稠合嘧啶.pdf

本发明涉及式(I)的化合物、所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐、它们的制备方法及它们作为药物的用途，其中环B和与其稠合的嘧啶、R4、R5、R6、R7、m和n具有如说明书和权利要求书中所提供的定义，它们Pi3K/Akt途径的有效抑制剂。

1.式(I)的化合物其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环系统：其中R1是氢、卤素、任选地被羟基取代的1-4C-烷基，R3是氢、1-4C-烷氧基，R4是苯基，并且其中R4任选地被R5A取代1或2次，R5A是卤素，R5是氢，R6是氢，R7是W-Y，W是1,2,4-亚三唑基，或是选自以下的稠环系统：其中A是–N＝或–CH＝，并且Z是–N＝或-CR8＝，它们各自任选地被R8取代，R8是氰基、卤素、三氟甲基、氨基、1-4C-烷基，Y是氢、任选地被R9取代的2-吡啶基，R9是1-4C-烷基，n是1或2，m是1或2，条件是：当-n是2并且m是2，并且-W是1,2,4-亚三唑基，并且-R4是苯基时，则R4必须被R5A取代，或者所述化合物的盐。 2.制备通式(I)的化合物的方法，其特征在于式(III)的醛或酮可与胺(II)或其盐反应得到式(I)的化合物，其中B、R4、R5、R6、R7、m和n具有权利要求1中所述的意义，并且R具有–C(O)R6的意义。 3.制备通式(I)的化合物的方法，其特征在于式(IIIa)的化合物可与胺(II)或其盐反应得到式(I)的化合物，其中B、R4、R5、R6、R7、m和n具有权利要求1中所述的意义，并且X是适合的离去基。 4.权利要求1的通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，其中所述疾病是过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症。 5.权利要求4的通式(I)的化合物的用途，其中所述过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症是癌症。 6.药物组合物，其包含至少一种权利要求1的通式(I)的化合物，和至少一种药学可接受的辅剂。 7.组合，其包含一种或多种选自权利要求1的通式(I)的化合物的第一活性成分，和一种或多种选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的第二活性成分。 8.权利要求1的通式(I)的化合物用于制备治疗良性和/或恶性瘤的药物组合物的用途。 9.权利要求1的通式(I)的化合物用于制备治疗癌症的药物组合物的用途。

技术领域

本发明涉及稠合嘧啶化合物，其在医药工业中用于制备药物组合物。 

背景技术

在美国，癌症是第二普遍的死因，每年致使450000人死亡。尽管在确认癌症的一些可能的环境和遗传病因方面已有实质性进展，仍然需要针对癌症及相关疾病的其他治疗方式。具体地，需要治疗与生长失调/增殖相关的疾病的治疗方法。 

癌症是起因于具有获得性功能能力(如存活性增高/抗细胞凋亡和无限的增殖潜力)的细胞的选择过程的复杂疾病。因此，优选开发用于针对既有肿瘤的显著特征的癌症疗法的药物。 

已被证明介导哺乳动物细胞的重要存活信号的一个途径包括受体酪氨酸激酶，如血小板衍生的生长因子受体(PDGF-R)、人类表皮生长因子2/3受体(HER2/3)或胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)。分别被配体激活后，这些受体激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt途径。磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途径对控制细胞生长、增殖和存活至关重要，其促使肿瘤进展。因此，在丝氨酸-苏氨酸特异性信号转导激酶类内，具有同工酶Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ)的Akt(蛋白激酶B；PKB)具有高度的治疗干预意义。Akt主要以Pi3-激酶依赖性的方式被激活，并且该激活通过肿瘤抑制基因PTEN(磷酸酶和张力蛋白同系物)(其基本上作为Pi3K的功能性拮抗剂起作用)调节。 

此Pi3K/Akt途径调节基本的细胞功能(例如转录、翻译、生长和存活)，并且涉及包括糖尿病和癌症在内的人类疾病。在大范围的肿瘤实体如乳腺癌和前列腺癌中，此途径常被过度激活。上调可能是由于过度表达或组成性激活受体酪氨酸激酶(如EGFR，HER2/3)，受体酪氨酸激酶是上游的并且涉及它们的直接激活或者一些组件的功能获得变体或功能缺失变体，PTEN缺失。与可能除了p53和视网膜母细胞瘤途径之外的人类癌症中的任何其他途径相比，该途径更频繁地成为基因组改变包括突变、扩增和重排的靶标。Pi3K/Akt途径的改变触发促进肿瘤进展、存活、血管发生和转移的生物事件的级联。 

激活Akt激酶促使营养素摄取量增加，使细胞转向葡萄糖依赖性代谢(其使脂质前体和氨基酸再导向维持细胞生长和增殖的合成代谢过程)。具有过度激活的Akt的这些代谢表型导致表现出向有氧糖酵解的代谢转变(Warburg效应)的恶性肿瘤。论及此方面，尽管生长条件不利例如葡萄糖缺乏或缺氧，Pi3K/Akt途径仍然被认为对存活至关重要。 

激活的PI3K/Akt途径的另一方面是保护细胞免于程序性细胞死亡(“凋亡”)，因此被认为转导存活信号。由于在肿瘤细胞中作为抗凋亡信号转导的调节者起作用，所以Pi3K/Akt途径，特别是Akt本身是癌症疗法的靶标。激活的Akt磷酸化并调节若干靶标，如BAD、GSK3或FKHRL1(它们影响不同的信号转导途径，如细胞存活、蛋白合成或细胞移动)。此Pi3K/Akt途径还在肿瘤细胞对常规抗癌疗法的抗性中起重要作用。因此，阻断Pi3K/Akt途径可同时抑制肿瘤细胞的增殖(例如通过抑制代谢效应)并使其对促凋亡剂致敏。 

Akt抑制选择性地使肿瘤细胞对凋亡刺激物如Trail、喜树碱和多柔比星致敏。取决于肿瘤的遗传背景/分子机制(molecular apperations)，Akt抑制剂还可在单一疗法中诱导凋亡性细胞死亡。 

在国际专利申请WO2004096131、WO2005100344、WO2006036395、WO2006065601、WO2006091395和WO2006135627中描述了Akt抑制剂。在最近的公开中，Y.Li等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19，834-836及其中所引文献)详述了发现最佳Akt抑制剂的困难。由于Akt抑制剂在多种疾病情况如癌症中的潜在应用，因此特别期望提供新的Akt抑制剂替代那些现有的Akt抑制剂。 

发明内容

以上问题的解决方案是提供备选的Akt抑制剂。现已发现下文详述的新的稠合嘧啶化合物具有Akt抑制剂活性。 

根据第一方面，本发明涉及式(I)的化合物 

其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环系统： 

*表示连接点， 

R1是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)、卤素、氨基、-SR2、-SO-R2、SO2-R2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基(任选地被卤素取代)、3-7C-环烷氧基、NR10R11、-C(O)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(O)OR2、或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元亚杂芳基， 

R2是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基， 

R3是氢、1-4C-烷基或卤素、1-4C-烷氧基， 

R4是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，并且其中R4任选地被R5A独立地取代1或2次， 

R5A是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基或NR10R11， 

R5是氢、1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、NR10R11或3-7C-环烷基， 

R6是氢或1-4C-烷基， 

R7是-W-Y， 

W是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元亚杂芳基，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的双环亚杂芳基， 并且其中所述单环5-元或6-元亚杂芳基和所述双环亚杂芳基任选地被R8取代， 

R8是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、1-4C-烷氧基、氰基、卤素或羟基， 

Y是氢、芳基，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮、硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元杂芳基，并且其中所述芳基或杂芳基任选地被R9独立地取代1次或多次并任选地进一步被R9A取代， 

R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、羟基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、氰基、或-C(O)NH2， 

R9A是1-4C烷基或卤素， 

n是1或2， 

m是1或2， 

条件是： 

当 

-n是2并且m是2， 

并且 

-W是单环5-元亚杂芳基， 

并且 

-R4是苯基或噻吩基时， 

则 

A： 

R1必须是SR2、SOR2或SO2R2，或者 

B： 

R4必须被R5A取代，或者 

C： 

R5必须是卤素，或者 

D： 

R9必须是羟基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、氰基或-C(O)NH2，R10、R11可相同或不同，是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨 基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基， 

R12、R13可相同或不同，是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。 

本发明的另一方面是如上所述的式(I)的化合物，其中 

R1是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基(任选地被卤素取代)、3-7C-环烷氧基、NR10R11、-C(O)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(O)OR2，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元亚杂芳基， 

R2是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基， 

R3是氢、1-4C-烷基或卤素， 

R4是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，并且其中R4任选地被R5A取代， 

R5A是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基或NR10R11， 

R5是氢、1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、NR10R11或3-7C-环烷基， 

R6是氢或1-4C-烷基， 

R7是-W-Y， 

W是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元亚杂芳基，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的双环亚杂芳基，并且其中所述双环亚杂芳基任选地被R8取代， 

R8是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、1-4C-烷氧基、氰基、卤素或羟基， 

Y是氢、芳基，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮、硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元杂芳基，并且其中所述芳基或杂芳基任选地被R9取代， 

R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、羟基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、氰基、或-C(O)NH2， 

n是1或2， 

m是1或2，条件是，当n是2并且m是2时，W不是单环5-元亚杂芳基， 

R10、R11可相同或不同，是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基， 

R12、R13可相同或不同，是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。 

本发明的另一方面是如上所述的式(I)的化合物，其中 

R1是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基(任选地被卤素取代)、3-7C-环烷氧基、NR10R11、-C(O)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(O)OR2，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元亚杂芳基， 

R2是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基， 

R3是氢、1-4C-烷基或卤素， 

R4是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，并且其中苯基和噻吩基被R5A取代，并且吡啶基、噻唑基或噁唑基任选地R5A被取代， 

R5A是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基或NR10R11， 

R5是氢、1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、NR10R11或3-7C-环烷基， 

R6是氢或1-4C-烷基， 

R7是-W-Y， 

W是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元亚杂芳基，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的双环亚杂芳基， 并且其中所述双环亚杂芳基任选地被R8取代， 

R8是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、1-4C-烷氧基、氰基、卤素或羟基， 

Y是氢、芳基，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮、硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元杂芳基，并且其中所述芳基或杂芳基任选地被R9取代， 

R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、羟基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、氰基、或-C(O)NH2， 

n是1或2， 

m是1或2， 

R10、R11可相同或不同，是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基， 

R12、R13可相同或不同，是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。 

式(I)的化合物 

其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环系统： 

*表示连接点， 

R1是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)、卤素、氨基、-SR2、-SO-R2、SO2-R2、三氟甲基、 氰基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基、NR10R11、-C(O)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(O)OR2，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元亚杂芳基， 

R2是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基， 

R3是氢、1-4C-烷基或卤素、1-4C-烷氧基， 

R4是苯基，并且其中R4任选地被R5A独立地取代1或2次， 

R5A卤素， 

R5是氢、1-4C-烷基、NR10R11， 

R6是氢， 

R7是-W-Y， 

W是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元亚杂芳基，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的双环亚杂芳基，并且其中所述双环亚杂芳基任选地被R8取代， 

R8是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、1-4C-烷氧基、氰基、卤素或羟基， 

Y是氢、芳基，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮、硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元杂芳基，并且其中所述芳基或杂芳基任选地被R9取代并任选地进一步被R9A取代， 

R9是1-4C-烷基、卤素， 

n是1或2， 

m是1或2， 

条件是： 

当 

-n是2并且m是2， 

并且 

-W是单环5-元亚杂芳基， 

并且 

-R4是苯基或噻吩基时， 

则 

A： 

R1必须是SR2、SOR2或SO2R2，或者 

B： 

R4必须被R5A取代，或者 

C： 

R5必须是卤素，或者 

D： 

R9必须是羟基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、氰基或-C(O)NH2， 

R10、R11可相同或不同，是氢、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， 

R12、R13可相同或不同，是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。 

本发明的另一方面是权利要求1的式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环系统： 

其中 

R1是氢、卤素、1-4C-烷基(任选地被羟基取代)、NR10R11、-SR2、3-7C-环烷基、COOR2，或是包含1个氮原子的单环6-元亚杂芳基、1-4C-烷氧基， 

R2是1-4C-烷基， 

R3是氢、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、卤素， 

R4是苯基，并且其中R4任选地被R5A取代1或2次， 

R5A是卤素， 

R5是氢、NR10R11、1-4C-烷基， 

R6是氢， 

R7是W-Y， 

W是1，2，4-亚三唑基，或是选自以下的稠环系统： 

其中A是-N＝或-CH＝，并且Z是-N＝或-CR8＝，它们各自任选地被R8取代， 

R8是氰基、卤素、三氟甲基、氨基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基， 

Y是氢、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基， 

R9是1-4C-烷基、卤素， 

n是1或2， 

m是1或2， 

条件是： 

当 

-n是2并且m是2， 

并且 

-W是单环5-元亚杂芳基， 

并且 

-R4是苯基或噻吩基时， 

则 

A： 

R1必须是SR2、SOR2或SO2R2，或者 

B： 

R4必须被R5A取代，或者 

C： 

R5必须是卤素，或者 

D： 

R9必须是羟基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、氰基或-C(O)NH2，R10/R11独立地为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。 

本发明的另一方面是权利要求1的式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环系统： 

其中 

R1是氢、卤素、1-4C-烷基(任选地被羟基取代)、NR10R11、-SR2、3-7C-环烷基、COOR2，或是包含1个氮原子的单环6-元亚杂芳基、1-4C-烷氧基， 

R2是1-4C-烷基， 

R3是氢、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、卤素， 

R4是苯基，并且其中R4任选地被R5A取代1或2次， 

R5A是卤素， 

R5是氢、NR10R11、1-4C-烷基， 

R6是氢， 

R7是W-Y， 

W是1，2，4-亚三唑基，或是选自以下的稠环系统： 

其中A是-N＝或-CH＝，并且Z是-N＝或-CR8＝，它们各自任选地R8被取代， 

R8是氰基、卤素、三氟甲基、氨基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基， 

Y是氢、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基， 

R9是1-4C-烷基、卤素， 

n是1或2， 

m是1或2， 

条件是： 

当 

-n是2并且m是2， 

并且 

-W是单环5-元亚杂芳基， 

并且 

-R4是苯基或噻吩基时， 

则 

A： 

R1必须是SR2、SOR2或SO2R2，或者 

B： 

R4必须被R5A取代，或者 

C： 

R5必须是卤素，或者 

D： 

R9必须是羟基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、氰基或-C(O)NH2，R10/R11独立地为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。 

本发明的另一方面是权利要求1的式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环系统： 

其中 

R1是氢、溴、氯、氟、1-3C-烷基、羟基甲基、甲氧基、NR10R11、-S-R2、-SOR2、SO2R2、3-4C-环烷基、COOR2，或是包含1个氮原子的单环6元亚杂芳基， 

R2是甲基， 

R3是氢、溴、甲氧基， 

R4是苯基，并且其中R4任选地被R5A取代1或2次， 

R5A是氟， 

R5是氢、NR10R11、甲基， 

R6是氢， 

R7是W-Y 

W是1，2，4-亚三唑基，或是选自以下的稠环系统： 

其中A是-N＝或-CH＝，并且Z是-N＝或-CR8＝，它们各自任选地被R8取代， 

R8是氰基、氟、三氟甲基、氨基， 

Y是氢、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基， 

R9是甲基、氯， 

n是1或2， 

m是1或2， 

条件是： 

当 

-n是2并且m是2， 

并且 

-W是单环5-元亚杂芳基， 

并且 

-R4是苯基或噻吩基时， 

则 

A： 

R1必须是SR2，或者 

B： 

R4必须被R5A取代， 

R10/R11独立地为氢、1-3C-烷基、环丁基， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。 

本发明的一个优选方面是得自实施例的所有明确公开的基团的子组合的化合物组。 

如优先权文件EP 09075072.0和EP 09152914.9(通过援引纳入本文用于美国申请)中所述，本发明的一些其他方面是： 

·A： 

式(I)的化合物 

其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环系统： 

其中 

*表示连接点， 

R1是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基(任选地被卤素取代)、3-7C-环烷氧基、NR10R11、-C(O)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(O)OR2，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元亚杂芳基， 

R2是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基， 

R3是氢、1-4C-烷基或卤素， 

R4是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，并且其中R4任选地被R5A取代， 

R5A是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基或NR10R11， 

R5是氢、1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、NR10R11或3-7C-环烷基， 

R6是氢或1-4C-烷基， 

R7是-W-Y， 

W是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元亚杂芳基，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的双环亚杂芳基，并且其中所述双环亚杂芳基任选地被R8取代， 

R8是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、1-4C-烷氧基、氰基、卤素或羟基， 

Y是氢、芳基，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮、硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元杂芳基，并且其中所述 芳基或杂芳基任选地被R9取代， 

R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、羟基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、氰基或-C(O)NH2， 

n是1或2， 

m是1或2，条件是，当n是2并且m是2时，W不是单环5-元或6-元亚杂芳基， 

R10、R11可相同或不同，是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基， 

R12、R13可相同或不同，是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐， 

·B： 

上述式(I)的化合物 

其中 

R4是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，并且其中苯基和噻吩基被R5A取代，并且吡啶基、噻唑基或噁唑基任选地被R5A取代， 

并且 

R7是-W-Y， 

W是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元亚杂芳基， 

Y是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮、硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元杂芳基，并且其中所述杂芳基被R9取代并任选地进一步被R9A取代， 

R9A是1-4C-烷基或卤素， 

n是2， 

m是2， 

并且所有其他基团如上文A方面中的定义。 

·C： 

上述式(I)的化合物， 

其中 

R1是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基(任选地被卤素取代)、NR10R11、-C(O)NR12R13-C(O)OR2， 

R2是氢或1-4C-烷基， 

R3是氢、1-4C-烷基或卤素， 

R4是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，并且其中R4任选地被R5A取代， 

R5A是1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基或NR10R11， 

R5是氢、1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、NR10R11或3-7C-环烷基， 

R6是氢或1-4C-烷基， 

R7是-W-Y， 

W是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元亚杂芳基，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的双环亚杂芳基，并且其中所述双环亚杂芳基任选地被R8取代， 

R8是氢、1-4C-烷基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、1-4C-烷氧基、氰基、卤素或羟基， 

Y是氢、芳基，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮、硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元杂芳基，并且其中所述芳基或杂芳基任选地被R9取代， 

