技术领域
本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种新型的取代的 四氢噻吩并吡啶衍生物、药学可接受的酸式盐、溶剂化物或水合物，它们 的制备方法、药物组合物及它们在制备用于抑制血小板聚集、预防或治疗 血栓和栓塞相关疾病的药物中的用途。
背景技术
氯吡格雷是临床上广泛应用的抗血小板聚集药物，对其体内代谢过程 的研究中，发现有85％的氯吡格雷原型药物经肝脏水解代谢为非活性的氯 吡格雷羧酸衍生物；另外，没有代谢为非活性代谢产物的氯吡格雷还需要 依赖P450酶系代谢活化，由于不同个体肝脏内P450酶系表达的差异，使 得依赖P450酶系代谢起效的氯吡格雷在临床治疗效果上产生较大的个体 差异，P450代谢活性弱的个体，服用氯吡格雷低效或无效，产生“氯吡格 雷抵抗”现场，血栓形成等心血管事件发生率得不到降低。
普拉格雷是日本三共制药公司和美国礼来制药公司开发的另外一个 抗血小板聚集药物，虽然较氯吡格雷没有类似的“药物抵抗”，起效快、 活性强，但是具有更大的出血风险。
所以，起效快、活性强，没有药物抵抗，同时出血风险小的抗血小板 聚集药物成为临床的迫切需求。
发明内容
本发明提供了一种新型的取代的四氢噻吩并吡啶衍生物，作为抗血小 板聚集药物，预防或治疗血栓和栓塞相关疾病中的发展；这些药物具有起 效快、活性强、出血风险小及生物个体间的差异小等特点。
本发明的目的是提供一种新型的取代的四氢噻吩并吡啶衍生物,它通 过血液中的酯酶(而非依靠肝脏内P450酶系)代谢产生与氯吡格雷相同 的活性代谢产物。因为酯酶在人体血液中的普遍存在，避免了氯吡格雷的 “氯吡格雷抵抗”现象。
本发明的第二个目的是提供上述四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供包含上述四氢噻吩并吡啶衍生物的药物 组合物。
本发明的第四个目的是提供上述四氢噻吩并吡啶衍生物或药物组合 物在制备用于抑制血小板聚集，或者预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药 物中的用途。
具体地说，本发明提供了一种取代的四氢噻吩并吡啶衍生物，如通式 I的化合物，或其药学上可接受的酸式盐、溶剂化物或水合物：
其中：
R1为1-6个碳的直链或支链烷基、3-6个碳的环烷基、或OR3；
R2为牛磺酰基、硬脂酰基、软脂酰基、月桂酰基、 豆蔻酰基、油酰基、亚油酰基、或亚麻酰基；
R3为1-6个碳的直链或支链烷基、或3-6个碳的环烷基；
R4为氢、1-6个碳的直链或支链烷基、或3-6个碳的环烷基；和
X为氢、氯、氟、溴、或碘；
n＝0-6。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的式I化合物，其中，R1 为环丙基或甲氧基、或乙氧基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的式I化合物，其中，R2为
R4为氢、1-6个碳的直链或支链烷基、或3-6个碳的环烷基；n＝0-6。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的式I化合物，其中， X为氯、或氟。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的式I化合物，其中， R1为环丙基或甲氧基、乙氧基；
R2为
R4为氢、1-6个碳的直链或支链烷基、或3-6个碳的环烷基；n＝0-6； 和
X为氯、或氟。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供的式I化合物，其中， R1为甲氧基；
R2为
R4为氢、1-6个碳的直链或支链烷基、或3-6个碳的环烷基；n＝0-6； 和
X为氯。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的式I化合物，其中， R2为牛磺酰基、硬脂酰基、软脂酰基、月桂酰基、豆蔻酰基、油酰基、亚 油酰基、或亚麻酰基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的式I化合物，其中， R1为环丙基或甲氧基、或乙氧基；
R2为牛磺酰基、硬脂酰基、软脂酰基、月桂酰基、豆蔻酰基、油酰基、 亚油酰基、或亚麻酰基；和
X为氯、或氟。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供的式I化合物，其中， R1为甲氧基；
R2为牛磺酰基、硬脂酰基、软脂酰基、月桂酰基、豆蔻酰基、油酰基、 亚油酰基、或亚麻酰基；和
X为氯。
在本发明的特别优选实施方案中，本发明提供的化合物选自如下化合 物中的一种，或其药学上可接受的酸式盐、溶剂化物或水合物：
在本发明的实施方案中，本发明提供的所述衍生物包括式I化合物的 对映异构体和外消旋体。
