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1、(10)申请公布号 CN 103288629 A (43)申请公布日 2013.09.11 CN 103288629 A *CN103288629A* (21)申请号 201310229871.6 (22)申请日 2013.06.09 C07C 59/347(2006.01) C07C 51/373(2006.01) C07C 69/716(2006.01) C07C 67/08(2006.01) (71)申请人 重庆邮电大学 地址 400065 重庆市南岸区黄桷垭崇文路 2 号 (72)发明人 陈义文 陈静 衡林森 (74)专利代理机构 重庆华科专利事务所 50123 代理人 康海燕 (54。
2、) 发明名称 柠檬酸酸催化过氧化氢氧化制备 1,3- 丙酮 二羧酸二酯及其中间体的方法 (57) 摘要 本发明公开柠檬酸酸催化过氧化氢氧化制备 1,3- 丙酮二羧酸二酯及其中间体的方法， 在柠檬 酸的水溶液中， 以至少一种中强酸为催化剂， 以过 氧化氢为氧化剂， 在温度 0-100下， 使柠檬酸氧 化得到 1,3- 丙酮二羧酸 ； 将得到的 1,3- 丙酮二 羧酸与低级脂肪醇进行酯化反应得到 1,3- 丙酮 二羧酸二酯。本发明为一种收率高、 污染较小、 反 应时间较短的高效制备 1,3- 丙酮二羧酸二酯及 其中间体的方法， 适于工业化大生产， 极大地提高 了经济效益。 (51)Int.Cl. 。
3、权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103288629 A CN 103288629 A *CN103288629A* 1/1 页 2 1. 柠檬酸酸催化过氧化氢氧化制备 1,3- 丙酮二羧酸的方法， 其特征在于 : 在柠檬酸 的水溶液中， 以至少一种中强酸为催化剂， 以过氧化氢为氧化剂， 在温度 0-100下， 使柠檬 酸氧化得到 1,3- 丙酮二羧酸。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中， 所述中强酸选自硫酸、 磷酸、 盐酸、 对甲苯磺酸 和甲磺酸。 3. 根据权利要求。
4、 1 或 2 所述的方法， 其中， 所述过氧化氢和柠檬酸的摩尔比为 1.0-3:1 ； 所述催化剂和柠檬酸的摩尔比为 0.01-0.3:1。 4. 根据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其中， 所述温度为 50-100； 反应时间为 0.1-6 小 时。 5. 根据权利要求 3 所述的方法， 其中， 所述过氧化氢和柠檬酸的摩尔比为 1.0-1.5:1 ； 所述催化剂和柠檬酸的摩尔比为 0.05-0.3:1 ； 所述温度为 65-95； 所述反应时间为 0.5-2 小时。 6. 柠檬酸酸催化过氧化氢氧化制备 1,3- 丙酮二羧酸二酯的方法， 包括如下步骤 ： 1）在柠檬酸的水溶液中， 以至少一。
5、种中强酸为催化剂， 以过氧化氢为氧化剂， 在 0-100下， 使柠檬酸氧化得到 1,3- 丙酮二羧酸 ； 2） 将得到的 1,3- 丙酮二羧酸与低级脂肪醇进行酯化反应得到 1,3- 丙酮二羧酸二酯。 7. 根据权利要求 6 所述的方法， 其中， 所述步骤 1) 中， 反应方法和条件同权利要求 2-6 之任一项所述。 8. 根据权利要求 6 或 7 所述的方法， 其中， 所述步骤 1） 还包括将反应得到的 1,3- 丙酮 二羧酸直接减压蒸干水再进行步骤 2） 。 9. 根据权利要求 6 所述的方法， 其中， 所述步骤 2) 具体为 ： 将步骤 1） 得到的 1,3- 丙 酮二羧酸与过量的低级脂肪。