R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、羟基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、氰基或-C(O)NH2， 

n是1或2， 

m是1或2，条件是当n是2并且m是2时，W不是单环5-元或6-元亚杂芳基， 

R10、R11可相同或不同，是氢或1-4C-烷基， 

R12、R13可相同或不同，是氢或1-4C-烷基， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。 

·D： 

式(I)的化合物 

其中 

R1是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基(任选地被卤素取代)、NR10R11、-C(O)NR12R13-C(O)OR2， 

R2是氢或1-4C-烷基， 

R3是氢、1-4C-烷基或卤素， 

R4是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，并且其中苯基和噻吩基被R5A取代，并且吡啶基、噻唑基或噁唑基任选地被R5A取代， 

R5A是1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基或NR10R11， 

R5是氢、1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、NR10R11或3-7C-环烷基， 

R6是氢或1-4C-烷基， 

R7是-W-Y， 

W是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元亚杂芳基， 

Y是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮、硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元杂芳基，并且其中所述杂芳基被R9取代，并任选地进一步被R9A取代， 

R9是1-4C烷基、1-4C-烷氧基、卤素、羟基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、氰基或-C(O)NH2， 

R9A是1-4C-烷基或卤素， 

n是2， 

m是2， 

R10、R11可相同或不同，是氢或1-4C-烷基， 

R12、R13可相同或不同，是氢或1-4C-烷基， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所 述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐， 

·E： 

上述式(I)的化合物， 

其中 

R1是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基或NR10R11， 

R2是氢或1-4C-烷基， 

R3是氢、1-4C-烷基或卤素， 

R4是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基， 

R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或NR10R11， 

R6是氢或1-4C-烷基， 

R7是-W-Y， 

W是1，2，4-亚三唑基，或是选自以下的双环亚杂芳基： 

其中 

*表示连接点， 

A是CH或N， 

Z是N或CR8， 

R8是氢、1-4C-烷基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、1-4C-烷氧基、氰基、卤素或羟基， 

Y是氢、芳基，或是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮、硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元杂芳基，并且其中所述芳基或杂芳基任选地被R9取代， 

R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、羟基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、 氰基或-C(O)NH2， 

n是1或2， 

m是1或2，条件是当n是2并且m是2时，W不是单环5-元或6-元亚杂芳基， 

R10、R11可相同或不同，是氢或1-4C-烷基， 

R12、R13可相同或不同，是氢或1-4C-烷基， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐， 

·F： 

上述式(I)的化合物， 

其中 

R1是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基或NR10R11， 

R2是氢或1-4C-烷基， 

R3是氢、1-4C-烷基或卤素， 

R4是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基， 

R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或NR10R11， 

R6是氢或1-4C-烷基， 

R7是-W-Y， 

W是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元亚杂芳基， 

Y是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个独立地选自氧、氮、硫的额外的杂原子的单环5-元或6-元杂芳基，并且其中所述杂芳基被R9取代， 

R9是羟基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、氰基或-C(O)NH2， 

n是2， 

m是2， 

R10、R11可相同或不同，是氢或1-4C-烷基， 

R12、R13可相同或不同，是氢或1-4C-烷基， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐， 

·G： 

上述式(I)的化合物， 

其中 

R1是氢、1-4C-烷基、环丙基、环丁基、卤素， 

R3是氢， 

R4是苯基， 

R5是氢或1-4C-烷基， 

R6是氢， 

R7是-W-Y， 

W是1，2，4-亚三唑基，或是选自以下的稠环系统： 

其中*表示连接点， 

A是CH或N， 

Z是N或CR8， 

R8是氢、卤素、1-4C-卤代烷基或氰基， 

Y是氢或吡啶-2-基(任选地被R9取代) 

R9是1-4C-烷基， 

m、n都为1或都为2， 

条件是当n是2并且m是2时，W不是1，2，4-亚三唑基， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。 

·H： 

上述式(I)的化合物， 

其中 

R1是氢、1-4C-烷基、环丙基、环丁基、卤素， 

R3是氢， 

R4是苯基， 

R5是氢或1-4C-烷基， 

R6是氢， 

R7是-W-Y， 

W是1，2，4-亚三唑基， 

Y是吡啶基，并且其中所述吡啶基被R9取代， 

R9是羟基或1-4C-卤代烷基， 

n是2， 

m是2， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐， 

·I： 

上述式(I)的化合物，其中 

R1是氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氟或氯， 

R3是氢， 

R4是苯基， 

R5是氢或甲基， 

R6是氢， 

R7是-W-Y， 

W是1，2，4-亚三唑基或选自以下的稠环系统： 

其中*表示连接点， 

A是CH或N， 

Z是N或CR8， 

R8是氢、氟、三氟甲基或氰基， 

Y是氢或吡啶-2-基(任选地被R9取代) 

R9是甲基， 

m、n都为1或都为2， 

条件是当n是2并且m是2时，W不是1，2，4-亚三唑基， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。 

·J： 

上述式(I)的化合物，其选自： 

6-苯基-7-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

2-甲基-6-苯基-5-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-环丁基-6-苯基-5-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

3-氟-6-苯基-7-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

3-氯-6-苯基-7-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶， 

2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶， 

7-{4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-苯并咪 唑-5-腈， 

2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹喔啉， 

1-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺， 

2-{1-[4-(6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-苯并咪唑-5-腈， 

5-{4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

5-{4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-{1-[4-(6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶， 

2-{1-[4-(6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶， 

6-苯基-5-{4-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-吡唑并[1，5-a]嘧啶， 

5-{4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶， 

1-{1-[4-(6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺， 

2-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-苯并咪唑-5-腈， 

2-甲基-6-苯基-5-{4-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶， 

1-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-{1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺， 

5-{4-[4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。 

权利要求1的化合物，其选自： 

2-甲基-6-苯基-5-(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-甲基-6-苯基-5-(4-{4-[5-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{4-[5-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

5-(5-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶-2-醇， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。 

本发明的另一方面是以上A-I方面与以下排除的组合： 

“当 

-n是2并且m是2， 

并且 

-W是单环5-元亚杂芳基， 

并且 

-R4是苯基或噻吩基时， 

则 

A： 

R1必须是SR2、SOR2或SO2R2，或者 

B： 

R4必须被R5A取代，或者 

C： 

R5必须是卤素，或者 

D： 

R9必须是羟基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、氰基或-C(O)NH2”。 

本发明的另一方面是A、C和E方面以下条件的组合：当n是2并且m是2时，W不是单环5-元亚杂芳基。 

由提交于2008年8月14日、公开于2009年2月19日的申请PCT/EP2008/060690(WO2009/021992)得出本文件中使用的排除。 

本发明的一个方面是实施例中公开的化合物及用于其合成的中间体。 

一个最优选的方面是下列化合物： 

6-苯基-7-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

2-甲基-6-苯基-5-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-环丁基-6-苯基-5-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

3-氟-6-苯基-7-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

3-氯-6-苯基-7-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶， 

2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶， 

7-{4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-苯并咪唑-5-腈， 

2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹喔啉， 

1-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺， 

2-{1-[4-(6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-苯并咪唑-5-腈， 

5-{4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

5-{4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-2-甲基-6-苯 基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-{1-[4-(6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶， 

2-{1-[4-(6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶， 

6-苯基-5-{4-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-吡唑并[1，5-a]嘧啶， 

5-{4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶， 

1-{1-[4-(6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺， 

2-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-苯并咪唑-5-腈， 

2-甲基-6-苯基-5-{4-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶， 

1-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-{1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺， 

5-{4-[4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

(±)-2-甲基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹喔啉， 

3-甲基-7-(4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

3-溴-2-甲基-6-苯基-7-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

6-(2，6-二氟苯基)-5-(4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯， 

6-(2，6-二氟苯基)-5-(4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁 烷-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯， 

2-异丙基-6-苯基-5-{4-[3-[5-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-{1-[4-(2-异丙基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苄基]-哌啶-4-基}-喹喔啉， 

2-异丙基-5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

6-(2，4-二氟苯基)-5-(4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯， 

6-(4-氟苯基)-7-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

2-(1-{4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-苄基}-哌啶-4-基)-喹喔啉， 

6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹喔啉， 

2-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹喔啉， 

2-甲基-7-(4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-{1-[4-(2-环丙基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹喔啉， 

2-环丙基-5-(4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

3-乙基-5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-{1-[4-(3-乙基-6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹喔啉， 

甲基-(6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-胺， 

异丙基-(6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-胺， 

2，7-二甲基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2，7-二甲基-5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

环丁基-(2-甲基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-胺， 

甲基-[2-甲基-5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺， 

异丙基-(2-甲基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-胺， 

(2-环丙基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-甲基-胺， 

2-甲基-6-苯基-5-(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-甲基-6-苯基-5-(4-{4-[5-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{4-[5-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

5-(5-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶-2-醇， 

6-(2，6-二氟苯基)-5-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯， 

6-(2，6-二氟苯基)-5-(4-{4-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯， 

6-(3-氟苯基)-2-甲基-5-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

6-(3-氟苯基)-2-甲基-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶甲酸盐， 

5-(4-{4-[5-(4-氯吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-[4-{4-(5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

5-(4-{4-[5-(4-氯吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

6-(4-氟苯基)-7-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶甲酸盐， 

6-(4-氟苯基)-7-{4-[4-(5-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基)-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶甲酸盐， 

6-(4-氟苯基)-7-{4-[4-(5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

3-溴-6-(4-氟苯基)-7-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

3-氯-6-(4-氟苯基)-7-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

6-(2-氟苯基)-7-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

3-溴-6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

2-甲基-6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

3-溴-2-甲基-7-{4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶， 

甲基-(6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-胺， 

(3-溴-6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-甲基胺， 

甲基-(2-甲基-6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-胺， 

甲基-(2-甲基-7-{4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-胺， 

(6-(2，6-二氟苯基)-5-{4-[3-[5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-甲醇， 

(6-(2，6-二氟苯基)-2-甲氧基-5-{4-[3-[5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-甲醇， 

[6-(2，6-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-甲醇， 

[6-(2，6-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-甲醇， 

(6-(2，6-二氟苯基)-2-甲氧基-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-甲醇， 

异丙基-(2-甲基-6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-胺， 

异丙基-(2-甲基-6-苯基-7-{4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-胺， 

异丙基-(6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-胺， 

甲基-(6-苯基-2-吡啶-2-基-5-{4-[3-[5-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-胺， 

异丙基-(6-苯基-2-吡啶-2-基-5-{4-[3-[5-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-胺， 

异丙基-(6-苯基-2-吡啶-2-基-5-{4-[3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-胺， 

2-环丙基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-2-甲硫基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-甲硫基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-甲硫基-6-苯基-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-甲硫基-6-苯基-5-{4-[4-(5-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-甲硫基-6-苯基-5-{4-[4-(5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

5-(4-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-2-甲硫基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-甲磺酰基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

2-甲磺酰基-6-苯基-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

7-(4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯， 

6-苯基-7-{4-[3-[5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯， 

6-苯基-7-{4-[3-[5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)-甲醇， 

6-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环系统 

并且R3是氢，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环系统 

并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环系统 

并且R3是氢，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环系统 

R3是氢，R6是氢，并且R4是苯基，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环系统 

R3是氢，R6是氢，m＝n＝2，并且R4是未取代的苯基且W不是5-元亚杂芳基。在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环系统 

R6是氢，并且R4是苯基，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环系统 

R3是氢，R6是氢，并且R4是苯基，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环系统 

R3是氢，R6是氢，m＝n＝2，并且R4是单取代的或二取代的苯基且W是5-元亚杂芳基，并且其他基团如在权利要求书中所作定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环系统 

R6是氢，m＝n＝2，并且R4是单取代的或二取代的苯基且W是5-元亚杂芳基，并且其他基团如在权利要求书或下文涉及某一具体基团的实施方案中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环系 统 

R6是氢，m＝n＝2，并且R4是二取代的苯基且W是5-元亚杂芳基，并且其他基团如在权利要求书或下文涉及某一具体基团的实施方案中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环系统 

R3是氢，R6是甲基，并且R4是苯基，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环系统 

R6是甲基，并且R4是苯基，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环系统 

R3是氢，R6是甲基，并且R4是苯基，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶是 

R3是氢，R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，并且Y是吡啶-2-基(任选地被R9取代)，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶是 

R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，并且Y是吡啶-2-基(任选地被R9取代)，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶是 

R3是氢，R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，并且Y是吡啶-2-基(任选地被R9取代)，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶是 

R3是氢或卤素，R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，并且Y是吡啶-2-基或Y是氢，并且W是包含1个氮原子和任选存在的1、2或3个额外的氮原子并任选地被R8取代的双环亚杂芳基，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶是 

R1是任选地被羟基取代的1-4C烷基、SR2，R6是氢，R4是苯基或者被R5A取代1或2次的苯基，R5是1-4C烷基、NR10R11，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，并且Y是任选地被甲基取代的吡啶-2-基，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要 求书中所作的定义。 

在上述方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶是 

R1是任选地被羟基取代的1-4C烷基、SR2，R6是氢，R4是苯基或者被R5A取代1或2次的苯基，R5是1-4C烷基、NR10R11，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，并且Y是被甲基取代的吡啶-2-基，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中环B和与其稠合的嘧啶是 

R3是氢，R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基、亚喹喔啉基(chinoxalinylene)，并且Y是任选地被甲基取代的吡啶-2-基，并且其他基团如在包括A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中m是1并且n是1。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中m是1并且n是1，并且Y是任选地被R9取代的2-吡啶基。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中m是 1并且n是2。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中m是2并且n是2。 

上述方面的另一个实施方案是式(I)的化合物，其中W是被R8取代的5-元亚杂芳基。 

上述方面的又一个实施方案是式(I)的化合物，其中W是任选地被R8取代的6-元亚杂芳基。 

上述方面的另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是-S-R2。对于那些化合物不施加任何排除。 

上述方面的另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1是1-4C-烷基、3-5C-环烷基，优选3-4C-环烷基。 

上述方面的另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1和R5不是氢。 

上述方面的另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4是苯基。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4是被R5A取代2次的苯基。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环系统： 

并且基团R1和R3不是氢。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5是NR10R11。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y是氢。 

在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其为所述化合物的N-氧化物形式。 

在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其为所述化合物的互变异构体形式。 

在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其为所述化合物的立体异构体形式。 

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)、卤素、氨基、-SR2、-SOR2、-SO2R2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基(任选地被卤素取代)、3-7C-环烷氧基、NR10R11、C(O)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(O)OR2。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)、卤素、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基(任选地被卤素取代)或NR10R11。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是氢、1-4C-烷基、卤素、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基或NR10R11。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基、3-4C-环烷基、甲氧基、氨基、或者单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3是氢。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4是苯基或噻吩基。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5A是卤素。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5A是氟。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5是氢、1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基或NR10R11。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氨基或者单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5是氢或1-4C-烷基。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5是氢或甲基。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6是氢。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8是氢、氟、三氟甲基或氰基。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中W是单环5元-或6元-亚杂芳基。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中W是1，2，4-亚三唑基。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y是任选地被R9取代的吡啶-2-基，并且R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、羟基、1-4C-卤代烷基、NR10R11、氰基或-C(O)NH2。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y是任选地被R9取代的吡啶-2-基，并且R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、羟基、1-4C-卤代烷基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基、氰基或-C(O)NH2。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10、R11可相同或不同，是氢、1-4C-烷基(任选地被卤素、羟基、氨基、单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-环烷基。 

在上述方面的又一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10、R11可相同或不同，是氢、1-4C-烷基。 

定义 

1-4C-烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基基团。实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。 

单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基基团，除了包含氮原子之外，还包含1或2个上述1-4C-烷基基团。实例是甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基基团。 

单1-4C-烷基氨基羰基或二-1-4C-烷基氨基羰基基团，除了包含羰基基团之外，还包含上述单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基基团之一。实例是N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-丙基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基和N-异丙基氨基羰基。 

在本发明的意义的范围内，卤素是碘、溴、氯或氟。 

1-4C-卤代烷基是其中至少1个氢被卤素原子取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基基团。实例是氯甲基或2-溴乙基。对于部分或完全氟化的C1-C4-烷基基团，考虑以下部分或完全氟化的基团，例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基。部分或完全氟化的C1-C4-烷基基团被视为被术语1-4C-卤代烷基涵盖。 

1-4C-烷氧基表示除了包含氧原子之外，还包含具有1-4个碳原子的直链或支链烷基基团的基团。可提及的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基基团。 

3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。 

3-7C-环烷基氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基。 

2-4C-烯基是具有2-4个碳原子的直链或支链烯基基团。实例是丁-2-烯基、丁-3-烯基(高烯丙基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)和乙烯基基团。 

2-4C-炔基是具有2-4个碳原子的直链或支链炔基基团。实例是丁-2-炔基、丁-3-炔基(高炔丙基)、丙-1-炔基、1-甲基丙-2-炔基(1-甲基炔丙基)、丙-2-炔基(炔丙基)和乙炔基基团。 

术语“单环5-元或6-元杂芳基”包括但不限于：5-元杂芳基基团，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基或1，2，3-三唑基)、噻二唑基(1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)和噁二唑基(1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基或1，2，4-噁二唑基)，以及 6-元杂芳基基团，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。优选的5-元或6-元杂芳基基团是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。更优选的5-元或6-元杂芳基基团是呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、噻唑基、噁唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基。 

术语“单环5-元亚杂芳基”是其中从上述“杂芳基”除去任意一个氢原子的二价基团，并且可包括但不限于：5-元杂芳基基团，亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基(1，2，4-亚三唑基、1，3，4-亚三唑基或1，2，3-亚三唑基)、亚噻二唑基(1，3，4-亚噻二唑基、1，2，5-亚噻二唑基、1，2，3-亚噻二唑基或1，2，4-亚噻二唑基)和亚噁二唑基(1，3，4-亚噁二唑基、1，2，5-亚噁二唑基、1，2，3-亚噁二唑基或1，2，4-亚噁二唑基)。优选的5-元杂芳基基团是亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基。更优选的5-元杂芳基基团是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基。 

所述NR10R11基团包括例如NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)CH2CH3和N(CH3)CH2CH3。 

所述C(O)NR12R13基团包括例如C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(H)CH2CH3、C(O)N(CH3)CH2CH3或C(O)N(CH2CH3)2。 

除非另外说明，一般而言，所述杂芳基或亚杂芳基基团包括其所有可能的异构体形式，例如其位置异构体。因此，对于一些示例性的非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或者，术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。 

