技术领域
本文涉及可有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂以 调控血管生成的化合物。本文还涉及包括一种或多种人蛋白酪氨酸磷 酸酶β(HPTP-β)抑制剂的组合物，并涉及调控血管生成的方法。
背景技术
血管生成——源于在先存在的脉管系统的新的血管的生长——在 多种生理及病理过程中发挥重要作用(Nguyen，L.L.et al.，Int.Rev. Cytol.，204，1-48，(2001))。血管生成是一个由顺着血管排列的内 皮细胞与其周围环境之间的交流而介导的复杂过程。在血管生成的早 期，组织或肿瘤细胞产生并分泌促血管生成(pro-angiogenic)生长 因子，作为对环境刺激例如缺氧的响应。这些因子扩散至附近的内皮 细胞并刺激导致蛋白酶产生和分泌的受体，所述蛋白酶能降解周围的 细胞外基质。被活化的内皮细胞开始移行并增殖进入朝向这些生长因 子源的外围组织中(Bussolino，F.，Trends Biochem.Sci.，22， 251-256，(1997))。然后内皮细胞停止增殖并分化成管状结构，这是 形成稳定的、成熟的血管的第一步。接着，内皮周围支持细胞 (periendothelial cell)，例如周皮细胞和平滑肌细胞，在下一个 血管成熟的步骤中被补充到新形成的血管中。
血管生成通过天然存在的促血管生成因子和抗血管生成因子之间 的平衡来调控。血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血管生成 素(angiopoeitin)是众多潜在促血管生长因子中的一些代表。这些 配体结合到内皮细胞表面它们各自的受体酪氨酸激酶上并转导可促进 细胞移行和增殖的信号。尽管许多调节因子已被确定，但所述过程的 分子机制尚未被完全了解。
许多病症源于长期失调或调控不当的血管生成。在这类病症中， 失调的或调控不当的血管生成可导致特殊的疾病或使现有的病理情况 恶化。例如，眼部新血管形成已被视为失明最通常的起因和近20种眼 部疾病病理学的根源。在某些现有病症例如关节炎中，新形成的毛细 血管侵入关节并损坏软骨。在糖尿病中，形成于视网膜中的新毛细管 侵入玻璃体，从而造成出血和失明。实体瘤的生长和转移也与血管生 成相关(Folkman et al.，“Tumor Angiogenesis”，Chapter 10，206-32， The Molecular Basis of Cancer，Mendelsohn et al.，eds.，W.B. Saunders，(1995))。已知直径大于2mm的肿瘤必须得到它们自身血 液供给并通过促使新毛细血管生长来实现这种供给。在这些新的血管 嵌入该肿瘤后，它们为肿瘤生长提供必要的营养和生长因子，并为肿 瘤细胞进入循环系统以及转移到远离肿瘤的位置例如肝、肺或骨骼提 供途径(Weidner，New Eng.J.Med.，324，1，1-8(1991))。当作 为患肿瘤的动物的药物时，血管生成的天然抑制剂可防止小肿瘤生长 (O’Reilly et al.，Cell，79，315-28(1994))。在一些治疗方案中， 使用这类抑制剂甚至在停止治疗后仍可导致肿瘤的消退和休眠 (O’Reilly et al.，Cell，88，277-85(1997))。此外，对某些肿瘤 使用血管生成抑制剂还可增强它们对其它治疗方案的响应(Teischer et al.，Int.J.Cancer，57，920-25(1994))。
虽然许多病症起因于长期失调或调控不当的血管生成，但一些病 症可以通过增强血管生成来治疗。组织的生长和修复是其间发生细胞 增生和血管生成的生物学活动。因此伤口愈合中一个重要的方面就是 通过血管生成使损伤组织的血管再生。
慢性难愈性创伤是老年群体中病情延长的主要原因。尤其是对于 具有严重难愈性皮肤溃疡的卧床患者或糖尿病患者而言。在许多这类 病例中，愈合的延迟是由于持续的压力或血管阻塞而导致的不当的血 液供给。由小动脉粥样硬化或静脉郁积引起的不良的毛细管循环使得 无法修复受损组织。这类组织常常受到不受人体先天防御系统阻碍而 增生的微生物的感染，而先天防御系统需要已被很好地血管化的组织 以有效地消除致病有机体。因此，大部分治疗干预集中于修复向缺血 组织的血液流通以使营养和免疫因子接近创伤部位。
大血管中的粥样硬化病变可造成组织缺血，所述组织缺血可通过 调节向受感染组织的血管生长得到改善。例如，冠状动脉的粥样硬化 病变可造成心绞痛和心肌梗塞，如果通过刺激副动脉的生长而使血液 流通恢复，则可预防这些病变。类似地，深入腿部的大动脉中的粥样 硬化病变可造成骨骼肌缺血，从而限制腿部的灵活性且在某些情况下 必须进行切断手术，所述病变也可通过使用血管生成疗法改善血液流 通来预防。
其它疾病例如糖尿病和高血压的特征在于小血管例如小动脉和毛 细血管的数量和密度的下降。这些小血管对于氧和营养的送递非常重 要。这些血管的数量和密度的下降导致高血压和糖尿病的恶性后果， 包括跛行、缺血性溃疡、急进性高血压和肾功能衰竭。这些常见的病 症和许多其它较少见疾病例如伯格病均可通过使用血管生成疗法来提 高小血管的数量和密度从而得到改善。
已提出调控血管生成的一种方法是用人蛋白酪氨酸磷酸酶β (HPTP-β)抑制剂来治疗患者(Kruegar et al.，EMBO J.，9，(1990))， 因此，为满足该需要制备了本文的化合物。
发明内容
本文的化合物是一类能调控人体血管生成的新化合物。
本文还涉及药用组合物及它们可药用的盐类和/或其药用组合物， 所述组合物包括：
a)有效量的一种或多种本文化合物；以及
b)赋形剂。
本文还涉及控制血管生成从而治疗受血管生成影响的疾病的方 法，所述方法包括对人体给用有效量的本文化合物。
通过阅读以下具体描述和所附权利要求，这些以及其它的目的、 特征及优点对于本领域普通技术人员而言将显而易见。除非另有说明， 这里所有的百分数、比率和比例均以重量计。除非另有说明，所有的 温度均为摄氏度(℃)。所有被引用的文献的相关部分在这里通过引 用的方式纳入本说明书中；任何文献的引用均不应被解释为承认其为 相对于本发明而言的现有技术。
具体实施方式
在本说明书和之后的权利要求书中将提及一些术语，这些术语应 被定义为具有以下含义：
“可药用的”意指不是生物学或其它方面所不想要的物质，即该 物质可连同相关的活性化合物一起给用于个体，而不会造成临床上不 良的生物学效应或与包含其的药物组合物的任意其它组分以一种有害 的方式相互作用。
在本申请的说明书部分和权利要求书部分通篇中，词语“包括” 及其近义词例如“包含”和“含有”的含义为包括但不限于，并且不 意欲排除例如其它的添加剂、组分、整数或步骤。
除非上下文中另外明确指出，在本说明书和所附权利要求书中使 用的“一”、“一种”和“该”包括多个指代对象。因此，例如“一 种组合物”包括两种或多种这类组合物的混合物。
“任选的”或“任选地”是指其后所描述的事件或情形可发生或 可不发生，并且这样的描述包括所述事件或情形发生和不发生的情况。
