技术领域
本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及含氮原子的五元杂环化学技术领域。
背景技术
西洛多辛（Silodosin）是日本Kissei制药公司开发的α1-受体拮抗剂，临床上用于治疗由于前列腺良性增生所致的排尿困难，其化学名称为：2,3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，其结构式如下：
从目前已有的西洛多辛的合成文献可以看出，光学纯西洛多辛主要通过不同的合成路线得到消旋中间体后采用手性拆分方法获得，并且在一些反应中，其所使用的试剂并不是很理想，例如欧洲专利EP0600675以1-乙酰吲哚啉为原料经过多步反应得到具有下列式a结构的消旋中间体，然后用拆分剂扁桃酸进行拆分得到光学纯的式a化合物：
。
欧洲专利EP0600675提供的制备西洛多辛的反应路线比较长共12步，反应过程中要用到价格昂贵的氧化铂，剧毒的氰化钠和易燃易爆的叠氮化钠，不利于劳动和环境保护，以上存在的现实问题，导致其工业化的不可行性。
专利公开号为CN101759627的中国专利申请文件也是以1-乙酰吲哚啉为原料经过多步反应得到具有上述式a结构的消旋中间体，也是经扁桃酸手性拆分后，进行后继反应步骤。并且反应过程中需要用到反应试剂2-溴丙酰氯，N-溴代丁二酰亚胺（NBS），两次用到三氟乙酸。2-溴丙酰氯难以获得，用N-溴代丁二酰亚胺进行自由基反应并不能得到单一的单溴代产物，反应副产物多，三氟乙酸对设备腐蚀严重，以上缺点导致反应操作难度大，不利于工业化生产。
公开号为JP2002265444的日本专利申请文件是以吲哚为原料经过多步反应后制备得到具有下列结构的消旋中间体，然后用拆分剂顺-(1R,2S)-(-)-苄胺环己烷甲醇进行拆分得到光学纯的式b化合物：
拆分剂价格昂贵且回收困难，这些拆分方法为了得到较高的ee值，通常需要多次重结晶，这样会浪费大量的原料，既不经济，又造成环境污染。并且由光学纯的式b化合物制备合成具有下列式c化合物过程中要先将式b化合物制备成酰胺，然后进行Hofmann降解（霍夫曼降解），增加了反应的步骤，降低了反应收率，
。
发明内容
为了解决上述现有技术中，反应过程中需要用到拆分剂，并且需要多次重结晶，浪费原料，产物损失严重，生产成本高，反应收率低，化学试剂污染严重，毒性大等技术问题，本发明提供了一种新的用于制备光学纯西洛多辛的中间体化合物，具体方案如下：
一种具有下列式A结构式的化合物：
其中：
X为氢或溴，R1为氢，甲酰基或为具有下式结构的基团：
，或；
其中R7为酸的保护基；
所述R7优选为烷基，取代烷基；所述取代烷基优选为芳烷基，取代芳烷基；
所述烷基优选为甲基，乙基，丙基；所述取代烷基优选为三氯甲基，三氟甲基，苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，间硝基苄基，对氯苄基，间氯苄基，对溴苄基，间溴苄基，苄基。
R2为3-羟丙基或为具有下式结构的基团：
其中W为醇的保护基；
所述W优选为乙酰基，三氟乙酰基，烯丙氧羰基，叔丁氧羰基（Boc），三甲基硅烷基（TMS），叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS），苯甲酰基，三苯甲基，对甲氧基苄基，对甲氧基苄氧羰基（Moz），对硝基苄基，间硝基苄基，对氯苄基，间氯苄基，对溴苄基，间溴苄基，苄基。
其中所述式A化合物优选为具有下列化学结构式所表示的化合物：
，，，，，
其中X，W，R7的定义与上述定义相同。
其中所述的式A-2化合物由所述的式A-1化合物与下列的式C化合物（称为：磷叶立德）作用制备得到，
其中R7的定义与上述式A-2化合物中R7的定义相同。
所述式C化合物的制备可参考Tetrahedron, 66(26), 4745-4759; 2010或J. Org. Chem. 1984, 49, 4293-4295中的方法。
所述式A-1化合物与所述C化合物的摩尔用量比优选为1：（1～4）。
制备式A-2化合物所用溶剂优选为酰胺类溶剂或芳烃类溶剂，所述酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺（DMF），N,N-二乙基乙酰胺(DEA)，N,N-二甲基丙酰胺(DMP)或N,N-二乙基丙酰胺(DEP)；所述芳烃类溶剂优选为苯，甲苯，二甲苯。所用溶剂用量为所述式A-1化合物的20~100倍，优选30~60倍。
