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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710647962.X (22)申请日 2017.08.01 (71)申请人 江苏建农植物保护有限公司 地址 224555 江苏省滨海沿海工业园黄海 路 (72)发明人 刘艳琴郭威郑杰马海坤 康复利高兴安 (74)专利代理机构 重庆弘旭专利代理有限责任 公司 50209 代理人 于保华 (51)Int.Cl. C07D 213/80(2006.01) C07D 213/803(2006.01) (54)发明名称 一种合成4-三氟甲基烟酸的方法 (57)摘要 本发明涉及一种合。
2、成4-三氟甲基烟酸的方 法， 具体涉及一种合成氟啶虫酰胺的关键中间体 4-三氟甲基烟酸的方法， 该方法以1， 1， 1-三氟- 4-氨基丁烯酮和2-甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯 为原料， 第一步反应： 1， 1， 1-三氟-4-氨基丁烯酮 和2-甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯在极性溶剂的 碱性条件下反应， 获得第一步反应体系； 第二步 反应： 在第一步反应体系中加入醇类溶剂进行加 热反应， 获得第二步反应体系； 第三步反应： 在第 二步反应体系中加入酸性溶液进行反应， 获得4- 三氟甲基烟酸。 本发明方法原料易得， 操作简便， 成本低， 副反应少， 产品纯度高， 适宜工业化生 产。 权利要求书2页 说明。
3、书4页 CN 107298653 A 2017.10.27 CN 107298653 A 1.一种合成4-三氟甲基烟酸的方法， 其特征在于所述方法以1， 1， 1-三氟-4-氨基丁烯 酮和2-甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯为原料反应制备得到4-三氟甲基烟酸， 反应过程中不分 离纯化任何中间产物。 2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于所述方法以1， 1， 1-三氟-4-氨基丁烯酮和2- 甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯为原料， 第一步反应： 1， 1， 1-三氟-4-氨基丁烯酮和2-甲氧基亚 甲基丙二酸二甲酯在极性溶剂的碱性条件下反应， 获得第一步反应体系； 第二步反应： 在第 一步反应体系中加入醇类溶。
4、剂进行加热反应， 获得第二步反应体系； 第三步反应： 在第二步 反应体系中加入酸性溶液进行反应， 获得4-三氟甲基烟酸。 3.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于所述第一步反应中的极性溶剂为二甲亚砜、 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 1-甲基吡咯烷酮、 四氢呋喃或二氧六环中的一种溶 剂或其中多种的混合溶剂， 所述溶剂的用量与原料的重量比为(2.040.0) 1， 优选为(4.0 20.0) 1. 4.根据权利要求2或3所述的方法， 其特征在于所述第一步反应中所述极性溶剂的碱性 条件是通过在极性溶剂中加入碱性物质获得， 所述碱性物质为甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 氢化钾、。
5、 氢化钠、 氢氧化钾、 二异丙胺基锂中的一种或多种， 所述碱性物质的用量与1， 1， 1- 三氟-4-氨基丁烯酮的摩尔比为(1.01.5) 1， 优选为(1.01.1) 1。 5.根据权利要求3或4所述的方法， 其特征在于所述第一步反应的条件为： 将1， 1， 1-三 氟-4-氨基丁烯酮溶于极性溶剂中， 于-2050加入碱性物质， 优选的， 于-1010加入 碱性物质， 反应0.524小时， 优选的， 反应1-2小时， 然后加入2-甲氧基亚甲基丙二酸二甲 酯， 反应5-8小时， 获得第一步反应体系。 6.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于所述第二步反应中， 所述醇类溶剂为甲醇、 乙醇、 异。