本文中范围可以表示为从“约”一个特定值，和/或至“约”另 一个特定值。当表示为这种范围时，另一个方面包括从该一个特定值 和/或至该另一个特定值。类似地，当通过在前面使用“约”将数值 表示为近似值时，应当理解的是，该特定值构成另一个方面。应当进 一步理解的是，每个范围的端点在与另一个端点相关和独立于另一个 端点时都是有意义的。还应当理解的是此处公开了许多数值，且除了 数值本身外每一个数值在此还以“约”该特定值的方式公开。例如， 如果公开了数值“10”，则也公开了“约10”。还应当理解的是， 当公开了一个数值时，则也公开了“小于或等于”该数值、“大于或 等于该数值”以及数值间可能的范围，这正如本领域技术人员所恰当 理解的。例如，如果公开了数值“10”，则也公开了“小于或等于 10”以及“大于或等于10”。还应理解，本申请整篇以多种不同方 式提供数据，这些数据代表了终点和起点以及这些数据点的任意组合 的范围。例如，如果公开了特定数据点“10”和特定数据点“15”， 应当理解，大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10和15， 以及10和15之间也被认为已经公开。还应理解的是两个特定单元之 间的每个单元也都被公开。例如，如果10和15被公开，则11、12、 13和14也都被公开。
本文所述术语“有机单元”是指构成一种化合物或其可药用盐的 一部分的包括一个或多个碳原子的基团或部分。例如，本文其它处提 及的取代基单元中许多为有机单元。为了在本文所公开的化合物和/ 或盐中有效起作用，所述有机单元应通常具有可变化的限定大小和/ 或分子量的范围，以便提供与目标酶的所需的结合、溶解性以及生物 吸收特性。例如，有机单元可以具有如1-26个碳原子、1-18个碳原 子、1-12个碳原子、1-8个碳原子或1-4个碳原子。在有机单元中通 常至少一些碳原子上连有氢，且可任选地含有被取代的有机化合物中 常见的杂原子，例如氧、氮、硫等；或无机原子，例如卤素、磷等。 不含无机原子的有机基团的一个实例是5，6，7，8-四氢-2-萘基基团。 在一些实施方案中，有机基团可连有或在其中含有1-10个无机杂原 子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包括，但不限于， 烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、单取代的氨基、二取代的氨 基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基酰胺基、取代的烷基酰胺 基、二烷基酰胺基、取代的二烷基酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰 基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、取代烷氧基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、杂环基团或取代杂环基团，其中这 些术语将在本文的其它地方进行定义。包括杂原子的有机基团的几个 非限制性实例包括烷氧基基团、三氟甲氧基基团、乙酰氧基基团、二 甲氨基基团等。
取代和未取代的直链、带支链的或环状烷基单元包括以下非限制 性实例：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环 丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、 环丁基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)等；取代的直链、带支链 的或环状烷基的非限制性实例包括羟甲基(C1)、氯代甲基(C1)、三 氟甲基(C1)、氨甲基(C1)、1-氯代乙基(C2)、2-羟乙基(C2)、 1，2-二氟乙基(C2)、2，2，2-三氟乙基(C3)、3-羧丙基(C3)、2，3- 二羟基环丁基(C4)等。
取代和未取代的直链、带支链的或环状烯基包括：乙烯基(C2)、 3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基 (也称2-甲基乙烯-2-基)(C3)和丁烯-4-基(C4)等；取代的直链 或带支链的烯基的非限制性实例包括：2-氯代乙烯基(也称2-氯乙烯 基)(C2)、4-羟基丁烯-1-基(C4)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、 7-羟基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基(C9)等。
取代和未取代的直链或带支链的炔基包括：乙炔基(C2)、丙-2- 炔基(也称炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基己-4-炔-1-基 (C7)；取代的直链或带支链的炔基的非限制性实例包括：5-羟基-5- 甲基己-3-炔基(C7)、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5-羟基-5- 乙基庚-3-炔基(C9)等。
本文中所使用的取代和未取代的“烷氧基”是指具有通式-OR100的单元，其中R100为上文中定义的烷基、烯基或炔基单元，例如甲氧 基、甲氧基甲基、甲氧基甲基。
本文中所使用的取代和未取代的“卤代烷基”是指氢原子被一个 或多个卤原子取代的烷基单元，例如三氟甲基、1，2-二氯乙基及 3，3，3-三氟丙基。
本文中所使用的术语“芳基”是指包括至少一个具有共轭芳香六 元环的苯环的环状有机单元，其非限制性实例包括：苯基(C6)、萘 -1-基(C10)、萘-2-基(C10)。芳环中的一个或多个氢原子可被另一 种有机或无机基团取代。取代芳环的非限制性实例包括：4-氟苯基 (C6)、2-羟基苯基(C6)、3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、 2-(N，N-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2，6-二叔丁基苯 基(C6)、3-甲氧基苯基(C6)、8-羟基萘-2-基(C10)、4，5-二甲氧 基萘-1-基(C10)和6-氰基萘-1-基(C10)。
术语“杂芳基”是指包括五元或六元共轭芳香环的、环中至少一 个环原子为选自氮、氧或硫的杂原子的有机单元。所述杂芳环可以包 括一个单环，例如其中至少一个环原子为不限于氮、氧或硫的杂原子 的具有5或6个原子的环，例如吡啶环、呋喃环或噻吩环。“杂芳基” 还可以为其中至少一个环为芳香环且该芳香环的至少一个原子为包括 氮、氧或硫的杂原子的稠合多环的杂芳香环体系。
以下为本文杂芳环的非限制性实例：
术语“杂环”是指具有3至10个原子的、其中至少一个环原子为 不限于氮、氧或硫的杂原子的环体系。所述环可以为单环、稠环或双 环。杂环的非限制性实例包括：
所有前述的杂芳环或杂环均可任选被一个或多个取代氢的取代基 取代，所述取代氢的取代基如本文中进一步描述。
在本文的说明书整篇中，使用术语“硫茂-2-基和硫茂-3-基”以 表述分别具有下式的杂芳基单元：
而在本文的化合物命名中，这些部分的化学名称通常分别称为“噻 吩-2-基和噻吩-3-基”。在本文中术语“硫茂-2-基和硫茂-3-基”在 将这些环描述为构成本文化合物的单元或部分、以使本领域普通技术 人员明确于此所指代的环时使用。