制备式A-2化合物的反应温度本领域的技术人员根据不同溶剂可以选定最佳的反应温度，最佳反应温度为50oC～回流，最佳反应时间为1～20小时。
其中所述的式A-3化合物由所述的式A-2化合物在碱性条件下水解制备得到。
制备式A-3化合物所用碱优选为碱金属碱，所述碱金属碱优选为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾。
所述式A-2化合物与所述碱的摩尔用量比为1：（1～10）；优选为1：（2～6）。
制备式A-3化合物所用溶剂优选为极性质子性溶剂；所述极性质子性溶剂优选为醇类溶剂或水；所述醇类溶剂具体可以为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或正丁醇等。所述溶剂用量为所述式A-2化合物的10～50倍，优选为20～30倍。
制备A-3化合物的反应温度本领域的技术人员根据不同溶剂可以选定最佳的反应温度，最佳反应温度为0～90oC，最佳反应时间为2～24小时。
所述的式A-4化合物由所述式A-3化合物在碱存在下进行不对称催化加氢反应制备得到。
制备所述式A-4化合物所用碱优选为碱金属碱或有机碱；所述碱金属碱优选为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯；所述有机碱优选为胺类化合物。所述胺类化合物优选为芳胺或烷基胺，具体可以为苯胺，N,N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，二异丙胺，N,N-异丙基乙胺，三乙胺或吡啶。
制备所述式A-4化合物所用催化剂为Ir(L1)(L2)nY，其中：
L1为定义的化合物(Sa,S)-SIPHOX；
其中，R3为芳基；优选为C6~C16的芳基。R4为氢，烷基，芳基或芳基烷基；所述烷基优选为C1~C8的烷基；所述芳基优选为C6~C16的芳基；所述芳基烷基优选为C7~C16的芳基烷基。
L2优选为环辛烯，1,5-环辛二烯，乙烯，1,5-己二烯或降冰片二烯；
n为1或2；
Y为氯，溴，碘，氟，三氟乙酰基，四氟硼酸根，四[(3,5-二(三氟甲基)苯基]硼酸根，四苯基硼酸根，六氟锑酸根，六氟磷酸根，三氟甲磺酸根，甲磺酸根，高氯酸根，高溴酸根，高碘酸根，硝酸根，硫酸氢根或乙酰丙酮根。
所述式A-3化合物与所述碱的摩尔用量比优选为1：（1～3）。
所述式A-3化合物与所述催化剂Ir(L1)(L2)nY的摩尔用量比为1：（0.00001～0.04）；优选为1：（0.0001～0.005）。
制备式A-4化合物所用氢气压力为0.1~10Mpa；优选0.5~1.0Mpa。
制备式A-4化合物所用溶剂优选为醇类或醚类溶剂，或其任意混合物。所述醇类溶剂优选为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇或其任意两种或两种以上的混合物。所述醚类溶剂优选为四氢呋喃，甲基四氢呋喃。所用溶剂用量为式A-3化合物的20~80倍，优选30~50倍。
制备式A-4化合物的反应温度本领域的技术人员根据不同溶剂可以选定最佳的反应温度，最佳反应温度为30～70 oC；反应时间为0.5～10小时。
具有式A-4结构的化合物进一步地，在叠氮磷酸二苯酯和二异丙基乙胺存在下与具有下列式E结构的化合物作用转化为具有下列式D结构的化合物，
，
其中X，W的定义与上述定义相同，R6为酯的保护基；具体可以为叔丁基，乙烯基，烯丙基，苄基，对甲氧苄基，对硝基苄基，二苯基甲基。
所述的式D化合物进一步地被转化为西洛多辛。具体合成方法可参考公开号为JP2006188470的日本专利申请文件。
当X为溴时，所述式A结构的化合物，由具有下列式B结构的化合物在溴素作用下制备得到，
，
其中R1，W的定义与上述定义相同。
其中所述式B化合物与所述溴素的摩尔用量比优选为1：（1～2）；
制备式A化合物所用溶剂优选为氯代烷类或酰胺类溶剂；所述氯代烷类优选为二氯甲烷，氯仿；所述先胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基乙酰胺。
制备式A化合物所用溶剂用量为所述式B化合物的15～60倍；优选为20～40倍。
制备式A化合物反应温度优选为-10～10oC。
一种所述式A化合物的用途，用于制备西洛多辛。
本发明的一种优选的技术方案，所述的式A化合物优选为具有下列化学结构式所表示的化合物：
，，，，，。
其中W的定义与上述定义相同。
其中所述式1化合物由吲哚啉与3-氯丙基乙酸酯在碱存在下进行亲电反应制备得到。