在本发明的实施方案中，本发明所述的衍生物包括式I化合物或其药 学上可接受的酸式盐，包括但不限于化合物与下列酸形成的盐：盐酸、氢 溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马 酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸、或琥珀酸。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式I化合物，其中，所述1-6 个碳的直链或支链烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、戊基、或己基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式I化合物，其中，所述3-6 个碳的环烷基选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、或环己烷基。
第二方面，本发明提供了上述取代四氢噻吩并吡啶衍生物式I化合物 或其药学上可接受酸式盐、溶剂化物或水合物的制备方法，包括下列步骤：
式II化合物与式III化合物或式IV化合物反应，得到式I化合物
其中，式II化合物、式III化合物和式IV化合物中的R1、R2、X如式 I化合物中所定义，Z为离去基团,如:氯、五氟酚基、硝基酚基等。
作为一种优选的实施方案，本发明提供了上述取代的四氢噻吩并吡啶 衍生物式I化合物或其药学上可接受酸式盐、溶剂化物或水合物的制备方 法，所述方法包括将式II化合物或其盐溶于有机溶剂中，冷却下分批加入 碱，然后与式III化合物反应，得到式I化合物，如果有必要可以通过常规 方法例如重结晶、柱层析等进一步纯化。这里，所述的碱可以是无机碱或 有机碱，可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、或N,N- 二异丙基乙胺等。
特别的，对于本发明化合物例如MJ10605等末端含有活泼基团的化合 物，可采用相应的保护基，如9-芴甲氧羰基保护，并在成酯缩合反应后， 增加用哌啶脱保护步骤。
第三方面，本发明还提供包含治疗有效量的前述取代四氢噻吩并吡啶 衍生物包括式I化合物、或其药学上接受的酸式盐、溶剂化物或者水合物 的药物组合物，该药物组合物可以还包含可药用载体或稀释剂。该药物组 合物可通过静脉注射给药、通过注射入组织给药、腹膜内给药、口服给药 或鼻腔内给药。该药物组合物可具有选自溶液、分散体、悬浮液、粉末、 胶囊、片剂、丸剂、延时释放胶囊、延时释放片剂和延时释放丸剂的形式。 该药物组合物的给药剂量为5-5000mg/日。
第四方面，本发明提供了上述取代四氢噻吩并吡啶衍生物如式I化合 物、或其药学上接受的酸式盐、溶剂化物或者水合物在制备用于抗血小板 聚集、预防或治疗血栓和栓塞相关疾病，尤其是预防或治疗动脉粥样硬化 疾病、心肌梗死、心绞痛、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠 脉综合症或冠脉介入术后的血栓形成的药物中的用途。
与现有技术相比，本发明的新型的取代的四氢噻吩并吡啶衍生物具有 显著的抑制血小板聚集作用，其抗血小板聚集作用甚至明显好于氯吡格 雷。
本发明的化合物通过血液中的酯酶(而非依靠肝脏内P450酶系)代 谢产生与氯吡格雷相同的活性代谢产物，避免了氯吡格雷的“氯吡格雷抵 抗”现象。
此外，体内释放实验表明，本发明的新型取代四氢噻吩并吡啶衍生物 可在体内有效地转化为药理活性代谢物而发挥作用，且活性代谢物的前体 2-氧基-氯吡格雷浓度显著高于氯吡格雷。
附图说明
图1雄性SD大鼠(n＝3)灌胃给予2mg/kg的本发明化合物及硫酸氢氯 吡格雷后2-氧基-氯吡格雷的血药浓度(ng/mL)。
图2雄性SD大鼠连续5天给药后血小板聚集抑制率比较(20μmol/L ADP诱导)。
具体实施方式
以下通过实施例来示例性说明本发明的实施方案，对于本领域的普通 技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术，对本发明实施方案进 行的改进，仍属于本发明的保护范围内。
实施例中使用的化合物原料的来源是：所有的试剂由试剂公司购买， 起始原料(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)乙酸 甲酯参考中国专利申请201210333184.4的方法由2-氯扁桃酸甲酯的苯磺酸 酯合成并经拆分得到。
核磁共振氢谱数据是由BrukerAV-300核磁共振波谱仪采集并处理。
实施例1
环己氧基乙酸的合成