以下为可取代氢原子的单元的非限制性实例：
i)C1-C12直链、带支链的或环状烷基、烯基和炔基；例如， 甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、 正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基 (C3)、1-丙烯基(也称2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯 基(也称2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称炔 丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基 (C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、 丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)取代或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(本文 中也称萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；
iii)取代或未取代的C1-C9杂环；如下所述；
iv)取代或未取代的C1-C9杂芳环；如下所述；
v)-(CR12aR12b)zOR11；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、 -OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3及-CH2OCH2CH2CH3；
vi)-(CR12aR12b)zC(O)R11；例如，-COCH3、-CH2COCH3、-OCH2CH3、 -CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3及-CH2COCH2CH2CH3；
vii)-(CR12aR12b)zC(O)OR11；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、 -CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3及 -CH2CO2CH2CH2CH3；
viii)-(CR12aR12b)zC(O)N(R11)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、 -CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2及-CH2CON(CH3)2；
ix)-(CR12aR12b)zN(R11)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、 -NH(CH2CH3)、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2及-CH2NH(CH2CH3)；
x)卤素；-F、-Cl、-Br及-I；
xi)-(CR12aR12b)zCN；
xii)-(CR12aR12b)zNO2；
xiii)-CHjXk；其中X为卤素，j的范围为从0至2，j+k＝3；例 如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3；
xiv)-(CR12aR12b)zSR11；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5及-CH2SC6H5；
xv)-(CR12aR12b)zSO2R11；-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、 -SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；以及
xiii)-(CR12aR12b)zSO3R11；例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、 -CH2SO3CH3、-SO3C6H5及-CH2SO3C6H5；
其中各R13独立地为氢、取代或未取代的C1-C4直链、带支链的或 环状的烷基、苯基及苄基；或两个R13单元可以一起构成一个含有3-7 个原子的环；R14a和R14b各自独立地为氢或者C1-C4直链或带支链的烷 基；下标p的范围为0至4。
就本发明而言，术语“化合物”、“类似物”和“物质的组合物” 完全等同地代表本文中所述的苯氨基磺酸，包括所有的对映异构形式 和非对映异构形式、盐等；且术语“化合物”、“类似物”和“物质 的组合物”在本申请整篇中都是可互换使用的。
本文尤其是可解决一种主要的尚未满足的医疗需求；提供了有效 的人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂的组合物；从而提供了一 种在血管生成降低或组织血液流通不足、或者血液流通增加将是有益 的病症中调控血管生成和血管重塑的方法。
所述和其它的未满足的医疗需求可通过本文的人蛋白酪氨酸磷酸 酶β(HPTP-β)抑制剂得以解决，所述人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP- β)抑制剂可调控血管生成及血管重塑，从而可作为一种方法治疗由 于人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)调控不足而导致的疾病。
本文中公开的化合物包括所有可药用盐的形式，例如，碱性基团 的盐，特别是胺的盐；以及酸性基团的盐，特别是氨基磺酸和羧酸的 盐。以下为可与碱性基团形成盐的阴离子的非限制性实例：氯离子、 溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、 甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙 二酸根、马来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、富马酸根、柠檬酸根等。 以下为可与酸性基团形成盐的阳离子的非限制性实例：钠离子、锂离 子、钾离子、钙离子、镁离子、铋离子等。
R单元
R为选自以下原子或基团的单元：
i)氢；
ii)取代或未取代的苯基；以及
iii)取代或未取代的杂芳环。
R的一个实例涉及R为氢的化合物，所述化合物具有以下通式：
其中Z在下文中进一步定义。
式(I)化合物的另一个实例包括R为苯基或取代苯基的化合物， 所述化合物具有以下通式：
其中R10代表一个或多个任选的用于替代氢的单元。
以下为可取代苯基单元上氢原子的R10单元的非限制性实例：
