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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710548561.9 (22)申请日 2017.07.06 (71)申请人 上海阿拉丁生化科技股份有限公司 地址 201499 上海市奉贤区南桥镇旗港路 1008号 (72)发明人 阚洪柱 (74)专利代理机构 上海申汇专利代理有限公司 31001 代理人 翁若莹王文颖 (51)Int.Cl. C07F 7/08(2006.01) (54)发明名称 一种2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐 的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种2-(三甲基硅基)苯基三 氟甲烷磺酸盐的。
2、合成方法， 其特征在于， 在2-溴 苯酚中滴加六甲基二硅胺烷， 滴加完后熟成； 在 反应液中滴加正丁基锂， 滴加完后熟成； 在反应 液中滴加吡啶； 滴加完后， 再滴加三氟甲磺酸酐； 滴加完后熟成； 采用减压蒸馏的方法对反应物提 纯， 即得2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐。 本发明制得的2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺 酸盐GC纯度能达到98以上， 总收率60以上。 权利要求书1页 说明书4页 CN 107325120 A 2017.11.07 CN 107325120 A 1.一种2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐的合成方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 步骤1)： 在2-溴苯酚中滴加。
3、六甲基二硅胺烷， 滴加完后熟成； 步骤2)： 在步骤1)得到的反应液中滴加正丁基锂， 滴加完后熟成； 步骤3)： 在步骤2)得到的反应液中滴加吡啶； 滴加完后， 再滴加三氟甲磺酸酐； 滴加完 后熟成； 步骤4)： 采用减压蒸馏的方法对步骤3)得到的反应物提纯， 即得2-(三甲基硅基)苯基 三氟甲烷磺酸盐。 2.如权利要求1所述的2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐的合成方法， 其特征在于， 所述步骤1)中的反应在氮气或惰性气体的保护下进行。 3.如权利要求2所述的2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐的合成方法， 其特征在于， 所述惰性气体为Ar。 4.如权利要求1所述的2-(三甲基硅基)苯基三。
4、氟甲烷磺酸盐的合成方法， 其特征在于， 所述步骤1)具体为： 在内温100110的回流条件下， 以甲苯为溶剂， 在2-溴苯酚中滴加六 甲基二硅胺烷， 滴加完后， 在内温105115条件下熟成12h； 其中， 2-溴苯酚与六甲基二 硅胺的摩尔比为1 1.051.1。 5.如权利要求1所述的2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐的合成方法， 其特征在于， 所述步骤2)具体为： 在步骤1)得到的反应液的内温调至-10以下， 以无水THF为溶剂， 在反 应液中滴加正丁基锂， 滴加完后， 在内温-5-10条件下熟成23h， 得到2-(三甲基硅基) 苯基； 其中， 经过处理的2-溴苯酚与正丁基锂的摩尔比为1。
5、 1.52。 6.如权利要求1所述的2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐的合成方法， 其特征在于， 所述步骤3)具体为： 在步骤2)得到的反应液的内温调至-10-15， 在反应液中滴加吡啶； 滴加完后， 维持内温-10以下， 再滴加三氟甲磺酸酐； 滴加完后， 在内温-50条件下， 熟 成56h； 其中， 2-(三甲基硅基)苯酚、 吡啶、 三氟甲磺酸酐的摩尔比为1 1.11.5 1.1 1.5。 7.如权利要求1所述的2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐的合成方法， 其特征在于， 所述步骤4)中减压蒸馏的条件为真空度1.0kpa、 浴温108110， 收集沸点7679的馏 分。 权利要求书 1/。