6、醇在共沸脱水剂存在下， 加热回流分水， 酯化反应完成后， 经分 离提纯处理， 得到 1,3- 丙酮二羧酸二酯。 10.根据权利要求6或9所述的方法， 其中， 所述低级脂肪醇为甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇 或丁醇， 所述低级脂肪醇与 1,3- 丙酮二羧酸的摩尔比为 2-5 ： 1。 权 利 要 求 书 CN 103288629 A 2 1/5 页 3 柠檬酸酸催化过氧化氢氧化制备 1,3- 丙酮二羧酸二酯及 其中间体的方法 技术领域 0001 本发明涉及化合物的制备方法， 具体涉及到柠檬酸酸催化过氧化氢氧化制备 1,3- 丙酮二羧酸二酯及其中间体的方法。 背景技术 0002 1,3- 丙酮二羧。
7、酸二酯及其中间体 1,3- 丙酮二羧酸是重要的有机合成及医药中间 体 , 可用于合成内型降托品、 格拉琼司、 苯托品、 雷尼酸锶等药物。因此 , 开展 1,3- 丙酮二 羧酸二酯及其中间体 1,3- 丙酮二羧酸合成方法学的研究有着重要的应用前景。 0003 1,3- 丙酮二羧酸二酯主要由 1,3- 丙酮二羧酸 （1,3-Acetonedicarboxylic acid ） 与醇的酯化反应得到， 而 1,3- 丙酮二羧酸主要是由柠檬酸氧化合成。常用于氧化柠檬酸的 氧化剂有发烟硫酸， 如用 20% 的发烟硫酸氧化， 环境压力大。该方法产物的产率可以达到 85%-90%， 但从反应操作难易、 氧化剂。
8、或催化剂用量、 生产成本和生产安全方面考虑， 该方法装 置操作复杂， 发烟硫酸的用量较大 （柠檬酸与发烟硫酸的重量比是 7:30） ， 且发烟硫酸能发出 窒息性的三氧化硫烟雾， 遇水、 有机物和氧化剂易引起爆炸， 并具有强烈腐蚀性。 0004 CN101475482 中以 98% 硫酸为氧化剂在 50左右氧化柠檬酸制备 1,3- 丙酮二羧 酸， 其中， 硫酸与柠檬酸质量比为 1 ： 1-3， 收率为 69% 左右， 该方法较发烟硫酸有较大的优 点， 但其产率较低， 硫酸的用量也较大， 同样存在较大的环境污染及生产上的不安全性。 0005 因此无论从经济的角度， 还是从保护环境和可持续发展的观点。
9、来看， 都迫切需要 发展收率高、 污染小的 1,3- 丙酮二羧酸二酯的高效合成方法。 发明内容 0006 为了解决现有1,3-丙酮二羧酸二酯及其中间体1,3-丙酮二羧酸的制备方法的低 产率及带来的环境污染问题， 本发明提供柠檬酸酸催化过氧化氢氧化制备 1,3- 丙酮二羧 酸二酯及其中间体的方法， 在提高收率的同时， 以较小的污染但获得较大的生产效率的提 高。 0007 本发明采用的技术方案是 ： 柠檬酸酸催化过氧化氢氧化制备 1,3- 丙酮二羧酸的方法， 在柠檬酸的水溶液中， 以 至少一种中强酸为催化剂， 以过氧化氢为氧化剂， 在温度 0-100下， 使柠檬酸氧化得到 1,3- 丙酮二羧酸。 。
10、0008 其中， 所述中强酸选自硫酸、 磷酸、 盐酸、 对甲苯磺酸和甲磺酸。 0009 其中， 所述过氧化氢和柠檬酸的摩尔比为 1.0-3:1 ； 所述催化剂和柠檬酸的摩尔 比为 0.01-0.3:1。 0010 其中， 所述温度为 50-100 ； 反应时间为 0.1-6 小时。 0011 其中， 所述过氧化氢和柠檬酸的摩尔比为 1.0-1.5:1 ； 所述催化剂和柠檬酸的摩 尔比为 0.05-0.3:1 ； 所述温度为 65-95 ； 所述反应时间为 0.5-2 小时。 说 明 书 CN 103288629 A 3 2/5 页 4 0012 柠檬酸酸催化过氧化氢氧化制备 1,3- 丙酮二羧。