i)C1-C12直链、带支链的或环状烷基、烯基和炔基；例如， 甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、 正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基 (C3)、1-丙烯基(也称2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯 基(也称2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称炔 丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基 (C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、 丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)取代或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(本文 中也称萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；
iii)取代或未取代的C1-C9杂环；如下所述；
iv)取代或未取代的C1-C9杂芳环；如下所述；
v)-(CR12aR12b)zOR11；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、 -OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3及-CH2OCH2CH2CH3；
vi)-(CR12aR12b)zC(O)R11；例如，-COCH3、-CH2COCH3、-OCH2CH3、 -CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3及-CH2COCH2CH2CH3；
vii)-(CR12aR12b)zC(O)OR11；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、 -CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3及 -CH2CO2CH2CH2CH3；
viii)-(CR12aR12b)zC(O)N(R11)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、 -CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2及-CH2CON(CH3)2；
ix)-(CR12aR12b)zN(R11)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、 -NH(CH2CH3)、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2及-CH2NH(CH2CH3)；
x)卤素；-F、-Cl、-Br及-I；
xi)-(CR12aR12b)zCN；
xii)-(CR12aR12b)zNO2；
xiii)-CHjXk；其中X为卤素，j的范围为0至2，j+k＝3；例如 -CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3；
xiv)-(CR12aR12b)zSR11；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5及-CH2SC6H5；
xv)-(CR12aR12b)zSO2R11；-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、 -SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；以及
xiii)-(CR12aR12b)zSO3R11；例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、 -CH2SO3CH3、-SO3C6H5及-CH2SO3C6H5；
其中各R13独立地为氢、取代或未取代的C1-C4直链、带支链的或 环状的烷基、苯基及苄基；或两个R13单元可以一起构成一个含有3-7 个原子的环；R14a和R14b各自独立地为氢或者C1-C4直链或带支链的烷 基；下标p的范围为0至4。
式(I)化合物的另一个实例包括R为取代或未取代杂芳环的化合 物。就本发明而言，以下为适合作为本文化合物中R单元的杂芳环的 非限制性实例：1，2，3，4-四唑基；[1，2，3]三唑基；咪唑基；吡咯基； 噁唑基；异噁唑基；[1，2，4]噁二唑基；[1，3，4]噁二唑基；呋喃基； 噻吩基；异噻唑基；噻唑基；[1，2，4]噻二唑基；以及[1，3，4]噻二唑 基。
构成R单元的杂芳基单元可被一个或多个选自以下基团的单元取 代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁 基、叔丁基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 环丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、 氟代、氯代、氟代甲基、二氟甲基及三氟甲基。
式(I)化合物的一个实例包括其中R单元包括下式单元的化合 物：
式(I)化合物的另一个实例包括其中R单元包括下式单元的化合 物：
式(I)化合物的又一个实例包括其中R单元包括下式单元的化合 物：
Z为具有下式的取代或未取代的[1，3，4]噻二唑-2-基单元：
且R1为这样一个取代基，其可独立地选自多种无机(氢、羟基、 氨基及卤素等)或者有机取代基单元如烷基、环烷基、杂环基及杂芳 基等，其中这类取代基单元可任选具有1至12个碳原子，或1至10 个碳原子，或1至6个碳原子。在本发明的许多方面中R1选自：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C6直链、带支链的或环状烷基；
iii)取代或未取代的C6或C10芳基；
iv)-OR4；
v)-C(O)OR5；
vi)-COR6；以及
vii)-NR7C(O)OR8；
R4为氢或为取代或未取代的C1-C6直链、带支链的或环状烷基；R5为C1-C6直链或带支链的烷基，或为苄基；R6为C1-C6直链、带支链的 或环状烷基，或为苯基；R7为氢或甲基；R8为C1-C6直链或带支链的烷 基，或为苄基。
式(I)化合物的一个实例包括R1单元为氢，从而提供具有以下通 式的化合物：
其中R定义如上。
式(I)化合物的另一个实例包括其中R1为取代或未取代的C1-C6直链、带支链的或环状烷基的化合物，其非限制性实例包括选自以下 基团的R1单元：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲 丁基、异丁基、叔丁基及环丙基甲基。
