲亚砜和胺组成的溶液被添加至TFAA和胺的溶液。

15.  如权利要求7所述的工艺，其特征在于以另一种二烷基亚砜替代二甲亚砜。

16.  如权利要求7所述的工艺，其特征在于以氰尿酰氯替代二甲亚砜。

在多个竞争性化学反应伴随下定向实施反应的方法
技术领域
本发明提供了多个竞争性化学反应伴随下对反应的实施进行控制的工艺。此外提供了在二甲亚砜，羧酸酐或羰基卤化物以及含于有机溶剂的胺的存在下，在连续处理系统中将伯或仲醇氧化成为醛或酮的新型工艺。
背景技术
将醇氧化为羰基化合物的Moffatt-Swern氧化是用于进行该种转化的最通用和最可靠的方法之一(K.Omura，A.K.Sharma，D.Swern，J.Org.Chem.1976，41，957-962；K.Omura，D.Swern，Tetrahedron 1978，34，1651-1660；A.K.Sharma，D：Swern，Tetrahedron Lett.1974，1503-1506；A.K.Sharma，T.Ku，A.D.Dawson，D.Swern，J.Org.Chem.1975，40，2758-2764)。它常被用在实验室规模的有机合成中(T.T.Tidwell，Org.React.1990，39，297-572)。在该氧化中，醇/二甲亚砜与羰基化合物/二甲亚砜的氧化还原转化与有机酸酐或卤化物的激活有关。后者首先加速该反应，然后凭借从所释放的有机酸形成铵盐提供放能动力(exergonicdriving force)。Moffat-Swern氧化的提议的机制包括三个连续的反应，第二和第三个反应伴随着平行的和竞争性的反应(图)。有时候该平行的和竞争性的反应可形成副产物，该副产物可耗竭起始原料醇。
至今仍在使用的分批合成方案始于向二甲亚砜(DMSO)的CH₂Cl₂溶液在-50℃或以下添加有机酸酐，例如含于二氯甲烷(CH₂Cl₂)的三氟乙酸酐(TFAA)。该添加完成后，在相同的温度下逐滴添加醇起始原料。随后，在相同的温度下以同样的方式逐滴添加碱(通常为三乙胺)。为终止该中间体2向终产物的转化，可将该混合物加热至室温。
上述以低温顺序添加为特征的方案被首先采用，因为由中间体1生成中间体副产物4的不希望有的副反应在低温下足够缓慢，从而确保了所需中间体1在整个TFAA添加过程或是在醇起始原料的后续添加过程中的富集。据说明当使用该分批合成时，该中间体1向该中间体副产物4的转化(被称为Pummerer重排)在-30℃以上的温度下将快速进行(K.Omura，A.K.Sharma，D.Swern，J.Org.Chem.1976，41，957-962)。
其次，该中间体2可被重排为不希望有的副产物6。有人提出延长的低温下反应时间减缓由中间体2生成所需终产物3的反应，增加了向不希望有的副产物6的转化(T.Kawaguchi，H.Miyata，K.Ataka，K.Mae，J.Yoshida，Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，2413-2416)。不考虑更为有利的速率常数，关于这一点的可能的解释为由2至3的该所需反应相比2至6的转化更高的活化焓。
第三，可以推定，在醇起始原料向1的溶液添加后，在碱的添加前，该中间体1已经被完全转化为所需的中间体2，这已通过该分批方案在实验室规模的有机合成中的一系列应用得到了证实。因此产生4的Pummerer重排中不应继续存在中间体1，该Pummerer重排为碱诱导和催化，不同于热重排。
工业规模中冷却的提供限制了反应装置的选择，其要求昂贵的基础设施来提供冷却剂，同时额外产生了高能量消耗。此外，在将该方案调整应用于更大的生产装置时，TFAA向DMSO中添加的时间必需延长，以维持目标温度，其结果是为通过1生成4的不需要的副反应提供了更多的时间。在碱的添加以及由2生成3的后续反应中的所有工艺尺寸均设计为可相对生成6的竞争性途径促进所需的反应途径，且这再次取决于在该分批装备中所用的组件的类型和尺寸。