制备所述式1化合物所用碱优选为胺类化合物。所述胺类化合物优选为芳胺或烷基胺，具体可以为苯胺，N,N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，二异丙胺，N,N-二异丙基乙胺，三乙胺或吡啶。
所述吲哚啉与所述3-氯丙基乙酸酯摩尔用量比为1：（1～3）。
所述吲哚啉与所述碱的摩尔用量比为1：（1～3）。
制备所述式1化合所用溶剂优选为为极性质子性溶剂；所述极性质子性溶剂优选为醇类溶剂，具体可以为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇或异戊醇。所用溶剂用量为所述吲哚啉的20~100倍，优选40~60倍。
制备所述式1化合的反应温度为60oC至回流，所述反应的反应时间为6～24小时。
其中所述式2化合物由所述式1化合物在三氯氧磷（POCl3）作用下制备得到。
所述式1化合物与三氯氧磷的摩尔用量比为1：（1~3）。
制备所述式2化合物所用溶剂优选为酰胺类溶剂，所述酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基乙酰胺。所用溶剂用量为所述式1化合物的20~100倍，优选40~60倍。
制备所述式2化合物的反应温度为-10oC～40oC，反应时间为2～20小时。
其中所述式3化合物由所述式2化合物与下列的式b化合物（称为：磷叶立德）作用制备得到。
所述式b化合物的制备方法可参考Tetrahedron, 66(26), 4745-4759; 2010中的方法。
所述式2化合物与所述式b化合物的摩尔用量比为1：（1～4）。
制备所述式3化合物所用溶剂优选为酰胺类溶剂，所述酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基乙酰胺。所用溶剂用量为所述式1化合物的20~100倍，优选30~60倍。
制备所述式3化合物的反应温度为50 oC至回流，反应时间为1～20小时。
其中所述式4化合物由所述式3化合物在碱作用下制备得到。
所述碱优选为碱金属碱，所述碱金属碱优选为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化铯。
所述式3化合物与所述碱的摩尔用量比为1：（1～10）；优选为1：（2～6）。
制备所述式4化合物所用溶剂优选为极性质子性溶剂；所述极性质子性溶剂优选为醇类溶剂或水；所述醇类溶剂具体可以为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或正丁醇等。所述溶剂用量为所述式3化合物的10～50倍，优选为20～30倍。
制备所述式4化合物的反应温度为0～40 oC，反应时间为2～24小时。
其中所述式5化合物由所述式4化合物在碱存在下进行催化加氢反应制备得到。
所述碱优选为碱金属碱或有机碱；所述碱金属碱优选为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯；所述有机碱优选为胺类化合物或吡啶。所述胺类化合物优选为芳胺或烷基胺，具体可以为苯胺，N,N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，二异丙胺，N,N-异丙基乙胺，三乙胺或吡啶。
制备所述式5化合物所用催化剂为Ir(L1)(L2)nY，其中：
L1为定义的化合物(Sa,S)-SIPHOX；
其中，R3为芳基；优选为C6~C16的芳基；R4为氢，烷基，芳基或芳基烷基；所述烷基优选为C1~C8的烷基；所述芳基优选为C6~C16的芳基；所述芳基烷基优选为C7~C16的芳基烷基。
L2优选为环辛烯，1,5-环辛二烯，乙烯，1,5-己二烯或降冰片二烯；
n为1或2；
Y为氯，溴，碘，氟，三氟乙酰基，四氟硼酸根，四 [ (3,5-二（三氟甲基）苯基]硼酸根，四苯基硼酸根，六氟锑酸根，六氟磷酸根，三氟甲磺酸根，甲磺酸根，高氯酸根，高溴酸根，高碘酸根，硝酸根，硫酸氢根或乙酰丙酮根。
所述式4化合物与所述碱的摩尔用量比为1：（1～3）。
所述式4化合物与所述催化剂Ir(L1)(L2)nY的摩尔用量比为1：（0.0001～0.04）；优选为1：（0.001～0.005）。
制备所述式5化合物所用氢气压力为0.1~10Mpa；优选0.5~1.0Mpa。
