发明领域
本发明涉及N-(2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺(INN名称艾达鲁吡啶(idalopirdine))及其药学上可接受的盐的制备。
背景技术
N-(2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺是一种当前处于临床开发中的有效且具选择性的5-HT6受体拮抗剂。它的化学结构在下文描绘为化合物(I)。
在美国专利号7,157,488(“‘488专利”)中披露了N-(2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺的合成、它用于治疗障碍(如认知功能障碍)的用途以及包含此物质的药物组合物。‘488专利进一步描述了对应的单盐酸盐的制备。
尽管在上述参考文献中披露的合成方法足以制备少量的材料，但是它存在多种安全问题、收率低或不适合于大规模合成工艺。
一种有用于产生供临床前、临床和商业使用的千克量的材料的生产方法披露于国际专利申请号WO 2011/076212中。
披露于WO 2011/076212中的生产方法起始于可商购的6-氟吲哚并且概述于方案A中。
方案A
此生产方法包括以下步骤：
1)使6-氟吲哚与从甲醛和二甲胺原位产生的亚胺离子种类在酸性水溶液的存在下反应，以产生化合物(II)
2)使化合物(II)与KCN在DMF-水的存在下反应，以产生化合物(III)；
3)在NH3的存在下使用拉尼镍(RaNi)氢化化合物(III)，以产生化合物(IV)；
4)并且使化合物(IV)与3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苯甲醛(化合物(IX))在溶剂的存在下反应，随后添加还原剂。
更确切地，披露于WO 2011/076212中的(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈(化合物(III))氢化为2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺(化合物(IV))包括以下步骤：
(a)在醇溶剂中混合(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈、氨水和RaNi催化剂；并且
(b)用H2氢化该混合物。
化合物(IX)的合成可以方便地如方案B所示进行。
方案B
化合物(IX)的合成包括以下步骤：
1)使2,2,3,3-四氟-1-丙醇经受甲苯磺酰化，以产生化合物(VIII)；
2)并且使化合物(VIII)在置换反应中与3-羟基苯甲醛在碱的存在下反应，以产生化合物(IX)。
WO 2011/076212进一步披露了2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺氢L-(+)-酒石酸盐(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺和L-(+)-酒石酸的1:1盐)以及一种用于纯化2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺溶解于甲醇中；
(b)添加甲醇中的L-(+)-酒石酸溶液；并且
(c)滤出酒石酸盐沉淀。
然而，在工业生产中使用拉尼镍是有问题的，因为如果在存储、使用过程中或作为废料变干的话，它容易着火。因此，用于合成N-(2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺的替代性、具成本效益和选择性的方法是令人希望的，该方法在没有任何显著收率损失的情况下避免使用拉尼镍。这样一种方法已经被发现并且被披露于本专利申请中。
起始材料6-氟吲哚(化合物(X))的一种合成路线取道经典的莱姆格鲁伯-巴特丘(Leimgruber-Batcho)吲哚合成。然而，如先前所报道的(吉尔摩，A.T.(Gillmore,A.T.)等人，有机工艺研究与开发(Org.Proc.Res.Dev.)2012，16，1897-1904；博尼，S.(Boini,S.)等人，有机工艺研究与开发2006，10，1205-1211)，由于热不稳定性，烯胺中间体(例如化合物(XII))的分离和处理常常是有问题的。因此，已经开发了改良的莱姆格鲁伯巴特丘吲哚合成并在此加以披露。