将60％的氢化钠(8.79g)混悬在四氢呋喃(500ml)中，加入环己醇 (10g)，混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入溴乙酸(13.9g)，加完 后回流反应2小时。向反应液中加入水，旋转蒸发仪去除有机溶剂，水溶 液用水稀释至200ml，用甲基叔丁基醚洗涤，用1N盐酸酸化水层，用甲 基叔丁基醚萃取，分离有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸发掉有机溶剂， 得油状物(环己氧基乙酸)(12.9g)，收率81.6％。1H-NMR(CDCl3)δ： 1.18～1.47(5H,m),1.52～1.63(1H,m),1.72～1.85(2H,m),1.90～2.03(2H, m),3.36～3.47(1H,m),4.13(2H,s)。
实施例2
MJ10601的合成
环己氧基乙酸(1.58g)用10ml氯化亚砜混悬，60℃反应2小时，减 压蒸除溶剂，得环己氧基乙酰氯；将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-5,6,7,7a-四 氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)乙酸甲酯(0.3g)溶于NMP(N-甲基吡咯烷酮)(10 ml)，加入0.3ml三乙胺，在0℃下滴加环己氧基乙酰氯(0.18g)，滴加结 束后，升温至室温反应3小时，将反应液倒入30ml水中，乙酸乙酯(30ml×3) 萃取水相，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得油状物0.7g。采用硅胶柱层析分离得到白 色固体0.25g，收率52.3％。MS(m/z)：478.2[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6) δ：1.16～1.43(5H,m),1.51～1.63(1H,m),1.72～1.86(2H,m),1.89～2.05(2H, m),2.66～2.91(m，4H),3.35～3.69(m,3H),3.71(s，3H),4.14(2H，s), 4.91(s,1H),6.25(s,1H),7.21～7.68(m,4H)。
实施例3
丙氧基乙酸的合成
将60％的氢化钠(8.79g)混悬在四氢呋喃(500ml)中，加入正丙醇 (6g)，混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入溴乙酸(13.9g)，加完后 回流反应2小时。向反应液中加入水，旋转蒸发仪去除有机溶剂，水溶液 用水稀释至200ml，用甲基叔丁基醚洗涤，用1N盐酸酸化水层，用甲基 叔丁基醚萃取，分离有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸发掉有机溶剂，得 油状物(丙氧基乙酸)(10.9g)，收率92.3％。1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H, t),1.51(2H,m),3.37(2H,t),4.12(2H,s)。
实施例4
MJ10602的合成
丙氧基乙酸(1.18g)用10ml氯化亚砜混悬，60℃反应2小时，减压 蒸除溶剂，得丙氧基乙酰氯；将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-5,6,7,7a-四氢噻 吩并[3,2-c]吡啶基)乙酸甲酯(0.3g)溶于NMP(N-甲基吡咯烷酮)(10ml)， 加入0.3ml三乙胺，在0℃下滴加丙氧基乙酰氯(0.14g)，滴加结束后，升 温至室温反应3小时，将反应液倒入30ml水中，乙酸乙酯(30ml×3)萃 取水相，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得油状物0.8g。采用硅胶柱层析分离得到白 色固体0.21g，收率47.9％。MS(m/z)：438.1[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6) δ：0.88(3H,t),1.51(2H,m),2.65～2.91(m，4H),3.34～3.68(m,4H),3.71(s， 3H),4.13(2H,s),4.93(s,1H),6.26(s,1H),7.23～7.68(m,4H)。
实施例5
2-(四氢吡喃-4-氧基)乙酸的合成
将60％的氢化钠(8.79g)混悬在四氢呋喃(500ml)中，加入四氢吡 喃-4-醇(10.2g)，混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入溴乙酸(13.9g)， 加完后回流反应2小时。向反应液中加入水，旋转蒸发仪去除有机溶剂， 水溶液用水稀释至200ml，用甲基叔丁基醚洗涤，用1N盐酸酸化水层， 用甲基叔丁基醚萃取，分离有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸发掉有机溶 剂，得油状物(2-(四氢吡喃-4-氧基)乙酸)(10.9g)，收率69.0％。1H-NMR (CDCl3)δ：1.58～1.91(4H,m),3.23(1H,m),3.41～3.65(4H,m),4.21(2H,s)。