式(I)化合物的又一个实例包括其中R1为取代或未取代的C6或C10芳基单元的化合物，C6或C10芳基单元即苯基、萘-1-基及萘-2-基。该 方面的非限制性实例包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2- 氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯 基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙 基苯基、4-异丙基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2- 硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基) 苯基、2-(N，N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N，N-二乙 基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N，N-二甲基氨 基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N，N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯 基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基) 苯基、4-(N，N-二乙基氨基)苯基、萘-1-基、萘-2-基。
式(I)化合物的又一个实例包括其中R1为式-NR7C(O)OR8的化合 物；R7为氢且R8选自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)及 环丙基(C3)。
本文的Z单元还可包括连接单元L，当其存在时可用来连接[1，3，4] 噻二唑-2-基单元和R1单元。当下标x等于0时，该连接单元不存在。 当下标x等于1时，该连接单元存在。
L为具有下式的连接单元：
-[C(R9aR9b)y]-；
其中R9a和R9b各自独立地为氢、C1-C6直链或带支链的烷基、或苯 基，且下标y的范围为1至4。
L单元的一个实例包括其中R9a和R9b各自为氢且下标y等于1的单 元，这些单元具有下式：
-CH2-
在本文中也将其称为亚甲基连接单元。
L单元的另一个实例包括其中所有R9a和R9b单元均为氢且下标y 等于2的单元，该单元具有下式：
-CH2CH2-
且在本文中也将其称为亚乙基连接单元。
如上所述，本发明的化合物包括所有可药用盐的形式。具有下式 的化合物可形成盐，
例如，磺酸盐：
以及
所述化合物还可以两性离子的形式存在，例如：
或者
可作为一种强酸盐，如：
本文的类似物(化合物)被分为几类以帮助药剂师应用合理的合 成策略来制备本文中未明确列举的类似物。所述分类不意味着本文所 述的任意物质组合物的药效的增加或降低。
本文的化合物可使用如本文以下步骤(a)-(f)所示的方案或通过 本领域技术人员所知的、无需过量的试验即可实现的改进方案来制备。
本文的下述方案I概括示出了详细记载于实施例1的制备本文类 似物的方法。
试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl，Et3N，THF；0℃，20min。
(ii)CH2N2：0℃至室温反应3小时。
试剂和条件：(b)48％HBr，THF；0℃，1.5小时。
试剂和条件：(c)CH3CN；回流2小时。
试剂和条件：(d)硫光气，CaCO3，CCl4，H2O；室温，18小时。
试剂和条件：(e)(i)CH3C(O)NHNH2，EtOH；回流，2小时。
(ii)POCl3，室温18小时；50℃2小时。
试剂和条件：(f)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH。
实施例1
(S)-4-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基) 乙基)苯氨基磺酸(6)
[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧代丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(1) 的制备：向0℃的2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸(1.20 g，4.0mmol)的THF溶液(20mL)中逐滴加入三乙胺(0.61mL，4.4 mmol)，随后再加入氯代甲酸异丁基酯(0.57mL，4.4mmol)。将所 得反应混合物在0℃下搅拌20min并过滤。所得滤液在0℃用重氮甲 烷(～16mmol)的乙醚溶液处理。将所得反应混合物在室温下搅拌3 小时并浓缩。将所得剩余物溶于EtOAc中并依次用水和盐水洗涤、干 燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。所得剩余物通过二氧化硅(己烷/EtOAc 2∶1)纯化，得到1.1g(82％产率)浅黄色固态所需产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d， J＝8.7Hz，2H)，5.39(s，1H)，5.16(d，J＝6.3Hz，1H)，4.49 (s，1H)，3.25(dd，J＝13.8和6.6，1H)，3.06(dd，J＝13.5和 6.9Hz，IH)，1.41(s，9H)。
[3-溴-1-(4-硝基苄基)-2-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(2)的制备： 向0℃的[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧代丙基]-氨基甲酸叔丁酯 (1)(0.350g，1.04mmol)的THF(5ml)溶液中逐滴加入48％的 HBr(0.14mL，1.25mmol)水溶液。所得反应混合物在0℃下搅拌1.5 小时并在0℃用饱和Na2CO3溶液停止反应。所得混合物用EtOAc(3× 25mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过 滤并真空浓缩，得到0.400g所需产物，该产物不必进一步纯化即可 用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d， J＝8.4Hz，2H)，5.06(d，J＝7.8Hz，1H)，4.80(q，J＝6.3Hz， 1H)，4.04(s，2H)，1.42(s，9H)。
(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(3)的 制备：将[3-溴-1-(4-硝基苄基)2-氧代丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2) (1.62g，4.17mmol)和苯并硫代酰胺(0.630g，4.59mmol)于 CH3CN(5mL)中回流24小时。将所得反应混合物冷却至室温并向该 溶液中加入乙醚(50mL)，过滤收集所形成的沉淀物。所得固体在真 空下进行干燥，得到1.059g(63％)所需产物。ESI+MS 326(M+1)。
