技术领域
本发明涉及一种N-香豆酰多巴胺的合成方法，属于药物合成 技术领域。
背景技术
N-香豆酰多巴胺（N-Coumaroyldopamine）又名N-P-香豆酰 多巴胺（N-P-Coumaroyldopamine），CAS登记号为：103188-46-1。 其化学名为N-（3,4-二羟基苯乙基）-3-（4-羟基苯基）丙烯酰胺 ((2E)-N-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2 -enamide)。该N-香豆酰多巴胺的结构式如下：
N-香豆酰多巴胺对体外前列腺素及白细胞三烯的合成具有 抑制作用，因此受到广泛的研究。其中Chen-Fang Tseng,Satoshi Iwakami,Akihiro Mikajiri等人在（Inhibition of in Vitro Prostaglandin and Leukotriene Biosyntheses by Cinnamoyl-β-phenethylamine and N-Acyldopamine Derivatives， Chem.Pharm.Bull,40(2)396-400(1992)）中介绍了一种N-香豆酰多 巴胺的制备方法，该方法采用乙酰基保护的4-羟基肉桂酸与多巴 胺盐酸盐通过混合酸酐法反应，再通过无机碱脱除乙酰基即可获 得N-香豆酰多巴胺。
然后，在上述制备方法中，由于副产物较多，产率仅为37%， 且在提纯过程中需采用柱层析的方式进行纯化。因此，所述制备 方法不适合大规模工业生产N-香豆酰多巴胺。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种 产率高，适用于大规模工业化生产N-香豆酰多巴胺的合成方法。
本发明的上述目的可以通过如下技术方案来实现，一种N-香 豆酰多巴胺的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
S1、保护多巴胺的酚羟基：使多巴胺与保护基反应，并使所 述保护基与所述多巴胺的酚羟基缩合反应得到酚羟基保护的多巴 胺；
S2、合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：使4-羟基肉桂酸 在脱水剂作用下自身缩合后继续与酚羟基保护的多巴胺进行反 应，形成所述酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺；
S3、脱保护基：使所述酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺与碱反 应以脱去该酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺上的保护基，得到N- 香豆酰多巴胺。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，所述的步骤S1具 体包括如下步骤：将所述多巴胺溶于溶剂，并在该溶剂中加入缚 酸剂，待缚酸剂与多巴胺均溶于溶剂时，加入所述保护基试剂与 该多巴胺反应。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中所述的 保护基试剂为能与酚羟基形成硅醚的硅烷类保护基试剂或能与酚 羟基形成醚的卤代烃保护基试剂。
其中，所述的硅烷类保护基试剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯 硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种，所述的 卤代烃保护基试剂为氯化苄、溴化苄、对甲氧基苄基氯、对三氟 甲氧基苄基氯、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基氯、2-(三甲硅 烷基)乙氧甲基氯中的一种。
作为优选，所述的硅烷类保护基试剂为叔丁基二甲基氯硅烷， 所述的卤代烃保护基试剂为2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯。
进一步优选，所述的保护基试剂为硅烷类保护基中的叔丁基 二甲基氯硅烷。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中所述的 缚酸剂为无机碱或有机碱。
作为优选，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸 锂中的一种，所述的有机碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙 胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。
进一步优选，所述的有机碱为咪唑。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中所述的 溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、 乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲 基吡咯烷、二甲亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇中的一种。
作为优选，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷 中的一种。