发明概述
在本发明的一个实施例中披露了一种用于制备化合物(IV)的方法
该方法包括以下步骤：
(a)在溶剂中混合化合物(III)、(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈、水中的NH3及负载型镍催化剂；并且
(b)用氢氢化混合物。
在本发明的另一个实施例中披露了一种用于制备化合物(I)的方法
该方法包括用于制备化合物(IV)的方法的上述步骤。
在本发明的另一个实施例中披露了一种用于制备化合物(X)的方法
该方法取道改良的莱姆格鲁伯-巴特丘吲哚合成。如方案C中所示，化合物(X)的此新合成路线避免了分离化合物(XII)的需要：
方案C
化合物(X)的合成包括以下步骤：
(a)使化合物(XIII)与吡咯烷和DMF的缩醛在溶剂中反应，并且随后用盐酸氨基脲处理获得的混合物，以获得固体化合物(XI)，
(b)使化合物(XI)经受用催化剂和还原剂进行的还原步骤，以产生化合物(X)。
发明详细说明
以下是如整个说明书和权利要求书中使用的各个缩写的定义：
“DEM”是二乙氧基甲烷。
“DMF”是N,N-二甲基甲酰胺。
“MeOH”是甲醇。
“THF”是四氢呋喃。
“TCE”是2,2,2-三氯乙醇。
“i-PrOH”是2-丙醇(异丙醇)。
“OTs”是对甲苯磺酸盐。
“RaNi”/“拉尼镍”是一种任选地掺有另一种金属并且以不同粒度和形式出现的活化镍催化剂。
“氰化物源”是KCN、NaCN或释放CN-阴离子的其他试剂。
“aq”是水性的。
“DI”是蒸馏的或超纯的。
“rt”是室温。
“approx.”是大约。
“min”是分钟。
“h”是小时。
“eq”是当量。
“g”是克。
“mL”是毫升。
“L”是升。
“kg”是千克。
“M”是摩尔浓度。
“w/w”是重量/重量。
“v/v”是体积/体积。
“HPLC”是高压液相色谱。
“LC-MS”是液相色谱-质谱法。
“Pd/C”是炭上的钯。
“Pt/C”是炭上的铂。
“Rh/C”是炭上的铑。
“Rh/氧化铝”是氧化铝上的铑。
“Ni/二氧化硅-氧化铝”是二氧化硅和氧化铝的混合物上的镍。
“PRICATTM”是来自庄信万丰工艺技术公司(Johnson Matthey Process Technologies)的添加/未添加促进剂的一系列二氧化硅上的负载型镍催化剂的商标。
“NMP”是N-甲基吡咯烷酮。
“DMF-DMA”是N,N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛。
“EDG”是乙二醇。
整个说明书和权利要求书中，术语“镍催化剂”是指包含镍或氧化镍或其混合物的催化剂。
在本发明的一个实施例中披露了一种用于制备化合物(IV)的方法
该方法包括以下步骤：
(a)在溶剂中混合(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈、水中的NH3和负载型镍催化剂；并且
(b)用氢氢化混合物。
在第一具体实施例中，该溶剂是一种醇溶剂。
在第二具体实施例中，该镍催化剂负载在二氧化硅或氧化铝上。
在前述实施例的任一项的第三具体实施例中，该负载型镍催化剂选自下组，该组包括PRICAT 55/5P和PRICAT 62/15P。
在前述实施例的任一项的第四具体实施例中，该醇溶剂是甲醇、乙醇或2-丙醇。
在前述实施例的任一项的第五具体实施例中，该氢化在从大约2至大约10巴，更具体从大约2至大约6巴并且最具体从大约2至大约4巴的压力下运行。
在前述实施例的任一项的第六具体实施例中，该氢化在从约40℃至约70℃，更具体从约50℃至约60℃的温度下运行。
在前述实施例的任一项的第七具体实施例中，该氢化在以相对于(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈装载从约8％至约31％(w/w)负载型镍催化剂的条件下运行。
在本发明的另一个实施例中披露了一种用于制备化合物(I)的方法
该方法包括用于制备化合物(IV)的方法的上述实施例的任一项的步骤。
在一个具体实施例中，使化合物(IV)与化合物(IX)在溶剂中反应，随后还原，以给出化合物(I)。
在一个更具体的实施例中，将硼氢化钠用作用于还原为化合物I的还原剂。
在本发明的另一个实施例中披露了一种用于制备化合物(X)的方法
该方法包括以下步骤：