制备所述式5化合物所用溶剂优选为醇类或醚类溶剂，或其任意混合物。所述醇类溶剂优选为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇或其任意两种或两种以上的混合物。所述醚类溶剂优选为四氢呋喃，甲基四氢呋喃。所用溶剂用量为式4化合物的20~80倍，优选30~50倍。
制备所述式5化合物的反应温度为30～70 oC；反应时间为0.5～10小时。
其中所述式6化合物由所述式5化合物与亲电试剂进行亲电取代反应制备得到。也可以在所述反应中加入碱。
所述亲电试剂优选为醋酐，乙酰氯，苄氯，苄溴，对甲氧基苄溴，对甲氧基苄溴。
所述碱优选为胺类化合物；所述胺类化合物优选为芳胺或烷基胺，具体可以为苯胺，N,N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，二异丙胺，N,N-异丙基乙胺，三乙胺或吡啶。
所述式5化合物与所述亲电试剂的摩尔用量比为1：（1～2）。
所述式5化合物与所述碱的摩尔用量比为1：（1～3）。
制备所述式6化合物所用溶剂优选为醚类，醇类或氯代烷类溶剂；所述醚类溶剂具体可以为四氢呋喃或者甲基叔丁基醚；醇类溶剂具体可以为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇，异戊醇或其任意两种或两种以上的混合物；所述氯代烷类溶剂具体可以为二氯甲烷，氯仿，1，1-二氯乙烷或其任意两种或两种以上的混合物。
制备所述式6化合物的反应温度为30 oC至回流；反应时间为5～30小时。
本发明给出的西洛多辛中间体及其制备方法，具有的有益效果为：丰富了医药化工领域中的药物中间体；同时经过亲电取代反应，催化加氢反应等简单类型的反应，各中间体就可以轻松转换；在手性化合物的合成过程中，不需要用到价格昂贵的拆分剂，而是应用Ir(L1)(L2)nY作为催化剂，具有良好的选择性，可得到高纯度的单一构型的药物中间体化合物，用手性HPLC分析其ee值大于99%。并且此催化剂的摩尔用量仅为反应底物的1/10000即可达到所述的光学纯度，大大节省了成本，反应收率也较高，节约了原料。也避免了使用现有技术中的2-溴丙酰氯，N-溴代丁二酰亚胺，三氟乙酸，氰化钠，叠氮化钠等不良试剂，原子经济性高，利于环保，因此本发明给出的西洛多辛中间体及其制备方法具有很高的医药应用价值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式A-1-1化合物（W为乙酰基,X为溴）的制备
100ml两颈圆底烧瓶中依次加入1-(3-(乙酰基)丙基)吲哚啉-5-甲醛（2.0g，8.10mmol）和二氯甲烷40ml，降温至-10～10℃，在此温度下滴加溴素（1.36g，8.51mmol）。滴毕，于-10～10℃继续搅拌反应。TLC跟踪反应，直至原料转化完全。反应毕，加入5ml饱和亚硫酸钠水溶液和10ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟。分层，取下层有机相。有机相用15ml饱和氯化钠水溶液洗涤后浓缩，最终的得到式A-1-1化合物2.57g，摩尔收率为97.3%。
实施例2～12是W为不同的醇保护基时，X为溴，按照实施例1的方法同法操作，所得到的实验结果列表如下：
实施例 产物 W 收率(%) m/z 2 A-1-2 三氟乙酰基 87.0 379/380/381 3 A-1-3 烯丙氧羰基 92.9 367/368/369 4 A-1-4 叔丁氧羰基 97.7 383/384/385 5 A-1-5 三甲基硅烷基 97.1 355/357/358 6 A-1-6 叔丁基二甲基硅烷基 96.1 397/398/399 7 A-1-7 苯甲酰基 86.8 387/388/389 8 A-1-8 对甲氧基苄基 97.2 403/404/405 9 A-1-9 对甲氧基苄氧羰基 91.5 433/434/435 10 A-1-10 对硝基苄基 90.1 418/419/420 11 A-1-11 对氯苄基 92.4 407/409/411 12 A-1-12 苄基 96.8 373/374/375
实施例13：式A-2-1化合物（W为乙酰基，X为溴，R7为甲基）的制备
100ml单颈圆底烧瓶中依次加入A-1-1化合物（2.0g，6.14mmol），磷叶立德试剂（3.21g，9.21mmol）和甲苯40ml，氮气保护下升温至90～100℃，在此温度下保温反应。TLC跟踪反应，直至原料转化完全。反应毕，减压浓缩料液，残留物进行柱层析，最终的得到式A-2-1化合物1.96g，摩尔收率80.7%。
