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1、(10)申请公布号 CN 102633690 A (43)申请公布日 2012.08.15 CN 102633690 A *CN102633690A* (21)申请号 201210105307.9 (22)申请日 2012.04.11 C07C 309/19(2006.01) C07C 303/44(2006.01) (71)申请人 上海康福赛尔医药科技有限公司 地址 201823 上海市嘉定区外冈外钱公路 105 号 (72)发明人 沈洪明 (74)专利代理机构 上海科盛知识产权代理有限 公司 31225 代理人 林君如 (54) 发明名称 诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋 樟脑磺酸方。
2、法 (57) 摘要 本发明涉及诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制 左旋和右旋樟脑磺酸方法， 该方法包括以下步骤 ： 原料重量比及组份如下 ： 外消旋樟脑磺酸 1 份， 水 1.2份， 光学活性诱导体0.1份， 经拆分， 结晶分离 再通过纯化， 得到光学活性右旋樟脑磺酸和左旋 樟脑磺酸产品。 与现有技术相比， 本发明采用诱导 结晶技术工艺简单安全， 无需使用价格昂贵的光 学活性拆分剂， 环境污染小， 生产成本低， 并且产 率高， 其中拆分收率几乎达到 100。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说。
3、明书 4 页 1/1 页 2 1. 诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法， 其特征在于， 该方法包 括以下步骤 ： (1) 外消旋樟脑磺酸盐的制备 ： 在搅拌釜内加入消旋体、 1.2倍重量的水， 混合均匀， 升温至50-80， 反应1-3小时， 冷 却至20-50， 用氨水调节PH为58， 保温3-5小时， 冷却至5-15， 过滤得到白色外消旋 樟脑磺酸盐 ； (2) 右旋樟脑磺酸盐的制备 ： 控制外消旋樟脑磺酸盐、 水、 右旋光学活性诱导剂的重量比为11.20.1， 将外消旋 樟脑磺酸盐与水按比例加入搅拌釜， 升温至80-100， 保持1-2小时， 冷却至50-60， 按比 例。
4、加入右旋光学活性诱导剂， 保温 1-3 小时， 冷却至 20-40过滤即得右旋樟脑磺酸盐， 滤 液用于制备左旋樟脑磺酸盐 ； (3) 左旋 3- 溴樟脑 -10- 磺酸盐的制备 ： 向步骤 (2) 的滤液加入外消旋樟脑磺酸盐， 控制外消旋樟脑磺酸盐水左旋光学活 性诱导剂的重量比为 1 1.2 0.1， 将外消旋樟脑磺酸盐与水按比例加入搅拌釜， 加入搅 拌釜， 升温至 80-100， 保持 1-2 小时， 冷却至 50-60， 按比例加入左旋光学活性诱导剂， 保温 1-3 小时， 冷却至 20-40过滤即得左旋樟脑磺酸盐， 滤液用于制备右旋樟脑磺酸盐 ； (4) 左旋和右旋樟脑磺酸的制备 ： 将。
5、上述得到的左旋和右旋樟脑磺酸盐加水溶解配置成 20 30的水溶液， 分别装 入两个离子搅拌柱中， 收集柱溶液置于蒸发器内蒸发至无水， 然后加入醋酸溶剂， 结晶， 冷 却至 5 20过滤， 即得产品。 2. 根据权利要求 1 所述的诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法， 其特征在于， 所述的搅拌釜为搪瓷反应釜。 3. 根据权利要求 1 所述的诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法， 其特征在于， 所述的消旋体为消旋樟脑磺酸。 4. 根据权利要求 1 所述的诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法， 其特征在于， 所述的右旋光学活性诱导剂为右旋樟脑磺酸钠盐或铵盐。
6、。 5. 根据权利要求 1 所述的诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法， 其特征在于， 所述的左旋光学活性诱导剂为左旋樟脑磺酸钠盐或铵盐。 6. 根据权利要求 1 所述的诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法， 其特征在于， 所述的离子交换柱中装有阳离子交换树脂。 权 利 要 求 书 CN 102633690 A 2 1/4 页 3 诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法 技术领域 0001 本发明涉及一种樟脑磺酸的制备方法， 尤其是涉及诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸 制左旋和右旋樟脑磺酸方法。 背景技术 0002 光学活性左旋和右旋樟脑磺酸是一种重要的手性异。