除非另外说明，如本文所述任选地被取代的组分可在任何可能的位置上彼此独立地被取代一次或多次。类似地，应理解，对于任何杂芳基基团，若化学上适合，所述杂芳基基团可通过任何适合的原子连接至此分子的其他部分。 

除非另外说明，本文提及的杂芳基或亚杂芳基基团可在任何可能的位置(例如在任何可取代的环碳原子或环氮原子)上被它们特定的取代基或母分子基团取代。 

除非另外说明，优选地，包含可季铵化的氨基型或亚胺型环氮原子(-N＝)的环可以不在这些氨基型或亚胺型环氮原子上被所提及的取代基或母分子基团季铵化。 

除非另外说明，假定本文提及的具有不饱和化合价的杂芳基环或亚杂芳基环的任何杂原子具有氢原子以使其化合价饱和。 

当在任何组分中任何变量出现多于1次时，各自的定义是独立的。 

除非另外说明，一般而言，所述杂芳基或亚杂芳基基团包括其所有的可能的异构体形式，例如其位置异构体。因此，对于一些示例性的非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或者，术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。 

本发明所述的化合物的盐包括所有的无机酸和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，特别是所有的药学可接受的无机酸和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，尤其是所有的常用于药学的药学可接受的无机酸和有机酸的加成盐以及与碱形成的盐。 

本发明的一个方面是本发明的化合物的盐，包括所有的无机酸和有机酸加成盐，特别是所有的药学可接受的无机酸和有机酸加成盐，尤其是所有的常用于药学的药学可接受的无机酸和有机酸加成盐。本发明的另一方面是与二羧酸和三羧酸形成的盐。 

酸加成盐的实例包括但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氨基磺酸的盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、D-葡糖酸盐、苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、丁酸盐、水杨酸盐、磺基水杨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丙酮酸盐、乙酰乙酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐和三氟乙酸盐。 

与碱形成的盐的实例包括但不限于，锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、葡甲胺、铵盐、任选地得自NH3或具有1-16个C-原子的有机胺的盐，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胍的盐。 

所述盐包括水不溶性的盐，以及特别是水溶性盐。 

根据本领域技术人员，本发明的式(I)的化合物及其盐可包含，例如，当以结晶形式分离时，各种量的溶剂。因此，本发明的范围还包括本发明的式(I)的化合物的所有溶剂合物，特别是所有水合物，以及本发明的式(I)的化合物的盐的所有溶剂合物，特别是所有水合物。 

本发明中，术语“组合”如本领域技术人员所知的那样加以使用并且可以固定组合、非固定组合或药盒形式存在。 

本发明中，“固定组合”如本领域技术人员所知的那样加以使用，并定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一个单位剂型或单一实体形式一起存在的组合。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以用于同时给药的混合物的形式例如制剂形式存在。“固定组合”的另一个实例是这样的药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一个单位而不是以混合物的形式存在。 

本发明中，非固定组合或“药盒”如本领域技术人员所知的那样加以使用，并被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以多于一个单位的形式存在的组合。非固定组合或药盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在的组合。非固定组合或药盒的组分可分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地给药。 

术语“(化疗剂)抗癌剂”包括但不限于(i)烷化剂/氨甲酰基化剂，例如环磷酰胺(Endoxan )、异环磷酰胺(Holoxan )、塞替派(塞替派Lederle )、美法仑(Alkeran )或氯乙基亚硝基脲(BCNU)；(ii)铂衍生物，如顺铂(Platinex BMS)、奥沙利铂(Eloxatin )、沙铂或卡铂(Cabroplat BMS)；(iii)抗有丝分裂剂/微管蛋白抑制剂，例如长春花生物碱(长春新碱、长春碱、长春瑞滨)，紫杉烷类，例如紫杉醇(Taxol )、多西他赛(Taxotere )和类似物 以及其新的制剂和缀合物(如纳米颗粒制剂Abraxane 其中紫杉醇与白蛋白结合)，埃坡霉素类，例如埃坡霉素B(Patupilone )、氮杂埃坡霉素(Azaepothilone)(Ixabepilone )或ZK-EPO(全合成的埃坡霉素B类似物)；(iv)拓扑异构酶抑制剂，例如蒽环类(例如多柔比星/Adriblastin )、表鬼臼毒素(例如依托泊苷/Etopophos )以及喜树碱和喜树碱类似物(例如伊立替康/Camptosar 或托泊替康/Hycamtin )；(v)嘧啶拮抗剂，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨(Xeloda )、阿糖胞嘧啶/阿糖胞苷(Alexan )或吉西他滨(Gemzar )；(vi)嘌呤拮抗剂，例如6-巯嘌呤(Puri-Nethol )、6-硫鸟嘌呤或氟达拉滨(Fludara )，以及(vii)叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤(Farmitrexat )或培美曲塞(Alimta )。 

术语“靶特异性抗癌剂”包括但不限于(i)激酶抑制剂，例如伊马替尼(Glivec )、ZD-1839/吉非替尼(Iressa )、Bay43-9006(索拉非尼、Nexavar )、SU11248/舒尼替尼(Sutent )、OSI-774/厄洛替尼(Tarceva )、达沙替尼(Dasatinib)(Sprycel )、拉帕替尼(Lapatinib)(Tykerb )，或者还参见以下，瓦他拉尼(Vatalanib)、凡德他尼(Vandetanib)(Zactima )或帕唑帕尼(Pazopanib)；(ii)蛋白酶体抑制剂，例如PS-341/硼替佐米(Velcade )；(iii)组蛋白脱乙酰酶抑制剂，如SAHA(Zolinza )、PXD101、MS275、MGCD0103、缩酚酸肽/FK228、NVP-LBH589、丙戊酸(VPA)、CRA/PCI24781、ITF2357、SB939和丁酸盐，(iv)热休克蛋白90抑制剂，如17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)或17-二甲基氨基格尔德霉素(17-DMAG)；(v)血管靶向剂(VTA)如考布他汀A4磷酸盐或AVE8062/AC7700和抗血管发生药例如VEGF抗体如贝伐珠单抗(安维汀 )，或KDR酪氨酸激酶抑制剂如PTK787/ZK222584(Vatalanib )或凡德他尼(Zactima )或帕唑帕尼；(vi)单克隆抗体，例如曲妥珠单抗(Herceptin )、利妥昔单抗(MabThera/Rituxan )、阿仑珠单抗(Campath )、托西莫单抗(Bexxar )、C225/西妥昔单抗(Erbitux )、Avastin(见上)或帕尼单抗(Panitumumab)(Vectibix )，以及单克隆抗体的变体和缀合物例如吉妥珠单抗奥佐米星(Mylotarg )或替伊莫单抗(Zevalin )，以及抗体片段；(vii)寡核苷酸系治疗剂如G-3139/Oblimersen(Genasense )或DNMT1抑制剂MG98；(viii)Toll-样受体/TLR 9激动剂如Promune TLR 7激动剂如咪喹莫特(Aldara )或艾沙托立宾及其类似物， 或TLR 7/8激动剂如瑞喹莫德，以及免疫刺激性RNA如TLR 7/8激动剂；(ix)蛋白酶抑制剂；(x)激素类治疗剂，例如抗雌激素(如他莫昔芬或雷洛昔芬)、抗雄激素(如氟他胺或Casodex)、LHRH类似物(如亮丙瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林)和芳香酶抑制剂(如Femara、Arimedex或Aromasin)。 

其他“靶特异性抗癌剂”包括：博来霉素、类视色素例如全反式视黄酸(ATRA)、DNA甲基转移酶抑制剂例如5-氮杂-2’-脱氧胞苷(地西他滨、Dacogen )和5-氮杂胞苷(Vidaza )、阿拉诺新、细胞因子例如白细胞介素-2、干扰素类例如干扰素α2或干扰素-γ、bcl2拮抗剂(如ABT-737或类似物)、死亡受体激动剂例如TRAIL、DR4/5激动性抗体、FasL和TNF-R激动剂(如TRAIL受体激动剂如mapatumumab或来沙木单抗)。 

具体实例包括但不限于5FU、放线菌素D、阿巴瑞克、阿昔单抗、阿柔比星、阿达帕林、阿仑珠单抗、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨普立糖、氨柔比星、阿那曲唑、安西他滨、青蒿素、硫唑嘌呤、巴利昔单抗、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、BEXXAR、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、溴尿苷、白消安、CAMPATH、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡莫司汀、西曲瑞克、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯米芬、环磷酰胺、达卡巴嗪、达克珠单抗、更生霉素、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地洛瑞林、右雷佐生、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、屈他雄酮、依地福新、依氟鸟氨酸、乙嘧替氟、表柔比星、环硫雄醇、依他铂、ERBITUX、厄洛替尼、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、法倔唑、非那雄胺、氟尿苷、氟胞嘧啶、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、膦甲酸、磷雌酚、福莫司汀、氟维司群、吉非替尼、GENASENSE、吉西他滨、GLIVEC、戈舍瑞林、胍立莫司、HERCEPTIN、伊达比星、碘苷、异环磷酰胺、伊马替尼、英丙舒凡、英利昔单抗、伊立替康、IXABEPILONE、兰瑞肽、拉帕替尼、来曲唑、亮丙瑞林、洛铂、洛莫司汀、亮丙瑞林、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、美妥替哌、米铂、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托蒽醌、咪唑立宾、莫特沙芬、MYLOTARG、那托司亭、NEBAZUMAB、奈达铂、尼鲁米特、尼莫司汀、奥曲肽、奥美昔芬、奥沙利铂、紫杉醇、帕利珠单抗、帕尼单抗、PATUPILONE、帕唑帕尼、培门冬酶、培非司亭、培美曲塞、喷曲肽、喷司他丁、培磷酰胺、哌 泊舒凡、吡柔比星、普卡霉素、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、丙帕锗、丙螺氯铵、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、豹蛙酶、拉布立酶、雷佐生、利妥昔单抗、利福平、利曲舒凡、罗莫肽、RUBOXISTAURIN、沙格司亭、沙铂、西罗莫司、索布佐生、索拉非尼、螺莫司汀、链佐星、舒尼替尼、他莫昔芬、他索纳明、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、塞替派、胸腺法新、硫米嘌呤、托泊替康、托瑞米芬、TRAIL、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、三亚胺醌、三甲曲沙、曲普瑞林、曲磷胺、乌瑞替派、戊柔比星、瓦他拉尼、凡德他尼、维替泊芬、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、伏罗唑、ZEVALIN和ZOLINZA。 

本发明的化合物及其盐可以互变异构体形式存在，互变异构体包括在本发明的实施方案中。具体地，例如，本发明的包含吡唑部分的那些化合物可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式，或者甚至这两种互变异构体的任意量的混合物的形式存在，或者，例如，包含1，2，4-三唑部分的那些化合物可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式，或者甚至所述1H、2H和4H互变异构体的任意量的混合物形式存在： 

本发明的化合物及其盐包括立体异构体。所述立体异构体中存在的各手性中心(stereogenic center)可具有绝对构型R或绝对构型S(根据Cahn-Ingold-Prelog规则)。因此，在式(Ia*)的化合物的情况中，立体异构体(1S)和(1R) 

其中环B和与其稠合的嘧啶、R4、R5、R6、R7、m和n如上定义， 

或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。 

本发明还包括上述立体异构体的任意比例的所有混合物，包括外消旋物。 

本发明的化合物和盐中的一些可以不同的结晶形式(多晶型物)存在，其在本发明的范围内。 

另外，本发明包括在生物系统中被转化成式(I)的化合物或其盐的式(I)的化合物的衍生物及其盐(生物前体或前药)。所述生物系统是例如哺乳生物，特别是人类个体。所述生物前体，例如，通过代谢过程被转化成式(I)的化合物或其盐。 

如下所述的用于合成权利要求1-4的化合物的中间体以及它们用于合成权利要求1-4的化合物的用途是本发明的又一方面。优选的中间体是如下公开的中间体实施例。 

可如下制备本发明的化合物。 

如反应路线1中所示，式(I)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶、R4、R5、R7、m和n具有上述意义，并且R6是氢或1-4C-烷基)，可通过相应的式(III)的化合物(其中R具有-C(O)R6的意义)与式(II)的哌啶衍生物(其中R7具有上述意义)的还原性胺化反应制得。可按照标准方法，例如，通过使用NaBH(OAc)3或NaBH3CN在适合的溶剂例如DMF、MeOH、THF或NMP或其混合物中进行所述还原性胺化。 

反应路线1： 

式(II)的胺衍生物(其中R7、m和n具有上述意义)是已知的，或者可按照已知的方法制备(在某些情况中它们可包含保护基以保护其他官能团，例如但不限于NH官能团)。式(II)的胺衍生物可制成适合的盐，例如盐酸盐，其中所述盐酸盐可以是单盐酸盐或二盐酸盐。使用式(II)的胺衍生物的盐的反应需要加入适合的碱，例如三乙胺。除非另外说明，为了计算使用式(II)的胺衍生物的盐的反应所需的碱的量，假定式(II)的胺衍生物的盐是二价盐，例如二盐酸盐。 

式(II)的化合物或其盐用于合成权利要求1-4的化合物的用途是本发明的一个方面。 

式(III)的化合物(其中R具有-C(O)H的意义)可从相应的式(III)的化合物(其中R具有-C(O)O(1-4C-烷基)的意义)以1步法或2步法获得。按照本 领域技术人员已知的方法，例如，通过使用二异丁基氢化铝(DIBAL)在低温例如-80至-60℃下以1步法，将所述酯基选择性地还原成醛基。或者，以2步法，按照已知的方法，例如，通过使用LiAlH4或NaBH4，将所述酯基还原成醇基(-CH2OH)，然后，按照本领域技术人员已知的方法，例如，用SO3-吡啶复合物或Dess-Martin Periodinane，将所得的醇选择性地氧化成-C(O)H基团。 

或者，作为上述反应顺序的备选方案，式(I)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶、R4、R5、R7、m和n具有上述意义，并且R6是氢或1-4C-烷基)，可通过相应的式(IIIa)的化合物(其中X是适合的离去基，例如卤素原子或磺酸酯(sulfonester))与式(II)的胺衍生物(其中R7、m和n具有上述意义)的反应获得。此反应优选地在惰性溶剂例如DMF中在60-100℃的温度下在碱例如三乙胺存在下进行。 

式(IIIa)的化合物(其中X是适合的离去基，例如卤素原子)可从相应的式(III)的化合物(其中R是-CH(R6)OH并且R6是氢或1-4C-烷基)通过卤化反应获得。此类卤化反应可例如通过在二氯甲烷中使用PBr3完成。 

或者，式(IIIa)的化合物(其中X是适合的离去基例如卤素原子)可从相应的式(III)的化合物(其中R是-CH2R6并且R6是氢或1-4C-烷基)通过苄型卤化获得。苄型卤化可例如通过使用N-溴丁二酰亚胺(NBS)实现。 

式(III)的化合物(其中R是-CH(R6)OH并且R6是氢或1-4C-烷基)，例如，可按照本领域技术人员已知的方法，例如通过用NaBH4或LiAlH4还原，从相应的式(III)的化合物(其中R是-C(O)R6)获得。 

或者，式(III)的化合物(其中R是-CH(R6)OH并且R6是氢或1-4C-烷基)，可从相应的式(III)的化合物(其中R是-CH2R6)，通过苄型氧化获得，所述苄型氧化可例如通过使用催化量或等摩尔量的SeO2实现。 

在又一备选方案中，式(III)的化合物(其中R是-CH(1-4C-烷基)OH)，可通过加入适合的有机金属试剂例如但不限于格氏试剂或锂试剂，从相应的式(III)的化合物(其中R是-C(O)H)获得。 

对于反应路线1中的反应，为了合成式(III)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶、R4和R5具有上述意义，并且R是-C(O)R6或-CH(R6)OH)，若需要，可用本领域技术人员已知的适合保护基保护在一些或所有的前体 中的这些基团。可按照本领域已知的脱保护基的方法，将式(III)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶、R4和R5具有上述意义，并且R是被保护的酮、醛或醇基团)脱保护，以产生相应的脱保护的化合物。 

式(III)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶以及R4和R5具有上述意义，并且R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)可通过过渡金属催化相应的式(V)的化合物(其中X1是Cl、Br、I或-OS(O)2CF3)与相应的式(IV)的化合物形成C-C键来获得，在所述相应的式(IV)的化合物中，A是例如-B(OH)2、-Sn(1-4C-烷基)3、-ZnCl、-ZnBr、-ZnI、或 

若A具有-B(OH)2的意义，则此过渡金属催化的形成C-C键的反应，例如，可在1，2-二甲氧基乙烷和Na2CO3溶液的混合物中在60-100℃的温度下，并通过使用Pd催化剂例如但不限于1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯或Pd(PPh3)4进行。 

式(IV)的化合物可商购，或可按照本领域技术人员已知的方法从可商购的化合物制备。 

式(V)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶以及R4具有上述意义，并且X1是卤素或-OS(O)2CF3且R5是氢)可通过相应的式(VI)的化合物的反应获得。此反应例如可通过与锌铜偶在冰醋酸、甲醇和四氢呋喃(THF)的混合物中在70-130℃的高温下反应来实现。或者，此反应例如可通过与锌在氨溶液、二氯甲烷和盐水的混合物中在0-80℃的高温下反应来实现。 

或者，式(V)的化合物(其中R5是氨基或单1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基)可通过相应的式(VI)的化合物与各相应的氨基化合物例如NH2CH3的反应获得。 

或者，式(V)的化合物(其中R5是1-4C-烷基或3-7C-环烷基)可通过相应的式(VI)的化合物与适用于催化或非催化的C-C成键的试剂(例如但不限于硼酸、锌试剂、锡试剂、氰化物盐和格氏试剂)的反应获得。适用于这些转化的催化剂是例如某些Pd或Cu复合物如Pd(PPh3)4。 

或者，式(V)的化合物(其中R5是1-4C-烷氧基)可通过相应的式(VI)的化合物与相应的式NaO(1-4C-烷基)的化合物在相应的式HO(1-4C-烷基)的溶剂中反应获得。 

又或者，式(V)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶以及R4具有上述意义，并且X1是卤素或-OS(O)2CF3且R5具有1-4C-烷基或3-7-环烷基的意义)，例如可以通过用POCl3(在X1具有Cl的意义的情况中)、PBr3或POBr3(在X1具有Br的意义的情况中)处理和/或用三氟甲磺酸酐(在X1具有-OS(O)2CF3的意义的情况中)处理，从相应的式(Xa)的化合物制备。 

