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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710487773.0 (22)申请日 2017.06.23 (71)申请人 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 地址 450000 河南省郑州市高新技术产业 开发区冬青街7号 (72)发明人 吴豫生耿阳邹大鹏牛成山 李敬亚郑茂林梁阿朋 (74)专利代理机构 郑州睿信知识产权代理有限 公司 41119 代理人 牛爱周 (51)Int.Cl. C07D 309/12(2006.01) (54)发明名称 3-苄氧基-四氢吡喃及其制备方法、 单一构 型的四氢吡喃-3-环醇的制备方法 (。
2、57)摘要 本发明涉及3-苄氧基-四氢吡喃及其制备方 法、 单一构型的四氢吡喃-3-环醇的制备方法， 属 于医药技术领域。 本发明3-苄氧基-四氢吡喃， 具 有如式 或式所示的结构。 本发明3-苄氧基-四 氢吡喃， 通过将单一构型的2-苄氧基-戊烷-1,5- 二醇通过酸酐催化分子内醚化、 一步关环反应生 成， 可用于制备单一构型的四氢吡喃-3-环醇， 且 制备方法简单， 成本低廉， 适合大规模生产。 权利要求书2页 说明书8页 附图1页 CN 107253939 A 2017.10.17 CN 107253939 A 1.3-苄氧基-四氢吡喃， 其特征在于， 具有如式 或式所示的结构， 2.如。
3、权利要求1所述的3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 1)在氮气保护下， 将式或式所示的2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇溶解到第一有机溶剂 中， 然后加入有机碱和催化剂， 得溶液A； 2)向步骤1)所得溶液A中加入酸酐溶液， 050反应5120min， 反应结束后分离提纯 即得； 3.如权利要求2所述的3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法， 其特征在于， 步骤1)中所述第 一有机溶剂为二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 三氯甲烷、 四氢呋喃、 乙腈、 1,4-二氧六环中的任意 一种。 4.如权利要求2所述的3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法， 其特征在于， 步骤1)中所述有 机碱为三。
4、乙胺、 N,N-二异丙基乙胺中的任意一种或两种。 5.如权利要求2所述的3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法， 其特征在于， 步骤1)中催化剂 为4-二甲氨基吡啶。 6.如权利要求2所述的3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法， 其特征在于， 步骤2)中所述分 离提纯是在反应结束后加入碳酸氢钠， 搅拌530min， 之后浓缩， 然后加入第三有机溶剂溶 解， 过滤， 滤液经洗涤、 干燥、 浓缩即得。 7.如权利要求2所述的3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法， 其特征在于， 步骤2)中所述酸 酐溶液是将三氟甲磺酸酐或甲磺酸酐溶于第二有机溶剂得到的； 所述第二有机溶剂为二氯 甲烷、 1,2-二氯乙烷、 三氯甲烷、 四。
5、氢呋喃、 乙腈、 1,4-二氧六环中的任意一种。 8.一种单一构型的四氢吡喃-3-环醇的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 将如权利要求1所述的3-苄氧基-四氢吡喃溶解到第四有机溶剂中， 加入还原剂， 将体 系抽真空后， 通入氢气， 保持氢气压力在0.5-2个大气压， 于25-60反应12-72h， 反应完毕 后， 过滤， 滤液浓缩， 过柱即得。 9.如权利要求8所述的单一构型的四氢吡喃-3-环醇的制备方法， 其特征在于， 所述第 四有机溶剂为无水甲醇、 异丙醇、 乙醇、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环中的任意一种或 几种。 权利要求书 1/2 页 2 CN 107253939。