人们已描述了由Swern-Moffatt氧化向连续处理方案的调整(T.Kawaguchi，H.Miyata，K.Ataka，K.Mae，J.Yoshida，Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，2413-2416)，其中使用了微反应器(MicroreactionTechnology(Ed.：W.Ehrfeld)，Springer，Berlin，1998；W.Ehrfeld，V.Hessel，H.Loewe，Microreactors，Wiley-VCH，Weinheim，2000；Microsystem Technology in Chemistry and Life Sciences(Eds.：A.Manz，H.Becker)，Springer，Berlin，1999；V.Hessel，S.Hardt，H.Loewe，Chemical micro Process Engineering，Wiley-VCH，Weinheim，2004)。微反应器在有机合成中的使用已被多次描述(K.Jaehnisch，V.Hessel，H.Loewe，M.Baerns，Angew.Chem.Int.Ed.2004，116，4，410-451；P.Fletcher，S.Haswell，E.Pombo-Villar，B.Warrington，P.Watts，S.Wong，X.Zhang，Tetrahedron，2002，58，4735-4756；H.Pennemann，P.Watts，S.Haswell，V.Hessel，H.Loewe，Org.Process Res.Dev.2004，8，3，422-439；S.Taghavi-Moghadam，A.Kleemann，K.Golbig，Org.Process Res.Dev.2002，5，652-659；T.Schwalbe，V.Autze，G.Wille，Chimia，2002，56，636-646)。许多旨在开发新型合成方法的出版物中将微反应器布置对工艺控制的作用作为对象(T.Schwalbe，V.Autze，M.Hohmann，W.Stirner，Org.Process Res.Dev.2004，8，440-454；V.Hessel，P.Loeb，H.Loewe，Cur.Org.Chem.2005，9，765-787；T.Schwalbe，K.Simons，Chimica Oggi-Chemistry Today，2006，24，56-61)。
Kawaguchi等人，2005描述的由Swern-Moffatt氧化向连续处理方案的调整在试剂的添加上非常严格地遵循了分批方案。在该情况下，DMSO(4.0M，2eq.)的CH₂Cl₂溶液与TFAA(2.4M，1.2eq.)的CH₂Cl₂溶液混合，该反应在-20至20℃的温度下在0.01-2.4秒内进行。然后将该溶液与醇起始原料(1M)的CH₂Cl₂溶液混合，该反应在相同温度下进行1.2秒。再次在相同的温度下将该溶液与三乙胺(1.45M，2.9eq.)的CH₂Cl₂溶液混合，该反应进行1.2秒。最后，将混合物加热至30℃保持5.9秒。各种醇可通过该种方法以较高的产率和选择性被氧化为羰基化合物。
该方案受益于对温度的严格控制(作为结果减少了对1的不需要的加速降解)，以及通过将反应溶液快速转移至具有醇起始化合物的第二混合操作形成的对1的使用时间的严格控制。后续的步骤以同样的方式进行，使得它们受益于这两个控制因素。
这两种开发的控制方法的结合使得在室温下进行处理方案成为可能。由于该步骤在较长的操作时间内稳定，原则上可通过该工艺转化更大的数量。
然后，该工艺有着一定的缺点。总体的工艺布置需要至少四个泵，以及三个或更多的反应器。由于需要提供适当的基础设施以及维护和修复措施，该工艺方案在工业规模上可产生可观的花费。单个步骤的反应时间可在流速的基础上由特定的体积确定。因此该实验布置非常适用于需要在其中实现的条件的制备工艺。由于反应体积和反应时间均由流速确定，该实验布置在给定处理量的情况下仅适用于极为有限的反应时间的范围，反之亦然。
发明内容