(c)使化合物(XIII)与吡咯烷和DMF的缩醛在溶剂中反应，并且随后用盐酸氨基脲处理获得的混合物，以获得固体化合物(XI)，
(d)使化合物(XI)经受用催化剂和还原剂进行的还原步骤，以产生化合物(X)。
在一个具体实施例中，化合物(XIII)在作为溶剂的DMF或NMP中反应。
在一个更具体的实施例中，使用DMF-DMA将化合物(XIII)转化为化合物(XI)。
在一个具体实施例中，使用拉尼镍或炭上的钯作为催化剂将化合物(XI)还原为化合物(X)。
在一个更具体的实施例中，使用肼或氢作为还原剂将化合物(XI)还原为化合物(X)。
化合物(I)与多种多样的有机酸和无机酸形成药学上可接受的酸加成盐并且包括通常在制药化学中使用的生理学上可接受的盐。此类盐也是本发明的一部分。此类盐包括熟练技术人员已知的列于贝格，S.M.(Berge,S.M.)等人，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)1977，66，1-19中的药学上可接受的盐。用于形成此类盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸、偏磷酸、焦磷酸等。也可以使用源自有机酸的盐，这些有机酸是如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此，此类药学上可接受的盐包括氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、异丁酸盐、苯丁酸盐、a-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二羧酸盐、己炔-1,4-二羧酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐(heptarioate)、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙基磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、甲基磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。
实验部分
通用实验
除非另行说明，在氮下进行所有反应。通过LC-MS监测反应。购买所有试剂并且不经进一步纯化而使用。在500或600MHz下记录NMR光谱(1H NMR)，并且相对于残余溶剂峰加以校准。将以下缩写用于NMR数据：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰。将偶联常数四舍五入至最接近0.5Hz。
LC-MS方法：
Acquity UPLC BEH C18 1.7μm柱；2.1×50mm，在60℃下操作，其中二元梯度的流速为1.2mL/min，该二元梯度由水+0.1％甲酸(A)和乙腈+5％水+0.1％甲酸(B)组成。在254nm处检测UV。
HPLC方法：
Xterra RP18柱(100mm×4.6mm，3.5μm)，流动相：10mM碳酸铵(pH 8.5)/乙腈，86/14至14/86(v/v，％)，流速：2mL/min，柱温：约45℃，检测：UV，在280nm处。
化合物清单：
(I)：N-(2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺
(II)：(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺
(III)：2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈
(IV)：2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺
(V)：2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺氢L-(+)-酒石酸盐
(VI)：2-(1H-吲哚-3-基)乙胺
(VII)：双(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)胺
(VIII)：2,2,3,3-四氟丙基对甲苯磺酸盐
(IX)：3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛
(X)：6-氟吲哚
(XI)：(E)-2-(4-氟-2-硝基苯乙烯基)肼-1-甲酰胺
(XII)：(E)-1-(4-氟-2-硝基苯乙烯基)吡咯烷
(XIII)：4-氟-1-甲基-2-硝基苯
实例1：化合物(XI)的合成
方案I
将化合物(XIII)(5.0g，32.2mmol)溶解于NMP(10mL)中。添加DMF-DMA(4.8g，40.3mmol)和吡咯烷(3.0g，42.0mmol)并且将反应加温至50℃并搅拌18h。然后将所得溶液添加至盐酸氨基脲(4.7g，41.9mmol)和水性HCl(36％w/w，2mL)于水(40mL)中的50℃搅拌温溶液中并搅拌2h。将反应混合物冷却至20℃并且将形成的橙色固体滤出，用水洗涤并在50℃下于真空下干燥18h，以产生根据1H NMR分析>95％纯度的化合物(XI)(6.4g，83％)。
实例2：化合物(X)的合成
方案II
将化合物(XI)(7.50g，31.2mmol)和炭上的钯(5％Pd装载，庄信万丰338型，59.4％w/w水)(1.64g，0.312mmol)于乙醇(75ml)中的混合物在50℃和1.2巴氢下氢化3h。
将反应混合物过滤，并且将滤液蒸发至干燥。将固体残余物与乙醇(50mL)在50℃下加热，以产生均质溶液。然后，在50℃下，伴随剧烈搅拌下滴加水(50mL)。将所得混合物在40℃下在真空中在旋转蒸发器上浓缩至大约1/2体积。将所得悬浮液过滤，并且将沉淀用水洗涤并在40℃下于真空中干燥，以产生呈灰白色固体的化合物(X)(3.58g，85％)，其中根据LC-MS分析UV纯度为100％。
实例3：化合物(II)的合成
下面提供了从可商购的6-氟吲哚合成化合物(II)的细节。概述于方案III中的程序使用二乙氧基甲烷和二甲胺产生“亚胺离子种类”。下面还提供了使用甲醛代替二乙氧基甲烷的替代性程序。
方案III
使用二乙氧基甲烷的程序
向反应器A中填充二乙氧基甲烷(DEM)(65mL，0.52mol)、水(50mL)和甲酸(39mL，1.02mol)。将混合物在大约80℃(回流)下加热大约2h，然后冷却至大约20℃。向反应器B中填充6-氟吲哚(50g，0.37mol)和80％乙酸(66mL，1.17mol)。将悬浮液冷却至2℃-5℃。将40％水性二甲胺(103mL，2.04mol)滴加至反应器B中，保持温度低于大约15℃。将反应混合物搅拌大约20min并且同时将温度调节至2℃-4℃。
将来自反应器A的混合物(处于约20℃的DEM、水、甲酸、甲醛以及乙醇)滴加至反应器B中同时将温度保持在2℃-8℃。将反应混合物在2℃-8℃下再搅拌10min。经1h时间将反应混合物缓慢加温至大约40℃。将反应混合物在大约40℃下再搅拌1h。将反应混合物冷却至约20℃。
向反应器C中填充水性NaOH(800mL，2.40mol，3M)并且将溶液冷却至约10℃。将来自反应器B的反应混合物滴加至反应器C中的NaOH溶液中同时将温度保持在10℃-15℃(pH>14)。将悬浮液在5℃-20℃(pH>14)下搅拌40min。通过过滤收集产物并且将滤饼用水洗涤两次(2×250mL)。将产物在真空下于大约60℃下干燥16h，以产生化合物(II)(67.6g，95％)，其中在HPLC分析中UV纯度为98％。
使用甲醛的程序：
在惰性气氛下，在大约17℃下，将250L反应器用大约40％水性二甲胺(35.7kg，317mol)填充。将混合物冷却至大约4.5℃并且经140min滴加冰乙酸(43.4kg，723mol)同时将温度维持在大约15℃。在约3℃下搅拌20min之后，经约20min缓慢添加37％水性甲醛(25.9kg，319mol)同时将温度保持在大约0℃至大约10℃之间。添加6-氟吲哚(39.2kg，290mol)。该反应是放热的并且最终温度达到大约40℃，然后将它冷却至大约20℃。经大约40min的时间将反应溶液缓慢添加至先前填充有水性NaOH(3M)的650L反应器中。将形成的悬浮液搅拌大约40min同时将温度保持在5℃至20℃之间。将沉淀从溶液中滤出，用水在过滤器上洗涤，并且在大约50℃下干燥，以提供化合物(II)(45.4kg，81％)。
实例4：化合物(III)的合成
在以下方案IV中提供了从化合物(II)详细合成化合物(III)。
方案IV
逐步程序：