6、 A 2 10.如权利要求9所述的单一构型的四氢吡喃-3-环醇的制备方法， 其特征在于， 所述还 原剂为氢氧化钯、 钯碳、 雷尼镍中的任意一种。 权利要求书 2/2 页 3 CN 107253939 A 3 3-苄氧基-四氢吡喃及其制备方法、 单一构型的四氢吡喃-3- 环醇的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及3-苄氧基-四氢吡喃及其制备方法、 单一构型的四氢吡喃-3-环醇的制 备方法， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 四氢吡喃-3-环醇是一种重要的医药中间体， 具有重要的用途， 例如可以用于合成 Mnk1和Mnk2激酶抑制剂， 抑制人体肺腺癌细胞增殖并诱导其凋亡； 也可以用于合成。
7、葡萄糖 激酶抑制剂的合成， 治疗糖尿病； 还可以用于合成ATR激酶抑制剂的合成， 应用于肿瘤治疗 领域； 四氢吡喃-3-环醇作为医药中间体具有重要的应用前景和商业价值。 0003 外消旋体四氢吡喃-3-环醇的合成相对简单， 已有很多文献报道， 例如可以用3,4- 二氢吡喃作为原料， 采用便宜的商业化试剂如硼烷二甲硫醚， 通过硼氢化 -氧化反应得到 (Heterocycles， 2011， 82， 1267-1282)。 然而单一构型的四氢吡喃-3(S)-环醇和四氢吡喃-3 (R)-环醇的合成较为困难， 目前少有报道， 文献报道的方法主要通过手性硼试剂还原， 然后 氧化得到。 二十世纪八十年代中。
8、后期， Brown 等人(J.Organomet.Chem.1988,341,73-81)通 过多年努力， 以3,4-二氢吡喃为原料， 采用手性硼试剂(+)-二异松蒎烯基硼烷进行还原， 得 到83ee的含硼中间体， 通过和氨基酸形成硼酸酯结晶后可达99ee， 然后用过氧化氢氧 化可以得到高光学活性的四氢吡喃-3(R)-环醇。 这些研究虽然得到了高光学纯度四氢吡 喃-3-环醇， 但手型硼试剂， 价格昂贵， 对空气和水稳定性差， 保存困难， 不适合大规模生产。 发明内容 0004 本发明的第一个目的在于提供3-苄氧基-四氢吡喃， 用来制备单一构型的四氢吡 喃-3-环醇。 0005 本发明第二个目的。
9、在于提供一种上述3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法。 0006 本发明第三个目的在于提供一种单一构型的四氢吡喃-3-环醇的制备方法， 以解 决现有技术中单一构型的四氢吡喃-3-环醇难以制备、 成本高的技术问题。 0007 为实现上述目的， 本发明的技术方案是： 0008 一种3-苄氧基-四氢吡喃， 具有式 或式所示的结构， 0009 0010 上述3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法， 包括以下步骤： 0011 1)在氮气保护下， 将式或式所示的2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇溶解到第一 说明书 1/8 页 4 CN 107253939 A 4 0012 有机溶剂中， 然后加入有机碱和催化剂， 得溶液A；。
10、 0013 2)向步骤1)所得溶液A中加入酸酐溶液， 050反应5120min， 反应结 0014 束后分离提纯即得； 0015 0016 步骤1)中所述第一有机溶剂为二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 三氯甲烷、 四氢呋喃、 乙 腈、 1,4-二氧六环中的任意一种。 上述第一有机溶剂优选二氯甲烷。 0017 步骤1)中将式或式所示的2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇溶解到第一有机溶剂中， 使2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇的浓度为0.010.5mol/L。 优选为0.25mol/L。 0018 步骤1)中所述有机碱为三乙胺、 N,N-二异丙基乙胺中的任意一种或两种。 0019 所述有机碱与2-苄氧基-。