本发明的目标在于提供即使存在多个竞争性反应也能够进行高产率生成目标终产物的化学反应的工艺。本发明的目标特别针对减少连续处理所需的反应器的数量，最大化它们的允许流速，并寻找与分批处理相比更短的添加方案，从而最小化冷却步骤和停留时间的数量和需求，以及最小化温度依赖性不稳定中间体的形成。
该目标可通过调节竞争性反应的速率得以实现，而竞争性反应的速率可通过选择使目标主反应不受削弱的反应条件进行调节。此处所述的本发明的工艺基于快速混合顺序的形成，其在从空间和时间而言特定的反应区域中对一个或多个混合点具有最小可能的结合，以达到单个试剂及其转化产物的最大可能的动力学共存(kineticconcurrence)。
它同时有利于通过反应物的快速混合抑制不需要的竞争性反应。
在该工艺中，不需要的竞争性反应可以优选地通过严密温度控制进行抑制。
另一优点在于快速清除反应从反应混合物去除可形成终产物的中间体。
另一优点在于，通过最终清除反应，终产物可存在于溶液中且不会在当前条件下进入任何后续反应。
当该反应可选地部分或完全在微混合器或微反应器中进行时具有额外的特别优势。该单独的反应还可以可选地在常规反应容器中进行。
首次发现了不同试剂与Moffatt-Swern氧化的起始物质的特定混合物以形成氧化目标的途径进行反应，而不以其它途径进行反应的条件。例如，我们具体发现，在DMSO和醇的混合物中，该DMSO优先与TFAA以及其它有机酸酐和酸卤化物反应。另外发现DMSO不与醇反应，且DMSO、醇和胺的混合物本身不产生反应。这是对反应方案的构成非常重要的边界条件之一，其可通过¹H NMR研究的手段发现。更具体而言，未有迹象显示DMSO和醇在胺存在或不存在时在具有硫代半缩酮的溶液中形成平衡。然而已经证明了DMSO、醇和胺的溶液在与TFAA和其它有机酸酐的溶液混合时会产生一定量的Swern-Moffatt氧化的氧化产物。此外，TFAA和其它有机酸酐在预期放热反应中与三乙胺和其它叔胺反应生成三氟酰胺三氟甲磺酸酯或等量的铵盐。然而，据发现这些盐与酸酐进行类似的反应。因此，Moffatt-Swern氧化的单独起始物质可在反应的开始前实际混合，从而实现了显著简化的处理方案。
这为在二甲亚砜，羧酸酐或羰基卤化物以及含于有机溶剂的胺的存在下，在连续处理系统中将伯或仲醇氧化成为醛或酮的工艺产生了可能性，其中最终氧化步骤开始前的基础反应可在胺的作用下于-30℃和+50℃的温度之间在小于10秒内进行，且在反应开始前混合这些物质中的至少两种，并在该温度调节至室温后分离所形成的醛或酮。在该类处理方案中，据发现介于-20℃和+20℃的温度具有特别的优势。
据发现三氟乙酸酐(TFAA)特别适于用作羧酸酐。可用作伯或仲醇、二甲亚砜、羧酸酐或羰基卤化物和胺的优选有机溶剂组分为二氯甲烷。
在该工艺中，优选将含于溶剂的伯或仲醇和二甲亚砜添加至TFAA溶液，然后添加含于溶剂的胺。特别有利的是，该工艺可部分或全部在微混合器或微反应器中进行。二氯甲烷是优选的有机溶剂。为此，在第一步中，首先将DMSO和醇的有机溶液在连续微反应器处理中与TFAA的CH₂Cl₂溶液混合。随后，添加含于有机溶液的叔胺以产生反应。该反应形成相对副产物7远远过量的醛。在该种连续两步处理的配置中，与常规处理方案相比至少可以省去一个反应容器(参见实施例1)。
此外，可选地在微混合器或微反应器中，由伯或仲醇和二甲亚砜组成的溶液被添加至TFAA溶液，然后在常规反应容器中添加胺或其溶液。二氯甲烷是优选的有机溶剂。该种配置组成了具有后续分批氨解的连续一步工艺。同样可获得相对副产物7远远过量的醛。在此特别有利的是，由原始的醇、二甲亚砜和TFAA组成的溶解的反应混合物可通过非温控管被转移至常规反应容器，以添加胺溶液。随后该反应可在其中于室温下进行。这对于将提供的处理系统而言带来了可观的潜在费用节省(参见实施例2)。
该工艺的其它有利的变化形式在于由伯或仲醇和二甲亚砜的溶液以及胺和TFAA的混合物的结合。该工艺特别有利于部分或完全在微反应器中实施。二氯甲烷是优选的有机溶剂。为此目的，可在连续微反应器处理中将DMSO和醇在溶剂中的溶液与TFAA和胺的溶液相混合。这主要形成醛或酮，以及可测数量的副产物7。在该连续一步处理中，应当强调的是，其优点在于有可能将该工厂减少为仅有一个反应装置(参见实施例3)。