7、构体药物拆分剂， 当前只有右 旋体可从天然樟脑经溴化磺化而获得， 而左旋体要通过合成混旋体经化学拆分获得， 随着 手性药物的迅速发展， 左旋体的应用必将进入新型药物的应用中， 但是目前生产左旋体的 工艺复杂， 拆分试剂很昂贵， 产率低成本高， 污染严重， 生产安全性差。 发明内容 0003 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种简便安全、 只需 少量可循环使用的诱导剂、 低成本的制备光学活性左旋和右旋樟脑磺酸的方法。 0004 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现 ： 0005 诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法， 包括以下步骤 ： 0006 (1) 外消旋。
8、樟脑磺酸盐的制备 ： 0007 在搅拌釜内加入消旋体、 1.2 倍重量的水， 混合均匀， 升温至 50-80， 反应 1-3 小 时， 冷却至 20-50， 用氨水调节 PH 为 5 8， 保温 3-5 小时， 冷却至 5-15， 过滤得到白色 外消旋樟脑磺酸盐 ； 0008 (2) 右旋樟脑磺酸盐的制备 ： 0009 控制外消旋樟脑磺酸盐、 水、 右旋光学活性诱导剂的重量比为11.20.1， 将外 消旋樟脑磺酸盐与水按比例加入搅拌釜， 升温至80-100， 保持1-2小时， 冷却至50-60， 按比例加入右旋光学活性诱导剂， 保温 1-3 小时， 冷却至 20-40过滤即得右旋樟脑磺酸 盐，。
9、 滤液用于制备左旋樟脑磺酸盐 ； 0010 (3) 左旋 3- 溴樟脑 -10- 磺酸盐的制备 ： 0011 向步骤 (2) 的滤液加入外消旋樟脑磺酸盐， 控制外消旋樟脑磺酸盐水左旋光 学活性诱导剂的重量比为 1 1.2 0.1， 将外消旋樟脑磺酸盐与水按比例加入搅拌釜， 加 入搅拌釜， 升温至80-100， 保持1-2小时， 冷却至50-60， 按比例加入左旋光学活性诱导 剂， 保温 1-3 小时， 冷却至 20-40过滤即得左旋樟脑磺酸盐， 滤液用于制备右旋樟脑磺酸 盐 ； 0012 (4) 左旋和右旋樟脑磺酸的制备 ： 0013 将上述得到的左旋和右旋樟脑磺酸盐加水溶解配置成 20 30。
10、的水溶液， 分 别装入两个离子搅拌柱中， 收集柱溶液置于蒸发器内蒸发至无水， 然后加入醋酸溶剂， 结 晶， 冷却至 5 20过滤， 即得产品。 0014 所述的搅拌釜为搪瓷反应釜。 0015 所述的消旋体为消旋樟脑磺酸。 说 明 书 CN 102633690 A 3 2/4 页 4 0016 所述的右旋光学活性诱导剂为右旋樟脑磺酸钠盐或铵盐。 0017 所述的左旋光学活性诱导剂为左旋樟脑磺酸钠盐或铵盐。 0018 所述的离子交换柱中装有阳离子交换树脂。 0019 与现有技术相比， 本发明采用诱导结晶技术工艺简单安全， 无需使用价格昂贵的 光学活性拆分剂， 只需少量可循环使用的诱导剂， 环境污染。
11、小， 生产成本低， 并且产品质量 好产率高。 具体实施方式 0020 实施例 1 0021 外消旋樟脑磺酸盐的制备， 原料配比(重量比)外消旋樟脑磺酸水11.2 将上述原料按比例混合， 加热升温至50-80度保温1-3小时， 用氨水调节PH5-8冷却至5-15 度， 离心分离得到白色固体盐干燥收率 80。母液循环使用。 0022 右旋樟脑磺酸盐的制备 1 ： 拆分， 原料重量比 ： 外消旋樟脑磺酸盐水右旋光学 活性诱导剂11.20.1， 将水与外消旋樟脑磺酸盐混合按比例混合升温至80-100度， 保温 1-2 小时冷却至 50-60 度时加入诱导剂保温 1-3 小时然后冷却至 20-40 度离。
12、心分离得 到白色固体右旋樟脑磺酸盐， aD/20 +18-20。母液用于左旋拆分。左旋樟脑磺酸盐 的制备 1 ： 拆分， 将上述拆分母液全量补充外消旋樟脑磺酸盐， 加温至 80-100 度保温 1-2 小 时， 冷却至 50-60 度时加入左旋光学活性诱导剂保温 1-3 小时后冷却至 20-40 度离心分离 得到白色固体左旋樟脑磺酸盐， aD/20-18-20。 0023 2 ： 左旋和右旋樟脑磺酸的制备 0024 将上述得到的左旋和右旋樟脑磺酸盐加水溶解配置成 20-30的水溶液， 在装 有阳离子交换树脂的交换柱内通过， 收集水溶液然后经真空减压浓缩至无水， 加入醋酐溶 剂结晶， 冷却至 5。