(S)-4-(1-异硫氰基-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基噻唑(4)的制 备：向含有(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐 (3)(2.03g，5mmol)和CaCO3(1g，10mmol)的CCl4/水(10∶7.5 mL)溶液中加入硫光气(0.46mL，6mmol)。所得反应物室温搅拌 18小时，然后用CH2Cl2和水稀释。分离所得层并将水层用CH2Cl2萃取。 合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到剩余物，该 剩余物通过二氧化硅(CH2Cl2)纯化，得到1.71g(93％)所需产物。 ESI+MS 368(M+1)。
(S)-5-甲基-N-(2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙 基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(5)的制备：将含有(S)-4-(1-异硫氰基-2-(4- 硝基苯基)乙基)-2-苯基噻唑(4)(332mg，0.876mmol)和乙酰肼 (65mg，0.876mmol)的EtOH(5mL)溶液回流2小时。减压除去 溶剂，将剩余物溶于POCl3(3mL)中，并将所得溶液室温搅拌18小 时然后将该溶液加热至50℃2小时。真空下除去溶剂，将剩余物溶于 EtOAc(40mL)中并用1N NaOH处理所得溶液至其pH保持为约8。将 该溶液用EtOAc萃取。合并的水层用EtOAc洗涤，有机层经合并、用 盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并于真空下浓缩，得到0.345g(93％) 的黄色固体所需产物。1H NMR(CDCl3)8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91 (m，2H)，7.46(m，4H)，7.44(s，1H)，5.23(m，1H)，3.59(m，2H)， 2.49(s，3H)。ESI+MS 424(M+1)。
(S)-4-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4- 基)乙基)苯基氨基磺酸(6)的制备：(S)-5-甲基-N-(2-(4-硝基苯 基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(5)(0.404g， 0.954mmol)溶于MeOH(5mL)中。加入Pd/C(50mg，10％重量/ 重量)并将该混合物在氢气氛下搅拌至已判定反应完全。所得反应混 合物通过CELITETM滤床过滤并减压除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(4mL) 中并用SO3-吡啶(0.304g，1.91mmol)处理。将反应物在室温下搅 拌5分钟之后，加入7％的NH4OH溶液(50mL)。然后浓缩该混合物并 将所得剩余物通过反相制备型HPLC纯化，得到0.052g(11％的产率) 铵盐形式的所需产物。1H(CD3OD)：δ8.00-7.97(m，2H)，7.51-7.47 (m，3H)，7.23(s，1H)，7.11-7.04(q，4H，J＝9.0Hz)，5.18(t， IH，J＝7.2Hz)，3.34-3.22(m，2H)，2.50(s，3H)。ESI-MS 472(M-1)。
以下是分离游离酸形式的终产物的一般步骤。
还原芳基硝基基团以游离胺：
向Parr氢化器皿中加入硝基化合物[例如，中间体5](1.0当量) 和Pd/C(10％Pd于C上，50％湿度，Degussa型E101NE/W，2.68g， 15重量％)固体。加入MeOH(15mL/g)得到悬浮液。将该器皿置于 Parr氢化装置上。将该器皿用N2进行充气/真空抽气(3×20psi)成为 惰性气氛，随后用H2(3×40psi)进行同样的步骤。充满H2的器皿在 40psi H2条件下振荡大约40小时。抽空该器皿，并用N2(5×20psi) 吹扫气氛。将一部分反应液过滤出来，并用HPLC分析以确认转化完全。 悬浮液用硅藻土层过滤除去催化剂，并且黄色均相滤液通过旋转蒸发 浓缩得到所需产物，其不经进一步纯化而使用。
游离氨基磺酸的制备：向100mL RBF中加入上述步骤所制备的游 离胺(1.0当量)。加入乙腈(5mL/g)并将通常为黄色至橙色的所 得黄色悬浮液于室温下搅拌。将SO3.吡啶(1.4当量)和乙腈(5mL/g) 加入另一个3颈500mL RBF中，并在室温下搅拌该悬浮液。将两种悬 浮液温和加热至含有所述胺的反应溶液开始由橙色变为红橙色(通常 为约40-45℃)。在35℃下将含有底物的溶液一次倒入到搅拌中的SO3. 吡啶悬浮液中。将所得不透明的混合物剧烈搅拌同时使其缓慢冷却至 室温。搅拌45min后或一旦经HPLC检测反应完全，便向该有色悬浮 液中加入水(20mL/g)以得到pH约为2.4的均匀溶液。缓慢加入浓 H3PO4以使pH降至约为1.4。在pH调整过程中，通常形成一种米色沉 淀物，将该溶液于室温下再搅拌1小时。将所得悬浮液过滤并用滤液 洗涤滤饼。将所得滤饼风干过夜以得到游离酸形式的所需产物。
以下为本文化合物的非限制性实例。
(S)-4-(2-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4- 基)乙基)-苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.97-7.94(m，2H)，7.73-7.70 (m，2H)，7.44-7.39(m，6H)，7.25(s，1H)，7.12(s，4H)，5.29 (t，1H，J＝6.9Hz)，3.35-3.26(m，2H)。
4-((S)-2-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基) 噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.59-7.54(m，2H)， 7.17-7.03(m，6H)，5.13(t，1H，J＝7.2Hz)，3.32-3.13(m，2H)， 2.81(t，2H，J＝7.4Hz)，1.76-1.63(h，6H，J＝7.4Hz)，0.97(t， 3H，J＝7.3Hz)。
4-((S)-2-(5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基) 噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ(m，2H)，7.49-7.45(m， 2H)，7.26-7.16(m，5H)，7.05-6.94(m，6H)，5.04(t，1H，J＝7.1 Hz)，4.07(s，2H)，3.22-3.04(m，2H)。