11、戊烷-1,5-二醇的物质的量之比2.010.0。 所述有机碱 与2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇的物质的量之比进一步优选为3.0。 0020 步骤1)中催化剂为4-二甲氨基吡啶。 所述4-二甲氨基吡啶与2-苄氧基-戊烷-1,5- 二醇的物质的量之比为03.0。 0021 步骤2)中反应温度优选为2025。 反应时间优选为20min。 0022 步骤2)中所述分离提纯是在反应结束后加入碳酸氢钠， 搅拌530min， 之后浓缩， 加入第三有机溶剂溶解， 过滤， 滤液经洗涤、 干燥、 浓缩即得。 0023 所述碳酸氢钠与2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇的物质的量之比为25。 0024 所述第三有机溶剂为。
12、无水乙醚、 甲基叔丁基醚、 石油醚、 正己烷、 正庚烷、 乙酸乙 酯、 二氯甲烷、 丙酮中的任意一种。 优选石油醚。 所述洗涤为用饱和氯化钠洗涤。 所述干燥为 采用无水硫酸钠干燥。 所述浓缩为减压浓缩。 0025 步骤2)中所述酸酐溶液是将三氟甲磺酸酐或甲磺酸酐溶于第二有机溶剂得到的； 所述第二有机溶剂为二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 三氯甲烷、 四氢呋喃、 乙腈、 1,4-二氧六环中 的任意一种。 上述酸酐优选三氟甲磺酸酐。 上述第二有机溶剂优选二氯甲烷。 0026 步骤2)酸酐溶液中酸酐与2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇的物质的量之比为1.02.0。 优选为1.0。 0027 上述第二有机溶。
13、剂体积与第一有机溶剂体积相同。 0028 所述式或式所示的2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇由包括以下步骤的制备方法制 得： 0029 1)将L-谷氨酸或D-谷氨酸与亚硝酸钠溶液于室温反应18h， 后经减压浓缩加入甲 醇、 浓盐酸加热回流24h， 再经洗涤、 浓缩、 过柱得中间化合物a； 0030 2)将Ag2O分散到乙酸乙酯中， 然后加入化合物a的乙酸乙酯溶液， 室温反应30min， 加入溴化苄继续反应48h， 所得反应体系经分离、 纯化得化合物b； 0031 3)将LiAlH4分散到无水乙醚中， 降温至0， 氩气保护下加入化合物b的无水乙醚 溶液， 室温反应48h， 将反应体系降至0萃取纯化即。
14、得。 说明书 2/8 页 5 CN 107253939 A 5 0032 一种单一构型的四氢吡喃-3-环醇的制备方法， 包括以下步骤： 0033 将上述单一构型的3-苄氧基-四氢吡喃溶解到第四有机溶剂中， 加入还原剂， 将体 系抽真空后， 通入氢气， 保持氢气压力在0.5-2个大气压， 于25-60反应 12-72h， 反应完毕 后， 过滤， 滤液浓缩， 过柱即得。 0034 所述抽真空具体为用水泵减压抽真空， 抽真空后通入氢气。 0035 上述减压抽真空和通入氢气的步骤重复三次。 0036 所述第四有机溶剂为无水甲醇、 异丙醇、 乙醇、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 1,4- 二氧六 环中的任意一。
15、种或几种。 优选无水甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂。 0037 所述还原剂为氢氧化钯、 钯碳、 雷尼镍中的任意一种。 优选氢氧化钯。 0038 上述反应时间优选16h。 0039 上述氢气压力优选1个大气压。 0040 上述过滤优选硅藻土过滤。 0041 上述过柱所用洗脱溶剂为石油醚、 乙酸乙酯的混合液。 所述石油醚与乙酸乙酯的 体积比为50:13:1。 0042 本发明单一构型的3-苄氧基-四氢吡喃， 通过将单一构型的2-苄氧基-戊烷 -1,5- 二醇通过酸酐催化分子内醚化、 一步关环反应生成。 0043 本发明单一构型的四氢吡喃-3-环醇的制备方法， 通过将单一构型的3-苄氧基-四 氢吡喃氢解脱。
16、苄基得到光学纯度值大于97的四氢吡喃-3(S)-环醇和四氢吡喃-3(R)-环 醇中间体， 合成方法简单， 条件温和， 成本低廉， 适合大规模生产。 附图说明 0044 图1为(E)-(S)-四氢-2H-吡喃-3-肉桂酸酯的HPLC图谱； 0045 图2为混合构型的(E)-四氢-2H-吡喃-3-肉桂酸酯的HPLC图。 具体实施方式 0046 实施例1 0047 S-2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇的合成： 0048 0049 将L-谷氨酸60g(0.41mol)溶解到120ml浓盐酸中， 加入60ml水， 降温至-5， 在此 温度下滴加亚硝酸钠溶液， 亚硝酸钠溶液是将42g(0.62mol)亚硝酸。