13、-20 度， 过滤， 干燥得到白色结晶体， 左旋体 aD/20-21-23， 右旋体 a D/20-21-23， mp196-200。 0025 实施例 2 0026 诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法， 包括以下步骤 ： 0027 (1) 外消旋樟脑磺酸盐的制备 ： 0028 原料配比 ( 重量比 ) 外消旋樟脑磺酸水 1 1.2 将上述原料按比例混合， 加热升温至 50保温 3 小时， 用氨水调节 PH 为 5， 冷却至 5， 离心分离得到白色固体盐干 燥收率 80。母液循环使用。 0029 (2) 右旋樟脑磺酸盐的制备 ： 0030 原料重量比为， 外消旋樟脑磺酸盐水右旋。
14、光学活性诱导剂 1 1.2 0.1， 将水与外消旋樟脑磺酸盐混合按比例混合升温至80， 保温2小时冷却至50时加入诱导 剂保温 1 小时然后冷却至 20离心分离得到白色固体右旋樟脑磺酸盐， 右旋樟脑磺酸盐的 旋光度为 aD/20 +18-20。母液用于左旋樟脑磺酸盐的制备。 0031 (3) 左旋樟脑磺酸盐的制备 ： 0032 将步骤 (2) 母液全量补充外消旋樟脑磺酸盐， 至重量比为 1 1.2， 加温至 80保 温 2 小时， 冷却至 50时加入左旋光学活性诱导剂保温 3 小时后冷却至 20离心分离得到 白色固体左旋樟脑磺酸盐， 左旋樟脑磺酸盐的旋光度为 aD/20 +18-20。 说 明。
15、 书 CN 102633690 A 4 3/4 页 5 0033 (4) 左旋和右旋樟脑磺酸的制备 0034 将上述得到的左旋和右旋樟脑磺酸盐加水溶解配置成 20的水溶液， 在装有阳离 子交换树脂的交换柱内通过， 收集水溶液然后经真空减压浓缩至无水， 加入醋酐溶剂结晶， 冷却至 5， 过滤， 干燥得到白色结晶体， 左旋樟脑磺酸的旋光度为 aD/20 +21-23， 右 旋樟脑磺酸的旋光度为 aD/20 +21-23， mp196-200。 0035 实施例 3 0036 诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法， 包括以下步骤 ： 0037 (1) 外消旋樟脑磺酸盐的制备 ： 003。
16、8 原料配比 ( 重量比 ) 外消旋樟脑磺酸水 1 1.2 将上述原料按比例混合， 加热升温至60保温1-3小时， 用氨水调节PH为6， 冷却至10， 离心分离得到白色固体盐 干燥收率 82。母液循环使用。 0039 (2) 右旋樟脑磺酸盐的制备 ： 0040 原料重量比为， 外消旋樟脑磺酸盐水右旋光学活性诱导剂 1 1.2 0.1， 将水与外消旋樟脑磺酸盐混合按比例混合升温至90， 保温1小时冷却至55时加入诱导 剂保温 2 小时然后冷却至 30离心分离得到白色固体右旋樟脑磺酸盐， 母液用于左旋樟脑 磺酸盐的制备。 0041 (3) 左旋樟脑磺酸盐的制备 ： 0042 将步骤 (2) 母液全。
17、量补充外消旋樟脑磺酸盐， 至重量比为 1 1.2， 加温至 90保 温 1 小时， 冷却至 55时加入左旋光学活性诱导剂保温 2 小时后冷却至 30离心分离得到 白色固体左旋樟脑磺酸盐。 0043 (4) 左旋和右旋樟脑磺酸的制备 0044 将上述得到的左旋和右旋樟脑磺酸盐加水溶解配置成 25的水溶液， 在装有阳离 子交换树脂的交换柱内通过， 收集水溶液然后经真空减压浓缩至无水， 加入醋酐溶剂结晶， 冷却至 10， 过滤， 干燥得到白色结晶体。 0045 实施例 4 0046 诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法， 包括以下步骤 ： 0047 (1) 外消旋樟脑磺酸盐的制备 ： 。
18、0048 原料配比 ( 重量比 ) 外消旋樟脑磺酸水 1 1.2 将上述原料按比例混合， 加热升温至80保温1小时， 用氨水调节PH为8， 冷却至15， 离心分离得到白色固体盐干 燥收率 79。母液循环使用。 0049 (2) 右旋樟脑磺酸盐的制备 ： 0050 原料重量比为， 外消旋樟脑磺酸盐水右旋光学活性诱导剂 1 1.2 0.1， 将水与外消旋樟脑磺酸盐混合按比例混合升温至 100， 保温 1 小时冷却至 60时加入诱 导剂保温 3 小时然后冷却至 40离心分离得到白色固体右旋樟脑磺酸盐， 母液用于左旋樟 脑磺酸盐的制备。 0051 (3) 左旋樟脑磺酸盐的制备 ： 0052 将步骤 (2) 母液全量补充外消旋樟脑磺酸盐， 至重量比为 1 1.2， 加温至 100 保温 1 小时， 冷却至 60时加入左旋光学活性诱导剂保温 1.5 小时后冷却至 40离心分离 得到白色固体左旋樟脑磺酸盐。 说 明 书 CN 102633690 A 5 4/4 页 6 0053 (4) 左旋和右旋樟脑磺酸的制备 0054 将上述得到的左旋和右旋樟脑磺酸盐加水溶解配置成 30的水溶液， 在装有阳离 子交换树脂的交换柱内通过， 收集水溶液然后经真空减压浓缩至无水， 加入醋酐溶剂结晶， 冷却至 20， 过滤， 干燥得到白色结晶体。 说 明 书 CN 102633690 A 6 。