5-(3-甲氧基苄基)-N-((S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基) 噻唑-4-基)乙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺：1H(CD3OD)：δ7.68-7.64(m， 2H)，7.33(t，1H，J＝8.6Hz)，7.23-7.12(m，6H)，6.94-6.91(m， 3H)，5.22(t，1H，J＝7.1Hz)，4.22(s，2H)，3.86(s，3H)，3.40-3.26 (m，2H)。
4-(S)-2-(5-(萘-1-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻 吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ8.08-8.05(m， 1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.55-7.43(m，6H)，7.11-7.00(m，6H)， 5.08(t，1H，J＝7.1Hz)，4.63(s，2H)，3.26-3.08(m，2H)。
4-((S)-2-(5-((甲氧羰基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨 基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ 7.48-7.44(m，2H)，7.03-6.92(m，6H)，5.02(t，1H，J＝7.2Hz)， 4.30(s，2H)，3.55(s，3H)，3.22-3.02(m，2H)。
4-((S)-2-(5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨 基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ 7.60-7.56(m，2H)，7.19(s，1H)，7.15-7.12(m，2H)，7.09-7.03 (q，4H，J＝8.7Hz)，5.14(t，IH，J＝7.2Hz)，4.28(s，2H)， 3.33-3.14(m，2H)，2.67(s，3H)。
HPTP-β的抑制提供了一种提高内皮受体酪氨酸激酶的活性、从而 治疗组织血液流通不足的病症的方法；所述内皮受体酪氨酸激酶包括， 但不限于，血管生成素受体酪氨酸激酶Tie-2和VEGF受体酪氨酸激酶 VEGFR2。本文的化合物可作为一种调控血管生成和内皮受体酪氨酸激 酶的其它活性的手段。因此本文尤其是可解决一种主要的尚未满足的 医疗需求；提供了有效的人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂的 组合物；并从而提供了一种在组织血液流通不足或血液流通增加将会 有益的病症中调控血管生成、血管重塑及内皮受体酪氨酸激酶的其它 活性的方法。人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的效果已显示出可对几种人 体疾病或病症产生影响，这些病症包括，但不限于；
i)周围动脉疾病-Shiojima，I.et al.，Journal of Clinical Invest.，115，3108-2118，(2005)；
ii)冠状动脉疾病-Siddiqui，A.J.et al.，Biochem. Biophys.Res.Comm.，310，1002-1009，(2003)；
iii)心肌梗塞(急性冠状动脉综合征)-Takahashi，K.et al.，Molecular Therapy，8，584-592，(2003)；
iv)卒中(脑血管疾病)-Stewart，D.et al.，Chest，128， 633-642，(2005)；
v)心衰竭-Thurston G.，J.Anat.，200，575-580， (2002)；
vi)高血压-Caravalho，R.S.et al.，Bone，34，849-861， (2004)；
vii)糖尿病和缺血性神经病-Carano，A.D.and Filvaroff， E.H.，Drug Discovery Today，8，980-989，(2003)；
viii)创伤愈合及皮肤老化-Simons，M.，Circulation，111， 1556-1566(2005)；
ix)血管炎症及动脉粥样硬化-Annex，B.H.and Simons M.， Cardiovascular Research，65，649-655，(2005)；
x)血管外渗综合征-Ardelt，A.A.et al.，Stroke，36， 337-341(2005)；以及
xi)骨生长、维持及修复-Cardiovascular Medicine，12， 62-66，(2002)。
制剂
本文还涉及包括本文HPTPβ抑制剂的组合物或制剂。一般而言， 本文的组合物包括：
a)有效量的一种或多种可有效用作人蛋白酪氨酸磷酸酶β (HPTP-β)抑制剂的本文的苯基氨基磺酸及其盐；以及
b)一种或多种赋形剂。
就本发明而言，在本文的说明书整篇中术语“赋形剂”和“载体” 可交换使用，并且所述术语在本文被定义为“在配制安全有效的药用 组合物过程中所使用的成分”。
药剂师会理解，赋形剂主要用于送递一种安全、稳定、起作用的 药物，其不仅可作为送递用总赋形物的一部分，而且还可作为一种使 活性成分受体实现有效吸收的手段。赋形剂可简单而直接地为惰性填 充物，或在本文中使用的赋形剂可用作pH稳定系统或包覆层的一部分 以确保成分安全送递至胃部。药剂师还可对本文化合物具有改善的细 胞效能、药物代谢动力学性能以及改善的口服生物利用度这一事实加 以利用。
本文组合物的非限制性实例包括：
a)约0.001mg至约1000mg的一种或多种本文的苯基氨基 磺酸；以及
b)一种或多种赋形剂。
本文的另一个实施方案涉及以下组合物：
a)约0.01mg至约100mg的一种或多种本文的苯基氨基磺 酸；以及
b)一种或多种赋形剂。
本文的又一个实施方案涉及以下组合物：
a)约0.1mg至约10mg的一种或多种本文的苯基氨基磺酸； 以及
b)一种或多种赋形剂。
本文使用的术语“有效量”是指“剂量上及必要的时间段内有效 达到所需或治疗结果的一种或多种苯基氨基磺酸的量”。有效量可根 据本领域已知的因素改变，例如所治疗的人或动物的疾病状态、年龄、 性别及体重。尽管特定给药方案可记载于本文的实施例中，但本领域 技术人员会理解，所述给药方案可改变以获得最佳的治疗响应。因此， 不可能指明确切的“有效量”。例如一些分份剂量可按日服用或所述 剂量可按照治疗状况的紧急情况的说明而按比例减少。此外，本文组 合物还可按照所需要的给药频率给药以达到治疗量。
使用方法
本文涉及调控人体中血管生成的方法，包括向人体给用本文上述 的化合物。
本文方法的一个实施方案涉及一种治疗受试者组织血液流通储备 不足的病症的方法，所述病症选自，但不限于，冠状动脉疾病、周围 血管疾病或脑血管病。