进一步优选，所述的溶剂为二氯甲烷。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，作为优选，步骤S1 中所述的多巴胺与缚酸剂的摩尔比为1:1~3，所述的多巴胺与保 护基的摩尔比为1:1~3。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，所述的步骤S1进 一步包括如下步骤：将所述多巴胺和咪唑溶于溶剂二氯甲烷形成 溶液，将溶液温度降至-5~5℃，将叔丁基二甲基氯硅烷分批加入 该溶液，将该溶液升至室温，搅拌1~3小时，用薄层色谱监控反 应完全后，向反应液中加水洗涤两次，再用饱和食盐水洗一次， 有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得酚羟基保护的多巴胺。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，所述的步骤S2具 体包括如下步骤：将4-羟基肉桂酸与脱水剂依次加入溶剂，搅拌 至4-羟基肉桂酸与脱水剂完全反应得到反应液，将所述酚羟基保 护的多巴胺溶解后缓慢加入反应液，直至反应完全，在反应完全 的反应液中加入水，然后用有机溶剂萃取该反应液中的水相得到 萃取液，再分别用酸性溶液及碱性溶液洗涤该萃取液，干燥该萃 取液后重结晶得到酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，在步骤S2中，所 述的脱水剂为N,N-二异丙基碳二亚胺，二环己基碳二亚胺，1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种，所述的溶剂为 二氯甲烷。
作为优选，所述的脱水剂为N,N-二异丙基碳二亚胺。
作为优选，所述的酚羟基保护的多巴胺与4-羟基肉桂酸的摩 尔比为1:0.5~2，所述的酚羟基保护的多巴胺与脱水剂的摩尔比为 1:1~2。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，所述的步骤S2进 一步包括如下步骤：将4-羟基肉桂酸与N,N-二异丙基碳二亚胺依 次加入二氯甲烷，搅拌1~3小时至4-羟基肉桂酸与N,N-二异丙基 碳二亚胺完全反应得到反应液，将反应液温度降至-5~5℃，将所 述酚羟基保护的多巴胺在N,N-二甲基甲酰胺中溶解后缓慢加入 反应液，滴加完后搅拌1~3小时，用薄层色谱监控反应完全，在 所述反应完全的反应液中加入水稀释，然后用有机溶剂二氯甲烷 萃取该反应液中的水相得到二氯甲烷，再分别用酸性溶液盐酸及 碱性溶液饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的二氯甲烷，用无水硫酸 钠干燥该萃取液后在异丙醇中重结晶得到酚羟基保护的N-香豆 酰多巴胺。
其中4-羟基肉桂酸与N,N-二异丙基碳二亚胺反应自身生成 酸酐的机理如下：
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，所述的步骤S3具 体包括如下步骤：将所述酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺溶于溶 剂，在该溶剂中加入碱形成反应液，使该酚羟基保护的N-香豆酰 多巴胺与碱反应完全，用薄层色谱监控反应完全后，将蒸除溶剂 后的反应液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该反应液中的N-香豆酰 多巴胺得到萃取液，用无水硫酸钠干燥所述萃取液。其中所述的 溶剂为四氢呋喃。
在上述的N-香豆酰多巴胺的合成方法中，步骤S3中所述的 碱为含氟类化合物，其中所述的含氟类化合物为氟化钠，氟化铯， 氟化钾，四丁基氟化铵中的一种。
进一步优选，所述的含氟类化合物为四丁基氟化铵。
作为优选，所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇中的一种。
作为优选，所述的酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺与碱的摩尔 比为1:2~4。
本发明合成方法的化学反应式如下：
其中R1为能与酚羟基形成硅醚的硅烷类保护基试剂或能与 酚羟基形成醚的卤代烃保护基试剂。
相对于现有技术，在本发明的N-香豆酰多巴胺的合成方法中， 引入了保护基保护多巴胺的酚羟基，从而使得所述酚羟基不会与 所述4-羟基肉桂酸自身生成的酸酐进行反应，从而降低了中间体 的副产物，获得较高产率的酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺，进而 能提高N-香豆酰多巴胺的产率。进一步地，由于中间体酚羟基保 护的N-香豆酰多巴胺的产率较高且可通过重结晶直接提纯，且通 过脱去酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺的方式得到的N-香豆酰多 巴胺，也可通过萃取及干燥的方式直接得到所述N-香豆酰多巴 胺，因此，所述N-香豆酰多巴胺的合成方法在无需柱层析纯化即 可得到纯度高的N-香豆酰多巴胺，操作简单，更适合大规模工业 化生产。
附图说明
图1为采用本发明合成方法制备的N-香豆酰多巴胺的液相色 谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方 案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将原料5.0g多巴胺，5.6g 咪唑加入三口反应瓶溶于50mL二氯甲烷形成溶液，搅拌至原料 全部溶解，将溶液温度降至0℃，将10.3g叔丁基二甲基氯硅烷分 批加入到溶液中，待溶液升至室温，搅拌2小时，用薄层色谱监 控反应完全，将溶液先用10mL的水洗两次，再用10mL饱和食 盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到酚羟基保护 的多巴胺12.2g；
合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：将5.2g4-羟基肉桂酸与 6.1gN,N-二异丙基碳二亚胺依次溶于50mL二氯甲烷，搅拌至原 料完全反应得反应液，将反应液冷却至0℃，将上述制得的12.2g 酚羟基保护的多巴胺与50mLDMF混合得到的混合液缓慢加入反 应液中，滴加完后搅拌2小时，用薄层色谱监控反应完全，向反 应液加200mL水稀释，分液得二氯甲烷，水相用50mL二氯甲烷 萃取两次，合并二氯甲烷，合并的二氯甲烷分别用30mL盐酸和 30mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩， 得17g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺粗产品，将粗产品加入到 100mL异丙醇中重结晶，得酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺纯品 15.1g；