实施例14～24是W为不同的醇保护基，X为溴，R7为不同的酸保护基时，按照实施例13的方法同法操作，所得到的实验结果列表如下：
实施例 产物 W R7 收率(%) m/z 14 A-2-2 三氟乙酰基 甲基 76.1% 449/450/451 15 A-2-3 烯丙氧羰基 甲基 72.0% 437/438/439 16 A-2-4 叔丁氧羰基 三氟甲基 65.1% 507/508/509 17 A-2-5 三甲基硅烷基 苄基 78.7% 501/503/504 18 A-2-6 叔丁基二甲基硅烷基 对甲氧基苄基 83.5% 573/575/576 19 A-2-7 苯甲酰基 对硝基苄基 68.2% 578/579/580 20 A-2-8 对甲氧基苄基 对氯苄基 70.9% 583/585/586 21 A-2-9 对甲氧基苄氧羰基 苄基 83.3% 593/594/595 22 A-2-10 对硝基苄基 丙基 85.3% 516/517/518 23 A-2-11 对氯苄基 乙基 80.0% 491/493/494 24 A-2-12 苄基 乙基 78.9% 457/458/459
实施例25：式A-3-1化合物（W为苄基，X为溴）的制备
100ml单颈圆底烧瓶中依次加入式A-2-12化合物（2g，4.37mmol），50%氢氧化钾（0.73g，6.48mmol）水溶液，甲醇30ml，升温至回流继续反应。TLC跟踪反应，直至原料转化完全。反应毕，减压浓缩料液至干。残留物进行柱层析，最终的得到式A-3-1化合物1.84g，摩尔收率为97.9%。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 1.80–1.87 (m, 2H), δ = 2.02 (s, 3H), δ = 2.96 (t, J = 8.8 Hz, 2H), δ = 3.49–3.54 (m, 4H), δ = 3.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), δ = 4.47 (s, 2H), δ = 7.19 (s, 1H), δ = 7.27–7.37 (m, 6H), δ = 7.41 (s, 1H), δ = 12.26 (s, 1H).
实施例26～29是选取实施例20～24所制备得到的化合物为原料，按照实施例25的方法同法操作进行酯解反应所得到的不同结果，所得到的实验结果列表如下：
实施例 产物 原料 试剂 收率（%） m/z 26 A-3-9 A-2-8 K2CO3 85.7 459/460/461 27 A-3-10 A-2-9 LiOH 96.3 503/504/505 28 A-3-11 A-2-10 KOH 97.8 474/475/476 29 A-3-12 A-2-11 KOH 98.3 463/465/466
实施例30：式A-4-1化合物（W为苄基，X为溴）的制备
称取式A-3-1化合物（2g，4.65mmol）和催化剂Ir(L1)(L2)nY（0.74g，0.00078mmol）（此时催化剂中R3为苯基，R4为苄基，L2为环辛基，n为1，Y为四氟硼酸根）（此催化剂来自浙江九洲药业股份有限公司），于装有搅拌子的反应内管中，加入三乙胺（0.47g，4.7mmol）和150mL无水甲醇，在氢气氛围下加压至12MPa，70oC搅拌至氢气压力不再降低。而后停止反应，放出氢气，将反应体系浓缩后，加入100 mL乙醚稀释，以3 N盐酸调节体系至酸性，分液，水相以乙醚（100 mL）萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩得式A-4-1化合物1.91g，1HNMR分析其转化率大于99%。用手性HPLC分析其ee值为97%。经柱层析得到产物收率95.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), δ = 1.87–1.94 (m, 2H), δ = 2.46–2.52 (m, 1H), δ = 2.61–2.70 (m, 1H), δ = 2.89–2.95 (m, 3H), δ = 3.45 (t, J = 8.4 Hz, 2H), δ = 3.57–3.60 (m, 4H), δ = 4.52 (s, 2H), δ = 6.80 (s, 1H), δ = 7.00 (s, 1H), δ = 7.25–7.34 (m, 5H), δ = 9.52 (s, 1H).