本文方法的第二个实施方案涉及使缺血组织血管生成的方法。这 里所述的“缺血组织”是指缺少足够血液流通的组织。缺血组织的实 例包括，但不限于，由于心肌梗塞和脑梗塞导致缺乏足够血液供应的 组织、肠系膜或肢臂缺血或者血管闭塞或血管狭窄的后果。在一个实 例中，氧合血供应的中断可能是由于血管闭塞引起的。这种血管闭塞 可能是由于动脉粥样硬化、外伤、手术操作、疾病和/或其它病因引起 的。本文的治疗方法还包括治疗骨骼肌和心肌缺血、卒中、冠状动脉 疾病、周围血管疾病以及冠状动脉疾病。
本文方法的第三个实施方案涉及一种修复组织的方法。这里所用 的“修复组织”是指促进组织修复、再生、生长和/或维持，其包括， 但不限于，伤口修复或组织工程学。本领域技术人员理解，组织修复 需要新的血管形成。反之，组织可因包括但不限于外伤或以下病症而 损坏，所述病症包括关节炎、骨质疏松以及其它骨骼疾病及烧伤等。 组织还可由于外科手术、辐射、破口、有毒化学物质、病毒或细菌感 染或者烧伤造成伤害而损坏。需要修复的组织还包括难愈性创伤。难 愈性创伤的实例包括由糖尿病病理造成的难愈性皮肤溃疡；或者不易 愈合的骨折。
本文的化合物还适用于完成引导组织再生(GTR)术中的组织修复。 目前本领域技术人员使用这种再生术以促进侵入性外科手术之后的创 伤愈合。
本文方法的第四个实施方案涉及这样一种促进组织修复的方法， 其特征在于在组织工程学的过程中促进组织生长。这里所用的“组织 工程学”定义为用于增加或取代身体组织和器官的、与合成或天然物 质相关的、生物假器官装置的创造、设计及制作。因此，本方法还可 用于增加人体组织在体外的设计和生长，以便日后在病变组织的修复 或替换中植入。例如，抗体可用于促进皮肤移植替换物的生长，所述 替换物被用作一种烧伤疗法。
本文方法的又一个组织工程学实施方案重复包括诱导功能性人体 组织在植入需要再生部位时的再生的含细胞装置或无细胞装置中。如 本文所述，由生物材料引导的组织再生可用于促进例如牙周病中的骨 骼再生长。因此，抗体可用于促进创伤处或其它需要这类修复的组织 处配置为三维构型的再造组织的生长。
本文方法的还有一个组织工程学实施方案重复，本文所述的化合 物可包含于外部或内部装置中，所述装置含有设计以代替病变内部组 织功能的人体组织。该方法包括从人体分离细胞、把它们与结构基体 放在一起以及在体内植入新的系统或在体外使用该系统。例如，抗体 可包含在细胞系血管移植物中以促进该移植物中所含细胞的生长。可 以想象，本文方法可用于增进产品中的组织修复、再生和工程学，所 述产品例如软骨和骨、中枢神经系统组织、肌肉、肝及胰岛(产生胰 岛素的)细胞。
本文还涉及本文的苯基氨基磺酸在制备用于促进皮肤移植替换物 生长的药物中的用途。
本文还涉及本文的苯基氨基磺酸在制备用于完成引导组织再生 (GTR)术中组织修复的药物中的用途。
本文化合物可用于一种或多种药物的制备，其非限制性实例为：
用于制备有益于组织工程学从而可促进组织生长的药物的化合 物。
用于制备治疗受试者局部缺血性病症的药物的化合物。
过程
使用血管生成体外和体内模型的筛选试验
本文化合物可通过本领域已知的血管生成试验进行筛选。这类试 验包括检测培养细胞中或组织外植体血管结构形成中的血管生长替代 物的体外试验以及直接或间接地检测血管生长的体内试验(Auerbach， R.，et al.(2003).Clin Chem 49，32-40，Vailhe，B.，et al.(2001). Lab Invest 81，439-452)。
1.血管生成体外模型
适用于本文的体外模型使用培养的内皮细胞或组织外植体，并检 测试剂在“生血管”细胞响应或毛细血管状结构形成方面的效果。体 外血管生成试验的非限制性实例包括但不限于内皮细胞移行和增殖、 毛细管形成、内皮长出、主动脉环外植体试验及鸡主动脉弓试验。
2.血管生成体内模型
适用于本文的体内试剂或抗体在生长因子(即VEGF或血管生成素 1)的存在或不存在下被局部地或全身地给用，且新的血管生长可通过 直接观察或通过测量一种替代物标记例如血红蛋白含量或一种荧光指 示剂来检测。体内血管生成试验的非限制性实例包括但不限于鸡胚尿 囊膜试验、角膜血管生成试验及小黑鼠体内血管新生试验(MATRIGELTMplug assay)。
3.确定缺血组织血管化的过程。
标准的常规技术可用于确定组织是否因不良的血管阻塞而存在缺 血性损伤风险。例如，在心肌病中这些方法包括多种成像技术(例如 放射性示踪法、x射线及MRI)和生理测试。因此，作为一种预防或削 弱受到或可能将受到血管阻塞影响的组织缺血的有效方法，血管生成 的诱发可方便地进行测定。
使用标准技术的本领域技术人员可检测组织的血管化情况。通过 检测治疗前后进入组织的血液流通而检测受试者血管化情况的非限制 性实例包括SPECT(单光子发射计算机断层术)、PET(正电子发射断 层扫描术)、MRI(磁共振成像)；及上述方法的结合。血管造影术可 用作宏观血管供应的评估方法。可采用组织学评价使血管供应在小血 管级上量化。这些和其它技术描述于Simons，et al.，“Clinical trials in coronary angiogenesis，”Circulation，102， 73-86(2000)。
以下是HPTPβ(IC50μM)的非限制性实例且PTP1B(IC50μM) 的活性列于下表1中。
表1
化合物 HPTPβ IC50μ M PTP1B IC50 μM (S)-4-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2- 苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸 0.003 1.4 (S)-4-(2-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2- 苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸 0.046 3.7 4-(S)-2-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2- (2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸 0.0002 4.71 4-(S)-2-(5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2 -(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸 0.0006 3.86 4-((S)-2-(5-甲氧基羰基)甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基 磺酸 0.002 1.55 4-((S)-2-(5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基-1，3，4-噻二 唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基) 苯基氨基磺酸 9×10-6 0.58
本文所公开的尺寸和数值不应被理解为是对所述确切数值的严格 限制。相反，除非另有说明，每个尺寸都意指所述数值和所述数值附 近的等效范围。例如，公开的尺寸“40mm”意指“约40mm”。
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