硫烷基衍生物及其作为合成中间体的用途 本发明涉及硫烷基衍生物及其作为合成中间体、尤其是用于制备药物活性化合物的合成中间体的用途。
已经证实2-巯基乙磺酸钠盐(1∶1)(HSCH2CH2SO3Na)(通用名为美司钠，2-巯基乙磺酸钠)用作治疗某些疾病的治疗剂；已知其具有黏液溶解药活性(美国专利US 3,576,835)；而且作为抗病毒药，特别是用作抗流感药(专利EP 1596851 B)。已知美司钠在涉及组织解剖的外科手术中的局部应用(专利EP 0930878 B)。美司钠防止使用异环磷酰胺治疗肿瘤疾病中泌尿道的尿毒素症状(美国专利US 6,322,812)。
我们目前已经发现制备美司钠的可替代选择方法。
我们目前已经发现了使用安全和经济的途径制备美司钠的改进方法。
本发明在第一个方面中涉及式(I)的化合物及其盐，
其中
X是O或N-C(NH)NH2；
M+是氢，钠，二钠，钾，二钾，铵(NH4)+，二铵，季铵，钙或镁。
M+通常是氢，钠或二钠。
本发明的化合物通常是2-(2-磺基-乙基硫烷基胍基硫烷基)-乙磺酸及其盐。本发明的化合物通常还是2-(2-磺基-乙基硫烷基羰基硫烷基)-乙磺酸及其盐。
本发明的优选化合物是2-(2-磺基-乙基硫烷基胍基硫烷基)-乙磺酸的二钠盐((C6H11N3S4O6)2Na2)。
本发明的另一种优选的化合物是2-(2-磺基-乙基硫烷基羰基硫烷基)-乙磺酸的二钠盐(C5H8S4O7)2Na2)。
式(I)的化合物可以是盐的形式，任一药学上可接受的盐的形式；通常是碱式盐的形式；优选钠，二钠，钾，二钾，铵(NH4)+，二铵，季铵，钙，镁的形式。更优选式(I)的化合物是二钠盐的形式。
式(I)的化合物如下：
式(I)的化合物可以是溶剂合物形式，其包括在本发明范围内。这类溶剂合物例如是水合物、醇化物等。
式(I)的化合物极为稳定并且可以用作合成中间体。特别地，本发明化合物的水解得到美司钠和地美司钠。
可以通过以下方式获得本发明的化合物：使(黄原酸乙酯)二硫代碳酸O-乙基酯钾盐与(2-溴乙磺酸钠)2-溴-乙磺酸钠盐偶联而生成黄原酸乙基2-磺基乙基酯钠盐(ethyl-2-sulfoethylester xanthicacid sodium salt)，随后是自由基反应而生成2-(2-磺基-乙基硫烷基羰基硫烷基)-乙磺酸的二钠盐。为了获得2-(2-磺基-乙基硫烷基胍基硫烷基)-乙磺酸的二钠盐，在上述反应介质中加入胍。
本发明在另一个方面中涉及式(I)的化合物作为合成中间体，尤其是用于制备药物活性化合物的合成中间体的用途。
根据第一个实施方案，式(I)的化合物用于合成美司钠。
可以通过水解式(I)的化合物随后分离来得到美司钠。
式(I)的化合物作为合成中间体的用途允许使用短且简便的途径并且还是安全且经济的途径产生具有高产率(至少80％)和高纯度(至少85％，通常超过90％且优选超过95％)的美司钠。
从仅用于示范本发明的下列实施例中可以更好地理解本发明。本领域技术人员可以理解可以在不脱离本发明精神或范围的情况下对下列实施例进行常规变化和变型。
实施例
实施例1：黄原酸乙基2-磺基乙基酯钠盐的制备
将O-乙基黄原酸钾(3×95mg，0.60mmol)是每隔1.5小时逐步加入到2-溴乙磺酸钠(0.42g，2.00mmol)在乙腈(15ml)中的溶液中。在85℃下和氮气环境中将该反应混合物加热总计6小时。在冷却时，过滤该混悬液，用乙腈洗涤并且风干而得到黄白色固体。
1H NMR(DMSO d6)δ(ppm)4.67(q，2H)，3.40(2H，m)，3.26(m，2H)，1.39(t，3H)。
实施例2：2-(2-磺基-乙基硫烷基羰基硫烷基)-乙磺酸二钠盐的制备
将如实施例1中获得的黄原酸乙基2-磺基乙基酯钠盐(0.20g，0.79mmol)加入到1，2-二氯乙烷(5ml)中并且在回流状态下加热(85℃)。然后在3天期限内分部分将月桂酰过氧化物(8×157mg，0.40mmol)加入到反应混合物中。在冷却时过滤得到的固体，用1，2-二氯乙烷洗涤，随后用二氯甲烷洗涤，然后风干。
将上述固体(100mg，0.28mmol)悬浮于乙醇(5ml)中并且在适度回流下加热(通过1H NMR分析发现化合物稳定)。然后加入水(～0.5ml)以便得到完整溶液，并且持续回流2h(通过1H NMR分析发现化合物稳定)。将该溶液冷却过夜而得到混悬液，将其过滤。用冷乙醇(1mL)洗涤白色固体并且抽干而得到纯化的化合物，75mg(75％收率)。通过1H NMR分析发现该化合物是纯的。
熔点：284.8℃。
1H NMR(DMSO d6)δ(ppm)3.26(4H，m)，3.08(4H，m)
13C NMR(DMSO d6)δ(ppm)51.4，26.8
实施例3：由实施例2中获得的化合物制备美司钠。
将实施例2中得到的化合物(2g，5.65mmol)溶于1N氢氧化钠水溶液(20ml，20mmol)并且在室温下和氮气环境中搅拌。将得到的反应混合物在80℃下加热3小时。此后使该反应混合物冷却，然后在减压下通过蒸发除去过量溶剂。然后在氮气环境中将得到的白色固体与乙醇(40ml)一起研磨，从而得到白色混悬液，然后向其中加入冰醋酸(2.4ml)。在搅拌5分钟后，随即快速过滤该混悬液，用乙醇(20ml)洗并且短暂抽干。然后在真空中(40℃)将得到的白色固体干燥30分钟而得到美司钠，为白色固体，2.0g，通过1H NMR发现其仅含少量杂质(低于0.1％)。
该方法产生了高纯度分布的活性成分美司钠。
原料物质(黄原酸乙基2-磺基乙基酯钠盐)是安全的且易于使用。实际上，其应用无需特别的谨慎，因为它不是爆炸性化合物。该方法主要能够避免使用危险性合成中间体，例如硫脲和磺基-乙基-硫脲。
1H NMR(DMSO d6)δ(ppm)3.26(4H，m)，3.08(4H，m)。
实施例4：2-(2-磺基-乙基硫烷基胍基硫烷基)-乙磺酸二钠盐的制备
将如实施例1中获得的黄原酸钠盐(0.20g，0.79mmol)加入到1，2-二氯乙烷(5ml)中并且在回流状态下加热(85℃)。然后加入胍(1.25eq.)。然后在3天期限内分部分将月桂酰过氧化物(8×157mg，0.40mmol)加入到反应混合物中。在冷却时过滤得到的固体，用1，2-二氯乙烷洗涤，随后用二氯甲烷洗涤，然后风干。
实施例5：由实施例4中得到的化合物制备美司钠
根据实施例2中所述地方法使实施例4中获得的化合物重结晶。通过实施例3中所述的制备方法得到的化合物产生美司钠。