11、酸二酯的方法， 包括如下步骤 ： 1）在柠檬酸的水溶液中， 以至少一种中强酸为催化剂， 以过氧化氢为氧化剂， 在 0-100下， 使柠檬酸氧化得到 1,3- 丙酮二羧酸 ； 2） 将得到的 1,3- 丙酮二羧酸与低级脂肪醇进行酯化反应得到 1,3- 丙酮二羧酸二酯。 0013 其中， 所述步骤 1) 中， 所述中强酸选自硫酸、 磷酸、 盐酸、 对甲苯磺酸和甲磺酸。 0014 所述步骤 1) 中， 所述过氧化氢和柠檬酸的摩尔比为 1.0-3:1 ； 所述催化剂和柠檬 酸的摩尔比为 0.01-0.3:1。 0015 所述步骤 1) 中， 所述温度为 50-100 ； 反应时间为 0.1-6 小时。。
12、 0016 所述步骤 1) 中， 所述过氧化氢和柠檬酸的摩尔比为 1.0-1.5:1 ； 所述催化剂和柠 檬酸的摩尔比为 0.05-0.3:1 ； 所述温度为 65-95 ； 所述反应时间为 0.5-2 小时。 0017 其中， 所述步骤 1） 还包括将反应得到的 1,3- 丙酮二羧酸直接减压蒸干水再进行 步骤 2） 。 0018 其中， 所述步骤 2) 具体为 ： 将步骤 1） 得到的 1,3- 丙酮二羧酸与过量的低级脂肪 醇在共沸脱水剂存在下， 加热回流分水， 酯化反应完成后， 经分离提纯处理， 得到 1,3- 丙酮 二羧酸二酯。 0019 其中， 所述共沸脱水剂为苯、 甲苯、 二甲苯或环。
13、己烷等， 共沸脱水剂为反应物总体 积的 10-100% ； 所述低级脂肪醇为甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或丁醇等， 优选甲醇或乙醇， 所 述低级脂肪醇与 1,3- 丙酮二羧酸的摩尔比为 2-5 ： 1， 优选 2-3 ： 1 ； 其中， 当分水装置上冷凝 的苯变澄清透明时， 酯化反应完成。 0020 以上所述过氧化氢可用工业品， 如质量百分含量为 10-90% 的过氧化氢水溶液， 所 述硫酸更好地为浓硫酸， 磷酸更好地为浓磷酸， 盐酸更好地为浓盐酸。 0021 本发明的有益效果 ： 1） 本发明柠檬酸酸催化过氧化氢氧化制备 1,3- 丙酮二羧酸的方法， 原料易得， 成本 低， 操作简单， 反。
14、应温和， 生产易于控制， 产品易于纯化， 纯度高及收率高 （一般在为 95% 以 上） 。 0022 2） 本发明的方法， 用少量过氧化氢做氧化剂， 以少量中强酸做催化剂， 反应的副反 应少 , 且反应时间短， 反应产物不用提纯就能满足工业生产要求， 如直接减压蒸干水就可 进行酯化反应制备 1,3- 丙酮二羧酸二酯， 易于连续化操作， 适于大规模工业化生产。 0023 3） 本发明的方法比用发烟硫酸法或浓硫酸氧化法生产 1,3- 丙酮二羧酸二酯及其 中间体 1,3- 丙酮二羧酸对环境造成的污染要小， 是一种更安全， 更高效， 对环境更友好， 更 加符合原子经济原则的合成新方法 ； 适于工业化大。
15、生产， 极大地提高了经济效益。 0024 可见， 本发明为一种收率高、 污染较小、 反应时间较短的制备 1,3- 丙酮二羧酸二 酯及其中间体 1,3- 丙酮二羧酸的高效方法， 适于工业化大生产， 极大地提高了经济效益。 具体实施方式 0025 实施例 1 在装有回流冷凝管、 搅拌器、 温度计的 50Oml 圆底烧瓶中加入柠檬酸一水合物 210g(1mol)， 加入 50ml 水使柠檬酸溶解 , 并向其中滴加 1ml98% 硫酸 (0.018mol), 升高温 度至 55， 此时开始滴加 30% 过氧化氢水溶液 136g （1.2mol） ， 观察到有气泡快速均匀地冒 说 明 书 CN 1032。