实施例6
MJ10603的合成
2-(四氢吡喃-4-氧基)乙酸(1.60g)用10ml氯化亚砜混悬，60℃反应 2小时，减压蒸除溶剂，得2-(四氢吡喃-4-氧基)乙酰氯；将(2S)-2-(2-氯苯 基)-2-(2-氧-5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)乙酸甲酯(0.3g)溶于NMP (N-甲基吡咯烷酮)(10ml)，加入0.3ml三乙胺，在0℃下滴加2-(四氢吡 喃-4-氧基)乙酰氯(0.18g)，滴加结束后，升温至室温反应3小时，将反应 液倒入30ml水中，乙酸乙酯(30ml×3)萃取水相，合并有机相，用饱和 碳酸氢钠水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干有机相 得油状物1.1g。采用硅胶柱层析分离得到白色固体0.23g，收率47.9％。 MS(m/z)：480.2[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.61～1.89(m,4H)，2.66～ 2.91(m，4H),3.25(s,1H),3.38～3.75(m,6H),3.71(s，3H),4.21(s,2H), 4.96(s,1H),6.23(s,1H),7.22～7.68(m,4H)。
实施例7
异丙基氧基乙酸的合成
将60％的氢化钠(8.79g)混悬在四氢呋喃(500ml)中，加入异丙醇 (6g)，混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入溴乙酸(13.9g)，加完后 回流反应2小时。向反应液中加入水，旋转蒸发仪去除有机溶剂，水溶液 用水稀释至200ml，用甲基叔丁基醚洗涤，用1N盐酸酸化水层，用甲基 叔丁基醚萃取，分离有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸发掉有机溶剂，得 油状物异丙基氧基乙酸(10.3g)，收率87.3％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(6H, d),3.21(1H,m),4.33(2H,s)。
实施例8MJ10604的合成
异丙基氧基乙酸(1.18g)用10ml氯化亚砜混悬，60℃反应2小时， 减压蒸除溶剂，得异丙基氧基乙酰氯；将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-5,6,7,7a- 四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)乙酸甲酯(0.3g)溶于NMP(N-甲基吡咯烷酮)(10 ml)，加入0.3ml三乙胺，在0℃下滴加异丙基氧基乙酰氯(0.18g)，滴加 结束后，升温至室温反应3小时，将反应液倒入30ml水中，乙酸乙酯 (30ml×3)萃取水相，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得油状物0.9g。采用硅胶柱层 析分离得到白色固体0.22g，收率49.2％。MS(m/z)：438.2[M+1]+； 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14(d,6H),2.63～2.91(m，4H),3.12(m,1H),3.36～ 3.66(m,2H),3.73(s，3H),4.37(s,2H),4.96(s,1H),6.27(s,1H),7.22～7.69(m, 4H)。
实施例9
MJ10611的合成
将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧-5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)乙酸甲 酯(0.3g)溶于NMP(N-甲基吡咯烷酮)(10ml)，加入0.3ml三乙胺，在0℃ 下滴加十六酰氯(0.4g)，滴加结束后，升温至室温反应3小时，将反应 液倒入30ml水中，乙酸乙酯(30ml×3)萃取水相，合并有机相，用饱和 碳酸氢钠水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干有机相 得油状物1.3g。采用硅胶柱层析分离得到白色固体0.45g，收率43.3％。 MS(m/z)：576.2[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.92(t,3H),1.25～1.32(m, 24H),1.53(m，2H),2.53(t,2H),2.67～3.12(m,4H),3.39～3.68(m,2H),3.75(s， 3H),4.96(s,1H),6.25(s,1H),7.23～7.68(m,4H)。
实施例10
MJ10601盐酸盐的制备
