技术领域
本发明属于化学技术领域，具体涉及一种高效制备环丙乙炔的方法。
背景技术
环丙乙炔是抗艾滋病特效药物依法韦仑（Efavirenz）的关键中间体（WO9622955，US6235957）。依法韦仑是一种非核苷逆转录酶抑制剂，可用于高活性抗逆转录病毒疗法中使用，进而医治甲类人体免疫性病毒HIVTypeI。
目前，国内外报道的环丙乙炔的合成方法较多。按照制备不同起始原料进行分类，主要有以下几条路线：
（1）以5-氯-1-戊炔为起始原料
采用5-氯-1-戊炔为原料，在正丁基锂的作用下环合，得到环丙基乙炔（WO9622955），其收率为58%～65%。该方法虽然反应和后处理都比较简单，但正丁基锂的价格昂贵，用量较大，一般需要原料的两倍以上用量，成本高，经济效益差。
另一美国专利，以5-氯-1-戊炔为原料，二异丙胺溴化镁为碱，合成环丙乙炔溴化镁，再水解得到环丙乙炔（US5952537，US6303057，WO9946224），其收率为95%以上。该方法虽然条件温和，收率高，但是催化剂制备条件苛刻，需先将溴代乙烷和金属镁进行Grignard反应，再与异丙胺反应生成催化剂二异丙胺溴化镁。
（2）以环丙甲醛为起始原料
以环丙甲醛为原料，与丙二酸发生aldol反应，得到环丙丙烯酸，再和N-卤代琥珀酰亚胺在醋酸锂的作用下发生卤代脱羧，得到环丙基卤代乙烯中间体，最后进行消除反应得到环丙乙炔（US6049019，WO9906341），路线长，所用试剂价格昂贵，成本高，竞争力弱。
（3）以1-氯-3-溴丙烷为起始原料
以1-氯-3-溴丙烷为原料，在六甲基磷酸三胺及正丁基锂的作用下与丙炔酸反应，然后在在LDA的催化作用下，得到中间体3-环丙基丙炔酸，最后在氯化亚铜的作用下得到环丙乙炔（GB2355724，EP9362071999），总收率63%。原料虽然易得，但是催化剂六甲基磷酸三胺及正丁基锂价格昂贵，成本高。
（4）以环丙基丙烯酸为起始原料
采用环丙基丙烯酸为原料，经过溴化、消除得到环丙乙炔（JPH10316621）。该方法原料不易得，且溴化步骤用到溴水，反应条件要求高，同时整个过程需要氮气保护，对设备要求高。
（5）以环丙甲基酮为起始原料
以环丙甲基酮为原料，在低温下，与五氯化磷反应生成1,1-二氯-1-环丙基乙烷，再在碱的作用下得到环丙乙炔（J.Am.Chem.Soc.,1972(94),1158;Synthesis,1972(12),703.），其原理为1,1-二氯-1-环丙基乙烷先在碱的缚酸作用下脱去一分子氯化氢得到中间体1-氯-1-环丙基乙烯，再脱去一分子氯化氢生成最终产物。虽然该反应原材料价廉易得，但收率仅为34%～42%，有各种副产物生成。
尽管如此，该工艺还是获得了广泛的关注和研究。例如，Schmidt等（Synlett,1999,12,1948.）采用一锅煮的方法，在甲苯溶剂中，先在五氯化磷和N,N-二异丙基乙胺作用下，使环丙乙酮完全转化为中间体1,1-二氯-1-环丙基乙烷和1-氯-1-环丙基乙烯，再在叔丁基钾的作用下得到环丙乙炔。该工艺收率低，副产物多，同时产物分离难。
专利US3715407、GB2329384等报道了采用三苯基磷氧与光气反应生成二氯三苯基磷作为氯化试剂，此路线的缺点是三苯基氧磷的用量比酮过量很多，同时由于三苯基氧磷的溶解度很小，因此在反应中需要大量的溶剂，另外光气的应用给产品的产业化带来较大的安全隐患。
专利US6235957报道了在缚酸剂喹啉的作用下，一步生成目标产物，虽然操作简单，具有工业化的前景，但是收率较低，仅为38%。
传统氯化试剂三氯化磷、五氯化磷、氯化氧磷的酸性相当强，同时，产生大量含磷的废水很难处理，对设备腐蚀性大，污染问题严重，环境问题突出。光气法工艺中光气为剧毒气体，联合国是禁止运输和使用的。光气（COCl2）工业生产，对反应设备密封性要求很高，投资也较大，尾气中的光气从环保角度看会带来很大麻烦。在生产上必须多一套生产和贮存光气的设备而且过程仍然存在很大的安全隐患。
综上可见，以上传统合成方法普遍存在的问题有：缩合产率较低、产品纯度低、副产物多，分离困难，所使用的有机胺类催化剂使废水中含较多的含氮化合物，环保压力较大。因此，寻找一个收率较高、后处理简单、产品易于分离且环境相对有好的环丙乙炔的合成方法迫在眉睫。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种高效制备环丙乙炔的方法的技术方案，该方法工艺简单、生产安全稳定可靠、反应收率高、成本低、三废少。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
所述的如式（I）所示的环丙乙炔的高效制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