6、1 页 2 CN 107325120 A 2 一种2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐的合成方法， 属于医药中间 体及化学材料应用的合成技术领域。 背景技术 0002 2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐的苯环结构上含有反应活性高的-OSO2CF3 和-Si(CH3)3基团， 在合成中应用价值非常高， 既可以用来合成一些具有生物活性的苯并吡 喃类衍生物(H.Yoshida， Y.Ito， J.Ohshita， Chem.Commun.2011， 47， 8512)， 又可以用来合成 一些新型材料方面化合物的合成(。
7、T .T .Jayanth， M .Jeganmohan， C .-H .Cheng， J.Org.Chem.2004， 69， 8445)。 因此， 根据市场的需求， 对2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸 盐的合成工艺研究非常有必要， 尽快实现工业化生产， 降低成本。 0003 有关2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐的合成及应用， 近些年有不少文献进行 报道过， 但反应条件均比较苛刻、 难以控制反应进程、 工艺复杂、 操作难度大、 原料成本较 高， 不适合工业化生产(Bronner SM1， Garg NK.J.Org.Chem.2009， 74， 8842； McAusland D1， 。
8、Seo S， Pintori DG， Finlayson J， Greaney MF.Org Lett.2011， 13， 3667)。 发明内容 0004 本发明所要解决的问题是提供一种低成本、 高收率、 纯化工艺简单、 操作方便的适 合于工业化生产的合成2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐的工艺方法。 0005 为了解决上述问题， 本发明提供了一种2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐的合 成方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 0006 步骤1)： 在2-溴苯酚中滴加六甲基二硅胺烷， 滴加完后熟成； 0007 步骤2)： 在步骤1)得到的反应液中滴加正丁基锂， 滴加完后熟成； 0008 步。
9、骤3)： 在步骤2)得到的反应液中滴加吡啶； 滴加完后， 再滴加三氟甲磺酸酐； 滴 加完后熟成； 0009 步骤4)： 采用减压蒸馏的方法对步骤3)得到的反应物提纯， 即得2-(三甲基硅基) 苯基三氟甲烷磺酸盐。 0010 优选地， 步骤1)中的反应在氮气或惰性气体的保护下进行。 0011 更优选地， 所述惰性气体为Ar。 0012 优选地， 所述步骤1)具体为： 在内温100110的回流条件下， 以甲苯为溶剂， 在 2-溴苯酚中滴加六甲基二硅胺烷， 滴加完后， 在内温105115条件下熟成12h； 其中， 2- 溴苯酚与六甲基二硅胺的摩尔比为1 1.051.1。 0013 优选地， 所述步骤。
10、2)具体为： 在步骤1)得到的反应液的内温调至-10以下， 以无 水THF为溶剂， 在反应液中滴加正丁基锂， 滴加完后， 在内温-5-10条件下熟成23h， 得 到2-(三甲基硅基)苯基； 其中， 经过处理的2-溴苯酚与正丁基锂的摩尔比为1 1.52。 0014 优选地， 所述步骤3)具体为： 在步骤2)得到的反应液的内温调至-10-15， 在反 说明书 1/4 页 3 CN 107325120 A 3 应液中滴加吡啶； 滴加完后， 维持内温-10以下， 再滴加三氟甲磺酸酐； 滴加完后， 在内温- 50条件下， 熟成56h； 其中， 2-(三甲基硅基)苯酚、 吡啶、 三氟甲磺酸酐的摩尔比为1 。
11、1.11.5 1.11.5； 0015 优选地， 所述步骤4)中减压蒸馏的条件为真空度1.0kpa、 浴温108110， 收集沸 点7679的馏分。 0016 本发明采用工业上易得的2-溴苯酚为主原料， 然后分别与六甲基二硅胺烷 (HMDS)、 正丁基锂、 三氟甲磺酸酐等反应， 三步得到目标产物粗品， 中间步骤不需要做任何 纯化， 最后目标产物粗品只需进行蒸馏纯化， GC纯度能达到98以上， 总收率为60以上。 0017 与现有技术相比， 本发明的有益效果如下： 0018 1.本发明采用的合成原料均廉价易得， 都是工业化产品， 反应条件温和， 操作方 便， 反应易于控制， 反应设备要求简单， 。