式(VI)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶以及R4具有上述意义，并且X1是卤素或-OS(O)2CF3)可从相应的式(VII)的化合物与例如POCl3、PBr3、POBr3或三氟甲磺酸酐合成。 

式(VII)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶以及R4具有上述意义)可通过相应的式(IX)的氨基杂环与式(VIII)的丙二酸酯(其中R’具有1-4C烷基的意义)缩合进行制备。此反应例如可以在DMF中在80-200℃的高温下，通过使用碱如二氮杂(1，3)双环[5.4.0]十一烷(DBU)或三丁基胺实现。 

式(Xa)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶和R4具有上述意义，并且R5是1-4C-烷基或3-7-环烷基)，例如，可以从相应的式(XI)的化合物与相应的式(IX)的化合物制备。此反应例如可以在DMF中在80-200℃的高温下，通过使用碱如DBU或三丁基胺实现。 

式(VIII)、(IX)和(XI)的化合物可商购，或可按照本领域技术人员已知的方法从可商购的化合物制备。 

反应路线2 

反应路线2中，式(XII)和(XIII)的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、m和n具有上述意义)可以从相应的式(XIV)和(XV)的化合物(其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，并且R6是氢或1-4C-烷基)通过与以上在反应路线1中关于将式(III)的化合物转化成式(I)的化合物所述类似的还原性胺化反应进行制备。 

式(XIV)和(XV)的化合物(其中R3、R4和R5具有上述意义，并且R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6且R6是氢或1-4C-烷基，且R1是卤素)可以通过相应的式(XVI)和(XVII)的化合物的卤化反应直接合成。例如，通过用N-溴丁二酰亚胺(若R1具有Br的意义)、N-氯丁二酰亚胺(若R1具有Cl的意义)或N-碘丁二酰亚胺(若R1具有I的意义)处理。若式(XIV)和(XV)的化合物中的R1具有F的意义，则此转化可以例如通过在例如氯仿中在温度例如80-130℃下，用1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(1-chloromethyl-4-fluoro-1，4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate)分别处理式(XVI)和(XVI)的化合物实现。 

式(XIV)和(XV)的化合物(其中R1具有1-3C-烷基、3-7C-环烷基、-CN、2-4C-烯基和2-4C-炔基的意义)可从相应的式(XIV)和(XV)的化合物(其中R1具有卤素的意义)，例如通过使用本领域技术人员已知的Pd催化剂(例如Pd(PPh3)4或1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯)，与有机金属试剂反应获得，所 述有机金属试剂例如但不限于1-3C-烷基-B(OH)2、1-3C-烷基-ZnCl、1-3C-烷基-ZnBr、1-3C-烷基-ZnI、3-7C-环烷基-B(OH)2、3-7C-环烷基-ZnCl、3-7C-环烷基-ZnBr、3-7C-环烷基-ZnI、2-4C-烯基-B(OH)2、2-4C-烯基-ZnCl、2-4C-烯基-ZnBr、2-4C-烯基-ZnI、2-4C-炔基-B(OH)2、2-4C-炔基-ZnCl、2-4C-炔基-ZnBr、2-4C-炔基-ZnI、Zn(CN)2和具有末端三键的2-4C-炔基。 

式(XIV)和(XV)的化合物(其中R1具有1-4C-烷基的意义)可从相应的式(XIV)和(XV)的化合物(其中R1具有1-4C-烯基或1-4C-炔基的意义)通过例如氢化合成。 

反应路线2中的式(XVI)和(XVII)的化合物(其中R3、R4和R5具有上述意义，并且R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6且R6是氢或1-4C-烷基)可按照在反应路线1关于式(III)的化合物所述进行制备。 

对于反应路线2中的反应，为了合成式(XII)和(XIII)的化合物(其中R是-C(O)R6或-CH(R6)OH并且R6是氢或1-4C-烷基)，若需要，可用本领域技术人员已知的适合保护基保护在一些或所有的前体中的这些基团。可按照本领域已知的脱保护基的方法，将式(XII)和(XIII)的化合物(R是被保护的酮、醛或醇基团)脱保护，以产生相应的脱保护的化合物。 

反应路线3 

如反应路线3中所示，式(XVIII)的化合物(其中Ra和Rb之一具有R1的意义和另一个具有R3的意义，并且其中R1、R3、R4、R6、R7、m和n具有上述意义)可通过相应的式(XIX)的化合物(其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，并且R6是氢或1-4C-烷基)与式(II)的化合物的还原性胺化反应制备。此还原性胺化反应可与以上在反应路线1中关于将式(III)的化合物转化成式(I)的化合物所述类似地实施。 

式(XIX)的化合物(其中Ra和Rb之一具有R1的意义和另一个具有R3的意义，并且其中R1、R3、R4具有上述意义，且其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6且R6是氢或1-4C-烷基)可通过式(XX)的化合物(其中X2具有卤素或磺酸酯的意义)与相应的式(XXI)的化合物的反应制备。此反应可以例如在回流的乙醇中实施。 

式(XX)的化合物可商购，或可按照本领域技术人员已知的方法从可商购的化合物制备。 

式(XXI)的化合物(其中R4具有上述意义，并且R具有-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6的意义且R6是氢或1-4C-烷基)可以例如从相应的式(XXII)的化合物，通过与盐酸胍和NaOCH3在甲醇中反应制备。 

式(XXII)的化合物(其中R4具有上述意义，并且R具有-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6的意义且R6是氢或1-4C-烷基)可从相应的式(XXIII)的化合物制备。这可通过例如与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在DMF中在80-120℃的高温下反应实施。 

式(XXIII)的化合物可商购，或可按照本领域技术人员已知的方法从可商购的化合物制备。 

对于反应路线3中的反应，为了合成式(XIX)的化合物(其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6或-CH(R6)OH并且R6是氢或1-4C-烷基)，若需要，可用本领域技术人员已知的适合保护基保护在一些或所有的前体中的这些基团。可按照本领域已知的脱保护基的方法，将式(XIX)的化合物(其中R是被保护的酮、醛或醇基团)脱保护，以产生相应的脱保护的化合物。 

本发明的一个优选方面是用于制备权利要求1-4的化合物的实施例的方法。 

任选地，式(I)的化合物可被转化成其盐，或者，任选地，式(I)的化合物的盐可被转化成游离的化合物。相应的方法对本领域技术人员来说是常规的。 

任选地，式(I)的化合物可被转化成其N-氧化物。所述N-氧化物还可通过中间体引入。N-氧化物可通过用氧化剂(例如间氯过苯甲酸)在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，在适合的温度(例如0℃-40℃，其中通常优选室温)处理适当的前体来制备。形成N-氧化物的其他相应方法对本领域技术人员来说是常规的。 

本领域技术人员已知，若在原料或中间体化合物上存在数个反应中心，可能需要通过保护基暂时屏蔽一个或多个反应中心以使反应专一地在期望的反应中心进行。关于大量已证实的保护基的使用的详细描述见于例如，T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999，第3版，或P.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Medical Publishers，2000。 

按照本领域已知的方法分离和纯化本发明的化合物，例如，通过真空蒸除溶剂，并从适合的溶剂重结晶所得的残余物，或者对其进行一种常规纯化方法，例如在适合的载体材料上的柱色谱。 

本发明的式(I)的化合物的盐可通过将游离化合物溶于适合的溶剂(例如酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，氯代烃，如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇，如甲醇、乙醇或异丙醇)中来获得，所述溶剂含有期望的酸或碱，或者之后向其加入期望的酸或碱获得。所述酸或碱可以等摩尔数量比或与之不同的比例用于制备盐，这取决于是否考虑一元-或多元-酸或碱并取决于期望何种盐。通过过滤、再沉淀、用所述盐的非溶剂沉淀，或者通过蒸发溶剂获得盐。所得的盐可转化成游离化合物，其继而可转化成盐。如此，例如可在工业规模的生产中作为过程产物获得的药学不可接受的盐可按照本领域技术人员已知的方法转化成药学可接受的盐。 

本发明的化合物及其盐的纯的非对映体和纯的对映体可例如，通过不对称合成，通过在合成中使用手性原料化合物，以及通过拆分合成中所得的对映体和非对映体混合物获得。 

可按照本领域技术人员已知的方法，将对映体和非对映体混合物拆分成纯的对映体和纯的非对映体。优选地，通过结晶，特别是分级结晶，或者通过色谱法分离非对映体混合物。例如，可通过与手性助剂形成非对映体，拆分所得的非对映体，并除去所述手性助剂来分离对映体混合物。作为手性助剂，通过形成非对映体盐，例如手性酸如扁桃酸可用来分离对映体碱，手性碱可用来分离对映体酸。另外，非对映体衍生物例如非对映体酯可通过分别使用手性酸或手性醇作为手性助剂分别从醇的对映体混合物或酸的对映体混合物形成。此外，非对映体复合物或非对映体包合物可用于分离对映体混合物。或者，可在色谱中使用手性分离柱拆分对映体混合物。分离对映体的另一适合的方法是酶法分离。 

商业用途 

本发明的式(I)的化合物和式(I)的化合物的立体异构体在下文中称为本发明的化合物。特别地，本发明的化合物是药学可接受的。本发明的化合物具有有价值的药学性质，这赋予它们商业实用性。特别地，它们抑制Pi3K/Akt途径并呈现细胞活性。预期它们可商业应用于治疗疾病(例如依赖被过度激活的Pi3K/Akt的疾病)。PI3K/AKT途径的异常激活是引发和维持人类肿瘤的必要步骤，因此，其抑制，例如用AKT抑制剂抑制，被认为是治疗人类肿瘤的有效方法。对于最近的综述，参见Garcia-Echeverria等人(Oncogene，2008，27，551-5526)。 

细胞活性及类似术语在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用，例如，抑制磷酸化、抑制细胞增殖、诱导凋亡或化学致敏。 

化学致敏及类似术语在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。这些刺激物包括例如死亡受体和存活途径的效应物及细胞毒剂/化疗剂和靶向剂，最后还有辐射疗法。根据本发明，诱导凋亡及类似术语用来鉴别化合物，所述化合物在与其或其和常规用于治疗的其他化合物的组合接触的细胞中执行程序性细胞死亡。 

凋亡在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。在与本发明的化合物接触的细胞中诱导凋亡可能不一定与抑制细胞增殖有关。优选地，所述抑制增殖和/或诱导凋亡对具有异常细胞生长的细胞是特异性的。 

另外，本发明的化合物在细胞和组织中抑制蛋白激酶活性，导致向脱磷酸化的底物蛋白转移，并且作为其功能性结果，导致例如诱导凋亡、细胞周期停滞和/或对化疗药和靶特异性癌症药物致敏。在优选的实施方案中，抑制Pi3K/Akt途径单独地或者与标准细胞毒性药物或靶向性癌症药物联合诱导本文提及细胞效应。 

本发明的化合物显示出抗增殖和/或促凋亡和/或化学致敏性质。因此，本发明的化合物可用于治疗过度增殖性病症，特别是癌症。因此，本发明的化合物可用于在患有过度增殖性病症如癌症的哺乳动物如人类中产生抗增殖和/或促凋亡和/或化学致敏效应。 

本发明的化合物因为抑制即使在不利生长条件(例如葡萄糖缺乏、缺氧或其他化学应激)下仍然能够存活的癌细胞的代谢活性而在哺乳动物例如人类中显示出抗增殖和/或促凋亡性质。 

因此，本发明所述的化合物能用于治疗、改善或预防本文所述的具有良性或恶性表现的疾病，例如用于抑制细胞瘤。 

瘤在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。良性瘤定义为不能在体内形成侵略性、转移性肿瘤的细胞过度增殖。反之，恶性瘤定义为能够形成全身性疾病(例如在远端器官中形成肿瘤转移)的具有多种细胞和生化异常的细胞。 

优选地，本发明的化合物可用于治疗恶性瘤。可用本发明的化合物治疗的恶性瘤的实例包括实体瘤和血液瘤。实体瘤可以是例如乳房、膀胱、骨、脑、中枢和外周神经系统、结肠、内分泌腺(如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾、肝、肺、喉和下咽的肿瘤、间皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和外阴的肿瘤。恶性瘤包括遗传性癌症，例如视网膜母细胞瘤和Wilms瘤。此外，恶性瘤包括在所述器官中的原发性肿瘤及在远端器官中的相应继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。血液瘤可以是例如侵略性和无痛形式的白血病和淋巴瘤，即非霍奇金病、慢性和急性髓样白血病(CML/AML)、 急性淋巴细胞性白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T-细胞型淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤、副肿瘤综合征和未知原发部位的癌及AIDS相关的恶性瘤。 

应注意的是，恶性瘤不一定要求在远端器官中形成转移。某些肿瘤通过它们的侵略性生长性质对原发性器官本身施加毁灭性效应。这些可导致组织和器官结构破坏，最终导致所指器官的功能衰竭和死亡。 

耐药性对标准癌症疗法的频繁失败特别重要。此耐药性是由各种细胞和分子机制所致。耐药性的一个方面是由作为关键信号转导激酶的PKB/Akt组成性激活抗凋亡的存活信号所致。抑制Pi3K/Akt途径导致对标准的化疗药或靶特异性癌症治疗药的重新致敏。因此，本发明化合物的商业应用不限于癌症患者的一线治疗。在优选的实施方案中，对癌症化疗药或靶特异性抗癌药耐药的癌症患者也可接受用这些化合物治疗，例如，用于2线或3线治疗周期。特别地，本发明的化合物可与标准的化疗药或靶向性药物联用以使肿瘤对这些药剂重新致敏。 

就本文提及的它们的性质、功能和用途而言，本发明的化合物的特征在于与其相关的出乎预料的有价值且令人期望的效应，例如，优异的治疗窗、优异的生物利用度(例如良好的口服吸收)、低毒性和/或与它们的治疗和药学性质相关的其他有利效应。 

本发明的化合物用于治疗、预防或改善上述良性和恶性表现的疾病，例如良性或恶性瘤，特别是癌症，尤其是对抑制Pi3K/Akt途径敏感的癌症。 

本发明还包括用于治疗、预防或改善患有上述病况、病症或疾病之一的包括人类在内的哺乳动物的方法。所述方法的特征在于向需要所述治疗的个体给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。 

本发明还包括用于治疗、预防或改善包括人类在内的哺乳动物的对抑制Pi3K/Akt途径有反应的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。 

本发明还包括用于治疗哺乳动物的具有良性或恶性表现的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症例如癌症特别是任何上述的那些癌症疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效 且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。 

本发明还包括用于抑制哺乳动物中的细胞过度增殖或使异常的细胞生长停滞的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。 

本发明还包括用于在良性或恶性瘤特别是癌症的治疗中诱导凋亡的方法，其包括向需要此类治疗的个体给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。 

本发明还包括用于抑制细胞中的蛋白激酶活性的方法，其包括向需要此类治疗的患者给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。 

本发明还包括用于在哺乳动物中针对化疗剂或靶特异性抗癌剂进行致敏的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。 

本发明还包括用于治疗包括人类在内的哺乳动物的良性和/或恶性瘤特别是癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。 

本发明还涉及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防和/或改善一种或多种所提及的疾病。 

本发明还涉及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症，例如良性或恶性瘤，特别是癌症。 

本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善良性或恶性瘤，特别是癌症，例如任何上述那些癌症疾病。 

本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗和/或预防(过度)增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症(包括良性瘤和恶性瘤，包括癌症)。 

本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐用于制备药物组合物用途，所述药物组合物用于治疗、预防或改善由一种蛋白激酶或多种蛋白激酶的功能失调介导的疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症。 

本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗和/或预防(过度)增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症(包括良性瘤和恶性瘤，包括癌症)。 

本发明还涉及本发明的化合物和药学可接受的盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可用于针对化疗剂和/或靶特异性抗癌剂进行致敏。 

本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可用于针对本文所述的那些疾病特别是癌症的辐射疗法进行致敏。 

本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可用于治疗对蛋白激酶抑制剂治疗敏感且不同于细胞瘤的疾病。这些非恶性疾病包括但不限于良性前列腺增生、神经纤维瘤病、皮肤病和骨髓增生异常综合征。 

本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。 

本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物和药学可接受的辅剂和/或赋形剂。 

按照本领域已知和本领域技术人员熟知的方法制备本发明的药物组合物。作为药物组合物，本发明的化合物(＝活性化合物)或是原样使用，或者优选地与适合的药学辅剂和/或赋形剂组合使用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂、丸剂、扁囊剂、颗粒剂、胶囊剂、囊片剂(caplet)、栓剂、贴剂(如作为TTS)、乳剂(例如微乳剂或脂质乳剂)、混悬剂(例如纳米混悬剂)、凝胶剂、增溶物(solubilisates)或溶液剂(例如无菌溶液剂)形式、或者包封在脂质体中或者以β-环糊精或β-环糊精衍生物包合复合物等形式使用，所述活性化合物的含量有利地为0.1％-95％，并且其中通过适当选择所述辅剂和/或赋形剂、可以得到恰好适合于所述活性化合物和/或令人期望的起效的药物给药方式(例如缓释形式或肠溶形式)。 

本领域技术人员由于他/她的专业知识，熟知适合于期望的药学制剂、配制物或组合物的辅剂、媒介物、赋形剂、稀释剂、载体或助剂。除了溶剂之外，还可使用凝胶形成剂、软膏基质和其他活性复配赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂(例如聚氧乙烯三蓖麻醇酸甘油 酯35、PEG 400、Tween 80、Captisol、Solutol HS15等)、着色剂、络合剂、促渗剂、稳定剂、填充剂、粘合剂、增稠剂、崩解剂、缓冲剂、pH调节剂(例如为了获得中性、碱性或酸性制剂)、聚合物、润滑剂、包衣剂、抛射剂、渗透调节剂、表面活性剂、调味剂、甜味剂或染料。 

具体地，使用适合于期望的制剂和期望的给药方式的类型的辅剂和/或赋形剂。 

可以本领域可用的任何公认的给药方式给药本发明的化合物、药物组合物或组合。适合的给药方式的示例性实例包括静脉内给药、口服给药、经鼻给药、肠胃外给药、局部给药、透皮给药和直肠给药。优选口服给药和静脉内给药。 

通常，可给药本发明的药物组合物以使所述活性化合物的剂量在Pi3K/Akt途径抑制剂的常规范围内。具体地，对于体重70kg的普通成年患者，所述活性化合物的剂量优选0.01-4000mg/天。就此而言，应注意的是，所述剂量取决于，例如，使用的具体化合物、被治疗的物种、被治疗的个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、给药的方式和时间、排泄速度、待治疗的疾病的严重性和药物组合。 