实施例31～48是按照实施例30中的方法同法操作，当W为苄基，或对甲氧基苄基，X为溴，所用催化剂Ir(L1)(L2)nY选用不同取代基团时所得到的实验结果，列表如下：
实施例 W R3 R4 L2 n Y ee（%） 收率（%） 31 苄基 苯基 氢 环辛基 1 氯 ﹥99 90 32 苄基 苯基 乙基 环辛基 1 三氟乙酰基 91 33 苄基 2，5-二异丙基苯基 苄基 1，5-环辛二烯 1 四 [ (3,5-二（三氟甲基）苯基]硼酸根 ﹥99 95 34 苄基 2，5-二异丙基苯基 苯基 1，5-环辛二烯 1 四苯基硼酸根 ﹥99 97 35 苄基 对甲基苯基 乙基 乙烯 1 六氟磷酸根 ﹥99 97 36 苄基 2-异丁基苯基 苄基 1，5-己二烯 2 三氟甲磺酸根 ﹥99 93 37 苄基 对甲基苯基 对甲基苯基 1，5-己二烯 2 高氯酸根 ﹥99 98 38 苄基 3，5-二异戊基苯基 3，5-二异戊基苯基 降冰片二烯 2 硝酸根 ﹥99 95 39 苄基 3-异丙基苯基 4-甲基苄基 降冰片二烯 2 硫酸氢根 ﹥99 94 40 对甲氧基苄基 苯基 氢 环辛基 1 氯 ﹥99 91 41 对甲氧基苄基 苯基 乙基 环辛基 1 三氟乙酰基 ﹥99 91 42 对甲氧基苄基 2，5-二异丙基苯基 苄基 1，5-环辛二烯 1 四 [ (3,5-二（三氟甲基）苯基]硼酸根 ﹥99 96 43 对甲氧基苄基 2，5-二异丙基苯基 苯基 1，5-环辛二烯 1 四苯基硼酸根 ﹥99 97 44 对甲氧基苄基 对甲基苯基 乙基 乙烯 1 六氟磷酸根 ﹥99 96 45 对甲氧基苄基 2-异丁基苯基 苄基 1，5-己二烯 2 三氟甲磺酸根 ﹥99 95 46 对甲氧基苄基 对甲基苯基 对甲基苯基 1，5-己二烯 2 高氯酸根 ﹥99 99 47 对甲氧基苄基 3，5-二异戊基苯基 3，5-二异戊基苯基 降冰片二烯 2 硝酸根 ﹥99 98 48 对甲氧基苄基 3-异丙基苯基 4-甲基苄基 降冰片二烯 2 硫酸氢根 ﹥99 93
实施例49：式D-1（W为苄基，X为溴，R6为苄基）化合物的制备
500ml单颈圆底烧瓶中依次加入式A-4-1化合物（25.0g，57.8mmol)、叠氮磷酸二苯酯（15.9g，57.8mmol)、二异丙基乙胺（8.2g，63.6mmol)），升温至60～65℃，在此温度下保温反应1～3小时。加入苯甲醇（9.4g，87.0mmol），升温至90～95℃，保温反应10~24小时。反应毕，减压浓缩料液，残留物进行柱层析，最终的得到式D-1化合物24.1g，摩尔收率为77.7%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), δ = 1.87–1.94 (m, 2H), δ = 2.47–2.52 (m, 1H), δ = 2.66–2.71 (m, 1H), δ = 2.92 (t, J = 8.8 Hz, 2H), δ = 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), δ = 3.57–3.60 (m, 4H), δ = 3.83–3.91 (m, 1H), δ = 4.52 (s, 2H), δ = 4.59–4.63 (m, 1H), δ = 5.09 (s, 2H), δ = 6.79 (s, 1H), δ = 6.97 (s, 1H), δ = 7.25–7.37 (m, 10H).
实施例50～57是选取实施例31～48所制备得到的化合物为原料，按照实施例49的方法同法操作所得到的不同结果，所得到的实验结果，列表如下：
实施例 W R6 试剂 收率（%） m/z 50 苄基 叔丁基 叔丁醇 72.1 502/503/504 51 苄基 对甲氧苄基 对甲氧苄醇 65.0 566/567/568 52 苄基 对硝基苄基 对硝基苄醇 55.4 581/582/583 53 苄基 二苯基甲基 二苯基甲醇 57.2 612/613/614 54 对甲氧基苄基 叔丁基 叔丁醇 71.5 532/533/534 55 对甲氧基苄基 对甲氧苄基 对甲氧苄醇 62.3 596/597/598 56 对甲氧基苄基 对硝基苄基 对硝基苄醇 50.2 611/612/613 57 对甲氧基苄基 二苯基甲基 二苯基甲醇 52.9 642/643/645
实施例58：式1化合物的制备
将吲哚啉（92.05g，0.774mol），3-氯丙基乙酸酯（122.0g，0.893mol)，N，N-二异丙基乙胺（336.2mL，1.935mol），依次投入1000mL三口瓶中，加入异戊醇机械搅拌，装备冷凝回流装置，回流反应12小时。反应液减压蒸馏去除大部分异戊醇，加入乙酸乙酯萃取，有机层用无水MgSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到189g深红色固体式1化合物的粗品，可无需纯化，直接投入下步反应。