12、整个工艺适合于工业化生产； 0019 2.本发明采用三步合成了2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐， 整个反应进程需 要惰性气体N2或Ar保护， 控制好每步的反应温度及物料的投量比， 反应过程中采用GC进行 监控， 中间步骤不需要额外进行纯化处理， 最后反应结束后的粗品经过蒸馏纯化得到， GC纯 度能达到98以上， 总收率60以上。 具体实施方式 0020 为使本发明更明显易懂， 兹以优选实施例， 作详细说明如下。 0021 实施例 0022 一种合成2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐的工艺方法 0023 本发明的合成过程的化学方程式如下： 0024 0025 具体实施步骤为： 0026 1。
13、、 化合物II的合成 0027 0028 (1)准备10L玻璃反应釜， Ar置换好后， 先依次加入4L甲苯、 2-溴苯酚(1.2kg， 6.94mol)， 然后加热回流， 内温100110左右； 0029 (2)在回流条件下， 慢慢滴加六甲基二硅胺烷(HMDS)(1.23kg， 7.63mol)， 有发热并 伴有碱性气体产生； 0030 (3)滴加完后， 继续在内温105115条件下， 回流熟成12h； 0031 (4)取样检测， GC确认原料2-溴苯酚消失后， 水浴降温冷却， 将反应液冷却至40 以下， 减压浓缩， 直至低沸物消失， 得2.2kg淡黄色透明液体化合物II， 不需要纯化， 直接。
14、用 于下一工程化合物III的合成。 说明书 2/4 页 4 CN 107325120 A 4 0032 2、 化合物III的合成 0033 0034 (1)准备20L玻璃反应釜， N2置换好后， 先依次加入10L THF、 2.2kg化合物II， 搅拌； 0035 (2)采用干冰-乙醇浴， 先将反应液冷却至-10-15， 然后慢慢滴加7L 15正丁 基锂， 维持内温在-10以下滴加； 0036 (3)滴加完后， 反应在T-5-10条件下， 熟成23h； 0037 (4)取样检测， GC确认化合物II消失后， 在内温10以下， 滴加5L H2O淬灭反应， 滴 加完后， 继续搅拌1h； 0038 。
15、(5)反应后处理： 反应液加入3L乙酸乙酯， 萃取、 静置分层； 上层有机层依次经3L饱 和食盐水洗涤两次、 200G无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩， 得1kg黄色透明状液体化合物 III， 不需要纯化， 直接用于化合物IV的合成。 0039 3、 化合物IV的合成 0040 0041 (1)准备10L玻璃反应釜， Ar置换好后， 先依次加入6L二氯甲烷、 1kg化合物III， 搅 拌； 0042 (2)用干冰-乙醇浴， 先将反应液冷却至-10-15， 滴加550g吡啶， 发热并伴有白 烟产生； 0043 (3)滴加完后， 保持内温在-10以下， 滴加1.8kg三氟甲磺酸酐， 有发热； 0。
16、044 (4)滴加完后， 反应在T-50条件下， 熟成56h； 0045 (5)取样检测， GC确认化合物III消失后， 冰盐浴先将反应液冷却至0以下， 滴加 1.5L 1N稀盐酸溶液， 淬灭反应， 注意放热； 0046 (6)滴加完后， 搅拌、 静置、 分层， 下层有机层依次经2L饱和碳酸氢钠溶液、 2L饱和 食盐水洗涤， 100g无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得1.5kg茶色透明液体化合物IV； 0047 (7)将1.5kg粗品化合物IV转移进2L蒸馏瓶， 进行减压蒸馏。 在真空度1.0kpa条件 下， 浴温91105， 沸点4976， 收集前馏分F165g； 浴温108110。
17、， 沸点7679， 收集馏分F21.32kg； 停止蒸馏， 蒸馏瓶内残留液体F285g； F2含量GC纯度为98.7。 0048 上述制得的化合物的核磁共振处理数据、 比重、 屈折率经检测如下： 0049 1H-NMR(DMSO， 400MHz， ppm)： 0.140.44(9H， m)， 7.307.33(1H， m)， 7.44 7.45(1H， m)， 7.547.59(2H， m) 0050 比重(20/20)： 1.2399 0051 屈折率n20/D： 1.4562 0052 由上述数据可知， 上述制得的化合物即为2-(三甲基硅基)苯基三氟甲烷磺酸盐， 说明书 3/4 页 5 CN 107325120 A 5 总收率为64。 其储存条件： 05低温、 充氩。 说明书 4/4 页 6 CN 107325120 A 6 。