17、钠溶解于40ml水中得到 的， 将亚硝酸钠溶液滴加完毕后升到室温， 反应18h， 反应结束后将反应液减压浓缩， 温度低 于50， 残留物用乙酸乙酯洗涤， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 再次减压浓缩后直接加 入到300ml无水甲醇中， 加入 0.3ml浓盐酸， 加热回流24h， 反应结束后降到室温， 加入乙酸 乙酯600ml， 用饱和碳酸氢钠200ml洗2次， 饱和氯化钠溶液洗3次， 无水硫酸钠干燥后减压浓 缩， 过柱， 过柱时以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行梯度洗脱， 其中乙酸乙酯与石油醚的体 积比变化范围为1： 201:1， 过柱后可以得到化合物a， 为无色油状物(58g， 0.33mol。
18、)； 在氩 说明书 3/8 页 6 CN 107253939 A 6 气保护下， 将Ag2O 87g(0.375mol)(Ag2O经80真空干燥4h)分散到300ml乙酸乙酯中， 缓慢 滴加化合物a的乙酸乙酯溶液(将44g即0.25mol的化合物A溶解于300ml乙酸乙酯所得)， 滴 加完毕后室温反应 30分钟， 加入溴化苄43ml(0.375mol)， 继续反应48h。 反应结束后， 反应 体系用硅藻土过滤， 滤液浓缩过柱， 过柱时以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗脱， 其 中石油醚与乙酸乙酯的体积比变化范围为10:13:1， 过柱后得化合物b， 为无色油状物 (52g， 0.195mol。
19、)， 收率78。-75.0(c1.0,EtOH)； 1H NMR(400 MHz,CDCl3,ppm): 7.35-7.29(m,5H),4.72(d,J11.2Hz,1H),4.40(d,J11.6Hz,1H), 4.02-4.00(m,1H), 3.75(s,3H),3.63(s,3H),2.47-2.44(m,2H),2.17-2.02(m,2H). LC-MS(ESI,m/z)： M+H+ 267.2,M+Na+289.1； 0050 将LiAlH411.4g(0.3mol)分散到无水乙醚800ml中， 降温至0， 氩气保护下滴加化 合物b的无水乙醚溶液(将40g即0.15mol的化合。
20、物b溶解于800ml 的无水乙醚中所得)， 滴加 完毕后升至室温反应48h， 将反应体系降温至0， 依次滴加乙酸乙酯800ml、 水600ml、 NaOH 水溶液(4M)150ml， 乙醚萃取两次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥后浓缩， 过柱， 过柱时以石 油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗脱， 其中石油醚与乙酸乙酯的体积比变化范围为为5： 11:2， 过柱后得式所示化合物， 为无色油状物(26.8g， 0.128mol)， 收率85。-19.6 (c 1.1,EtOH)； 1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)： 7.35-7.29(m,5H),4.72(d,J11.2Hz, 1H)。
21、,4.40(d,J11.6Hz,1H),4.02-4.00(m,1H),3.75(s,3H),3.63(s,3H),2.47-2.44(m, 2H),2.17-2.02(m,2H). 13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)： 173.2,172.6,137.3, 128.4,128.1, 127.9,76.5,72.4,51.9(d,J2.5Hz),51.6(d,J2.1Hz),29.6,27.9, LC-MS(ESI,m/z)： M+H+267.2,M+Na+289.1。 0051 实施例2 0052 (S)-3-苄氧基-四氢吡喃的合成： 0053 0054 将21g(0.1mo。