6、丙醇、 叔丁醇或异丁醇中的一种或多种； 醇类溶剂用量与原料的重量比为(2.0 30.0) 1， 优选的， 为(5.010.0) 1； 第二步反应的温度为所述醇类溶剂的沸点， 加热回流 反应3-6小时， 获得第二步反应体系； 7.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于所述第三步反应中酸性溶液为酸性物质的 溶液， 所述酸性物质为硫酸、 盐酸、 三氟乙酸或甲酸中的一种或多种， 所述酸性溶液中酸性 物质的浓度为3-12mol/L， 优选的， 为4-8mol/L。 8.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于所述第三步反应的反应温度为50100， 优选的， 为80-100， 反应时间为110小时， 然后冷。
7、却至室温， 调节pH至6-8， 过滤干燥， 即 得到4-三氟甲基烟酸。 9.一种合成4-三氟甲基烟酸的方法， 所述方法具有如下式(A)所表示的反应过程， 其中 第一步反应为加成反应， 第二步反应为关环反应， 第三步反应为水解脱羧反应， 权利要求书 1/2 页 2 CN 107298653 A 2 所述式(A)中的结构式I为1， 1， 1-三氟-4-氨基丁烯酮， 结构式II为2-甲氧基亚甲基丙 二酸二甲酯， 结构式III和结构式IV为加成反应得到的中间态物质， 结构式V为关环反应得 到的中间态物质， 结构式VI为终产物4-三氟甲基烟酸。 10.根据权利要求9所述的方法， 其特征在于所述第一步反应。
8、、 第二步反应、 第三步反应 的反应条件为权利要求2-8所述的反应条件。 权利要求书 2/2 页 3 CN 107298653 A 3 一种合成4-三氟甲基烟酸的方法 技术领域 0001 本发明属于农药中间体合成领域， 尤其涉及一种氟啶虫酰胺的关键中间体4-三氟 甲基烟酸的合成方法。 背景技术 0002 氟啶虫酰胺是烟酰胺类杀虫剂， 对各种刺吸式口器害虫有效， 并具有良好的渗透 作用， 可从植物根部向茎部、 叶部渗透。 该药剂通过阻碍害虫吮吸作用而致效， 害虫摄入药 剂后很快停止吮吸， 最后饥饿而死。 该药剂可使蚜虫等吮吸性害虫的口针组织无法插入植 物组织而致效。 对蚜虫的成虫和幼虫都具有杀虫。
9、活性。 其作用机理新颖， 与目前市售的其它 杀虫剂无交互抗性， 对蜜蜂低毒。 国际杀虫剂抗性行动委员会(IRAC)将氟啶虫酰胺划分为 9C类， 选择性同翅目拒食剂。 0003 4-三氟甲基烟酸是合成氟啶虫酰胺的N-1步关键中间体， CAS号为158063-66-2， 目 前现有技术中公开的合成方法有很多， 例如中国专利号为CN200910167945的专利报道了以 4， 4， 4-三氟乙酰乙酸乙酯为起始原料， 与氰基乙酰胺碱性条件下合环， 三氯氧磷将羟基氯 代， 再经钯催化剂脱卤素， 碱性条件下水解得到4-三氟甲基烟酸。 或者在得到2， 6-氯-3-氰 基-4-三氟甲基吡啶后， 先进行水解， 。
10、再催化脱除卤素， 得到4-三氟甲基烟酸。 该方法的弊端 是使用了POCl3做原料， 毒性较大， 污染较重， 产生的废水量较大， 不利于工业化生产。 0004 还有， 欧洲专利EP0744400和日本专利JP2007210923报道， 以乙基乙烯醚为起始原 料， 与三氟乙酰氯/三氟乙酸酐进行酰基化， 经氨解、 碱性条件下缩合、 合环、 水解得到4-三 氟甲基烟酸。 该方法的弊端是使用了3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3， 3-二甲氧基丙酸甲酯做原 料， 这两种原料稳定性较差， 工业上不易得， 长期依赖国外进口， 价格昂贵。 0005 在专利US5360806， EP0580374以及发表在Eur .J 。
11、.Org .Chem .2003， 1569和 Eur.J.Org.Chem.2003， 1559的文章中公开了以4-三氟甲基吡啶/3-碘-4-三氟甲基吡啶， 或 者2-氯-4-三氟甲基吡啶/2， 6-二氯-4-三氟甲基吡啶为原料， 低温下与强碱反应， 生成的碳 负离子与二氧化碳反应， 经酸化、 钯催化脱卤素制备4-三氟甲基烟酸。 该方法的弊端是关键 步骤使用了正丁基锂等强碱， 并且需要在-78的低温下进行反应， 几乎不可能工业化。 0006 本发明为解决目前4-三氟甲基烟酸合成方法的弊端， 研发了一种新的方法， 该方 法不仅解决了上述问题， 而且能够提高工业应用的可行性。 发明内容 0007。
12、 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处， 研究设计了一种合成氟啶虫 酰胺的关键中间体4-三氟甲基烟酸的方法， 该方法不采用高毒物质、 反应条件温和且原料 易得， 该方法不分离任何中间态物质， 获得的4-三氟甲基烟酸的纯度高、 质量稳定。 0008 具体的， 本发明提供了一种合成4-三氟甲基烟酸的方法， 其特征在于该方法以1， 1， 1-三氟-4-氨基丁烯酮和2-甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯为原料反应制备得到4-三氟甲基 烟酸， 反应过程中不分离纯化任何中间产物。 说明书 1/4 页 4 CN 107298653 A 4 0009 2-甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯一般也简称为甲氧基亚甲基丙二酸二。