该工艺进一步使得一类处理方案成为可能，在该方案中由伯或仲醇、二甲亚砜和胺的溶剂溶液被添加至TFAA的溶液。该工艺特别有利于部分或完全在微混合器或微反应器中实施。二氯甲烷是优选的有机溶剂。通过连续一步处理的方法，可在连续微反应器处理中将DMSO、醇和胺的溶剂溶液与TFAA的有机溶剂(例如CH₂Cl₂)溶液相混合(例如实施例4)。
此外，还有可能这样设置该工艺：将伯或仲醇、二甲亚砜和胺的溶剂溶液添加至TFAA和胺的有机溶剂(例如CH₂Cl₂)溶液。特别有利的是，该工艺可部分或全部在微混合器或微反应器中进行。二氯甲烷是优选的有机溶剂。
此外，有可能以其它二烷基亚砜替代二甲亚砜，其反应产物挥发性减少，因此仅会形成具有较少臭味的粗产品溶液。此外，可以氰尿酰氯替代二甲亚砜。
将醇氧化为羰基化合物的Moffatt-Swern氧化是用于进行该种转化的最通用和最可靠的方法之一。该种氧化在工业中用途广泛，例如可用于药物中间体的制备，但至今该氧化始终在极低的温度下进行，以避免不需要的Pummerer重排。通过采用本发明所述的工艺，可允许减少所需的反应器、冷却步骤以及停留时间的数量，并最小化温度依赖性不稳定中间体的形成。处理方案可通过省去对泵、反应器和冷却装置的需求被显著地简化，并带来可观的潜在费用节省。
附图说明
附图 Moffatt-Swern氧化的反应路径。在该图中，1至7代表了下列化合物：1三氟乙酰氧基二甲基锍，2烷氧基二甲基锍，3羰基化合物，4甲硫基甲基三氟醋酸酯，5醇，6，烷氧基甲基二甲硫，7三氟乙酸酯。
具体实施方式
实施例1：两步连续处理
溶液1：含于CH₂Cl₂的TFAA(0.6M)；流速：10ml/min
溶液2：含于CH₂Cl₂的环己醇(0.5M)和DMSO(1M)；流速：10ml/min
溶液3：含于CH₂Cl₂的三丁胺(0.73M)；流速：20ml/min
该连续处理在2步微反应器系统中进行。在步骤1中，将溶液1和2在微混合器中混合，其停留时间为2秒。同时在-20℃和+20℃的温度下进行该反应。随后，将该混合物与溶液3在微混合器中混合(步骤2)，其停留时间为4秒，且温度与步骤1相同。然后，将整个溶液加热至室温，并在用气相色谱(GC)分析该混合物前放置数分钟。获得的环己酮的产率为91％。
实施例2：具有分批氨解的一步连续处理
溶液1：含于CH₂Cl₂的TFAA(0.6M)；流速：15ml/min
溶液2：含于CH₂Cl₂的环己醇(0.5M)和DMSO(1M)；流速：15ml/min
溶液3：含于CH₂Cl₂的三丁胺(0.73M)；流速：30ml/min
在连续处理中，以微混合器混合溶液1和2，停留时间为1.5秒(步骤1)。同时在-20℃和+20℃的温度下进行该反应。然后通过非温控管将反应混合物转移至常规反应容器(停留时间为5秒)(步骤2)。同时，将溶液3泵入该容器，并在室温下常规混合1.5分钟。收集90ml的总反应体积。本实施例中环己酮的产率(93％)与实施例1的产率相当。
实施例3：一步连续处理
溶液1：含于CH₂Cl₂的TFAA(0.3M)和三丁胺(0.73M)；流速：40ml/min
溶液2：含于CH₂Cl₂的环己醇(0.5M)和DMSO(1M)；流速：20ml/min
在连续处理中，溶液1和2通过微混合器在1步微反应器系统中于-30℃的温度下混合。随后，将整个反应溶液加热至室温，并在以GC分析该混合物前放置数分钟。在该处理中，环己酮的产率低于45％。
实施例4：一步连续处理
溶液1：含于CH₂Cl₂的TFAA(0.6M)；流速：20ml/min
溶液2：含于CH₂Cl₂的环己醇(0.5M)，DMSO(1M)和三丁胺(1.43M)；流速：20ml/min
在连续处理中，溶液1和2通过微混合器在1步微反应器系统中混合。同时在-20℃和+20℃的温度下进行该反应。随后，将整个反应溶液加热至室温，并在以GC分析该混合物前放置数分钟。环己酮的含量基本上独立于温度。在该处理中，环己酮的产率为20％。