16、88629 A 4 3/5 页 5 出， 随着过氧化氢水溶液的加入 , 反应温度逐渐升高 , 滴加完成后 , 在 85反应 2 小时 , 再减压蒸干水使柠檬酸溶解 , 冷却， 结晶， 抽滤， 用冰水洗涤， 干燥得产品 1,3- 丙酮二羧酸 141g（0.97 mol） ， 收率为 97%， 纯度为 97%， 熔点 135 ( 分解 )。 实施例 2 在装有回流冷凝管、 搅拌器、 温度计的 50Oml 圆底烧瓶中加入柠檬酸一水合物 210g (1mol)， 加入 60ml 水使柠檬酸溶解 , 并向其中滴加 5ml 98% 硫酸 (0.09mol), 升高温度 至 50， 此时开始滴加 30% 过。
17、氧化氢溶液 170g （1.5mol） , 观察到有气泡快速均匀地冒出， 随着过氧化氢溶液的加入 , 反应温度逐渐升高 , 滴加完成后 , 在 90反应 1 小时 , 再减 压蒸干水使柠檬酸溶解 , 冷却， 结晶， 抽滤， 用冰水洗涤， 干燥得产品 1,3- 丙酮二羧酸 139g （0.95 mol） ， 收率 95%, 纯度 95%， 熔点 135 ( 分解 )。 0026 实施例 3 在装有回流冷凝管、 搅拌器、 温度计的 50Oml 圆底烧瓶中加入柠檬酸一水合物 210g(1mol)， 加入50ml水使柠檬酸溶解,并向其中滴加10ml 98%硫酸 (0.18mol), 升高温 度至 55。
18、， 此时开始滴加 30% 过氧化氢水溶液 136g （1.2mol） ， 观察到有气泡快速均匀地冒 出， 随着过氧化氢水溶液的加入 , 反应温度逐渐升高 , 滴加完成后 , 在 85反应 1 小时 , 再减压蒸干水使柠檬酸溶解 , 冷却， 结晶， 抽滤， 用冰水洗涤， 干燥得产品 1,3- 丙酮二羧酸 141g（0.97 mol） ， 收率为 97%， 纯度 97%， 熔点 135 ( 分解 )。 实施例 4 在装有回流冷凝管、 搅拌器、 温度计的 50Oml 圆底烧瓶中加入柠檬酸一水合物 210g(1mol)， 加入 60ml 水使柠檬酸溶解 , 向其中滴加 10ml 98% 硫酸 （0.1。
19、8 mol） ， 升高温 度至 65， 此时开始滴加 30% 过氧化氢溶液 125g（1.1mol） , 观察到有气泡快速均匀地冒 出， 随着过氧化氢溶液的加入 , 反应温度逐渐升高 , 滴加完成后 , 在 95反应 1 小时 , 减 压蒸干水后称重 , 得产品 1,3- 丙酮二羧酸 142g（0.97 mol） , 收率 95%. 纯度大于 96%， 熔点 135 ( 分解 )。 0027 实施例 5 在装有回流冷凝管、 搅拌器、 温度计的 50Oml 圆底烧瓶中加入柠檬酸一水合物 210g(1mol)， 加入 60ml 水使柠檬酸溶解 , 向其中滴加 98% 磷酸 10g （0.1 mol。
20、） ， 升高温度至 65， 此时开始滴加 30% 过氧化氢溶液 125g（1.1mol） , 观察到有气泡快速均匀地冒出， 随 着过氧化氢溶液的加入 , 反应温度逐渐升高 , 滴加完成后 , 在 95反应 1 小时 , 减压蒸干 水后称重 , 得产品 1,3- 丙酮二羧酸 142g（0.97 mol） , 收率为 97%， 纯度大于 96%， 熔点 135 ( 分解 )。 0028 实施例 6 在装有回流冷凝管、 搅拌器、 温度计的 50Oml 圆底烧瓶中加入柠檬酸一水合物 210g(1mol)， 向其中滴加 20.0ml 36% 盐酸 （0.23 mol） ， 升高温度至 55， 此时开始滴。