将化合物MJ10601(478mg)溶解于无水四氢呋喃中，搅拌下降温至 0℃，通入干燥氯化氢气体，收集析出固体，得到类白色粉末(316mg)， 收率61.4％。
其他盐用不同的酸在无水有机溶剂中反应制备。
实施例11抗血小板聚集试验：
供试溶液的制备：取硫酸氢氯吡格雷适量，加0.5％CMC-Na溶液， 研磨，制得0.6mg/ml、2.0mg/ml的混悬液，即得。同法，取化合物MJ10601、 MJ10602适量，制得0.2mg/ml、0.6mg/ml的混悬液；取化合物MJ10604、 MJ10611适量，制得0.6mg/ml的混悬液，即得。
动物：SD大鼠，雄性，250-270g。共54只，分为9组，每组6只。 大鼠按5ml/kg的体积灌胃给予各供试液，换算得各供试物给药剂量为 1-10mg/kg。对照组给予等体积0.5％CMC-Na溶液。
方法及结果：灌胃给药后2小时，各大鼠股动脉取血，与3.8％枸橼酸 钠溶液以适当比例混合，离心7分钟(1000rpm),制得富血小板血浆(PRP)； 取另一份全血，同法以3000rpm离心5分钟，制得贫血小板血浆(PPP)。 PRP中加入PPP适量，使最终血小板浓度为5×109--10×109/L。以 5μmADP(二磷酸腺苷)试液适量为诱导剂加入测试液中，于血小板聚集仪 上测定5分钟内的最大血小板聚集率，并依此计算血小板聚集抑制率。
血小板聚集抑制率＝100％×(对照组最大血小板聚集率平均值-试验组 动物最大血小板聚集率)/对照组最大血小板聚集率平均值，结果见表1。
表1对大鼠血小板聚集的抑制作用
*与氯吡格雷3mg/kg组比较有极显著性差异(p<0.01)
#与氯吡格雷10mg/kg组比较有显著性差异(p<0.05)
上述试验结果显示，试验组药物疗效几乎是等剂量硫酸氯吡格雷的6 倍，且这种效应在不同动物间的差异，试验用药明显较氯吡格雷小。
实施例12体内药代动力学研究
研究表明，氯吡格雷在体内首先代谢活化生成2-氧基-氯吡格雷，2- 氧基-氯吡格雷再进一步水解生成活性代谢物。2-氧基-氯吡格雷的生成反 应是代谢的限速步骤，所以2-氧基-氯吡格雷的生成量是评价这类化合物体 内活性的关键指标。
本发明人通过考察大鼠分别灌胃给予化合物MJ10601、MJ10602、 MJ10604、MJ10611及硫酸氢氯吡格雷后，它们的代谢物2-氧基-氯吡格雷 的经时过程，考察化合物给药后在体内能否代谢产生2-氧基-氯吡格雷，并 评价它们的生成量。
健康雄性SD大鼠15只(体重250-270g)，分为5组，每组3只，分 别灌胃给予化合物MJ10601、MJ10602、MJ10604、MJ10611及硫酸氢氯 吡格雷(2mg/kg)。给药后未见任何异常，提示动物对该剂量的化合物耐 受。于不同时间点采集血浆样品，经有机溶剂处理后采用液相色谱-串联 质谱法测定血浆中2-氧基-氯吡格雷的浓度，结果见图1。大鼠服测试化合 物及硫酸氢氯吡格雷后，2-氧基-氯吡格雷的药代动力学参数按照非房室模 型计算，结果见表2。
表2雄性SD大鼠灌胃给予测试化合物及硫酸氢氯吡格雷后2-氧基- 氯吡格雷的药代动力学参数
药代动力学研究表明，测试化合物可在体内有效地转化为药理活性代 谢物而发挥作用，且灌胃给予MJ10601、MJ10602、MJ10604、MJ10611 后产生活性代谢物的前体2-氧基-氯吡格雷AUC高于硫酸氢氯吡格雷组。
同时，比较各动物间主要药代动力学参数(如AUC等)的变化，试 验药RSD明显小于氯吡格雷组。
以上研究表明，测试化合物在体内可转化为2-氧基-氯吡格雷并进一步 代谢活化，并且代谢的个体差异性较氯吡格雷组小，药物的特殊酶依赖性 较小，产生氯吡格雷抵抗的可能性较小；另外，由于测试化合物在体内产 生的活性代谢物前体2-氧基-氯吡格雷的量在等质量时显著高于氯吡格雷 组，有望通过减少给药剂量，在起效快、疗效高的前提下，减少非活性代 谢产生的不良反应。除以上化合物外，本发明涉及的优选化合物代谢产生 的2-氧基-氯吡格雷的AUC也大于等剂量下硫酸氢氯吡格雷产生的2-氧基 -氯吡格雷的AUC，在等剂量条件下血小板聚集抑制率都优于硫酸氢氯吡 格雷组。
实施例13多次给药后抗血小板聚集试验
本试验将供试品灌胃给予正常SD大鼠5天，比较供试品不同时间点 对20μmolADP诱导血小板聚集的抑制作用。
试验用54只雄性SD大鼠，随机分为3大组，每大组18只，分别给 予19.65mg/kg硫酸氢氯吡格雷、2mg/kgMJ10611、1.52mg/kgMJ10602， 连续给药5天，末次给药前禁食8～12h，第5天给药后每大组分6小组， 每组3只于0.17h、2h、4h、6h、12h、24h测试20μmol/LADP诱导血小 板聚集率，测试方法见实施例11，依此计算血小板聚集抑制率。
血小板聚集抑制率＝100％×(对照组最大血小板聚集率平均值-试验组 动物最大血小板聚集率)/对照组最大血小板聚集率平均值，结果见表3， 图2。
表3雄性SD大鼠连续5天给药后血小板聚集抑制作用
试验结果显示，本发明的化合物以近乎氯吡格雷1/10的剂量给药，产 生的血小板抑制作用与氯吡格雷基本一致。