所述药物组合物可每天给药单一剂量或每天给药多个亚剂量例如每天2-4剂。所述药物组合物的单个剂量单位可包含例如0.01mg-4000mg，优选0.1mg-2000mg，更优选0.5-1000mg，最优选1-500mg的所述活性化合物。另外，所述药物组合物可适于每周、每月、或者甚至更不频繁地给药，例如通过使用植入物(例如皮下或肌肉内植入物)，通过使用微溶性盐形式的活性化合物，或者通过使用与聚合物偶联的活性化合物。 

本领域技术人员可决定最佳给药方案和药物治疗的持续时间的选择，特别是在各情况中所需的所述活性化合物的最佳剂量和给药方式的选择。 

本发明还涉及组合，其包含一种或多种选自本发明的化合物的第一活性成分，和一种或多种选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的第二活性成分，所述化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂例如用于治疗、预防或改善对抑制Pi3K/Akt途径有反应或敏感的疾病，例如具有良性或恶性表现的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症，特别是癌症，例如任何上述的那些癌症疾病。 

本发明还涉及包含作为仅有的活性成分的一种或多种本发明的化合物和药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物产品中的用途。 

取决于要治疗或预防的特定疾病，可任选地将为了治疗或预防所述疾病而通常被给药的其他治疗活性剂与本发明的化合物联合给药。在本文使用时，为了治疗或预防特定疾病而通常被给药的其他治疗剂已知适合于所治疗的疾病。 

作为本发明的化合物的组合搭配(partner)的上文所述抗癌剂意在包括其药学可接受的衍生物，例如它们的药学可接受的盐。 

本领域技术人员了解所述联合给药的其他治疗剂的总日剂量和给药形式。所述总日剂量可在宽范围内改变。 

在实施本发明时，本发明的化合物在联合治疗中可与一种或多种的标准治疗剂(化疗剂和/或靶特异性抗癌剂)特别是本领域已知的抗癌剂如任何上述的那些分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地给药(例如以组合的单位剂型的形式，以分开的单位剂型的形式，以相邻的分离的单位剂型的形式，以固定的或非固定的组合的形式，以药盒的形式，或以掺和剂的形式)。 

在本文中，本发明还涉及包含第一活性成分和第二活性成分的组合，用于分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地用于治疗，例如任何本文所述的那些疾病的治疗，所述第一活性成分是至少一种本发明的化合物，所述第二活性成分是至少一种本领域已知的抗癌剂，例如上文所述的那些中的一种或多种。 

本发明还涉及包含第一活性成分和第二活性成分及任选存在的药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物，用于分开地、连续地、同时地、并行地或时间上交错地用于治疗，所述第一活性成分是至少一种本发明的化合物，所述第二活性成分是至少一种本领域已知的抗癌剂，例如上文所述的那些中的一种或多种。 

本发明还涉及组合产品，其包含 

a.)用药学可接受的载体或稀释剂配制的至少一种本发明的化合物，和 

b.)用药学可接受的载体或稀释剂配制的至少一种本领域已知的抗癌 剂，例如上文所述的那些中的一种或多种。 

本发明还涉及药盒，其包含：第一活性成分和药学可接受的载体或稀释剂的制剂，所述第一活性成分是本发明的化合物；第二活性成分和药学可接受的载体或稀释剂的制剂，所述第二活性成分是本领域已知的抗癌剂，例如上述那些之一；用于同时地、并行地、连续地、分开地或时间上交错地用于治疗。任选地，所述药盒包含关于其在治疗中的使用的说明书，例如用于治疗过度增殖性疾病和对抑制Pi3K/Akt途径有反应或敏感的疾病，例如良性或恶性瘤，特别是癌症，更确切地是任何上述的那些癌症疾病。 

本发明还涉及用于同时地、并行地、连续地或分开地给药的组合制剂，其包含至少一种本发明的化合物和至少一种本领域已知的抗癌剂。 

本发明还涉及具有Pi3K/Akt途径抑制活性的本发明的组合、组合物、制剂、配制剂或药盒。 

此外，本发明还涉及以联合治疗的方式治疗患者的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症如癌症的方法，其包括向有此需要的所述患者给药本文所述的组合、组合物、制剂、配制剂或药盒。 

另外，本发明还涉及用于治疗患者的具有良性或恶性表现的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症如癌症的方法，其包括向有此需要的所述患者以联合治疗的方式分开地、同时地、并行地、连续地或时间上交错地给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的包含本发明的化合物和药学可接受的载体或稀释剂药物组合物，和药理学上有活性的且治疗有效且可耐受的量的一种或多种本领域已知的抗癌剂，例如本文所述的那些中的一种或多种。 

再另外，本发明涉及用于治疗、预防或改善患者的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症例如良性或恶性瘤如癌症特别是任何本文所述的那些癌症疾病的方法，其包括向有此需要的所述患者分开地、同时地、并行地、连续地或时间上交错地给药某量的第一活性化合物和某量的至少一种第二活性化合物，所述第一活性化合物是本发明的化合物，所述至少一种第二活性化合物是标准的治疗剂，特别是至少一种本领域已知的抗癌剂，例如本文所述的那些化疗剂和靶特异性抗癌剂中的一种或多种，其中所述第一活性化合物和所述第二活性化合物的量产生治疗效力。 

又另外，本发明涉及用于治疗、预防或改善患者的过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症例如良性或恶性瘤如癌症特别是任何本文所述的那些癌症疾病的方法，其包括给药本发明的组合。 

此外，本发明还涉及本发明的组合物、组合、制剂、配制剂或药盒在制备用于治疗、预防或改善过度增殖性疾病例如癌症和/或对诱导凋亡有反应的病症特别是本文所述的那些疾病例如恶性或良性瘤的药物产品例如商业包装或药剂中的用途。 

本发明还涉及商业包装，其包含一种或多种本发明的化合物和说明书，用于与一种或多种化疗剂和/或靶特异性抗癌剂如任何本文所述的那些同时地、并行地、连续地或分开地使用。 

本发明还涉及商业包装，其基本上由作为仅有的活性成分的一种或多种本发明的化合物和说明书组成，用于与一种或多种化疗剂和/或靶特异性抗癌剂如任何本文所述的那些同时地、并行地、连续地或分开地使用。 

本发明还涉及商业包装，其包含一种或多种化疗剂和/或靶特异性抗癌剂如任何本文所述的那些和说明书，用于与一种或多种本发明的化合物同时地、并行地、连续地或分开地使用。 

在本发明的联合治疗的情况下提及的组合物、组合、配制剂、制剂、药盒或包装还可包含多于一种本发明的化合物和/或多于一种上述本领域已知的抗癌剂。 

本发明的组合或药盒的第一和第二活性成分可以作为分开的制剂(即彼此独立)提供，其后将它们一起同时地、并行地、连续地、分开地或时间上交错地用于联合治疗；或者作为组合包装的分开组分一起被包装和提供以同时地、并行地、连续地、分开地或时间上交错地用于联合治疗。 

本发明的组合或药盒的第一和第二活性成分的药学制剂类型可以相同，即所述二种成分均被配制成分开的片剂或胶囊剂，或者可不同，即适合于不同的给药方式，例如一种活性成分被配制成片剂或胶囊剂，而另一种被配制用于例如静脉内给药。 

本发明的组合、组合物或药盒的第一和第二活性成分的量可一起构成对治疗、预防或改善过度增殖性疾病和/或对诱导凋亡有反应的病症特别是本文所述的那些疾病之一例如恶性或良性瘤特别是癌症如任何本文所述的 那些癌症疾病而言治疗有效的量。 

此外，本发明的化合物可用于癌症的术前或术后治疗。 

再者，本发明的化合物可与辐射疗法联用。 

本发明的组合可指组合物，其包含固定组合(固定的单位剂型)形式的本发明的化合物和其他活性抗癌剂，或者，可指药剂包装，其包含分离的分开剂型形式(非固定组合)的两种或多种活性成分。在包含两种或多种活性成分的药剂包装的情况中，所述活性成分优选地被包装入泡罩板(blister card)中，这适合于改进顺应性。 

各泡罩板优选地包含1天的治疗所要服用的药剂。若所述药剂要在一天中的不同时间服用，则可根据一天中要服用所述药剂的不同时间段(例如早晨和傍晚或早晨、中午和傍晚)，将所述药剂置于泡罩板上的不同部分中。在一天中的特定时间一起服用的药剂的泡罩腔被安排在一天中的相应时间段内。当然，还以清晰可见的方式将一天的各时间标示在泡罩上。当然，还可以例如指示服用药剂的期间，例如指明时间。 

每日部分可作为泡罩板的一条线，然后在此栏中以时间顺序标示一天的时间。 

将必须在一天的特定时间一起服用的药剂一起置于泡罩板上的适当时间处，优选地缩短分开的间隔，使它们能够容易地推出泡罩，并且具有不会忘记剂型从泡罩取出的效果。 

本领域技术人员会理解，本发明不限于本文所述的特定实施方案，而是覆盖在由随附的权利要求书定义的本发明的精神和范围内的所述实施方案的所有修改。 

以下实施例更详细地而非限制性地说明本发明。未明确说明其制备的本发明的其他化合物可以类似的方法制备。 

实施例中所述的化合物及其盐代表本发明和覆盖具体实施例公开的式(I)的化合物的基团的所有子组合的权利要求的优选实施方案。 

术语“按照”在实验部分中的用意是“类似”地使用所指的方法。 

实验部分 

下表列出未在正文内解释并在本段和实施例部分中使用的缩写。NMR峰形式按照它们在谱图中的表现描述，未考虑可能的更高级的效应。使用MDL ISIS Draw中应用的AutoNom2000产生化学名。在一些情况中，使用可商购试剂的公认命名替代AutoNom2000产生的命名。按照本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化为本领域技术人员熟知，并且相同的化合物可能存在几种纯化方法。在一些情况中，可不必纯化。在一些情况中，所述化合物可通过结晶纯化。在一些情况中，可使用适合的溶剂将杂质搅拌析出。在一些情况中，所述化合物可通过色谱纯化。在一些情况中，所述化合物可通过制备型HPLC纯化。在一些情况中，上述纯化方法可以盐的形式提供本发明的那些具有足够的碱性或酸性官能团的化合物，例如，在本发明的足够碱性的化合物的情况中，例如以三氟乙酸盐或甲酸盐形式提供，或者，在本发明的足够酸性的化合物的情况中，例如以铵盐形式提供。此类盐可通过本领域技术人员已知的各种方法分别被转化成其游离碱或游离酸形式，或者可以盐的形式用于后续生物学测定。应理解，如本文所述分离而得的本发明化合物的特定形式(例如盐、游离碱......)不一定是所述化合物可应用于生物学测定中以定量特定的生物学活性的唯一形式。 

其他缩写的意义对本领域技术人员而言是常规的。 

通过以下实施例说明本申请中描述的本发明的各方面，但绝不意味着以任何方式限制本发明。 

实施例

UPLC-MS标准操作 

除非另外说明，在以下条件下进行分析UPLC-MS。 

仪器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.05％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速：0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm。 

除非指明负离子模式(ES-)，报告的质量数(m/z)来自正离子模式电喷雾电离。 

中间体实施例 

中间体实施例1.0：4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 

步骤1：6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5，7-二醇 

将18.3g(0.0776mol)的苯基丙二酸二乙酯与20.5g(0.0776mol)的2-氨基咪唑硫酸盐溶于93mL DMF和35mL DBU中，并将此混合物加热至100℃，持续15h。除去溶剂，将残余物溶于水，并通过用2mol/l HCl将pH调至1再沉淀。通过过滤收集沉淀得到期望的产物。 

MS(M+1)：228 

步骤2：5，7-二氯-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将8g的6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5，7-二醇溶于40mL POCl3和6.7mL(52.8mmol)的二甲基苯胺。将此混合物加热至100℃，持续2h。除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷、水和冰的混合物，分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。用氯化钠溶液洗涤合并的二氯甲烷相，用Na2SO4干燥，并蒸发。残余物经硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物。 

MS(M+1)264 

特征性1H NMR信号(200MHz，d6-DMSO)：8.1(d，1H)；7.9(d，1H)。 

步骤3：7-氯-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将10g的5，7-二氯-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶和7.3g的锌铜偶悬浮于5mL冰醋酸、10mL甲醇和60mL THF中，并将混合物加热至50℃，持续1h。通过硅藻土过滤混合物，用二氯甲烷稀释并水洗。有机相经硫酸钠干燥并蒸发得到粗产物，即期望的产物和6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶的混合物。此混合物未经进一步纯化用于下一反应。 

MS(M+1)：230/232 

特征性1H NMR信号(200MHz，d6-DMSO)：9.1ppm(s，1H)；7.8(d，1H)；7.9(d，1H) 

步骤4：4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 

向6g步骤3中所得的粗产物和5.1g的4-甲酰基苯基硼酸在210mL的1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入0.96g二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和42mL的10％w/w碳酸钠溶液。将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至80℃，持续15h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层，并蒸发。将残余物悬浮于乙酸乙酯中，并在室温下搅拌所得的混合物2h。通过过滤收集产物，未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：300 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10ppm(s，1H)，9.1ppm(s，1H)，8.0ppm(d，1H) 

中间体实施例1.1：4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-苯甲醛 

步骤1：6-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5，7-二醇 

将7.2g(39.3mmol)的1H-咪唑-2-基胺硫酸盐溶于45mL DMF中。加入10g(39.3mmol)的(4-氟苯基)丙二酸二乙酯。滴加入17.6mL(118mmol)的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯后，在100℃过夜搅拌反应混合物。除 去DMF，并用150mL水处理深褐色油状残余物(完全溶解)。在室温下加入2M HCl(60mL)直至pH为1。在冰浴冷却下搅拌1h后，通过过滤收集形成的结晶得到产物(5.78g＝53.9％)，未经进一步纯化使用。通过用水和2MHCl处理烧瓶中的固体残余物得到另一批产物0.48g(4.5％)。搅拌1小时后，收集结晶。 

MS(CI，M+1)：246 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：10.90-12.70(br.，2H)，7.40-7.50(m，3H)，7.35(d，1H)，7.02-7.12(m，2H)。 

步骤2：5，7-二氯-6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将6.2g(25.3mmol)的6-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5，7-二醇溶于28.7mL(308mmol)POCl3和5.1mL(40.5mmol)N，N-二甲基苯胺中。在100℃下加热混合物2h。蒸发POCl3，并用冰水处理油状残余物(注意：由于强烈放热需要搅拌和冷却)。沉淀析出。加入30mL二氯甲烷后，通过用玻璃微纤维过滤器过滤收集此沉淀，并用二氯甲烷/水洗涤。通过过滤收集此沉淀，水洗，并干燥。得到5.78g(77％)期望的产物。用二氯甲烷(各150mL)萃取滤液2次。用水和盐水洗涤合并的有机相，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后，残余物经色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到另外0.43g(6％)的二氯衍生物。 

MS(CI，M+1)：282 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.22(s，1H)，8.07(s，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.35-7.45(m，2H)。 

步骤3：7-氯-6-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将5.3g(18.9mmol)的5，7-二氯-6-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶加入480mL乙醇、184mL THF和342mL水中。加入4.7g(89.5mmol)NH4Cl和7.9g(120mmol)锌后，在rt下充分搅拌混合物2.5小时。用玻璃微纤维过滤器过滤反应混合物，并用足量甲醇洗涤。除去溶剂，并将残余物再溶于乙酸乙酯(1L)中。用盐水洗涤2次后，蒸发溶剂(由于溶剂中的固体物而未预先干燥)。得到3.83g(81.8％)期望的产物(包含11％的双脱氯的化合物)，未经进一步纯化使用。 

MS(CI，M+1)：248 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.09(s，1H)，7.91(d，1H)，7.74(d，1H)，7.52-7.62(m，2H)，7.29-7.40(m，2H)。 

步骤4：4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-苯甲醛 

将2.8g(11.3mmol)的7-氯-6-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶加入39mL二甲氧基乙烷中(未完全溶解)。加入1.86g(12.4mmol)的4-甲酰基苯基硼酸和22mL Na2CO3溶液(10％)。加入0.42g(0.51mmol)1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)后，用反应混合物氩气吹扫3x，并加热至90℃。在90℃下搅拌22h后，已完全溶解。冷却反应混合物，并用100mL水和150mL二氯甲烷处理。在rt下充分搅拌1小时后，分离有机相。用二氯甲烷(各100mL)萃取水相2次。用水(各50mL)洗涤合并的有机相2次，干燥(Na2SO4)，并除去溶剂。通过色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。得到1.52g(42.4％)的纯化合物，及含有不纯产物的其他2个级分(224.6mg＝6.3％和456.9mg＝12.7％)。 

MS(CI，M+1)：318 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.98(s，1H)，9.10(s，1H)，7.96(d，1H)，7.76-7.88(m，3H)，7.48-7.59(m，2H)，7.12-7.34(m，4)。 

中间体实施例1.2：4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯基]-甲醇 

将2.2g(7.35mmol)的4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(中间体实施例1.0)悬浮于44mL乙醇和11mL二氯甲烷中。在-10℃下分批加入0.56g(14.7mmol)NaBH4，接着悬浮物溶解，并在此温度下搅拌反应混合物90分钟。用50mL水终止反应，除去冷却浴，并继续搅拌30分钟。蒸发溶剂，并用二氯甲烷(各50mL)萃取残余物(水相)3次。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，并干燥(Na2SO4)。过滤并蒸发溶剂后，通过色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化残余物。得到1.41g(62.1％)期望的醇。 

MS(CI，M+1)：302 

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.40(s，1H)，7.83(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.18-7.39(m，7H)，4.70(s，2H)。 

中间体实施例1.3：4-[6-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-苯甲醛 

步骤1：6-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5，7-二醇 

将5g(27.5mmol)的1H-咪唑-2-基胺硫酸盐溶于31.7mL DMF。加入7g(27.5mmol)的(2-氟苯基)丙二酸二乙酯。滴加入12.3mL(82.6mmol)的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯后，在100℃下过夜搅拌反应混合物。蒸发DMF，并用150mL水处理深褐色油状残余物(完全溶解)。在室温下加入2MHCl(60mL)直至pH为1。在冰浴冷却下搅拌1h后，通过过滤收集形成的结晶得到产物(3.43g＝48.3％)，未经进一步纯化使用。通过蒸发溶剂，用水和2M HCl处理油状残余物得到另一批产物0.41g(6.1％)。搅拌5小时后，收集结晶并水洗。 