21、加 30% 过氧化氢溶液 125g （1.1mol） , 观察到有气泡快速均匀地冒出， 随着过氧化氢溶液的加 入 , 反应温度逐渐升高 , 滴加完成后 , 在 95反应 1 小时 , 减压蒸干水后称重 , 得产品 1,3- 丙酮二羧酸 142g（0.97 mol） , 收率为 97%, 纯度大于 96%， 熔点 135 ( 分解 )。 0029 实施例 7 在装有回流冷凝管、 搅拌器、 温度计的 50Oml 圆底烧瓶中加入柠檬酸一水合物 说 明 书 CN 103288629 A 5 4/5 页 6 210g(1mol)， 加入 60ml 水使柠檬酸溶解 , 向其中滴加 95% 甲磺酸 20g（。
22、0.2 mol） ， 升高温 度至 65， 此时开始滴加 30% 过氧化氢 136g （1.2mol） , 观察到有气泡快速均匀地冒出， 随 着过氧化氢溶液的加入 , 反应温度逐渐升高 , 滴加完成后 , 在 85反应 1.5 小时 , 减压蒸 干水后抽滤， 冰水洗涤， 干燥称重 , 得产品 1,3- 丙酮二羧酸 135g(0.92mol） , 收率 90%. 纯度大于 96%。 0030 实施例 8 在装有回流冷凝管、 搅拌器、 温度计的 50Oml 圆底烧瓶中加入柠檬酸一水合物 210g(1mol)， 加入 30ml 水使柠檬酸溶解 , 向其中滴加对甲苯磺酸 20g(0.12mol), 升。
23、高温 度至 65， 此时开始滴加 30% 过氧化氢溶液 136g（1.2mol） , 观察到有气泡快速均匀地冒 出， 随着过氧化氢溶液的加入 , 反应温度逐渐升高 , 滴加完成后 , 在 95反应 1 小时 , 减 压蒸干部分水后， 冰水洗涤， 干燥称重 , 得产品 1,3- 丙酮二羧酸 135g(0.92mol） , 收率为 92%， 纯度大于 96%。 0031 实施例 9 在装有回流冷凝管、 搅拌器、 温度计的 50Oml 圆底烧瓶中加入柠檬酸一水合物 210g(1mol)， 加入 30ml 水使柠檬酸溶解 , 向其中滴加 5.0ml98% 硫酸 (0.09mol)， 15ml 36% 。
24、盐酸 (0.17mol) 后， 升高温度至 65， 此时开始滴加 30% 过氧化氢溶液 136g （1.2mol） , 观 察到有气泡快速均匀地冒出， 随着过氧化氢溶液的加入,反应温度逐渐升高,滴加完成后, 在 95反应 1 小时 , 减压蒸干部分水后， 冰水洗涤， 干燥称重 , 得产品 1,3- 丙酮二羧酸 135g(0.92mol） ， 收率为 92%， 纯度大于 96%。 0032 实施例 10 在装有回流冷凝管、 搅拌器、 温度计的 50Oml 圆底烧瓶中加入柠檬酸一水合物 210g(1mol)， 加入 40ml 水使柠檬酸溶解 , 向其中滴加 5.0ml 98% 硫酸 （0.09mo。
25、l） , 98% 磷 酸 5g(0.05mol)， 升高温度至 65， 此时开始滴加 30% 过氧化氢溶液 170g（1.5mol） , 观 察到有气泡快速均匀地冒出， 随着过氧化氢溶液的加入,反应温度逐渐升高,滴加完成后, 在 95反应 1 小时 , 减压蒸干水后称重 , 得产品 1,3- 丙酮二羧酸 142g(0.97mol), 收率 为 97%， 纯度大于 96%。 0033 实施例 11 在装有回流冷凝管、 搅拌器、 温度计的 50Oml 圆底烧瓶中加入柠檬酸一水合物 210g(1mol)， 加入 60ml 水使柠檬酸溶解 , 向其中滴加 15.0ml 98% 硫酸 (0.270mol。