1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ=1.953-1.987（m，2H），δ=2.102（s，3H），δ=2.971-3.012（t，2H，J=8.4Hz），δ=3.159-3.195（t，2H，J=7.2Hz），δ=3.346-3.388（t，2H，J=8.4Hz），δ=4.203-4.235（t，2H，J=6.4Hz），δ=6.484-6.504（d，1H，J=8Hz），δ=6.660-6.697（t，1H，J=7.2Hz），δ=7.072-7.110（m，2H）。
实施例59：式2化合物的制备
取一三口瓶，配温度计、机械搅拌，先将400ml N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，冰水浴条件下滴加POCl3（163g，1.07mol）大约20~30分钟滴加完毕，然后保持冰水浴反应搅拌30分钟；然后开始滴加式1化合物（156g，0.713mol）的N,N-二甲基甲酰胺溶液，20~30分钟滴加完毕，然后升温到30oC反应2~5小时。TLC检测跟踪至反应结束。将反应液倒入冷水中，加入200mL乙酸乙酯萃取掉其中的杂质，水相用50%NaOH溶液调pH>13搅拌均匀，加入800mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水MgSO4干燥，减压去除溶剂得150.2g白色固体式2化合物，收率为85.3%。
1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ=1.927-1.993（m，2H），δ=2.074（s，3H），δ=3.041-3.083（t，2H，J=8.4Hz），δ=3.301-3.337（t，2H，J=7.2Hz），δ=3.580-3.623（t，2H，J=8.4Hz），δ=4.140-4.171（t，2H，J=6.4Hz），δ=6.373-6.395（d，1H，J=8.4Hz），δ=7.546-7.563（m，2H），δ=9.664（s，1H）。
实施例 60：式3化合物的制备
取一两口瓶，将式2化合物 （23.0g，0.084mol）和磷叶立德(50.8g，0.133mol)依次投入400mLN,N-二甲基甲酰胺中，回流搅拌5～10小时，TLC跟踪至反应结束，柱层析分离得28g黄色粘稠液体式3化合物，收率为90%。
1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ=1.315-1.351（t，3H，J=7.2Hz），δ=1.909-1.976（m，2H），δ=2.074（s，3H），δ=2.144-2.147（d，3H，J=1.2Hz），δ=2.984-3.026（t，2H，J=8.4Hz），δ=3.192-3.227（t，2H，J=7.2Hz），δ=3.424-3.466（t，2H，J=8.4Hz），δ=4.157-4.189（t，2H，J=6.4Hz），δ=4.215-4.269（m，2H），δ=6.414-6.434（d，1H，J=8.4Hz），δ=7.190-7.211（m，2H），δ=7.600（s，1H）。
实施例61～71是W为不同的醇保护基，X为氢，R7为不同的酸保护基时，按照实施例60的方法同法操作，所得到的实验结果列表如下：
实施例 产物 W R7 收率(%) m/z 61 A-2-a 三氟乙酰基 甲基 93.2% 371/372 62 A-2-b 烯丙氧羰基 甲基 89.1% 359/360 63 A-2-c 叔丁氧羰基 三氟甲基 91.0% 429/430 64 A-2-d 三甲基硅烷基 苄基 85.2% 423/424 65 A-2-e 叔丁基二甲基硅烷基 对甲氧基苄基 86.4% 495/496 66 A-2-f 苯甲酰基 对硝基苄基 88.7% 500/501 67 A-2-g 对甲氧基苄基 对氯苄基 74.5% 505/506 68 A-2-h 对甲氧基苄氧羰基 苄基 84.1% 515/516 69 A-2-i 对硝基苄基 丙基 81.7% 438/439 70 A-2-j 对氯苄基 乙基 83.5% 413/415 71 A-2-k 苄基 乙基 81.3% 379/380
实施例 72：式4化合物的制备
取一单口瓶，投入式3化合物（20.0g，0.06mol），加入300mL甲醇溶解，另外溶解NaOH（3.6g，0.09mol）在50mL水中加入其中，搅拌， 内温控制在10~25oC，TLC检测至反应完毕，减压蒸馏除去大部分甲醇，在用乙酸乙酯萃取，水相用稀盐酸调节pH=3~4，过滤得到13.7g黄色固体产物式4化合物，收率87.7%。
1HNMR（400MHz，DMSO）：δ=1.668-1.704（m，2H），δ=2.030-2.032（d，3H，J=0.92Hz），δ=2.915-2.957（t，2H，J=8.4Hz），δ=3.153-3.189（t，2H，J=7.2Hz），δ=3.393-3.435（t，2H，J=8.4Hz），δ=3.464-3.495（t，2H，J=6.4Hz），δ=4.453（s，1H），δ=6.474-6.495（d，1H，J=8.4Hz），δ=7.156-7.201（m，2H），δ=7.470（s，1H），δ=12.133（s，1H）。
