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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810821506.7 (22)申请日 2018.07.24 (71)申请人 天津安浩生物科技有限公司 地址 300300 天津市东丽区四纬路10号 202-1 (72)发明人 於兵马全璐 (74)专利代理机构 天津滨海科纬知识产权代理 有限公司 12211 代理人 张峻 (51)Int.Cl. C07D 223/22(2006.01) (54)发明名称 不对称催化氢化反应的前体反应物的层析 纯化工艺 (57)摘要 本发明提供了一种Eslicarbazepine及其衍 生物。
2、制备的前体反应物(precursor)层析纯化工 艺和装置， 其特征在于： 采用该层析纯化工艺， 去 除反应物前体所含杂质， 消除手性催化剂的毒化 效应， 大大提高手性催化剂的转化率， 有效改进 不对称氢化的收率， 实现更佳的生产效率， 有效 地提高了Eslicarbazepine及其衍生物批量生产 的性价比。 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 108752276 A 2018.11.06 CN 108752276 A 1.一种不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺， 其特征在于： 包括如下步 骤： 步骤A， 在层析柱(1)内填充硅胶颗粒(2)， 形成硅胶床， 载前体反应物的溶。
3、剂相(3)由层 析柱(1)的上层进入， 通过柱内硅胶床， 流出液(4)由层析柱底部收集； 步骤B， 流出液(4)经蒸馏或精馏塔(5)， 得到纯化前体反应物(6)。 2.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺， 其特征 在于： 所述层析柱(1)的柱高度H和柱径d比H/d为1250。 3.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺， 其特征 在于： 所述载前体反应物的溶剂相(3)经过层析柱(1)内硅胶床的流速由压力或真空度调节 控制。 4.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺， 其特征 在于： 所述载前体反应物的溶剂相(3。
4、)经过层析柱(1)内硅胶床的流速为每秒0.001到2米。 5.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺， 其特征 在于： 所述硅胶颗粒(2)粒径为0.0010.1米。 6.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺， 其特征 在于： 所述载前体反应物的溶剂为所有能溶解前体反应物的溶剂， 包括但不限于乙酸乙酯、 甲醇、 四氢呋喃、 石油醚、 二氯甲烷、 甲酸乙酯或甲基四氢呋喃或者其任意组合的混合物。 7.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺， 其特征 在于： 前体反应物的纯化层析柱(1)中载前体反应物的溶剂含量为199.9。
5、9。 8.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺， 其特征 在于： 所述层析出的前体反应物， 经蒸馏或精馏塔(5)得到的纯化前体反应物(6)， 其纯度为 95到99.99。 9.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺， 其特征 在于： 所述层析柱(1)的柱高度和柱径比为10100。 10.根据权利要求1所述的不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺， 其特征 在于： 所述前体反应物的纯化层析柱(1)中载前体反应物的溶剂含量为3590。 权利要求书 1/1 页 2 CN 108752276 A 2 不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工。
6、艺 技术领域 0001 本发明属于化工技术领域， 尤其是涉及一种Eslicarbazepine及其衍生物制备的 前体反应物(precursor)层析纯化工艺装置。 背景技术 0002 Eslicarbazepine醋酸乙烯酯(ESL)是eslicarbazepine (S-licarbazepine一 种前体药物， 属于卡马西平(CBZ)药物类别， 是奥卡西平(OXC)的活性代谢产物， 属于第三治 疗疑难癫痫的新药。 Eslicarbazepine醋酸乙烯酯是目前已开发上市的新一代的抗癫痫药 物 (AED)。 Eslicarbazepine醋酸乙烯酯有效减少发作频率， 具有良好的疗效， 安全性。
7、好和 改善生活品质量等优点。 该系列的代表化学名称为(S)10-乙酰氧基10,11-二氢-5H-二苯并 B， Fazepine-5-甲酰胺， CAS编号 236395-14-5。 0003 美国发明专利(US8,367,821132， 不对称氢化制备艾司利卡西平及其相关化合物) 描述了用不对称催化氢化反应的新型的工艺， 制备 Eslicarbazepine和其相关化合物系列 IA或IB。 0004 0005 其中R为烷基、 氨烷基、 卤素烷基、 芳烷基、 环烷基、 烷氧基、 苯基或取代苯基或吡啶 基。 此处烷基术语代表1到18个碳原子的直链或支链碳链； 卤素术语代表氟、 氯、 溴和碘； 环 烷。
8、基术语代表3到6和碳原子的饱和脂肪族的基团； 芳烷基术语代表非取代的苯基或由环烷 基、 卤素原子以及硝基取代的苯基。 0006 实现Eslicarbazepine及其衍生物的生产过程中， 如何提高手性催化剂的转化率， 直接影响不对称氢化的收率， 和总的的生产效率， 美国发明专利 (US8,367,821132)， 以及 其它文献， 对此均无任何报道。 发明内容 0007 有鉴于此， 本发明要解决的问题是如何提高手性催化剂的转化率， 提高不对称氢 化的收率， 实现更佳的Eslicarbazepine及其衍生物批量生产的性价比。 0008 为达到上述目的， 本发明的技术方案是这样实现的： 0009。