26、） ， 升高 温度至 65， 此时开始滴加 30% 过氧化氢溶液 136g（1.2mol） , 观察到有气泡快速均匀地 冒出， 随着过氧化氢溶液的加入 , 反应温度逐渐升高 , 滴加完成后 , 在 95反应 1 小时 , 减压蒸干水后得到 1， 3- 丙酮二羧酸。在带有分水器及回流冷凝管的 500ml 三口烧瓶中分 别加入得到的1,3-丙酮二羧酸， 95%乙醇138g(约3mol)和50ml苯， 搅拌加热至回流， 当分 水器上冷凝的苯变澄清透明， 酯化反应完成后， 经洗涤， 萃取， 分液等后处理， 得到 1， 3- 丙 酮二羧酸二乙酯 186g(0.92mol)， 收率大于 90%， 纯度高于。
27、 95%。 0034 实施例 12 在装有回流冷凝管、 搅拌器、 温度计的 50Oml 圆底烧瓶中加入柠檬酸一水合物 210g(1mol)， 加入 60ml 水使柠檬酸溶解 , 向其中滴加 98% 磷酸 10g（0.1 mol） ， 升高温度 至 65， 此时开始滴加 30% 过氧化氢溶液 125g （1.1mol） , 观察到有气泡快速均匀地冒出， 说 明 书 CN 103288629 A 6 5/5 页 7 随着过氧化氢溶液的加入 , 反应温度逐渐升高 , 滴加完成后 , 在 95反应 1.5 小时 , 减压 蒸干水后 , 得到 1,3- 丙酮二羧酸。在带有分水器及回流冷凝管的 500ml。
28、 三口烧瓶中分别 加入得到的1,3-丙酮二羧酸， 95%乙醇138g(约3mol)和70ml苯， 搅拌加热至回流， 当分水 器上冷凝的苯变澄清透明， 酯化反应完成后， 经洗涤， 萃取， 分液等后处理， 获得 1， 3- 丙酮 二羧酸二乙酯 184g(0.91mol)， 收率大于 90%， 纯度高于 95%。 0035 实施例 13 在装有回流冷凝管、 搅拌器、 温度计的 50Oml 圆底烧瓶中加入柠檬酸一水合物 210g(1mol)， 向其中滴加 5ml 98% 硫酸 (0.09mol)， 升高温度至 65， 此时开始滴加 30% 过 氧化氢136g （1.2mol） 溶液, 观察到有气泡快速。
29、均匀地冒出， 随着过氧化氢溶液的加入,反 应温度逐渐升高,滴加完成后,在95反应1小时,减压蒸干水后称重, 得产品1,3-丙酮 二羧酸142g(0.97 mol)。 在带有分水器及回流冷凝管的500ml三口烧瓶中分别加入1,3-丙 酮二羧酸 142g(0.97 mol), 甲醇 70g(2.2mol) 和 60ml 苯， 搅拌加热至回流， 当分水器上冷 凝的苯变澄清透明， 酯化反应完成后， 经洗涤， 萃取， 分液等后处理， 得产品 1,3- 丙酮二羧 酸二甲酯 169g（0.97mol） ， 收率为 97%， 纯度大于 96%。 0036 实施例 14 在装有回流冷凝管、 搅拌器、 温度计的 。
30、50Oml 圆底烧瓶中加入柠檬酸一水合物 210g(1mol)， 加入 40ml 水使柠檬酸溶解 , 向其中滴加 25ml 36% 盐酸 (0.29 mol)， 升高温 度至 65， 此时开始滴加 30% 过氧化氢溶液 170g（1.5mol） , 观察到有气泡快速均匀地冒 出， 随着过氧化氢溶液的加入 , 反应温度逐渐升高 , 滴加完成后 , 在 95反应 1 小时 , 减 压蒸干水后称重 , 得产品 1,3- 丙酮二羧酸 142.2g(0.97 mol)。在带有分水器及回流冷凝 管的 500ml 三口烧瓶中分别加入 1,3- 丙酮二羧酸 142.2g(0.97 mol), 乙醇 115g(2.5mol) 和 50ml 苯， 搅拌加热至回流， 当分水器上冷凝的苯变澄清透明， 酯化反应完成后， 经洗涤， 萃取， 分液等后处理， 得产品 1,3- 丙酮二羧酸二乙酯 196g(0.97mol), 收率为 97%， 纯度大 于 96%。 说 明 书 CN 103288629 A 7 。