将(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺(II)(65g，0.338mol)、KCN(31g，0.476mol)、DMF(195mL)及水(104mL)填充至反应器中。将反应混合物加热至约100℃-105℃(强回流)持续约5-8h。将反应混合物冷却至20℃-25℃。将水(780mL)和甲苯(435mL)填充至反应器中并且将混合物剧烈搅拌>2h。将有机层和水层分离。将有机层分别用5％NaHCO3(6×260mL)、水性HCl(260mL，2M)、5％NaHCO3(260mL)及5％NaCl(260mL)洗涤。将有机层过滤并浓缩至干燥。添加MeOH(260mL)并且将溶液浓缩至干燥，以产生呈棕色油状物的化合物(III)(53.0g，90％)，其中根据HPLC分析UV纯度为95％。
实例5：钯催化剂的筛选：
在室温下，向化合物(III)(200mg，1.15mmol)于EtOH(2.0mL)的溶液中添加添加剂和Pd/C催化剂。将混合物在规定温度下于4巴下氢化规定时间。通过LC-MS直接分析反应混合物。将结果列于表1中。
表1.非均相钯催化剂的筛选1
1.根据通用方法的反应条件。
2.获得自庄信万丰工艺技术公司的催化剂。
3.在LC-MS中的UV面积百分比。
4.相对于化合物(III)以mol％催化剂计的催化剂的装载。
实例6：均相催化剂的筛选：
向金属络合物和任何配体的固体混合物添加溶剂(1.0mL)。将混合物搅拌30min，并且将其添加至添加剂(10mol％)和化合物(III)(200mg，1.15mmol)于溶剂(1.0mL)中的混合物中。
将混合物在4巴和规定温度下氢化规定时间。通过LC-MS直接分析反应混合物。
表2.均相催化剂的筛选1
1.根据通用方法的反应条件。
2.在LC-MS中的UV面积百分比。
3.双(2-甲代烯丙基)(1,5-环辛二烯)钌(II)，cas号12289-94-0。
4.DPPF：1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁，cas号：12150-46-8。
5.三(三苯基膦)二氯化钌(II)，cas号15529-49-4。
6.氢化三(三苯基膦)羰基铑(I)，cas号17185-29-4。
7.二氯(均三甲苯)钌(II)二聚体，cas号52462-31-4。
8.二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体，cas号52462-29-0。
9.相对于化合物(III)以mol％催化剂计的催化剂的装载。
实例7：铑、铂和镍催化剂的筛选
在室温下，向化合物(III)(200mg，1.15mmol)于溶剂的溶液中添加添加剂和催化剂。将混合物在规定温度下于4巴下氢化规定时间。通过LC-MS直接分析反应混合物。
表3.铑和铂催化剂的筛选1
1.根据通用方法的反应条件。
2.获得自庄信万丰工艺技术公司(标示：JM)或西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich A/S)(标示：S-A)的催化剂。
3.在LC-MS中的UV面积百分比。
4.相对于化合物(III)以mol％催化剂计的催化剂的装载。
表4.镍催化剂的筛选1
1.根据通用方法的反应条件。
2.获得自庄信万丰工艺技术公司的催化剂，除了获得自西格玛-奥德里奇公司的第一种催化剂之外。
3.在LC-MS中的UV面积百分比。
4.相对于化合物(III)以重量％催化剂计的催化剂的装载。
实例8：2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺氢L-(+)-酒石酸盐(V)的合成
在室温下，向化合物(III)(10.0g，57.4mmol，在LC-MS中UV纯度为96％)于氨水(59.2g，65.0mL，834mmol，24％w/w)和IPA(35.0mL)中的溶液里添加PRICAT型55/5P催化剂(3.0g)。将混合物转移至钢制高压釜中并在50℃下于4巴氢下氢化23h。将混合物冷却并使用另外的IPA(35mL)通过玻璃微纤维过滤器(沃特曼(Whatman)GF/A)过滤。通过在真空中蒸发将滤液浓缩至大约1/3体积。添加IPA(70mL)，并且将混合物再次浓缩至大约1/3体积。将IPA添加和蒸发顺序重复两次。最后一次将混合物在真空中蒸发至干燥。