MS(CI，M+1)：246 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.52(br.，1H)，11.12(br.，1H)，7.49(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20-7.32(m，2H)，7.05-7.18(m，2H)。 

步骤2：5，7-二氯-6-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将3.63g(14.8mmol)的6-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5，7-二醇溶于16.8mL(180mmol)POCl3和2.9mL(23.7mmol)N，N-二甲基苯胺中。在100℃下加热混合物6h。另外加入18.4mL POCl3和1.5mL N，N-二甲基苯胺，并在100℃下加热混合物2天。在120℃下另外再继续加热2天。蒸发POCl3，并用冰水处理油状残余物(注意：由于强烈放热需要搅拌和冷却)。沉淀析出。加入30mL二氯甲烷并搅拌10分钟后，通过过滤收集沉淀，用二氯甲烷/水洗涤，并干燥。用30mL 2N NaOH处理粗产物(1.4g，含有许多杂质)并充分搅拌1小时。过滤出沉淀，用足量水洗涤，并干燥。得到0.96 g(23.1％)期望的产物(不纯)。弃去滤液。 

MS(CI，M+1)：282 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：8.10(d，1H)，7.91(d，1H)，7.48-7.67(m，2H)，7.32-7.48(m，2H)。 

步骤3：7-氯-6-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将0.86g(3.05mmol)的5，7-二氯-6-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶加入1.5mL甲醇和8.6mL THF中。加入0.589g(4.6mmol)锌铜偶后，在rt下搅拌混合物18小时。用玻璃微纤维过滤器过滤反应混合物，并用足量甲醇洗涤。蒸发溶剂，用甲苯处理并蒸发残余物3次。经硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)后，得到672.4mg(89％)期望的产物(包含双脱氯的化合物)，未经进一步纯化使用。 

MS(CI，M+1)：248 

步骤4：4-[6-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-苯甲醛 

将665mg(2.68mmol)的7-氯-6-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶加入9.2mL二甲氧基乙烷中(未完全溶解)。加入442.9mg(2.95mmol)的4-甲酰基苯基硼酸和5.3mL的Na2CO3溶液(10％)。加入98.6mg(0.12mmol)1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)后，反应混合物用氩气吹扫3x，并加热至90℃，持续20小时。冷却反应混合物，并用30mL水和150mL二氯甲烷处理。在rt下充分搅拌90分钟后，分离有机相。用二氯甲烷(100mL)萃取水相。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机相，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，并通过色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。得到404.8mg(47.5％)期望的产物(不纯)。 

MS(CI，M+1)：318 

中间体实施例2.0：4-(6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

步骤1：6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 

将10g的1，2，4-三唑-3-胺和33.7g苯基丙二酸二乙酯在N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液在185℃下过夜搅拌。用10％w/w NaOH溶液稀释此溶液，搅拌所得的混合物30min，并分离有机相。用乙醚萃取水层，用浓HCl酸化直至产物完全沉淀，并通过过滤收集沉淀得到产物，未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：229 

特征性1H NMR(200MHz，d6-DMSO)信号：8.7ppm(s，1H) 

步骤2：5，7-二氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将2.45g的6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇悬浮于4.1mLPOCl3中，在100℃下搅拌混合物4h。除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷、水和冰的混合物中，分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。用Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，并蒸发。粗产物未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：265 

特征性1H NMR(200MHz，d6-DMSO)信号：8.8ppm(s，1H) 

步骤3：5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将0.5g的5，7-二氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶、0.22mL冰醋酸、0.5mL甲醇、3mL THF和366mg的Zn/Cu偶的混合物在环境温度下搅拌3h。通过硅藻土过滤混合物，蒸发至干，并在硅胶(二氯甲烷/乙酸乙酯)上纯化残余物得到期望的产物。 

MS(M+1)：231/233 

特征性1H NMR(400MHz，d6-DMSO)信号：9.6ppm(s，1H)；8.8ppm(s，1H) 

步骤4：4-(6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

向130mg的5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和93mg的4-甲酰基苯基硼酸在5mL 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入1.2mL的10％w/w碳酸钠溶液和65mg四(三苯基膦)钯(0)，并在惰性气体气氛下将所得的混合物加热至90℃，持续18h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发，并将残余物悬浮于甲醇中。通过过滤分离结晶产物得到期望的产物。将滤液蒸发至干，溶于乙酸乙酯，并通过加入石油醚沉淀出额外的产物。 

MS(M+1)：301 

特征性1H NMR(400MHz，d6-DMSO)信号：10ppm(s，1H)，9.6ppm(s，1H)；8.8ppm(d，1H) 

中间体实施例3.0：4-(2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 

步骤1：2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 

将25.0g的3-氨基-5-甲基三唑和66.0mL苯基丙二酸二乙酯在100mLN，N-二丁基丁-1-胺中的溶液在185℃下搅拌20h。冷却至室温后，反应混合物由2层组成。除去上层，并用10％w/w NaOH溶液和水稀释下层。用乙醚萃取水层，并用浓HCl酸化直至产物完全沉淀。通过过滤收集沉淀得到产物，未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：243 

特征性1H NMR(200MHz，d6-DMSO)信号：7.4ppm(m，2H)；7.3ppm(m，2H)；7，2ppm(m，1H)；2.4ppm(s，3H) 

步骤2：5，7-二氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将35.0g的2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇悬浮于80mL POCl3中，并加入27.47mL N，N-二甲基苯胺。在100℃下搅拌混合物1h。除去过量的POCl3，并将残余物溶于二氯甲烷、水和冰的混合物中。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机层，并蒸发溶剂。粗产物未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：279 

步骤3：5-氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将34.5g的5，7-二氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶溶于500mL二氯甲烷。加入500mL盐水、250mL的25％氨水溶液和34.0g锌粉，并在 室温下搅拌混合物1h。通过硅藻土过滤反应混合物，并用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。用Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，并蒸发溶剂。通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化粗产物得到期望的化合物。 

MS(M+1)：245 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：9.45ppm(s，1H)；2.6ppm(s，3H) 

步骤4：4-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

向6.90g的5-氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和4.65g的4-甲酰基苯基硼酸在100mL 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入55mL 10％w/w碳酸钠溶液和1.03g二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)。将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至90℃并持续18h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层，并蒸发溶剂。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物得到期望的产物。 

MS(M+1)：315 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.4ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；2.6ppm(s，3H) 

中间体实施例3.1：4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛 

步骤1：6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 

将4g(40.95mmol)的3-氨基-5-甲基-1，2，4-三唑、10g的(2，4-二氟苯基)丙二酸二乙酯和9g三丁基胺在180℃下过夜搅拌。用2N NaOH溶液和水稀释此溶液，并用甲基-叔丁基醚萃取所得的混合物3次。弃去这些有机萃 取液。在0℃下用浓HCl酸化水相。通过过滤收集沉淀，水洗，并干燥。此产物(4.47g＝33.4％)未经进一步纯化使用。 

MS(CI，M+1)：279 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.25-7.61(m，1H)，7.09-7.22(m，1H)，6.95-7.09(m，1H)，2.40(s，3H)。 

步骤2：5，7-二氯-6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将4.45g(16mmol)的6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇、8.9mL(95.96mmol)POCl3和3mL(23.8mmol)N，N-二甲基苯胺在100℃下过夜搅拌。将混合物缓慢且小心地(强烈放热)倾入大量冰水中。充分搅拌1小时后，通过过滤收集沉淀，并通过色谱纯化(2.85g＝48％) 

MS(CI，M+1)：315 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.48-7.68(m，2H)，7.25-7.42(m，1H)，2.57(s，3H)。 

步骤3：5-氯-6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将2.35g(7.5mmol)的5，7-二氯-6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶加入189mL乙醇、135mL水和73mL THF中。加入1.89g(35.3mmol)NH4Cl和3.1g(47.7mmol)锌粉，并在室温下搅拌混合物3h。过滤反应混合物，并除去有机溶剂。用水稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过色谱纯化残余物。得到1.2g(51.6％)期望的产物。 

MS(CI，M+1)：280； 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.58(s，1H)，7.53-7.65(m，1H)，7.40-7.53(m，1H)，7.22-7.32(m，1H)，2.52(s，3H)。 

步骤4：4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛 

向1g(3.56mmol)的步骤3中所述的5-氯-6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和587.6mg(3.9mmol)的4-甲酰基苯基硼酸在12mL 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入131mg(0.16mmol)二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)和6.9mL碳酸钠溶液(10％)。将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至90℃并持续2h，用水稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃 取3次。用盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥；蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物得到1.01g(77％)期望的醛。 

MS(CI，M+1)：351 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.90(s，1H)，9.53(s，1H)，7.82-7.89(m，2H)，7.50-7.65(m，3H)，7.16-7.27(m，2H)，2.55(s，3H)。 

中间体实施例3.2：4-[6-(3-氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛 

步骤1：6-(3-氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 

将5g(51.87mmol)的3-氨基-5-甲基-1，2，4-三唑、16.2g(67.4mmol)的(3-氟苯基)丙二酸二乙酯和20.4mL三丁基胺在180℃下过夜搅拌。用2NNaOH溶液和水稀释混合物，并用甲基-叔丁基醚萃取3次。弃去这些有机萃取液。用浓HCl在0℃下酸化水相直至pH为3。通过过滤收集白色沉淀，水洗(4L)，并在50℃下真空干燥。得到11.97g(88.7％)产物并且未经进一步纯化使用。 

MS(CI，ES+)：261 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：6.88-7.39(m，4H)，2.39(s，3H)。 

步骤2：5，7-二氯-6-(3-氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将11.97g(46mmol)的(3-氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇加入8.76mL(69mmol)的N，N-二甲基苯胺中。缓慢加入25.7mL(276mmol)POCl3并使温度保持在20℃(冰浴)。除去冰浴后，将反应混合物在100℃下加热2小时。混合物的颜色变成灰绿色。将其缓慢且小心地(强烈放热)倾入大量冰水中并过夜搅拌。通过过滤收集沉淀，并干燥。得到10.4g(76.1％)期望的产物。 

MS(CI，ES+)：297 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.52-7.68(m，1H)，7.23-7.44(m，3H)，2.56(s，3H)。 

步骤3：5-氯-6-(3-氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将10.4g(35mmol)的5，7-二氯-6-(3-氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶加入898mL乙醇中。加入8.8g(164.5mmol)NH4Cl、630mL水、340mL THF和14.6g(224mmol)锌粉。在室温下搅拌混合物3.5小时。过滤反应混合物，并除去有机溶剂。用水稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过色谱纯化残余物得到0.73g(7.9％)期望的产物。由于这样低的收率，用甲醇萃取锌滤饼和Na2SO4滤饼得到2.3g原料。 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.50(s，1H)，7.50-7.61(m，1H)，7.28-7.48(m，3H)，2.50(s，3H)。 

步骤4：4-[6-(3-氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛 

向0.73g(2.8mmol)的5-氯-6-(3-氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和458.3mg(3.1mmol)的4-甲酰基苯基硼酸在14mL的1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入5.2mL碳酸钠溶液(10％)和102mg(0.13mmol)二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)。将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至90℃过夜。用水稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物得到0.85g(87.3％)期望的醛。 

中间体实施例4.0：4-(2-环丙基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 

按照4-(2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛的方法，通过在第一步骤中使用5-环丙基-1，2，4-三唑-3-胺制备此化合物。 

MS(M+1)：341 

1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.96(s，1H)，9.37(s，1H)，7.80(d，2H)，7.50(d，1H)，7.30-7.34(m，3H)，7.21-7.27(m，2H)，2.19(m，1H)，0.99-1.13(m，4H) 

中间体实施例4.1：2-环丙基-4-[6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛 

步骤1：2-环丙基-6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 

将10.2g(81.9mmol)的5-环丙基-1，2，4-三唑-3-基胺、25g(98.3mmol)的(4-氟苯基)丙二酸二乙酯和32.2mL(135.2mmol)三丁基胺在180℃下搅拌18小时。用120mL 2N NaOH溶液和120mL水稀释，并用甲基-叔丁基醚萃取所得的混合物3次。弃去这些有机萃取液。用2N HCl酸化水相至pH 1。通过过滤收集沉淀，用大量水洗涤，并干燥。此材料(13.5g＝57.6％)未经进一步纯化使用。 

MS(CI，M+1)：287 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.35-7.52(m，2H)，6.98-7.18(m，2H)，1.95-2.10(m，1H)，0.90-1.18(m，4H)。 

步骤2：5，7-二氯-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将13.5g(47.2mmol)的2-环丙基-6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇、53.5mL(574.3mmol)POCl3和9.6mL(74.5mmol)N，N-二甲基苯胺在100℃下搅拌21小时。另外加入26.7mL POCl3和4.8mL N，N-二甲基苯胺，并再加热(100℃)反应混合物18小时。将混合物缓慢且小心地(强烈放热)倾入大量冰水中。充分搅拌1小时后，通过过滤收集沉淀。收集额外沉淀出的材料，并干燥。合并的沉淀得到7.81g＝50.7％的产物。 

MS(CI，M+1)：323 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.32-7.58(m，4H)，2.18-2.30(m，1H)，0.95-1.20(m，4H)。 

步骤3：5-氯-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将7.78g(24.1mmol)的5，7-二氯-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶加入612mL乙醇、435mL水和234mL THF中。加入6.1g(114mmol)NH4Cl后，加入10.1g(154mmol)锌粉，并在室温下搅拌混合物3h。继续搅拌过夜。用玻璃微纤维过滤器过滤反应混合物，并用足量甲醇洗涤过滤物。锌的浆状物与乙酸乙酯/甲醇(各250mL)一起搅拌2次，并蒸发合并的有机滤液。用乙酸乙酯(1L)萃取残余物。用盐水洗涤有机相2次，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化残余物得到0.76g(10.4％)期望的产物。另外得到期望的产物与双脱氯衍生物的混合物3.57g(比例6∶4)。 

MS(CI，M+1)：289 

纯的产物的1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.40(s，1H)，7.52-7.62(m，2H)，7.29-7.42(m，2H)，2.10-2.28(m，1H)，0.92-1.18(m，4H)。 

步骤4：2-环丙基-4-[6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛 

向3.57g的步骤3中所述的5-氯-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(纯度60％)和1.22g(8.1mmol)的4-甲酰基苯基硼酸在25mL 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入273mg(0.33mmol)二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)和14.5mL碳酸钠溶液(10％)。将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至90℃并持续20h。用100mL水和250mL二氯甲烷稀释反应混合物。充分搅拌1小时后，分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相2次。水洗合并的有机层，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物得到1.68g(31.6％)期望的醛(含有2-环丙基-6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶杂质)。尽管有杂质，仍然将此醛用于下一反应。 

中间体实施例5.0：4-(2-环丁基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 

按照4-(2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛的方法，通过在步骤1中使用5-环丁基-1，2，4-三唑-3-胺制备此化合物。 

MS(M+1)：355 

1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.97(s，1H)，9.41(s，1H)，7.81(d，2H)，7.53(d，2H)，7.31-7.33(m，3H)，7.22-7.25(m，2H)，3.77(qn，1H)，2.35-2.42(m，4H)，1.90-2.12(m，2H) 

中间体实施例6.0：7-(4-甲酰基苯基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-腈 

将350mg的4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛、5.6mg Zn、63.7mg Zn(CN)2和二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物悬浮于二甲基乙酰胺中，并将混合物在微波辐射下加热至160℃并持续45min。通过用水和二氯甲烷稀释混合物，萃取水层2次，并用Na2SO4干燥合并的有机层进行后处理。通过蒸发溶剂和硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)分离化合物。 

MS(M+1)：325 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)，9.1ppm(s，1H)，8.7ppm(s，1H)； 

中间体实施例7.0：4-(3-氟-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 

将500mg的4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛和880mg的1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)溶于25mL氯仿中，并在微波辐射下加热至120℃。持续45min和4h后，加入额外份数的200mg1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)，并继续在120℃下加热。5h后，通过用水稀释并用二氯甲烷萃取进行反应后处理。用Na2SO4干燥合并的有机层，并蒸发溶剂。在硅胶(二氯甲烷/乙酸乙酯)上纯化粗材料。 

MS(M+1)：318 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；8.9ppm(s，1H)；7.6ppm(d，1H)； 

中间体实施例8.0：4-(5-甲基氨基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛 

步骤1：7-氯-N-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺 

将850mg的5，7-二氯-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶(按照实施例1中所述制得)溶于MeNH2在甲醇中的8M溶液(18mL)中，并在室温下搅拌1.5h。当用水稀释并冷却至0℃时，产物沉淀析出。通过过滤收集固体材料，并用水洗涤2次得到期望的材料。 

MS(M+1)：259 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：8.0ppm(d，1H)；2.3ppm(d，3H) 

步骤2：4-[5-(甲基氨基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]苯甲醛 

向550mg的步骤1的产物和350mg的4-甲酰基苯基硼酸在10mL 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入55mg的四(三苯基膦)钯(0)和4mL的10％w/w碳酸钠溶液，并通过微波加热所得的混合物2h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层，并蒸发。将残余物悬浮于乙酸乙酯中，并在室温下搅拌所得的混合物2h。通过过滤收集产物并且未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：329 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：9.9.ppm(s，1H)，2.4ppm(d，3H) 

中间体实施例9.0：4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 

将1.5g的4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛和0.9g的NBS在30mL氯仿中回流1h。通过蒸馏除去溶剂，并通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。 

MS(M+1)：378/380 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10ppm(s，1H)，9.7ppm(s，1H)；8.0(s，1H) 

中间体实施例10.0：4-(3-氯-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 

按照4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛的方法，通过使用NCS替代NBS合成此化合物。 

中间体实施例11.0：4-{6-苯基-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基}苯甲醛 

将400mg的4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛、820mg三甲基[(三丁基甲锡烷基)乙炔基]甲硅烷和60mg的Pd(PPh3)4在氮气氛下悬浮于8mL甲苯中。将混合物加热(微波)至130℃并持续1h。蒸发溶剂，并通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。 

MS(M+1)：396 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10ppm(s，1H)，8.7ppm(s，1H)；8.2ppm(s，1H)；0.3ppm(s，9H) 

中间体实施例12.0：4-(3-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛 

按照7-(4-甲酰基苯基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-腈的方法，通过使用MeZnCl替代Zn和ZnCN2合成此化合物。 