9、 一种不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺， 包括如下步骤： 0010 步骤A， 在层析柱内填充硅胶颗粒， 形成硅胶床， 载前体反应物的溶剂相由层析柱 的上层进入， 通过柱内硅胶床， 流出液由层析柱底部收集； 说明书 1/4 页 3 CN 108752276 A 3 0011 步骤B， 流出液经蒸馏或精馏塔， 得到纯化前体反应物。 0012 优选的， 所述层析柱的柱高度H和柱径d比H/d为1250。 0013 优选的， 所述载前体反应物的溶剂相经过层析柱内硅胶床的流速由压力或真空度 调节控制。 0014 优选的， 所述载前体反应物的溶剂相经过层析柱内硅胶床的流速为每秒0.001到2 米。
10、。 优选为每秒0.01到0.9米。 0015 优选的， 所述硅胶颗粒粒径为0.0010.1米。 优选为0.001到0.02米。 0016 优选的， 所述载前体反应物的溶剂为所有能溶解前体反应物的溶剂， 包括但不限 于乙酸乙酯、 甲醇、 四氢呋喃、 石油醚、 二氯甲烷、 甲酸乙酯或甲基四氢呋喃或者其任意组合 的混合物。 0017 优选的， 前体反应物的纯化层析柱中载前体反应物的溶剂含量为 199.99。 0018 优选的， 所述层析出的前体反应物， 经蒸馏或精馏塔得到的纯化前体反应物， 其纯 度为95到99.99。 优选为98.5到99.9。 0019 优选的， 所述层析柱的柱高度和柱径比为10。
11、100。 0020 优选的， 所述前体反应物的纯化层析柱中载前体反应物的溶剂含量为 35 90。 0021 本发明具有的优点和积极效果是： 本发明创造采用了一个前体反应物的层析纯化 工艺和装置， 在前体反应物进入高压加氢反应釜前， 对其进行纯化和去杂质的层析工艺处 理， 可有效纯化和去除Eslicarbazepine及其衍生物制备中前体反应物的杂质， 消除了杂质 导致的手性催化剂的毒化效应， 有效提高了手性催化剂的转化率和不对称氢化反应的收 率， 确保 Eslicarbazepine及其衍生物批量生产的最佳性价比。 大大改善了整体生产工艺 的经济效益， 实现了更佳的生产效率。 附图说明 002。
12、2 图1为Eslicarbazepine及其衍生物制备的前体反应物(Precursor)的纯化层析柱 工艺及装置示意图； 0023 附图标记说明： 0024 1-层析柱； 2-硅胶颗粒； 3-载前体反应物的溶剂相； 4-流出液； 5-蒸馏或精馏塔； 6- 纯化前体反应物。 具体实施方式 0025 除有定义外， 以下实施例中所用的技术术语具有与本发明创造所属领域技术人员 普遍理解的相同含义。 以下实施例中所用的试验试剂， 如无特殊说明， 均为常规生化试剂； 所述实验方法， 如无特殊说明， 均为常规方法。 0026 下面结合实施例及附图1来详细说明本发明创造。 0027 一种不对称催化氢化反应的前。
13、体反应物的层析纯化工艺， 包括如下步骤： 0028 在层析柱1内填充硅胶颗粒2到设定高度H， 形成硅胶床， 然后按设定流速， 载前体 反应物的溶剂相3由层析柱1的上层进入， 通过柱内硅胶床， 净化的流出液4由层析柱底部收 集； 流出液4经蒸馏或精馏塔5， 得到净化后的前体反应物6。 该前体反应物转移到下一步不 说明书 2/4 页 4 CN 108752276 A 4 对称氢化的高压氢化装置， 实现Eslicarbazepine及其衍生物的最终生产制备。 0029 所述层析柱1的柱高度H和柱径d比H/d为15:1。 0030 所述载前体反应物的溶剂相3经过层析柱1内硅胶床的流速由压力或真空度调节。
14、 控制。 载前体反应物的溶剂相3经过层析柱1内硅胶床的流速为 0.05米/秒。 0031 所述硅胶颗粒2粒径为0.003米。 0032 载前体反应物的溶剂为所有能溶解前体反应物的溶剂， 包括乙酸乙酯、 甲醇、 四氢 呋喃、 石油醚、 二氯甲烷、 甲酸乙酯和甲基四氢呋喃的混合物。 前体反应物的纯化层析柱1中 载前体反应物的溶剂含量至少为15。 0033 不对称氢化反应的催化剂： Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)BF4,R-构型转化； 0034 不对称氢化反应的催化剂： Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)BF4,S-构型转化； 0035 前体反应物Q: 0036 (10-Ac。
15、etoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzb,fazepine-5-carboxamide 0037 0038 前体反应物未纯化前的纯度： 95 0039 不对称氢化反应系统如下： 0040 说明书 3/4 页 5 CN 108752276 A 5 0041 其中未纯化的前体反应物与纯化后的前体反应物分别用于S-构型和R-构型的不 对称氢化反应的实验中。 0042 本专利的试验结果： 0043 0044 注： 催化剂转化率(Turnover rate)定义为每单位重量的催化剂可转化的加氢手 性产物的单位重量数。 0045 上述试验结果表明， 纯化后的前体反应物经过不对称氢化反应， 其化学纯度和手 性纯度相对于未纯化前体反应物， 均有显著提高； 同时其催化剂的转化率提高一倍多， 充分 证明了纯化前体反应物对提高手性催化剂的转化率和实现最佳生产效率的重要性和必要 性。 0046 以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已， 并不用以限制本发明创造， 凡在本 发明创造的精神和原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明创造 的保护范围之内。 说明书 4/4 页 6 CN 108752276 A 6 图1 说明书附图 1/1 页 7 CN 108752276 A 7 。