将残余物溶解于IPA(200mL)中并添加水(10mL)。将溶液加热至回流。然后，在回流下，经10min的时间将L-(+)-酒石酸(8.62g，57.4mmol)于水(30mL)中的溶液缓慢添加至搅拌溶液中。在搅拌情况下将所得溶液缓慢冷却至室温。将形成的悬浮液过滤并且将沉淀用冷IPA(50mL)洗涤并在真空中干燥，以产生呈白色粉末的化合物(V)(14.5g，77％收率)，其中在LC-MS分析中UV纯度>99.9％。
化合物(V)的分析数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δH 2.96(t,J＝7.5Hz,2H),3.05(t,J＝7.5Hz,2H),6.87(dt,J＝2.0,10Hz,1H),7.14(dd,J＝2.0,10Hz,1H),7.54(dd,J＝5.5,10.0Hz,1H),11.1(br s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δC 23.6,39.7,72.4(酒石酸盐),97.9(d,J＝25.5Hz),107.4(d,J＝24.5Hz),110.4,119.6(d,J＝10.0Hz),124.0,124.5,136.6(d,J＝12.5Hz),159.4(d,J＝232.5Hz),175.2(酒石酸盐)；LC-MS(APPI):m/e针对C10H12FN2[M+H]+计算值为179.10，发现值是179.2(游离碱)。
实例9：2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺氢L-酒石酸盐(V)的大规模合成
氢化
将PRICAT型55/5P催化剂(14.0kg)填充至反应器中，随后填充化合物(III)(46.3kg，266mol)于异丙醇(76.4kg)中的溶液。然后，填充异丙醇(106L)和氨水(302L，25％)。将混合物在氮下转移至钢制高压釜中，使用额外的异丙醇(92L)清洗反应器。将高压釜抽空，然后用氢气加压至3巴。将内容物加热至55℃并在3巴氢下氢化48h。将内容物冷却至25℃，并且将高压釜用氮气吹扫，并且将内容物在压力吸滤器上过滤。将过滤器用异丙醇洗涤(2×145L)。这产生化合物(IV)的溶液。
沉淀
通过真空蒸馏将来自以上规模的两次氢化的化合物(IV)的溶液的量浓缩至尽可能最小的体积，用IPA(486L)稀释并且再次通过真空蒸馏浓缩。将其用两批异丙醇(285L，然后是306L)重复两次。然后，添加异丙醇(930L)和乙酸乙酯(450kg)，并且将混合物加热至60℃。经大约30min的时间将L-(+)-酒石酸(39.9kg，26.6mol)于水(85L)和异丙醇(280L)中的溶液缓慢添加至该溶液中。将形成的悬浮液在60℃下搅拌3h，并且经3h的时间冷却至25℃。将悬浮液在压力吸滤器上过滤，并且将滤饼用异丙醇(170L)、乙酸乙酯(78kg)和水(17L)的混合物洗涤两次。将滤饼粉碎并在60℃下于真空烘箱中在托盘上干燥5天，以产生呈灰白色固体的化合物(V)(163kg，94％)。
实例10：2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺氢L-(+)-酒石酸盐(V)的沉淀
将化合物(IV)(5.4g，30.3mmol)溶解于异丙醇(60mL)中并加热至60℃。制备L-(+)-酒石酸(4.55g，30.3mmol)于水(12mL)中的溶液，并且经5min滴加大约三分之一的此溶液，并且在加晶种之前允许将溶液再搅拌10min。观察到沉淀。滴加另外三分之一的此溶液，并且10min之后，滴加水溶液的其余部分。允许将悬浮液在60℃下搅拌30min，然后允许冷却至50℃，并且在该温度下搅拌1h。然后允许将悬浮液冷却至室温(大约22℃)过夜(大约16h)。将悬浮液过滤，并且将残余物在真空下干燥，以给出呈固体的化合物(V)(7.7g，77％收率)。
实例11：氢化之后从粗2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-1-胺(III)中沉淀2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺氢L-(+)-酒石酸盐(I)
