技术领域 本发明涉及一种治疗II型糖尿病用药米格列奈钙原料药的制备方法。
背景技术
米格列奈钙，中文化学名：(+)-双[(2S)-2-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基) 丁酸]钙。本品可以单独用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的II型糖尿病病人。米 格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第三个美格列脲类药物，是苯丙氨酸的衍生物。
该化合物由日本橘生药品工业株式会社合成，2002年12月申请用于II型糖尿病患 者控制餐后血糖，2004年4月在日本上市。
申请号为20061011970.7、200710064579.8、201010573659.8、201010573666.8、 201110344642.X等中国专利公开了米格列奈钙的制备方法，均存在步骤多，成本高，环境污 染重的问题。其中，201010573666.8专利申请所公开的制备方法第一步反应用了金属钠，由 于金属钠的危险性，不适宜在工业化大生产中使用，且该反应用氩气保护，虽然氩气为惰性 气体对人体无直接危害，但工业使用后，产生的废气则对人体危害很大，会造成矽肺、 眼部损坏等情况；第二步反应催化剂钯碳(Pd/C)的用量过大，引起的是重金属钯的过度使 用所带来的环境污染，同时也造成成本的升高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：对申请号为201010573666.8的中国专利公开的米格列奈钙 的制备方法进行优化，提供一种米格列奈钙的制备方法，以降低物料消耗，减少环境污染或 反应环境友好，提高收率。
本发明的技术方案是：
第一步：丁二酸二甲酯与苯甲醛作用，制备2-亚苄基琥珀酸(中间体I)。
其中丁二酸二甲酯、苯甲醛与甲醇钠的摩尔比为1∶0.50∶0.7，以甲醇做溶剂。
第二步：以10％Pd/C做催化剂，氢气还原2-亚苄基琥珀酸，乙醇做溶剂。2-亚苄基琥珀 酸与10％Pd/C的质量比为66～68∶1。
第三步：向第二步反应的产物中，加α(+)-苯乙胺，制备2-(s)-苄基琥珀酸α(+)-苯乙 胺盐(中间体III)。
第四步：2-(s)-苄基琥珀酸的制备。
第五步：2-(s)-苄基琥珀酸与乙酸酐反应，制备2-(s)-苄基琥珀酸酐。其中，2-(s)-苄 基琥珀酸与乙酸酐的质量比为1∶1，异丙醚做溶剂。
第六步：第五步反应产物中间体V与顺全氢异吲哚作用，甲苯做溶剂，加三乙胺，氮气 保护，反应结束后，向反应釜中加入稀盐酸，制备2-(s)-苄基-4-氧代-4-(顺全氢异吲哚-2- 基)丁酸(中间体VI)。2-(s)-苄基琥珀酸酐(中间体V)与顺全氢异吲哚的质量比为1.58∶1。
第七步：中间体VI在氢氧化钠的水溶液中与氯化钙作用，制备米格列奈钙二水合物。
本发明优选的技术方案是：可以用乙醇精制米格列奈钙。
本发明的有益效果是：对现有技术进行了改进，第一步反应，用甲醇钠代替了现有技术 的金属钠，使反应条件变得更加友好，工业化生产更容易操作；同时第一步反应减少了苯甲 醛的用量，并取消了氩气保护，有利于环境保护，且提高了反应收率；第二步反应大大减少 了催化剂钯碳(Pd/C)的用量，降低了重金属钯的过度使用所带来的环境污染，同时降低了 成本；第二步产物不经精制，直接进行拆分，节药了时间，降低了成本，且获得了较高的收 率；第四步降低了乙酸酐的使用量，减少了环境污染，降低了成本。
实施例1：
第一步：2-亚苄基琥珀酸的制备。
投料量
原料 分子量 投料量 摩尔数 摩尔比 丁二酸二甲酯 146 5.85kg 40.1 1 苯甲醛 106 2.12kg 20 0.5 甲醇钠 54 1.52kg 28.1 0.7 甲醇 - 5.7L -- -- 片碱 40 2.3kg 57.5 1.4 盐酸 36.5 8.7L 88.7 2.2
依次将丁二酸二甲酯、甲醇、甲醇钠投入反应釜中打开搅拌，打开反应釜加热系统，回流 后，滴加苯甲醛。继续搅拌回流一段时间，然后加热蒸出甲醇，冷却至室温，加入片碱溶液 约23L，加热回流1h，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取分液，向水液中加入盐酸，0-5℃搅拌 16小时，析出白色结晶，过滤。将滤饼于烘箱恒温80℃干燥3h，得2-亚苄基琥珀酸(中间 体I)约4.03kg，收率97.8％。