（1）在氮气保护下，以式（II）所示的环丙甲基酮为原料，在五氯化磷及催化剂的作用下，在有机溶剂中反应完全，反应液经减压蒸馏即得式（III）所示的1,1-二氯-1-环丙基乙烷的有机溶剂溶液；
（2）步骤（1）所得的式（III）所示的1,1-二氯-1-环丙基乙烷的有机溶剂溶液，与碱反应完全，反应液经精馏纯化得到式（I）所示的产物环丙乙炔。
所述的环丙乙炔的高效制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的催化剂为醇类化合物、环氧化合物；优选为C1～C7的脂肪或芳香醇类化合物，C2～C8的脂肪或芳香环氧化合物；更优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、叔丁醇、丙二醇、丙三醇或其它醇类物质，环氧乙烷、环氧丙烷、环氧氯丙烷、四氢呋喃或其它环氧类化合物。
所述的环丙乙炔的高效制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的有机溶剂为下列一种或任意几种任意比例的混合物：C1～C5的卤代烷烃、C1～C8的脂肪酯、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、环己烷；优选为二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、甲苯、二甲苯、硝基苯或环己烷；更优选为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或二甲苯。
所述的环丙乙炔的高效制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的有机溶剂的体积用量以原料式（II）所示的环丙甲基酮的质量计为1～10mL/g。
所述的环丙乙炔的高效制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的原料环丙甲基酮：五氯化磷：催化剂的投料物质的量比为1.0：0.8～2.5：0.2～10.0；优选为1.0：1.0～2.0：0.4～2.5。
所述的环丙乙炔的高效制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的反应温度为-10～110℃，优选为0～85℃。
所述的环丙乙炔的高效制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的碱为胺类有机碱、金属醇类或金属氢氧化物；优选为三乙胺、吡啶、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
所述的环丙乙炔的高效制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的式（III）所示的1,1-二氯-1-环丙基乙烷：碱的投料物质的量比为1：1.0～5.0；优选为1：2.0～3.0。
所述的环丙乙炔的高效制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的反应温度为-10～100℃，优选为0～85℃。
所述的环丙乙炔的高效制备方法，其特征在于所述的反应按照以下步骤进行：
（1）按物质的量比环丙甲基酮：五氯化磷：催化剂为1.0：1.0～2.0：0.4～2.5投料，首先在反应瓶中，加入有机溶剂，开启机械搅拌，调整温度至-10℃，通氮气保护，加入五氯化磷，继续搅拌，待料液温度稳定时，开始缓慢滴加环丙甲基酮和催化剂混合溶液，控制料液温度在-10～0℃，滴加完毕，加热升温至0～110℃，每隔1h取样气相监测，待原料反应完全，反应液经减压蒸馏即得式（III）所示的1,1-二氯-1-环丙基乙烷的有机溶剂溶液；所述的催化剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、叔丁醇、丙二醇、丙三醇或其它醇类物质，环氧乙烷、环氧丙烷、环氧氯丙烷、四氢呋喃或其它环氧类化合物，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或二甲苯，所述的有机溶剂的体积用量以原料式（II）所示的环丙甲基酮的质量计为1～10mL/g；
（2）按物质的量比1,1-二氯-1-环丙基乙烷：碱为1：2.0～3.0投料，在反应瓶中，加入步骤（1）所得的1,1-二氯-1-环丙基乙烷的有机溶剂溶液，开启机械搅拌，调整温度至-10～10℃；待料液温度稳定时，缓慢加入碱，控制料液温度，加完后，开始升温至25～100℃进行反应，料液每隔1h取样气相监测，待原料反应完全，反应液经精馏纯化得到最终产物式（I）所示的环丙乙炔，所述的碱为三乙胺、吡啶、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：该工艺获得较高收率的环丙乙炔，同时未产生有毒有害物质三氯氧磷，反应条件温和，后处理简单，三废少、原子利用率高，成本低，经济效益好，是一条适于工业化生产的绿色环保的工艺。