22、l)实施例1中合成的S-2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇溶解于400ml 第一 有机溶剂二氯甲烷中， 氩气保护下， 加入有机碱Et3N 30.3g(0.3mol)， 4- 二甲氨基吡啶 0.1mol， 缓慢滴加三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液， 温度控制在20， 三氟甲磺酸酐的二氯甲 烷溶液为将28.2g即0.1mol的三氟甲磺酸酐溶解于400 ml第二有机溶剂二氯甲烷而得， 滴 加完毕后， 保持该温度下反应20分钟， 加入固体碳酸氢钠25.2g(0.3mol)， 搅拌30分钟后， 过 滤浓缩， 加入第三有机溶剂石油醚200ml， 用饱和氯化溶液洗涤， 硫酸钠干燥， 浓缩后过柱， 过柱时以石油醚和乙酸。
23、乙酯为洗脱剂进行梯度洗脱， 其中石油醚与乙酸乙酯的体积比变化 范围为100:11:20， 过柱后得式 所示化合物(9.4g,49mmol)， 为无色油状物， 收率 49。 1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)： 7.34-7.26(m,5H),4.60-4.54(m,2H), 3.91-3.89(m,1H), 3.75-3.71(m,1H),3.49-3.55(m,3H),2.05-2.01(m,1H), 1.82-1.77(m,1H),1.62-1.53(m, 2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)： 138.6,128.4, 127.6,72.6,70.6,。
24、70.5,68.0,29.3, 24.0.GC-MS(EI,m/z)： M+192.0。 0055 实施例3 说明书 4/8 页 7 CN 107253939 A 7 0056 四氢吡喃-3(S)-环醇的合成： 0057 0058 将6.3g(30mmol)实施例2所得式 所示化合物溶于60ml第四有机溶剂无水甲醇中， 加入630mg Pd(OH)2， 将体系用真空水泵减压抽真空后， 通入氢气， 减压和通入氢气的步骤 重复三次， 保持氢气压力在0.5个大气压， 升温至40反应18h， 反应结束后用硅藻土过滤， 滤液浓缩过柱， 过柱时以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗脱， 其中石油醚与乙酸乙 。
25、酯的体积比变化范围为50:13:1， 过柱后得2.5g(24.5mmol)化合物1， 为无色油状物， 收率 为82。-6.0(c 1.1, EtOH)， 1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)： 3.79-3.73(m,2H),3.65- 3.59(m,2H), 3.45-3.41(m,1H),3.75-3.71(m,1H),1.99-1.81(m,3H),1.64-1.52(m,2H) . 13C NMR (100MHz,CDCl3,ppm)： 72.8,67.9,65.7,31.3,23.0.GC-MS(EI,m/z)： M+101.9。 0059 实施例4 0060 R-2-苄。
26、氧基-戊烷-1,5-二醇的合成： 0061 R-2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇的合成方法与实施例1中S-2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇 的合成方法的区别仅在于， 将L-谷氨酸替换为D-谷氨酸。 1H NMR(400MHz, CDCl3,ppm)： 7.35-7.29(m,5H),4.72(d,J11.2Hz,1H),4.40(d,J11.6Hz,1H), 4.02-4.00(m,1H), 3.75(s,3H),3.63(s,3H),2.47-2.44(m,2H),2.17-2.02(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3, ppm)： 173.2,172.6,137.3,128.。
27、4,128.1,127.9,76.5,72.4, 51.9(d,J2.5Hz),51.6(d,J 2.1Hz),29.6,27.9,LC-MS(ESI,m/z)： M+H+267.2, M+Na+289.1。 0062 实施例5 0063 (R)-3-苄氧基-四氢吡喃的合成： 0064 (R)-3-苄氧基-四氢吡喃的合成方法与实施例2(S)-3-苄氧基-四氢吡喃的合成方 法的不同仅在于将S-2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇替换为R-2-苄氧基-戊烷-1,5- 二醇。 1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)： 7.34-7.26(m,5H),4.60-4.54(m,2H), 3.91-3。