13、甲酯， CAS号 为22398-14-7， 分子式为C7H10O5， 分子量为174.15。 0010 具体地， 上述方法中， 所述方法以1， 1， 1-三氟-4-氨基丁烯酮和2-甲氧基亚甲基丙 二酸二甲酯为原料， 第一步反应： 1， 1， 1-三氟-4-氨基丁烯酮和2-甲氧基亚甲基丙二酸二甲 酯在极性溶剂的碱性条件下反应， 获得第一步反应体系； 第二步反应： 在第一步反应体系中 加入醇类溶剂进行加热反应， 获得第二步反应体系； 第三步反应： 在第二步反应体系中加入 酸性溶液进行反应， 获得4-三氟甲基烟酸。 0011 优选的， 上述方法中， 反应过程中不分离纯化任何中间产物是指第一步反应完成。
14、 后的第一步反应体系中存在的参与终产物结构生成的中间产物不分离和纯化， 在该体系中 继续进行第二步反应， 第二步反应完成后的第二步反应体系中存在的参与终产物结构生成 的中间产物不分离和纯化， 在该体系中继续进行第三步反应。 0012 优选的， 上述方法中， 1， 1， 1-三氟-4-氨基丁烯酮和2-甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯 的摩尔比例一般是等摩尔比例进行反应， 优选的， 1， 1， 1-三氟-4-氨基丁烯酮和2-甲氧基亚 甲基丙二酸二甲酯的摩尔比例为1 (0.8-1.2)。 0013 优选的， 上述方法中， 第一步反应中所述极性溶剂为二甲亚砜、 N， N-二甲基甲酰 胺、 N， N-二甲基乙酰。
15、胺、 1-甲基吡咯烷酮、 四氢呋喃或二氧六环中的一种溶剂或其中多种的 混合溶剂， 所述溶剂的用量与原料的重量比为(2.040.0) 1， 优选的， 为(4.020.0) 1. 0014 优选的， 上述方法中， 第一步反应中所述极性溶剂的碱性条件是通过在极性溶剂 中加入碱性物质获得， 所述碱性物质为甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇甲、 氢化钾、 氢化钠、 氢氧化 钾、 二异丙胺基锂中的一种或多种， 所述碱性物质的用量与1， 1， 1-三氟-4-氨基丁烯酮的摩 尔比为(1.01.5) 1， 优选的， 为(1.01.1) 1。 0015 第一步反应的条件为： 将1， 1， 1-三氟-4-氨基丁烯酮溶于极性。
16、溶剂中， 于-2050 加入碱性物质， 优选的， 于-1010加入碱性物质， 反应0.524小时， 优选的， 反应1-2 小时， 然后加入2-甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯， 反应5-8小时， 获得第一步反应体系。 0016 优选的， 上述方法中， 第二步反应中， 所述醇类溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 叔丁醇 或异丁醇中的一种或多种； 醇类溶剂用量与原料的重量比为(2.030.0) 1， 优选的， 为 (5.010.0) 1； 反应温度为所述醇类溶剂的沸点， 加热回流反应3-6小时， 获得第二步反应 体系； 0017 优选的， 上述方法中， 第三步反应中， 所述酸性溶液为酸性物质的溶液， 所述酸性。
17、 物质为硫酸、 盐酸、 三氟乙酸或甲酸中的一种或多种， 所述酸性溶液中酸性物质的浓度为3- 12mol/L， 优选的， 为4-8mol/L。 0018 优选的， 上述方法中， 第三步反应的反应温度为50100， 优选的， 为80-100， 反应时间为110小时， 然后冷却至室温， 调节pH至6-8， 过滤干燥， 即得到4-三氟甲基烟酸。 0019 根据上述合成得到4-三氟甲基烟酸反应过程的观察和最佳反应条件的调整和分 析， 本发明还提供了一种合成4-三氟甲基烟酸的方法， 所述方法具有如下式(A)所表示的反 应过程， 其中第一步反应为加成反应， 第二步反应为关环反应， 第三步反应为水解脱羧反 应。