脱保护基：将上述制得的15.1g酚羟基保护的N-香豆酰多巴 胺纯品溶于150mL四氢呋喃形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将 溶液冷却至0℃，将22.6g四丁基氟化铵三水合物和20mL四氢呋 喃混合得到的混合液缓慢滴加到溶液中，待溶液升至室温，搅拌 2小时，用薄层色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质 加入到100mL水中，用180mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液， 用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到8.2g得N-香豆酰多巴胺。
实施例2
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将原料7.0g多巴胺，8.7g 吡啶加入三口反应瓶溶于90mL三氯甲烷形成溶液，搅拌至原料 全部溶解，将溶液温度降至-5℃，将15.2g2-(三甲硅烷基)乙氧甲 基氯分批加入到溶液中，待溶液升至室温，搅拌3小时，用薄层 色谱监控反应完全，将溶液先用20mL的水洗两次，再用20mL 饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到酚羟 基保护的多巴胺17.9g；
合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：将8.8g4-羟基肉桂酸与 8.9gN,N-二异丙基碳二亚胺依次溶于100mL二氯甲烷，搅拌至原 料完全反应得反应液，将反应液冷却至-5℃，将上述制得的17.9g 酚羟基保护的多巴胺与80mLDMF混合得到的混合液缓慢加入反 应液中，滴加完后搅拌3小时，用薄层色谱监控反应完全，向反 应液加250mL水稀释，分液得二氯甲烷，水相用80mL二氯甲烷 萃取两次，合并二氯甲烷，合并的二氯甲烷分别用50mL盐酸和 50mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩， 得25.7g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺粗产品，将粗产品加入到 130mL异丙醇中重结晶，得酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺纯品 22.9g；
脱保护基：将上述制得的22.9g酚羟基保护的N-香豆酰多巴 胺纯品溶于180mL四氢呋喃形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将 溶液冷却至-5℃，将39.5g四丁基氟化铵三水合物和40mL四氢呋 喃混合得到的混合液缓慢滴加到溶液中，待溶液升至室温，搅拌 3小时，用薄层色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质 加入到150mL水中，用200mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液， 用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到13.2g得N-香豆酰多巴胺。
实施例3
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将原料6.0g多巴胺，9.9g 三乙胺加入三口反应瓶溶于80mL 1,2-二氯乙烷形成溶液，搅拌至 原料全部溶解，将溶液温度降至5℃，将9.4g三甲基氯硅烷分批 加入到溶液中，待溶液升至室温，搅拌2.5小时，用薄层色谱监 控反应完全，将溶液先用18mL的水洗两次，再用18mL饱和食 盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到酚羟基保护 的多巴胺14.7g；
合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：将5.5g4-羟基肉桂酸与 8.5gN,N-二异丙基碳二亚胺依次溶于70mL二氯甲烷，搅拌至原 料完全反应得反应液，将反应液冷却至5℃，将上述制得的14.7g 酚羟基保护的多巴胺与70mLDMF混合得到的混合液缓慢加入反 应液中，滴加完后搅拌2.5小时，用薄层色谱监控反应完全，向 反应液加230mL水稀释，分液得二氯甲烷，水相用60mL二氯甲 烷萃取两次，合并二氯甲烷，合并的二氯甲烷分别用40mL盐酸 和40mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓 缩，得20.9g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺粗产品，将粗产品加 入到120mL异丙醇中重结晶，得酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺 纯品18.4g；
脱保护基：将上述制得的18.4g酚羟基保护的N-香豆酰多巴 胺纯品溶于170mL四氢呋喃形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将 溶液冷却至5℃，将26.7g四丁基氟化铵和40mL甲醇混合得到的 混合液缓慢滴加到溶液中，待溶液升至室温，搅拌2.5小时，用 薄层色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质加入到 135mL水中，用190mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水 硫酸钠干燥，浓缩，得到10.1g得N-香豆酰多巴胺。