中间体实施例13.0：4-(6-苯基-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 

将500mg的4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛、180mgK2CO3、215mg Et4NCl、25mg的PdCl2(PPh3)2和620mg三丁基(乙烯基)甲锡烷悬浮于10mL THF中。将混合物加热至110℃并持续45min。通过用水稀释并用二氯甲烷萃取进行混合物后处理。用Na2SO4干燥有机层，并浓缩得到粗产物，将其通过硅胶色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化。 

MS(M+1)：326 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.1ppm(s，1H)；8.2ppm(s，1H)，6.0ppm(d，1H)5.4ppm(d，1H)， 

中间体实施例14.0：7-(4-甲酰基苯基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 

步骤1：1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙醇 

将Mg屑2.4g(0.1mol)和2mL的1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯(0.012mol)在THF(10mL)中的混合物在氮气氛下加热直至开始反应。其后，另外缓慢地加入溶于30mL THF中的14.71mL(0.088mol)的1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯，并使反应回流1h以完全形成格氏试剂。在0℃下加入11.70mL苯乙醛(0.1mol)在100mL THF中的溶液，并在完成加料后使反应回流2h。通过倾入饱和NH4Cl水溶液并用乙酸乙酯萃取进行混合物后处理。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并在减压下蒸发溶剂。黑褐色油状产物未经纯化用于下一步骤。 

步骤2：1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙酮 

将29.16g(0.183mol)的三氧化硫吡啶复合物在10℃下分批加入33g的1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙醇在二氯甲烷(540mL)、DMSO(140mL)和三乙胺(25.5mL)中的溶液中。使混合物缓慢温热至室温并搅拌2h。加入水，并分离有机相，用1mol/l HCl、用5％w/w硫代硫酸钠溶液(3次)和饱和NaCl溶液洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机相，并蒸发溶剂。在硅胶柱色谱(正己烷/EtOAc)上纯化残余物得到期望的产物。 

MS(M+1)：271 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：8.1ppm(d，2H)；7.6ppm(d，2H)；5.4ppm(s，1H)，4.3ppm(s，2H) 

步骤3：1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-3-(二甲基氨基)-2-苯基丙-2-烯-1-酮 

将5g的1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙酮和4.43g的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在DMF中在100℃下搅拌18h。除去溶剂，并且粗产物未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：326。 

步骤4：4-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-5-苯基嘧啶-2-胺 

将5g的步骤3的产物和3g盐酸胍溶于100mL甲醇中，并加入2.7g的NaOMe。将混合物加热至回流17h。在用水稀释混合物后，产物沉淀析出，通过过滤收集并用水洗涤2次。 

MS(M+1)：322 

步骤5：7-(4-甲酰基苯基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 

将200mg的步骤2的产物悬浮于5mL EtOH中，并加入183mg的3-溴-2-氧代丙酸乙酯，并在回流下搅拌溶液5h。蒸发溶剂，将残余物悬浮于水和异丙醇的混合物中，搅拌24h，最后通过过滤收集。 

MS(M+1)：372 

中间体实施例15.0：4-(2-乙基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛 

按照7-(4-甲酰基苯基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯的方法，通过在步骤5中使用1-溴丁-2-酮替代3-溴-2-氧代丙酸乙酯制备此化合物。 

中间体实施例15.1：4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛 

步骤1：2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5，7-二醇 

将18g(135mmol)的5-甲基-1H-咪唑-2-基胺溶于155mL DMF，并加入31.8g(135mmol)的苯基丙二酸二乙酯。滴加入61.5g(404mmol)的1，8- 二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯后，在100℃下搅拌反应混合物16h。除去DMF，并用150mL水处理深褐色油状残余物(完全溶解)。在室温下加入2MHCl(250mL)直至pH达到1。在冰浴冷却下搅拌1h后，通过过滤收集形成的结晶得到产物(10.2g＝31％)，未经进一步纯化使用。 

MS(CI，M+1)：242 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：12.25(br.，1H)，10.97(br.，1H)，7.33-7.48(m，2H)，7.18-7.30(m，3H)，7.05-7.18(m，1H)，2.21(s，3H)。 

步骤2：5，7-二氯-2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将10.2g(42.3mmol)的2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5，7-二醇溶于48mL(515mmol)POCl3和8.6mL(67.6mmol)N，N-二甲基苯胺中。在100℃下加热混合物16h。由于存在原料，额外再加入18.4mL POCl3和1.5mLN，N-二甲基苯胺。继续进行加热2天。蒸发POCl3，并用冰水处理油状残余物(注意：由于强烈放热需要搅拌和冷却)。析出沉淀。加入30mL二氯甲烷后，通过过滤收集沉淀，并用二氯甲烷/水洗涤。将粗品沉淀与2N NaOH(200mL)一起搅拌1小时，并通过过滤收集，水洗，并干燥。得到10.54g(89.6％)期望的产物。 

MS(CI，M+1)：278 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.82(s，1H)，7.38-7.58(m，5H)，2.40(s，3H)。 

步骤3：7-氯-2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将8.3g(30mmol)的5，7-二氯-2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶溶于14.5mL甲醇和85mL THF中。加入3.4mL乙酸后，分批加入5.8g(45mmol)锌铜偶，并在rt下搅拌混合物4.5小时。用玻璃微纤维过滤器过滤反应混合物，并用足量甲醇洗涤。除去溶剂，并将残余物再溶于乙酸乙酯中。在用盐水洗涤2次并用Na2SO4干燥后，蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物得到仅260mg期望的化合物。将2N NaOH加入反应的锌/铜浆状物直至pH达到8。然后用各300mL乙酸乙酯/甲醇(1％)处理此浆状物4次。倾析出各次的溶剂混合物，并合并萃取液。蒸发溶剂后，得到3.1g期望的产物。重复此过程得到额外的2.32g产物。获得总共74.4％期望的材料。 

MS(CI，M+1)：244 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：8.99(s，1H)，7.64(s，1H)，7.40-7.58(m，5H)，2.35(s，3H)。 

步骤4：4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛 

将2.3g(9.4mmol)的7-氯-2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶加入32mL二甲氧基乙烷中(未完全溶解)。加入18.5mL Na2CO3溶液(10％)和1.56g(10.4mmol)的4-甲酰基苯基硼酸。加入0.35g(0.43mmol)的1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)后，反应混合物用氩气吹扫3x并加热至90℃。在90℃搅拌18h后，已完全溶解。冷却反应混合物，并用100mL水和150mL二氯甲烷处理。在rt下充分搅拌1小时后，分离有机相，用水(各100mL)洗涤2次，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，通过色谱(Isolute，二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。获得1.82g(61.5％)的纯化合物和0.82g(27.7％)的含有痕量原料的产物。 

MS(CI，M+1)：314 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.98(s，1H)，9.00(s，1H)，7.75-7.82(m，2H)，7.70(s，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.29-7.35(m，3H)，7.18-7.28(m，2H)，2.39(s，3H)。 

中间体实施例15.2：4-(3-溴-2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛 

将0.2g(0.64mmol)的中间体实施例15.1中所述的4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛溶于2.8mL氯仿，并用170mg(0.96mmol)N-溴丁二酰亚胺处理。回流下加热混合物2.5小时。除去溶剂，并通过色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇)纯化残余物。得到198.4mg(75.3％)期望的化合物。 

MS(CI，M+1)：392 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.97(s，1H)，8.59(s，1H)，7.75-7.86(m，2H)，7.47-7.55(m，2H)，7.21-7.39(m，5H).2.40(s，3H)。 

中间体实施例16.0：4-(6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

步骤1：6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 

将9g的3-氨基吡唑和25.6g苯基丙二酸二乙酯在N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液在185℃下过夜搅拌。冷却至室温后，反应混合物由两层组成。除去上层，并用二氯甲烷和甲醇稀释下层。浓缩所得的溶液，并用乙醚和10％w/w NaOH溶液的混合物萃取。弃去有机层，并用浓HCl酸化水层。通过过滤收集沉淀出的产物。 

MS(M+1)：228 

特征性1H NMR(d6-DMSO，400MHz)信号：7.9ppm(d，1H)， 

步骤2：5，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 

将3g的6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇悬浮于6mL POCl3中，并将混合物搅拌20h，在100℃下搅拌2h。除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷、水和冰的混合物，分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。用Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，并蒸发得到粗产物，将其在硅胶上通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)。 

MS(M+1)：264 

特征性1H NMR(d6-DMSO，300MHz)信号：8.4ppm(d，1H)，6.9ppm(d，1H)， 

步骤3：5-氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 

将1g的5，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶、0.5mL冰醋酸、1mL甲醇、6mL THF和730mg Zn/Cu偶的混合物在50℃下搅拌3h。通过硅藻土过滤混合物，蒸发至干，并硅胶(己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物得到期望的产物 和原料的1∶1混合物(550mg)，未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：230 

步骤4：4-(6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

向300mg的来自步骤3的混合物和360mg的4-甲酰基苯基硼酸在9mL1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入1.8mL的10％w/w碳酸钠溶液和36mg二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)，并将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至80℃并持续18h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发，并通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物。从乙酸乙酯结晶产物。 

MS(M+1)：300 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10ppm(s，1H)，9.2ppm(s，1H)；8.3ppm(m，1H) 

中间体实施例17.0：4-(3-乙基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 

将100mg的4-(6-苯基-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(按照中间体实施例13中所述制得)溶于5mL THF和5mL EtOH的混合物。加入10mg的10％Pd/C，并在氢气氛下搅拌混合物2h。通过硅藻土过滤混合物，蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。 

MS(M+1)：328 

特征性1H NMR(d6-DMSO，400MHz)信号：10.0ppm(s，1H)；8.8ppm(s，1H)；7.7ppm(s，1H)；3.0ppm(qu，2H)；1.3ppm(t，3H) 

中间体实施例18.0：4-(6-苯基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛 

按照7-(4-甲酰基苯基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯的方法，通过在步骤5中使用3-溴-1，1，1-三氟丙酮替代3-溴-2-氧代丙酸乙酯制备此化合物。 

中间体实施例19.0：4-(5-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 

步骤1：5-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-醇 

将3.8g的1H-咪唑-2-基胺和6g的3-氧代-2-苯基丁酸乙酯的溶液悬浮于32mL DMF和32mL N，N-二丁基丁-1-胺的混合物中，并通过微波辐射加热至180℃并持续10h。用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水层2次，用Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩得到粗产物。通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。 

MS(M+1)：226 

特征性1H NMR(d6-DMSO，400MHz)信号：7.1ppm(d，1H)；2.3ppm(s，3H) 

步骤2：7-氯-5-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将250mg的步骤1的产物和10mL POCl3加热至100℃并持续1h。通过蒸馏除去过量POCl3，并用冰处理残余物，并用二氯甲烷稀释。分离各 相，用二氯甲烷萃取水层2次，用Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩得到粗产物。 

MS(M+1)：244 

特征性1H NMR(d6-DMSO，300MHz)信号：8.4ppm(d，1H)；8.3ppm(d，1H)；2.6ppm(s，3H) 

步骤3：4-(5-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 

向220mg的步骤2中所得的产物和131mg的4-甲酰基苯基硼酸在10mL1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入25mg二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和7mL的10％w/w碳酸钠溶液，并将所得的混合物通过微波辐射在惰性气体气氛下加热至120℃并持续1h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层，并蒸发。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。 

MS(M+1)：314 

特征性1H NMR(d6-DMSO，300MHz)信号：10.0ppm(s，1H)；8.1ppm(d，1H)；7.8ppm(d，2H)；7.5ppm(d，2H)；2.6ppm(s，3H) 

中间体实施例20.0：4-(2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

步骤1：2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 

将5.00g的3-氨基-5-异丙基-1，2，4-三唑和11.24g苯基丙二酸二乙酯在18mL的N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液在185℃下过夜搅拌。用20％w/wNaOH溶液稀释此溶液，搅拌所得的混合物30min。用乙醚洗涤水层，用浓HCl在0℃下酸化直至产物完全沉淀。通过过滤收集沉淀得到产物，未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：271 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：3.1(s，1H)；1.3(d，6H) 

步骤2：5，7-二氯-2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将6.1g的2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇悬浮于13mL POCl3。加入4.20g的N，N-二甲基苯胺，并在100℃下搅拌混合物2h。除去溶剂，并用冰和水处理残余物直至沉淀出产物。通过过滤收集沉淀得到产物，未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：307 

特征性1H NMR(200MHz，d6-DMSO)信号：7.6ppm(m，3H)；7.4ppm(m，2H)；1.4ppm(d，6H) 

步骤3：5-氯-2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将6.00g的5，7-二氯-2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶溶于360mL二氯甲烷中。加入360mL盐水、120mL氨溶液25％w/w和6.00g锌粉，并在室温下搅拌混合物3h。通过硅藻土过滤反应混合物，并用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。用Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，并蒸发。粗产物包含5，7-二氯-2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。将粗产物再溶于二氯甲烷中。加入360mL盐水、120mL氨溶液25％w/w和6.00g锌粉，并在室温下搅拌混合物2h。通过硅藻土过滤反应混合物，并用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机层，并蒸发溶剂。产物未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：273 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：9.5ppm(s，1H)；1.4ppm(d，6H) 

步骤4：4-(2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

向5.30g的5-氯-2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和3.80g的4-甲酰基苯基硼酸在160mL的1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入33mL的10％w/w碳酸钠溶液和0.71g二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)，并将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至90℃并持续18h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发溶剂，并将残余物悬浮于乙酸乙酯中。过滤不溶的固体，并蒸发滤液。通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化残余物 得到产物。 

MS(M+1)：343 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10ppm(s，1H)；9.5ppm(s，1H)；1.4ppm(d，6H) 

中间体实施例21.0：4-(7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

步骤1：5-氯-7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 

将1.00g的5，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(如上所述制得)溶于20mL甲醇和20mL二氯甲烷中。在0℃下加入1.2g甲醇钠，并在室温下搅拌2h。用水和二氯甲烷稀释溶液。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机层，并蒸发溶剂。粗产物未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：260 

特征性1H NMR(d6-DMSO，400MHz)信号：8.3ppm(d，1H)；6.7ppm(d，1H)；4.1ppm(s，3H) 

步骤2：4-(7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

向1.00g的5-氯-7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶和0.69g的4-甲酰基苯基硼酸在20mL的1，2-二甲氧基乙烷中的溶液加入7.3mL的10％w/w碳酸钠溶液和0.14g二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)。将混合物在微波辐射下加热至120℃并持续45min。通过用水稀释并用二氯甲烷萃取进行混合物后处理。用Na2SO4干燥有机层，并浓缩得到粗产物，将其通过硅胶色谱(甲醇/二氯甲烷)纯化。 

MS(M+1)：330 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；8.3ppm(d，1H)；6.7ppm(d，1H) 

中间体实施例22.0：4-(3-氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

使0.4g的6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如上所述制得)和0.19g的N-氯丁二酰亚胺在10mL氯仿中回流5d。通过蒸馏除去溶剂，并通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化粗产物。 

MS(M+1)：334 

特征性1H NMR(400MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.3ppm(s，1H)；8.5ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 

中间体实施例23.0：4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

使1.0g的6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如上所述制得)和0.65g的N-溴丁二酰亚胺在30mL氯仿中回流5h。通过用水稀释并用二氯甲烷萃取对此混合物进行后处理。用Na2SO4干燥有机层，并浓缩得到粗产物，将其悬浮于乙酸乙酯/石油醚中。通过过滤分离期望的固体产物。 

MS(M+1)：378/380 

特征性1H NMR(400MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.3ppm(s，1H)；8.5ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 

中间体实施例24.0：5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈 

将400mg的4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如上所述制得)、7.0mg锌粉、75.0mg Zn(CN)2和39.0mg二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物悬浮于10mL二甲基乙酰胺中，并将混合物在微波辐射下加热至160℃并持续45min。用水和二氯甲烷稀释混合物，萃取水层2次，并用Na2SO4干燥合并的有机层进行后处理。通过蒸发溶剂和硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯)分离化合物。 

MS(M+1)：325 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.5ppm(s，1H)；8.9ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 

中间体实施例25.0：4-{6-苯基-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛 

将400mg的4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如上所述制得)、820mg三甲基[(三丁基甲锡烷基)乙炔基]甲硅烷和60mg的Pd(PPh3)4在氮气氛下悬浮于8mL甲苯中。将混合物加热(微波辐射)至130℃并持续1h。通过用水稀释并用二氯甲烷萃取对此混合物进行后处理。用Na2SO4 干燥合并的有机层，并浓缩得到粗产物，将其通过硅胶色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化。 

MS(M+1)：396和428[MH++32(MeOH)] 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.3ppm(s，1H)；8.5ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；0.3ppm(s，9H) 

中间体实施例26.0：4-(6-苯基-3-乙烯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

将400mg的4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如上所述制得)、504mg三丁基(乙烯基)甲锡烷、176mg氯化四乙铵、147mg K2CO3和19mg Pd(PPh3)2Cl2在氮气氛下悬浮于10mL THF中。将混合物加热(微波辐射)至110℃并持续45min。通过用水稀释并用二氯甲烷萃取对此混合物进行后处理。用Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩得到粗产物，将其通过硅胶上色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化。 

MS(M+1)：326 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.2ppm(s，1H)；8.5ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；6.9ppm(q，1H)；6.1ppm(d，1H)，5.3ppm(d，1H) 

中间体实施例27.0：4-(3-乙基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

将275mg的4-(6-苯基-3-乙烯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛溶于10mL THF和10mL乙醇中。加入Pd/C(10％w/w)，并在H2-气氛下在室温下搅拌1.5h。通过硅藻土过滤混合物。浓缩滤液，并通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化残余物得到期望的化合物。 

MS(M+1)：328 

特征性1H NMR(400MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.1ppm(s，1H)；8.2ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；2.8ppm(q，2H)；1.3ppm(t，3H) 

中间体实施例28.0：4-(3-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

向0.50g的4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(按照中间体实施例23中所述制得)和0.12g甲基硼酸在17mL甲苯中的混合物加入0.83g磷酸钾、0.029g乙酸钯和0.11g S-PHOS。将反应混合物在微波辐射下加热至120℃并持续1h。通过用水稀释并用二氯甲烷萃取对此混合物进行后处理。用Na2SO4干燥有机层，并浓缩得到粗产物，将其通过硅胶色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化。 

MS(M+1)：314 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.1ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；2.4ppm(s，3H) 

中间体实施例29.0：4-(2，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

步骤1：2，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇 

将1.5g的3-氨基-5-甲基三唑和3.3g的3-氧代-2-苯基丁酸乙酯的溶液溶于21mL DMF和21mLN，N-二丁基丁-1-胺的混合物中，并通过微波辐射加热至180℃并持续6h。反应混合物形成两相。分离DMF相，并浓缩。在硅胶上通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。 