18、， 说明书 2/4 页 5 CN 107298653 A 5 0020 0021 所述式(A)中的结构式I为1， 1， 1-三氟-4-氨基丁烯酮， 结构式II为2-甲氧基亚甲 基丙二酸二甲酯， 结构式III和结构式IV为加成反应得到的中间态物质， 结构式V为关环反 应得到的中间态物质， 结构式VI为终产物4-三氟甲基烟酸。 0022 所述式(A)中的第一步反应、 第二步反应、 第三步反应的反应条件与上述的反应条 件内容相同。 0023 本发明的有益效果： 0024 1、 本发明方法中使用的2-甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯易得， 可购买此产品， 也可 用丙二酸二甲酯和原甲酸三甲酯进行缩合而得， 应用。
19、其制备4-三氟甲基烟酸比应用3， 3-二 甲氧基丙酸甲酯或3-甲氧基丙烯酸甲酯制备4-三氟甲基烟酸效率更高， 产物纯度更高。 0025 2、 本发明的上述合成4-三氟甲基烟酸的方法中， 反应过程增加了加入酸性溶液的 步骤， 其中发生的脱羧反应与水解反应几乎是协同发生， 不额外增加多余的操作步骤， 也就 是通过一步操作实现两个协同反应。 0026 3、 本发明的上述合成4-三氟甲基烟酸方法的各步操作简单安全， 后处理方便， 设 备要求低， 适合工业化大生产。 0027 4、 本发明的上述方法中， 所使用的2-甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯廉价易得， 替代 了昂贵的3-甲氧基丙烯酸甲酯， 降低了成本， 。
20、使得工业生产4-三氟甲基烟酸的可行性更高。 具体实施方式 0028 以下结合实施例对本发明作进一步说明， 但并非限制本发明的应用范围。 0029 下面实施例中的原料和反应溶剂、 碱性物质和酸性物质均为市场购买得到。 0030 实施例1： 0031 在500ml烧瓶中， 加入1-甲基吡咯烷酮100mL， 氢化钠2.9克， 搅拌下降温至0， 滴 加1， 1， 1-三氟-4-氨基丁烯酮10克， 控制温度在10以下， 反应1小时后， 加入2-甲氧基亚甲 基丙二酸二甲酯12.5g， 反应4小时。 然后加入甲醇200mL， 加热至65， 反应3小时后， 加入浓 盐酸(30wt)300克， 加热至沸腾， 回。
21、流反应9小时， 蒸馏除去甲醇， 加入冰水300克， 过滤， 滤 饼用水洗， 干燥， 得到6.8g黄色固体， 产率49， 黄色固体的核磁数据为1HNMR(400MHz， DMSO-d6)： d7.86(d， J5.2Hz， 1H)， 8.97(d， J5.2Hz， 1H)， 9.06(s， 1H)， 14.04(bs， 1H)， 根 据核磁数据确定黄色固体为4-三氟甲基烟酸， 分析检测黄色固体中4-三氟甲基烟酸的纯度 为98.7， 说明书 3/4 页 6 CN 107298653 A 6 0032 实施例2： 0033 在500ml烧瓶中， 加入DMF120mL， 叔丁醇钾12.4克， 搅拌下降。
22、温至0， 滴加1， 1， 1- 三氟-4-氨基丁烯酮12.8克， 控制温度在10以下， 反应1小时后， 加入2-甲氧基亚甲基丙二 酸二甲酯16.8g， 反应3-5小时。 然后加入乙醇250mL， 加热至80， 反应2-3小时后， 加入浓盐 酸300克， 加热沸腾， 回流反应8-10小时， 蒸馏除去乙醇， 加入冰水350克， 过滤， 滤饼用水洗， 干燥， 得到6.2g黄色固体， 产率35， 黄色固体的核磁数据为1HNMR(400MHz， DMSO-d6)： d7.86(d， J5.2Hz， 1H)， 8.97(d， J5.2Hz， 1H)， 9.06(s， 1H)， 14.04(bs， 1H)，。
23、 根据核磁数据 确定黄色固体为4-三氟甲基烟酸， 分析检测黄色固体中4-三氟甲基烟酸的纯度为99.1， 0034 对比实施例1： 0035 按照实施例1和实施例2的方法， 用3， 3-二甲氧基丙酸甲酯替换2-甲氧基亚甲基丙 二酸二甲酯进行反应， 其他条件相同， 获得的4-三氟甲基烟酸产率分别为46和32， 而且 获得的4-三氟甲基烟酸的纯度分别为94.2和93.8， 纯度低于95， 如果需要纯度更高， 需要其他纯化手段进行再次纯化， 工业生产增加纯化步骤， 功耗增加。 而且3， 3-二甲氧基丙 酸甲酯目前国内没有量产， 产量不足， 质量也不稳定， 所以应用该原料进行生产4-三氟甲基 烟酸的工业化比较难。 0036 对比实施例2： 0037 按照实施例1和实施例2的方法， 用3-甲氧基丙烯酸甲酯替换2-甲氧基亚甲基丙二 酸二甲酯， 其他条件相同， 获得的4-三氟甲基烟酸产率分别为44和30， 而且获得的4-三 氟甲基烟酸的纯度分别为92.5和94.9， 纯度低于95， 如果需要纯度更高， 需要其他纯 化手段进行再次纯化， 工业生产增加纯化步骤， 功耗增加。 而且3-甲氧基丙烯酸甲酯目前国 内产量低， 所以应用该原料进行生产4-三氟甲基烟酸的工业化困难。 说明书 4/4 页 7 CN 107298653 A 7 。