将粗化合物(IV)(329g，1.8mol)溶解于异丙醇(660mL)中并且将溶液加温至50℃。将其转移至10L烧瓶中，并且添加更多的异丙醇(2.3L)。然后，使用恒温控制的加热套将生成的溶液加热至并维持在60℃。分开地，制备L-(+)-酒石酸(246g，1.6mol)于水(650mL)中的溶液，总体积800mL。将此水溶液的一部分(266mL)以25mL/min的速率添加至胺溶液中。添加大约80mL的溶液之后，观察到沉淀。以2mL/min的速率添加另外130mL的溶液。然后，以6mL/min的速率添加该溶液的其余部分。然后将加热套关掉，并且允许将悬浮液过夜冷却至23℃(大约17h)。然后使用水浴将悬浮液冷却至20℃，并过滤。将滤饼粉碎并在50℃下于真空下干燥，以给出呈固体的化合物(V)(443g，73％)。
实例12：化合物(IX)的合成
方案V
向对甲苯磺酰氯(140g，0.734mol)中添加2,2,3,3-四氟-1-丙醇(100g，0.757mol)，随后添加水(440mL)。搅拌混合物同时缓慢添加水性NaOH(100mL，27.7％w/w)。将混合物加热至50℃并在该温度下维持5h。将混合物冷却至室温，并且添加甲苯(700mL)。将混合物搅拌15min，并且将各相分离。将有机相用氨水(250mL，5％w/w)、盐水(200mL，5％w/w)洗涤两次并且最后过滤并蒸发至干燥，以产生呈无色油状物的化合物(IX)(183g，87％)。
将来自上面的粗化合物(VIII)(45.8g，0.160mol)与碳酸钾(32.2g，0.233mol)和3-羟基苯甲醛(25.0g，0.205mol)在N-甲基吡咯烷酮(137mL)中混合。将混合物在90℃下搅拌1h，然后在100℃下搅拌3h。将混合物冷却至50℃，并且添加水(220mL)。将所得混合物添加至甲苯(400mL)、盐水(75mL，15％w/w)、水(200mL)及水性NaOH(60mL，27.7％w/w)的混合物中。将混合物简单搅拌并且将各相分离。将有机相顺序地用水性NaOH(230mL，2M)洗涤两次，用水性HCl(150mL，2M)、水性NaHCO3(150mL，5％w/w)洗涤，并且最后用盐水(50mL，5％w/w)洗涤。将有机相过滤并且在真空中蒸发至干燥。将所得油状物用异丙醇(100mL)汽提两次，以产生呈油状物的化合物(IX)(34.4g，91％)。
实例13：作为HCl-盐的化合物(I)的合成
方案VI
程序：
将化合物(V)(49.3g，0.150mol)在甲苯(270mL)、THF(100mL)、水性NaOH(200mL，2M)及水性NaCl(65mL，15％w/w)的混合物中进行搅拌。将各相分离。将有机相用水性NaCl(200mL，5％w/w)洗涤。将有机相在减压下浓缩至干燥并且将残余物溶解于异丙醇(400mL)中。
将化合物(IX)(39.0g，0.165mol)和异丙醇(200mL)填充至反应混合物中。将反应混合物在60℃下加热2.5h，然后冷却至约55℃。向热反应混合物中填充NaBH4(7.4g，0.196mol)于异丙醇(100和50mL)中的悬浮液。将反应混合物在55℃下加热2.5h，然后冷却至约15℃-20℃。经约30min的时间滴加水性HCl(80mL，2M)。经15min的时间添加水性HCl(140mL，2M)。将混合物剧烈搅拌15min。将混合物浓缩至一半体积，随后添加水性NaOH(83mL，6M)至pH≥14。添加甲苯(400mL)。将各相分离并且将有机相分别用水性NaOH(200mL，2M)、水性NH4Cl(200mL，3％w/w)和水(200mL)洗涤。将有机相过滤并浓缩至干燥。将残余物溶解于甲苯(550mL)和乙腈(50mL)中。滴加水性HCl(33mL，6M)。将所得悬浮液搅拌2-4小时，然后过滤。将滤饼分别用甲苯:乙腈混合物(9:1，2×75mL)和水性HCl(2×75mL，0.1M)洗涤。将化合物(I)的粗HCl盐在约45℃下于真空下干燥约16h。
通过首先将分离的盐溶解于丙酮(300mL)中进行化合物(I)的HCl盐的最终纯化。将溶液过滤并浓缩至约90-120mL的体积。经30min滴加过滤的水性HCl(1900mL，0.1M)。将所得悬浮液在20℃-25℃下搅拌16h，然后过滤。将滤饼分别用过滤的HCl(200mL，0.1M)和过滤的水(150mL)洗涤。将化合物(I)的纯化HCl盐(52.2g，80％)在40℃下于真空下干燥约16h并且分离为白色固体，其中在HPLC分析中UV纯度>99.5％。