具体实施方式
以下结合具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：中间体1,1-二氯-1-环丙基乙烷（式III）的合成
按物质的量比环丙甲基酮（式Ⅱ）：五氯化磷：催化剂为1.0：1.0：1.0投料，环丙甲基酮8.4g；五氯化磷20.8g；催化剂为甲醇，投料质量3.2g；有机溶剂为二氯甲烷8mL，其体积用量为环丙甲基酮质量的1倍（mL/g）。
在反应瓶中，加入二氯甲烷，开启机械搅拌，调整温度至-10℃，通氮气保护。加入五氯化磷，继续搅拌。待料液温度稳定时，开始缓慢滴加环丙甲基酮和甲醇混合液，控制料液温度在-10～0℃。滴加完毕，升温至40℃，每隔1h取样气相监测。待原料反应完全，反应液在60～70℃经减压蒸馏即得式（III）所示的1,1-二氯-1-环丙基乙烷的二氯甲烷溶液19.7g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷的质量为10.1g，收率72.7%。
实施例2
按物质的量比环丙甲基酮：五氯化磷：催化剂为1.0：1.0：0.4投料，环丙甲基酮8.4g；五氯化磷20.8g；催化剂为异丙醇，投料质量2.4g；有机溶剂为二氯甲烷34mL，其体积用量为环丙甲基酮质量的4倍（mL/g）。
反应温度为0℃，其它操作同实施例1，得1,1-二氯-1-环丙基乙烷的二氯甲烷溶液49.7g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷的质量为9.6g，收率69.1%。
实施例3
按物质的量比环丙甲基酮：五氯化磷：催化剂为1.0：1.5：1.2投料，环丙甲基酮8.4g；五氯化磷31.2g；催化剂为异丙醇，投料质量7.2g；有机溶剂为三氯甲烷42mL，其体积用量为环丙甲基酮质量的5倍（mL/g）。
反应温度为25℃，其它操作同实施例1，得1,1-二氯-1-环丙基乙烷的三氯甲烷溶液65.3g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷的质量为10.5g，收率75.5%。
实施例4
按物质的量比环丙甲基酮：五氯化磷：催化剂为1.0：1.5：2.0投料，环丙甲基酮8.4g；五氯化磷31.2g；催化剂为异丙醇，投料质量12.0g；有机溶剂为三氯甲烷42mL，其体积用量为环丙甲基酮质量的5倍（mL/g）。
反应温度为60℃，其它操作同实施例1，得1,1-二氯-1-环丙基乙烷的三氯甲烷溶液66.3g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷的质量为12.1g，收率87.0%。
实施例5
按物质的量比环丙甲基酮：五氯化磷：催化剂为1.0：1.7：2.3投料，环丙甲基酮8.4g；五氯化磷35.4g；催化剂为异丙醇，投料质量14.0g；有机溶剂为乙酸乙酯50mL，其体积用量为环丙甲基酮质量的6倍（mL/g）。
反应温度为85℃，其它操作同实施例1，得1,1-二氯-1-环丙基乙烷的乙酸乙酯溶液53.3g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷的质量为12.8g，收率92.1%。
实施例6
按物质的量比环丙甲基酮：五氯化磷：催化剂为1.0：1.7：2.0投料，环丙甲基酮8.4g；五氯化磷35.4g；催化剂为叔丁醇，投料质量14.8g；有机溶剂为乙酸乙酯50mL，其体积用量为环丙甲基酮质量的6倍（mL/g）。
反应温度为85℃，其它操作同实施例1，得1,1-二氯-1-环丙基乙烷的乙酸乙酯溶液51.9g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷的质量为12.7g，收率91.4%。
实施例7
按物质的量比环丙甲基酮：五氯化磷：催化剂为1.0：2.0：1.5投料，环丙甲基酮8.4g；五氯化磷41.6g；催化剂为丙二醇，投料质量11.4g；有机溶剂为甲苯67mL，其体积用量为环丙甲基酮质量的8倍（mL/g）。
反应温度为85℃，其它操作同实施例1，得1,1-二氯-1-环丙基乙烷的甲苯溶液60.1g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷的质量为12.9g，收率92.8%。
实施例8
按物质的量比环丙甲基酮：五氯化磷：催化剂为1.0：2.0：2.0投料，环丙甲基酮8.4g；五氯化磷41.6g；催化剂为丙二醇，投料质量15.2g；有机溶剂为甲苯67mL，其体积用量为环丙甲基酮质量的8倍（mL/g）。