28、.89(m,1H), 3.75-3.71(m,1H),3.49-3.55(m,3H),2.05-2.01(m,1H), 1.82-1.77(m,1H),1.62-1.53(m, 2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)： 138.6,128.4, 127.6,72.6,70.6,70.5,68.0,29.3, 24.0.GC-MS(EI,m/z)： M+192.0。 0065 实施例6 0066 四氢吡喃-3(R)-环醇的合成： 0067 四氢吡喃-3(R)-环醇的合成方法与实施例3四氢吡喃-3(S)-环醇的合成方法不同 之处仅在于将(S)-3-苄氧基-四氢吡喃替换为(R)-。
29、3-苄氧基-四氢吡喃。 1H NMR(400MHz, CDCl3,ppm)： 3.79-3.73(m,2H),3.65-3.59(m,2H),3.45-3.41(m, 1H),3.75-3.71(m, 1H),1.99-1.81(m,3H),1.64-1.52(m,2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3,ppm)： 72.8,67.9,65.7, 31.3,23.0.GC-MS(EI,m/z)： M+101.9。 0068 实施例7 0069 (S)-3-苄氧基-四氢吡喃的合成： 说明书 5/8 页 8 CN 107253939 A 8 0070 0071 将21g(0.1mol。
30、)实施例1中合成的S-2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇溶解于400ml 第一 有机溶剂1,4-二氧六环中， 氩气保护下， 加入有机碱1mol N,N-二异丙基乙胺， 缓慢滴加甲 磺酸酐的四氢呋喃溶液， 温度控制在0， 甲磺酸酐溶液为将 0.2mol的甲磺酸酐溶解于 400ml第二有机溶剂四氢呋喃而得， 滴加完毕后， 保持该温度下反应120分钟， 加入固体碳酸 氢钠0.5mol， 搅拌30分钟后， 过滤浓缩， 加入第三有机溶剂正己烷200ml， 用饱和氯化溶液洗 涤， 硫酸钠干燥， 浓缩后过柱， 过柱时以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗脱， 其中石 油醚与乙酸乙酯的体积比变化范围为100:11:。
31、20， 过柱后得式 所示化合物， 为无色油状 物。 0072 实施例8 0073 (S)-3-苄氧基-四氢吡喃的合成： 0074 0075 将21g(0.1mol)实施例1中合成的S-2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇溶解于400ml 第一 有机溶剂乙腈中， 氩气保护下， 加入有机碱0.2mol N,N-二异丙基乙胺， 0.2mol 催化剂4-二 甲氨基吡啶， 然后缓慢滴加甲磺酸酐的四氢呋喃溶液， 温度控制在 50， 甲磺酸酐溶液为 将0.1mol的甲磺酸酐溶解于400ml第二有机溶剂1,2-二氯乙烷而得， 滴加完毕后， 保持该温 度下反应5分钟， 加入固体碳酸氢钠0.2mol， 搅拌30分钟后，。
32、 过滤浓缩， 加入第三有机溶剂丙 酮200ml， 用饱和氯化溶液洗涤， 硫酸钠干燥， 浓缩后过柱， 过柱时以石油醚和乙酸乙酯液为 洗脱剂进行梯度洗脱， 其中石油醚与乙酸乙酯的体积比变化范围为100:11:20， 得式 所 示化合物， 为无色油状物。 0076 实施例9 0077 四氢吡喃-3(S)-环醇的合成： 0078 0079 将6.3g(30mmol)实施例2所得式 所示化合物溶于60ml第四有机溶剂乙酸乙酯中， 加入630mg钯碳， 将体系用真空水泵减压抽真空后， 通入氢气， 减压和通入氢气的步骤重复 三次， 保持氢气压力在2个大气压， 升温至25反应72h， 反应结束后用硅藻土过滤，。