实施例73～78是选取实施例61～66所制备得到的化合物为原料，按照实施例72的方法同法操作进行酯解反应所得到的不同结果，所得到的实验结果列表如下，其中X为氢：
实施例 产物 原料 试剂 收率（%） 73 A-3-2 A-2-a NaOH 88.3 74 A-3-3 A-2-b NaOH 86.8 75 A-3-4 A-2-c KOH 86.7 76 A-3-5 A-2-d NaHCO3 76.3 77 A-3-6 A-2-e Na2CO3 82.1 78 A-3-7 A-2-f NaOH 89.1
实施例 79：式5化合物的制备
称取式4化合物（130mg，0.5mmol）和催化剂Ir(L1)(L2)nY（1.9mg，0.002mmol）（此时催化剂中R3为苯基，R4为苄基，L2为环辛基，n为1，Y为四氟硼酸）（此催化剂来自浙江九洲药业股份有限公司），于装有搅拌子的反应内管中。加入三乙胺（50mg，0.5mmol）和2 mL无水甲醇，在氢气氛围下加压至0.6 Mpa，于60oC下搅拌1小时。而后停止反应，放出氢气，将反应体系浓缩后，加入10 mL乙醚稀释，以3 N盐酸调节体系至酸性，分液，水相以10mL乙醚萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。得120mg式5化合物，1H NMR分析其转化率大于99%，用手性HPLC分析其ee值大于99%。经柱层析得到产物收率92%。
1HNMR（400MHz，DMSO）：δ=1.002-1.018（d，3H，J=6.4Hz），δ=1.655-1.691（m，2H），δ=2.413-2.534（m，2H），δ=2.736-2.839（m，3H），δ=3.017-3.056（t，2H，J=7.2Hz），δ=3.217-3.258（t，2H，J=8.4Hz），δ=3.473-3.504（t，2H，J=6.4Hz），δ=4.453（s，1H），δ=6.365-6.384（d，1H，J=8.4Hz），δ=6.775-6.795（d，1H，J=8Hz），δ=6.843（s，1H），δ=12.034（s，1H）。
MS：SIL50：263.1521。
实施例80～88是按照实施例79的方法同法操作，所用催化剂Ir(L1)(L2)nY选用不同取代基团时所得到的实验结果，列表如下：
实施例 R3 R4 L2 n Y ee（%） 收率（%） 80 苯基 氢 环辛基 1 氯 ﹥99 88 81 苯基 乙基 环辛基 1 三氟乙酰基 90 82 2，5-二异丙基苯基 苄基 1，5-环辛二烯 1 四 [ (3,5-二（三氟甲基）苯基]硼酸根， ﹥99 93 83 2，5-二异丙基苯基 苯基 1，5-环辛二烯 1 四苯基硼酸根 ﹥99 93 84 对甲基苯基 乙基 乙烯 1 六氟磷酸根 ﹥99 94 85 2-异丁基苯基 苄基 1，5-己二烯 2 三氟甲磺酸根 ﹥99 92 86 对甲基苯基 对甲基苯基 1，5-己二烯 2 高氯酸根 ﹥99 94 87 3，5-二异戊基苯基 3，5-二异戊基苯基 降冰片二烯 2 硝酸根 ﹥99 93 88 3-异丙基苯基 4-甲基苄基 降冰片二烯 2 硫酸氢根 ﹥99 91
实施例89：式6-1化合物（式6化合物中取代基W为乙酰基）的制备
将式5化合物（2.6g，0.01mol）溶于40mLTHF中，加入三乙胺（1.52g，0.015mol），搅拌；在0~5℃的条件下滴加乙酰氯（1.2g，0.015mol）；滴加完毕，常温反应12小时；反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯萃取，水洗2~3遍，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得2.82g淡黄色粘稠液体式6-1化合物，收率为92.3%。
1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ=1.143-1.160（d，3H，J=10.8Hz），δ=1.911-1.946（m，2H），δ=2.070（s，3H），δ=2.512-2.566（m，H），δ=2.668-2.686（m，H），δ=2.906-2.946（t，2H，J=8.4Hz），δ=2.964-2.995（m，H），δ=3.095-3.131（t，2H，J=7.2Hz），δ=3.293-3.334（t，2H，J=8.4Hz），δ=4.166-4.182（t，2H，J=3.2Hz），δ=6.378-6.398（d，1H，J=8Hz），δ=6.861-6.881（d，1H，J=8Hz），δ=6.903（s，1H）。
实施例90：式6-2化合物（式6化合物中取代基W为苄基）的制备
按照实施例72的方法同法操作，滴加苄溴（2.57g，0.015mol）得2.74g式6-2化合物，收率为77.6%。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。