反应温度为110℃，其它操作同实施例1，得1,1-二氯-1-环丙基乙烷的甲苯溶液57.9g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷的质量为11.9g，收率85.6%。
实施例9
按物质的量比环丙甲基酮：五氯化磷：催化剂为1.0：2.0：2.5投料，环丙甲基酮8.4g；五氯化磷41.6g；催化剂为环氧乙烷，投料质量11.0g；有机溶剂为二甲苯84mL，其体积用量为环丙甲基酮质量的10倍（mL/g）。
反应温度为85℃，其它操作同实施例1，得1,1-二氯-1-环丙基乙烷的二甲苯溶液60.5g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷的质量为11.4g，收率82.0%。
实施例10
按物质的量比环丙甲基酮：五氯化磷：催化剂为1.0：1.3：1.7投料，环丙甲基酮8.4g；五氯化磷27.1g；催化剂为环氧氯丙烷，投料质量15.7g；有机溶剂为二甲苯84mL，其体积用量为环丙甲基酮质量的10倍（mL/g）。
反应温度为85℃，其它操作同实施例1，得1,1-二氯-1-环丙基乙烷的二甲苯溶液68.0g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷的质量为11.8g，收率84.9%。
实施例11：产物环丙乙炔（式I）的合成
按物质的量比1,1-二氯-1-环丙基乙烷（式Ⅲ所示）：碱为1：2.0投料，取所得的1,1-二氯-1-环丙基乙烷的二氯甲烷溶液69.4g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷19.7g；碱为三乙胺，投料质量28.7g。
在反应瓶中，加入1,1-二氯-1-环丙基乙烷的二氯甲烷溶液，开启机械搅拌，调整温度至-10℃。待料液温度稳定时，缓慢滴加三乙胺，控制料液温度。加完后，开始升温至25℃进行反应，料液每隔1h取样气相监测。待原料反应完全，反应液在80～90℃经精馏纯化得到最终产物式（I）所示的环丙乙炔6.9g，收率73.7%。
实施例12
按物质的量比1,1-二氯-1-环丙基乙烷：碱为1：2.2投料，取所得的1,1-二氯-1-环丙基乙烷的三氯甲烷溶液131.6g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷22.6g；碱为叔丁醇钾，投料质量40.1g。
加碱温度为-10℃，升温反应温度为50℃，其它操作同实施例11，得环丙乙炔9.1g，收率84.7%。
实施例13
按物质的量比1,1-二氯-1-环丙基乙烷：碱为1：2.5投料，取所得的1,1-二氯-1-环丙基乙烷的乙酸乙酯105.2g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷25.5g；碱为叔丁醇钾，投料质量51.5g。
加碱温度为0℃，升温反应温度为70℃，其它操作同实施例11，得环丙乙炔11.2g，收率92.4%。
实施例14
按物质的量比1,1-二氯-1-环丙基乙烷：碱为1：2.7投料，取所得的1,1-二氯-1-环丙基乙烷的甲苯溶液118g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷24.8g；碱为叔丁醇钠，投料质量46.3g。
加碱温度为0℃，升温反应温度为85℃，其它操作同实施例11，得环丙乙炔10.5g，收率89.0%。
实施例15
按物质的量比1,1-二氯-1-环丙基乙烷：碱为1：3.0投料，取所得的1,1-二氯-1-环丙基乙烷的二甲苯溶液128.5g，其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷23.2g；碱为氢氧化钾，投料质量28.1g。
加碱温度为10℃，升温反应温度为100℃，其它操作同实施例11，得环丙乙炔8.9g，收率80.7%。
实施例16：文献方法对比（US6235957）
在反应瓶中，通氮气保护。加入十二烷156mL，机械搅拌，冰浴冷却至0℃。在0~5℃下缓慢加入五氯化磷（156.0g，0.75mol），搅拌3分钟，加入喹啉（156.0g，1.25mol），0℃下反应0.5小时后，加入环丙基甲基酮（42.0g，0.5mol），冰浴下搅拌15小时，升温至20℃反应4小时，气相监测至原材料反应完全。过滤，固体用3×50ml十二烷洗涤。滤液降温至0℃，缓慢滴加15NKOH水溶液300mL，控制料液温度在0~10℃，滴加完毕，反应1小时。水层用3×50mL十二烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在97℃蒸馏得到产物环丙乙炔、中间体1-氯-1-环丙基乙烯及杂质混合物馏分20g。将馏分在45℃下加入叔丁醇钾28g，升温至70℃反应2小时。料液在80～90℃精馏得到最终产物环丙乙炔13.1g，纯度为94.3%（GC），收率37.4%。