33、 滤液浓 缩过柱， 过柱时以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗脱， 其中石油醚与乙酸乙酯的体 积比变化范围为50:13： 1， 过柱后得化合物1， 为无色油状物。 0080 实施例10 0081 四氢吡喃-3(S)-环醇的合成： 说明书 6/8 页 9 CN 107253939 A 9 0082 0083 将6.3g(30mmol)实施例2所得式 所示化合物溶于60ml第四有机溶剂为无水甲醇 与乙酸乙酯体积比为1： 1的混合液， 加入630mg雷尼镍， 将体系用真空水泵减压抽真空后， 通 入氢气， 减压和通入氢气的步骤重复三次， 保持氢气压力在1个大气压， 升温至60反应 16h， 反应结束后。
34、用硅藻土过滤， 滤液浓缩过柱， 过柱时以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行 梯度洗脱， 其中石油醚与乙酸乙酯的体积比变化范围为50:13： 1， 过柱后得化合物1， 为无 色油状物。 0084 实验例1 0085 (E)-(S)-四氢-2H-吡喃-3-肉桂酸酯的合成： 0086 0087 将51mg化合物1四氢吡喃-3(S)-环醇(0.5mmol)溶解到3ml二氯甲烷中， 加入55mg Et3N(0.55mmol)， 4-二甲氨基吡啶DMAP(3mg， 0.025mmol)氩气保护下降温至0， 加入92mg 肉桂酰氯(0.55mmol)升至室温反应2h。 然后加入饱和碳酸氢钠溶液， 分离， 二氯甲烷。
35、相用饱 和氯化钠溶液洗， 无水硫酸钠干燥后浓缩， 过柱得化合物1-a为白色固体(105m g， 0.45mmol)， 收率90。 1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm): 7.71(d,J16.0Hz,1H),7.54-7.52 (m,2H), 7.39-7.37(m,3H),6.48(d,J16.0Hz,1H),4.95-4.93(m,1H),3.85-3.81(m,1H), 3.70-3.64(m,3H),2.03-1.80(m,3H),1.68-1.59(m,1H).13C NMR(100MHz, CDCl3,ppm): 166.3,145.0,134.4,130.3,128.。
36、9,128.1,118.2,69.8,68.1,67.9,28.2, 23.0.LC-MS (ESI,m/z):M+H+233.1,M+Na+255.2。 0088 实验例2 0089 (E)-四氢-2H-吡喃-3-肉桂酸酯的合成与实验例1的不同之处仅在于将化合物 1 替换为混合构型的四氢吡喃-3-环醇。 0090 实验例3 0091 为更准确地测定四氢吡喃-3(S)-环醇和四氢吡喃-3(R)-环醇的光学纯度分别对 实验例1和实验例2所得(E)-(S)-四氢-2H-吡喃-3-肉桂酸酯、 (E)-四氢-2H-吡喃 -3-肉桂 酸酯进行HPLC测试。 测试条件为仪器： Waters 1525液相；。
37、 Waters2489 紫外检测器； 色谱条 件： 色谱柱： Daicel AD-H柱(4.6250mm,5 m)； 流动相： 正己烷-异丙醇0.9:0.03(正己烷 与异丙醇的体积比为0.9:0.03)， 检测波长： 254nm， 进样量： 10 L， 结果如图1和图2所示， 其 中图1为实验例1所得(E)-(S)-四氢 -2H-吡喃-3-肉桂酸酯的HPLC图谱、 图2为实验例2所得 R和S混合构型的(E)- 四氢-2H-吡喃-3-肉桂酸酯的HPLC图谱。 由图2内容可知， R和S两个异 构体在 HPLC中得到较好的分离(峰1为R构型， 峰2为S构型)， 可以作为准确判断光学纯度的 依据， 。
38、相应数据见表2所示。 图1中得到的(E)-(S)-四氢-2H-吡喃-3- 肉桂酸酯在HPLC中的 说明书 7/8 页 10 CN 107253939 A 10 出峰时间为： 18.781分钟， 如图1中峰2所示， 光学纯度为97.54； 其R-构型的异构体出峰时 间为15.115， 积分面积为2.46， 如图1 中峰1所示； 具体数据如表1所示； (E)-(S)-四氢- 2H-吡喃-3-肉桂酸酯的ee值为： 95.08， 从而可以间接的判断得到的式 化合物及化合物 1的ee值95。 0092 表1(E)-(S)-四氢-2H-吡喃-3-肉桂酸酯的HPLC图谱的相应数据 0093 0094 表2混合构型的(E)-四氢-2H-吡喃-3-肉桂酸酯的HPLC图谱的相应数据 0095 说明书 8/8 页 11 CN 107253939 A 11 图1 图2 说明书附图 1/1 页 12 CN 107253939 A 12 。