第二步：2-苄基琥珀酸的制备。
投料量
原料 分子量 投料量 摩尔数 摩尔比 氢气 2 - - - 2-亚苄基琥珀酸 206 3.9kg 18.9 35 10％Pd/℃ 106 58g 0.55 1 无水乙醇 - 34.4L - -
操作步骤：
向反应釜中加入2-亚苄基琥珀酸(中间体I)与无水乙醇搅拌溶解，将10％Pd/C催化剂 加入反应釜中，常温下通入氢气，保持3个大气压，至不再吸收氢气为止，反应完全，过滤 除去催化剂，滤液于真空浓缩得2-苄基琥珀酸(中间体II)。
监测方法：TLC法；展开剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，再滴加3滴甲酸；Rf中间体I＝0.4， Rf中间体II在254nm下没有明显的荧光吸收。
第三步：2-(s)-苄基琥珀酸α(+)-苯乙胺盐的的制备。
投料量
原料 分子量 投料量 摩尔数 摩尔比 α(+)-苯乙胺 121 4.02kg 33.2 2 无水乙醇 - 34.4L - -
操作步骤：
向上步反应釜中加入无水乙醇，搅拌溶解，将α(+)-苯乙胺滴加入反应釜中，室温下搅 拌2小时，0-5℃降温结晶16h，析出白色结晶。过滤，结晶65-70℃于烘箱干燥2小时得2-(s)- 苄基琥珀酸α(+)-苯乙胺盐(中间体III)3.58kg，上述两步收率42.03％。
第四步：2-(s)-苄基琥珀酸的制备。
投料量
原料 分子量 投料量 摩尔数 摩尔比 2-(s)-苄基琥珀酸 450 2.93kg 6.5 1
α(+)-苯乙胺盐 氢氧化钠 40 585g 14.6 2.2 盐酸 36.5 1.43L 14.6 2.2
操作步骤：
室温下，向反应釜中加入29L水和氢氧化钠搅拌溶解后加入2-(s)-苄基琥珀酸α(+)-苯 乙胺盐(中间体III)搅拌溶解，向反应釜中加入二氯甲烷搅拌10分钟，静置5分钟后放出 有机层。向反应釜中加入盐酸，0-5℃降温结晶16小时，析出白色结晶，过滤结晶，将过滤 后的物料放在烘箱中，70-80℃干燥3小时得2-(s)-苄基琥珀酸(中间体IV)约1.3kg，收 率96.3％。
第五步：2-(s)-苄基琥珀酸酐的制备。
投料量
原料 分子量 投料量 摩尔数 摩尔比 2-(s)-苄基琥珀酸 208 1.3kg 6.25 1 醋酐 102 1.3kg 12.7 2 异丙醚 - 5.2L - -
操作步骤：
向反应釜中加入2-(s)-苄基琥珀酸(中间体IV)，2.6L异丙醚，醋酸酐，打开搅拌，打 开反应釜加热系统加热回流并回收溶剂。向反应釜中加入2.6L异丙醚，将残渣搅拌溶解，打 开反应釜降温系统，降温，冷却至0-5℃，析出结晶，过滤，65-70℃干燥2小时得2-(s)- 苄基琥珀酸酐(中间体V)约1.12kg，收率范围94.1％。
监测方法：红外光谱法
反应物“2-(s)-苄基琥珀酸”与反应产物“2-(s)-苄基琥珀酸酐”进行比较，前者在 1713cm-1存在羰基吸收峰，后者在1713cm-1的吸收峰消失，在1848cm-1、1867cm-1产生两明显 的酸酐吸收峰。
第六步：2-(s)-苄基-4-氧代-4-(顺全氢异吲哚-2-基)丁酸的制备。
投料量
操作步骤：
依次向反应釜中加入7L甲苯、三乙胺、中间体V，通入氮气并打开搅拌，搅拌5分钟，打 开反应釜降温系统，将顺全氢异吲哚溶于1.5L甲苯中，缓慢滴加到反应釜中，控制温度在 0-5℃。滴加完毕继续反应1小时，向反应釜中加入稀盐酸搅拌5分钟，静置5分钟后，将水 层放出，减压回收溶剂得无色油状物为2-(s)-苄基-4-氧代-4-(顺全氢异吲哚-2-基)丁酸(中 间体VI)约1.74kg，收率范围93.5％。
第七步：米格列奈钙二水合物的制备。
投料量
操作步骤：
向反应釜中加入中间体VI、氢氧化钠的水溶液8.7L(235g氢氧化钠溶于8.7L水中)， 搅拌溶解，向反应釜中慢慢滴入氯化钙溶液2.8L(365g氯化钙溶于2.8L水中)，滴加完毕继 续搅拌4小时。过滤，将物料放于烘箱中，70-80℃干燥3小时，得米格列奈钙粗品约1.74kg， 收率89.7％。
第八步：米格列奈钙二水合物的精制。
投料量
原料 分子量 投料量 米格列奈钙粗品 704 1.72kg 乙醇 - 8.7L
操作步骤：
将米格列奈钙粗品、乙醇投入反应釜中，搅拌，加热回流，搅拌回流0.5小时，过滤至 结晶釜，搅拌降温至0-5℃，保温16小时，用离心机甩滤并用乙醇洗涤，40-50℃真空干燥4 小时，粉碎混合包装得米格列奈钙成品约1.55kg，含量99.3％，收率90.1％。