实施例4
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将原料4.8g多巴胺，4.7g 咪唑加入三口反应瓶溶于50mL三氯甲烷形成溶液，搅拌至原料 全部溶解，将溶液温度降至-2℃，将10.8g叔丁基二甲基氯硅烷 分批加入到溶液中，待溶液升至室温，搅拌1小时，用薄层色谱 监控反应完全，将溶液先用10mL的水洗两次，再用10mL饱和 食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到酚羟基保 护的多巴胺11.7g；
合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：将4.4g4-羟基肉桂酸与 5.5gN,N-二异丙基碳二亚胺依次溶于40mL二氯甲烷，搅拌至原 料完全反应得反应液，将反应液冷却至-2℃，将上述制得的11.7g 酚羟基保护的多巴胺与40mLDMF混合得到的混合液缓慢加入反 应液中，滴加完后搅拌1小时，用薄层色谱监控反应完全，向反 应液加180mL水稀释，分液得二氯甲烷，水相用40mL二氯甲烷 萃取两次，合并二氯甲烷，合并的二氯甲烷分别用25mL盐酸和 25mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩， 得15.5g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺粗产品，将粗产品加入到 90mL异丙醇中重结晶，得酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺纯品 13.8g；
脱保护基：将上述制得的13.8g酚羟基保护的N-香豆酰多巴 胺纯品溶于130mL四氢呋喃形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将 溶液冷却至-2℃，将4.7g氟化钾和20mL四氢呋喃混合得到的混 合液缓慢滴加到溶液中，待溶液升至室温，搅拌1小时，用薄层 色谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质加入到100mL水 中，用180mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干 燥，浓缩，得到8.0g得N-香豆酰多巴胺。
实施例5
保护多巴胺的酚羟基：室温条件下，将原料5.6g多巴胺，9.3g 碳酸钠加入三口反应瓶溶于60mL三氯甲烷形成溶液，搅拌至原 料全部溶解，将溶液温度降至2℃，将11.5g叔丁基二甲基氯硅烷 分批加入到溶液中，待溶液升至室温，搅拌1.5小时，用薄层色 谱监控反应完全，将溶液先用15mL的水洗两次，再用15mL饱 和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到酚羟基 保护的多巴胺13.5g；
合成酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺：将5.7g4-羟基肉桂酸与 6.8gN,N-二异丙基碳二亚胺依次溶于50mL二氯甲烷，搅拌至原 料完全反应得反应液，将反应液冷却至2℃，将上述制得的12.2g 酚羟基保护的多巴胺与60mLDMF混合得到的混合液缓慢加入反 应液中，滴加完后搅拌1.5小时，用薄层色谱监控反应完全，向 反应液加200mL水稀释，分液得二氯甲烷，水相用60mL二氯甲 烷萃取两次，合并二氯甲烷，合并的二氯甲烷分别用35mL盐酸 和35mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，浓 缩，得18.5g酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺粗产品，将粗产品加 入到110mL异丙醇中重结晶，得酚羟基保护的N-香豆酰多巴胺 纯品16.6g；
脱保护基：将上述制得的16.6g酚羟基保护的N-香豆酰多巴 胺纯品溶于160mL甲醇形成溶液，搅拌至原料全部溶解，将溶液 冷却至2℃，将3.5g氟化钠和20mL四氢呋喃混合得到的混合液 缓慢滴加到溶液中，待溶液升至室温，搅拌1.5小时，用薄层色 谱监控反应完全，蒸除反应溶剂后将剩余物质加入到100mL水 中，用190mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干 燥，浓缩，得到9.1g得N-香豆酰多巴胺。
随机抽取采用本发明合成方法制备的N-香豆酰多巴胺样品 通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：300nm；
进样体积：5ul；
流动相：乙腈:0.1%磷酸水溶液=60:40(v/v)；
运行时间：30min。
检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。
表1：采用本发明合成方法制备的N-香豆酰多巴胺样品色谱 分析结果
从图1和表1可以看出：采用本发明合成方法制备的N-香豆 酰多巴胺纯度较高，达到96.76%。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说 明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例 做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明 的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施 例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神 和范围可作各种变化或修正是显然的。