MS(M+1)：241 

特征性1H NMR(d6-DMSO，300MHz)信号：13.0ppm(m，1H)；2.3ppm(m，6H) 

步骤2：5-氯-2，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将1.34g步骤1的产物悬浮于20mL POCl3中。加入1.06mL的N，N-二甲基苯胺，并将混合物加热至100℃并持续45min。通过蒸馏除去过量POCl3，并用冰处理残余物。期望的产物沉淀析出，并通过过滤收集。 

MS(M+1)：259 

特征性1H NMR(d6-DMSO，300MHz)信号：7.6ppm(m，3H)；7.4ppm(m，2H)；2.6ppm(s，3H)；2.6ppm(s，3H) 

步骤3：4-(2，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

向1.25g的5-氯-2，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和0.87g的4-甲酰基苯基硼酸在25mL的1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入0.18g二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和9.30mL的10％w/w碳酸钠溶液。将所得的混合物通过微波辐射在惰性气体气氛下加热至110℃并持续45min。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层，并蒸发溶剂。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物。将期望的产物悬浮于乙酸乙酯/石 油醚中，并通过过滤分离。 

MS(M+1)：329 

特征性1H NMR(d6-DMSO，300MHz)信号：10.0ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.5ppm(m，2H)；2.6ppm(s，3H)；2.6ppm(s，3H) 

中间体实施例30.0：4-(2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

步骤1：2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 

将5.00g的3-氨基-5-乙基-1，2，4-三唑和15.00g苯基丙二酸二乙酯在18mL的N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液在185℃下过夜搅拌。用5N NaOH溶液稀释此溶液，搅拌所得的混合物30min。用乙醚洗涤水层，用浓HCl在0℃下酸化直至产物完全沉淀。通过过滤收集沉淀得到产物，未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：257 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：7.4ppm(m，2H)；7.3ppm(m，2H)；7.1ppm(m，1H)；2.8ppm(q，2H)；1.3ppm(t，3H) 

步骤2：5，7-二氯-2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将5.7g的2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇悬浮于12mLPOCl3中。加入4.30mL的N，N-二甲基苯胺，并在100℃下搅拌混合物20h。除去溶剂，用冰和水处理残余物直至产物沉淀析出。通过过滤收集沉淀得到产物，未经进一步纯化使用 

MS(M+1)：293 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：2.9ppm(q，2H)；1.4ppm(t，3H) 

步骤3：5-氯-2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将6.00g的5，7-二氯-2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶溶于180mL二氯甲烷中。加入180mL饱和盐水、120mL氨溶液25％w/w和6.00g锌粉，并在室温下搅拌混合物3h。通过硅藻土过滤反应混合物并用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机层，并蒸发溶剂。残余物包含2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。此混合物未经进一步纯化用于下一反应。 

MS(M+1)：259 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：9.5ppm(s，1H)；2.9ppm(q，2H)；1.4ppm(t，3H) 

步骤4：4-(2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

向3.90g步骤3中所得的粗产物和3.00g的4-甲酰基苯基硼酸在180mL的1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入0.55g二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)和25mL的10％w/w碳酸钠溶液。将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至90℃并持续20h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发溶剂，并将残余物悬浮于乙酸乙酯中。通过过滤分离粗产物，将其在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上纯化。 

MS(M+1)：329 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.5ppm(s，1H)；2.9ppm(q，2H)；1.4ppm(t，3H) 

中间体实施例31.0：4-(2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

步骤1：2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 

将4.5g的5-氨基-3-甲基吡唑和12.2mL苯基丙二酸二乙酯在N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液在185℃下过夜搅拌。冷却至室温后，反应混合物形成两层。除去上层，并用二氯甲烷和甲醇稀释下层。浓缩所得的溶液，并用乙醚和10％w/w NaOH溶液的混合物萃取。弃去有机层，并用浓HCl酸化水层。通过过滤收集沉淀出的产物。 

MS(M-1)：240 

特征性1H NMR(d6-DMSO，300MHz)信号：5.9ppm(s，1H)；2.3ppm(s，3H) 

步骤2：5，7-二氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 

将6.1g的2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇悬浮于15mL POCl3中。加入5.00mL的N，N-二甲基苯胺，并在100℃下搅拌混合物3h。除去过量的POCl3，并用冰和水处理残余物直至产物沉淀析出。通过过滤收集沉淀，并在硅胶(二氯甲烷/乙酸乙酯)上纯化，得到期望的产物。 

MS(M+1)：278 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：7.5ppm(m，5H)；6.7ppm(s，1H) 

步骤3：5-氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 

将2.47g的5，7-二氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶溶于80mL二氯甲烷中。加入80mL盐水、40mL氨溶液25％w/w和2.47g锌粉，并在室温下搅拌混合物2d。在4天内，加入另外4份的4.2当量的锌粉。通过硅藻土过滤反应混合物，并用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。用Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，并蒸发溶剂。在硅胶(二氯甲烷/乙酸乙酯)上纯化残余物得到期望的产物。 

MS(M+1)：244 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：9.1ppm(s，1H)；6.6ppm(s，1H)；2.4ppm(s，3H) 

步骤4：4-(2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

向1.35g的5-氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶和1.04g的4-甲酰基苯基硼酸在20mL的1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入10.8mL的10％w/w碳 酸钠溶液和120mg二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)。将所得的混合物在惰性气体气氛下通过微波辐射加热至100℃并持续75min。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层，并蒸发。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物得到期望的产物。 

MS(M+1)：314 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.1ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.5ppm(m，2H) 

中间体实施例32.0：4-(2-环丙基-6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 

按照4-(2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛的方法，通过在步骤1中使用3-环丙基-1H-吡唑-5-胺制备此化合物。 

中间体实施例33.0：2，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 

按照4-(2，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛的方法，通过在步骤1中使用3-氨基-5-甲基吡唑制备此化合物。 

中间体实施例34.0：4-(6-噻吩-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 

步骤1：5，7-二氯-6-噻吩-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶 

在2分钟内向3.80g的3-氨基吡唑和8.50g的3-噻吩基丙二酸滴加入106mL的POCl3，并在90℃下搅拌48小时。将混合物倒在冰上并搅拌1小时。通过过滤收集沉淀，水洗，并溶于温热的乙醇中。将母液与氢氧化钠和乙酸乙酯一起加入。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。用Na2SO4干燥有机层，并蒸发溶剂。 

步骤2：5-氯-6-噻吩-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶 

将2.450g的5，7-二氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶溶于79mL二氯甲烷中。加入79mL盐水、40mL氨溶液25％w/w和2.54g锌粉，并将混合物在60℃下搅拌1.5h。通过砂过滤反应混合物，并用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。用Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，并蒸发溶剂。在硅胶(二氯甲烷/乙酸乙酯)上纯化残余物得到期望的产物。 

步骤3：4-(6-噻吩-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 

向276mg的5-氯-6-噻吩-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶和228mg的4-甲酰基苯基硼酸在13mL的1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入1.8mL的10％w/w碳酸钠溶液和48mg二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)。将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至80℃并持续7h。再加入另外1份的228mg的4-甲酰基苯基硼酸和48mg二氯[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]钯(II)，并将混合物加热至80℃并持续2h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层，并蒸发溶剂。将固体残余物在乙醚中搅拌，过滤，并干燥得到期望的产物。 

中间体实施例35.0：4-(6-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛 

按照4-(6-噻吩-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛的方法，通过在步骤1中使用2-氨基咪唑制备此化合物。 

中间体实施例36.0：4-(2-溴-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

步骤1：2-氨基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 

将9.0g的3，5-二氨基-1，2，4-三唑和22.4mL苯基丙二酸二乙酯在N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液在微波辐射下加热至180℃并持续8h。冷却至室温后，反应混合物形成两层。除去上层，并蒸发下层的溶剂。用水处理残余物，并用5N HCl酸化。通过过滤收集沉淀出的产物，并干燥。粗产物未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：244 

步骤2：5，7-二氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺 

将29g的2-氨基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇悬浮于150mLPOCl3中。加入17.14mL的N，N-二甲基苯胺，并在100℃下搅拌混合物2h。通过蒸发除去过量的POCl3，并用冰、和水/乙醇(9∶1)的混合物处理残余物直至沉淀出产物。通过过滤收集沉淀，并干燥得到期望的产物。 

MS(M+1)：280 

特征性1H NMR(200MHz，d6-DMSO)信号：7.6ppm(m，3H)；7.4ppm(m， 2H) 

步骤3：2，7-二溴-5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将25.0g的5，7-二氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺悬浮于250mL氢溴酸(48％w/w)中。在20min内滴加入18.4g亚硝酸钠在60mL水中的溶液。将所得的混合物加热至65℃。在1h和2.5h后，加入额外份数的溶于10mL水的3.1g亚硝酸钠。3h后，用500mL水和11乙酸乙酯稀释反应混合物。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。用1N NaOH溶液、用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥合并的有机层，并蒸发溶剂。将固体残余物在乙醇中搅拌2h。过滤粗产物，干燥，并未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：389 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：7.6ppm(m，3H)；7.4ppm(m，2H) 

步骤4：2-溴-5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将29.4g的2，7-二溴-5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶、125mL甲醇、500mL THF、12.9mL冰醋酸和14.7g的Zn/Cu偶的混合物在45℃下搅拌。在3小时和5小时后，加入额外份数的7.3g Zn/Cu偶。通过硅藻土过滤混合物，并用水和乙酸乙酯稀释滤液。分离各相，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和Na2CO3溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。将固体残余物在2-丙醇/乙醇(3∶1)的混合物中搅拌2h。过滤粗产物，并干燥，并且未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：355 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：9.6ppm(s，1H)；7.6ppm(m，1H) 

步骤5：4-(2-溴-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 

向1.0g的2-溴-5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和0.48g的4-甲酰基苯基硼酸在10mL 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入6.2mL的10％w/w碳酸钠溶液和118mg二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)，并将所得的混合物在惰性气体气氛下通过微波辐射加热至100℃并持续50min。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，并用二氯甲烷萃取水相进行后处 理。用Na2SO4干燥合并的有机层，并蒸发溶剂。通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化粗产物得到期望的产物。 

MS(M+1)：379/380 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.6ppm(s；1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 

中间体实施例37.0：4-{6-苯基-2-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛 

将300mg的4-(2-溴-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如上所述制得)、613mg三甲基[(三丁基甲锡烷基)乙炔基]甲硅烷和46mgPd(PPh3)4在氮气氛下悬浮于12mL甲苯中。将混合物加热(微波辐射)至120℃并持续1h。通过用水稀释并用二氯甲烷萃取对此混合物进行后处理。用Na2SO4干燥有机层，并浓缩得到粗产物，将其通过硅胶色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化。 

MS(M+1)：397 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.5ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；0.3ppm(s，9H) 

中间体实施例38.0：4-(2-甲基-6-噻吩-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 

按照4-(6-噻吩-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛的方法，通过在步骤1中使用5-甲基-1，2，4-三唑-3-胺制备此化合物。 

中间体实施例39.0：4-(2-二甲基氨基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 

向在6mL DMF中的200mg 4-(2-溴-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如上所述制得)加入0.24mL二甲基胺溶液(60％在水中)。将混合物在微波辐射下加热至100℃并持续2.5小时。除去溶剂，并用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)处理固体残余物并搅拌2小时。过滤期望的产物，干燥，并未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：344 

中间体实施例39.1：4-(2-乙基氨基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 

向在2mL NMP中的90mg 4-(2-溴-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如上所述制得)加入0.71mL乙胺。将混合物在微波辐射下加热至100℃并持续80min，然后在常规加热下在100℃下过夜。冷却后，用水稀释反应物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，干燥，并真空浓缩得到橙色油状粗品标题化合物，未经进一步纯化将其用于下一步骤。 

UPLC-MS：RT＝1.11min；m/z＝344.51 

中间体实施例39.2：4-(2-甲基氨基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 

除了在步骤1中，3-氨基-5-甲基三唑被N*3*-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(利用以下方法制得)替代之外，与中间体实施例3.0的步骤1-4类似，制备4-(2-甲基氨基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛。 

UPLC-MS：RT＝1.02min；m/z＝330.1 

1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.95(s，1H)，9.12(s，1H)，7.79(d，2H)，7.49(d，2H)，7.29-7.30(m，3H)，7.19-7.21(m，3H)，7.00(q，1H)，2.84(d，3H)ppm 

制备N*3*-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺 

将N-氰基-N，S-二甲基异硫脲(14.22g，0.108mol)和80％水合肼(13.1mL)在乙醇(54mL)中的悬浮液在回流下加热2小时，接着悬浮物溶解。冷却后，将混合物真空浓缩至无色油状物，用石油醚在0℃下对其进行研制直至观察到沉淀。过滤固体，用石油醚洗涤，并干燥得到为紫色固体的标题化合物(12.75g)，未经进一步纯化将其全部用于下一步骤。 

MS(ESI，M+1)：114 

中间体实施例39.3：4-(2-异丙基氨基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 

与中间体实施例39.2类似，从适当的异硫脲制备4-(2-异丙基氨基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛。 

UPLC-MS：RT＝1.20min；m/z＝358.54 

1H NMR(300MHz，d6-DMSO)： 9.95(s，1H)，9.10(s，1H)，7.78(d，2H)，7.48(d，2H)，7.28-7.30(m，3H)，7.18-7.21(m，2H)，6.99(d，1H)，3.80-3.91(m，1H)，1.18(d，6H)ppm 

中间体实施例39.4：4-(2-甲硫基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 

除了在步骤1中，3-氨基-5-甲基三唑被5-甲硫基-2H-[1，2，4]三唑-3-基胺替代之外，与中间体实施例3.0的步骤1-4类似，制备4-(2-甲硫基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛。 

UPLC-MS：RT＝1.30min；m/z＝347.25 

1H NMR(300MHz，d6-DMSO)： 9.96(s，1H)，9.42(s，1H)，7.81(d，2H)，7.52(d，1H)，7.30-7.33(m，3H)，7.22-7.25(m，2H)，2.66(s，3H)ppm 

中间体实施例40.0：4-(6-苯基-2-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛 

按照4-(6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛的方法，通过在步骤1中使用5-三氟甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基胺制备此化合物。 

中间体实施例41.0：4-[7-(二甲基氨基)-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛 

步骤1：5-氯-N，N，2-三甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺 

向在25mL DMF中的500mg 5，7-二氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如上所述制得)加入0.8mL二甲基胺溶液(60％在水中)。在室温下搅拌混合物45分钟。用水和二氯甲烷稀释反应混合物。分离各相，并用二氯甲烷萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，并通过蒸发除去溶剂。将残余物悬浮于乙醚中并搅拌5小时。过滤期望的产物，干燥，并未经进一步纯化用于下一步骤。 

MS(M+1)：288 

特征性1H NMR(d6-DMSO，300MHz)信号：2.8ppm(s，6H)；2.4ppm(s，3H) 

步骤2：4-[7-(二甲基氨基)-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛 

向370mg 5-氯-N，N，2-三甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和231mg 4-甲酰基苯基硼酸在7mL 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入2.5mL的10％w/w碳酸钠溶液和47mg二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)。将所得的混合物在惰性气体气氛下通过微波辐射加热至130℃并持续1小时。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层，并蒸发溶剂。通过后硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物得到期望的产物。 

MS(M+1)：358 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；7.7ppm(m，2H)；7.4ppm(m，2H)；2.8ppm(s，6H) 

中间体实施例41.11的原料：5-氯-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基-甲基胺 

步骤1：6-苯基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 

将20g(124.1mmol)5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺和52.8g(223.4mmol)苯基丙二酸二乙酯在48.8mL(204.8mmol)三丁胺中在180℃下过夜加热。加入另外27mL苯基丙二酸二乙酯后，将反应混合物在180℃下再加热一夜。用水和2N NAOH稀释反应混合物，并用甲基-叔丁基醚萃取3次。TLC检测后，弃去有机萃取液。用2M HCl酸化水相直至pH为1。通过过滤收集形成的沉淀，用足量的水洗涤，并干燥。得到18.96g(45％)期望的产物，未经进一步纯化将其用于下一步骤。 

MS(ES+，M+1)：306 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.79(d，1H)，8.28(d，1H)，8.05-8.13(m，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.23-7.39(m，2H)，7.15-7.20(m， 1H)。 

步骤2：5，7-二氯-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将11.34g(37.1mmol)6-苯基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇溶于42.2mL(452.4mmol)POCl3和7.5mL(59.4mmol)N，N-二甲基苯胺中。在100℃下加热混合物3小时。将反应混合物倒在足量的冰和冰水上(注意：强烈放热)。搅拌1小时后，滤出形成的沉淀并水洗。用二氯甲烷萃取滤液3次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取液，并蒸发溶剂。分开处理沉淀和来自萃取的残余物。在50℃下干燥后，由得到1.06g(8.3％)沉淀，并从来自萃取液的残余物得到6.84g(53.8％)。 

MS(ES+，M+1)：342 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：8.79(d，1H)，8.32(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.40-7.65(m，6H)。 

步骤3：5-氯-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基-甲基胺 

将1g(2.9mmol)5，7-二氯-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶加入8.2mL DMF中(未完全溶解)。加入甲胺在THF中的2M(7.3mmol)溶液(3.65mL)后，将反应混合物在微波炉中在100℃下加热20分钟。从澄清的褐色溶液蒸发DMF，用盐水稀释残余物，并用二氯甲烷萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取液，并蒸发溶剂，通过色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷，甲醇)纯化残余物。获得265mg(26.9％)期望的产物。 

MS(ES+，M+1)：337 

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.79(d，1H)，8.48(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.35-7.55(m，6H)，6.80(br.，1H)，2.52(d，3H)。 

中间体实施例41.12的原料：5-氯-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基-异丙基胺 

5-氯-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基-异丙基胺 

将1g(2.9mmol)的上一实施例中所述的5，7-二氯-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶加入10mL DMF中(未完全溶解)。加入0.62mL(7.3mmol)异丙胺后，将反应混合物在微波炉中在100℃下加热20分钟。从澄清的褐色溶液蒸发DMF，用盐水和水稀释残余物，并用二氯甲烷萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取液，并蒸发溶剂。分别用1g原料和200mg原料重复此反应2次。合并后处理后的粗残余物，并一起通过色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷，甲醇)纯化，得到856.1mg(36.5％)期望的产物。 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：8.72(d，1H)，8.28(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.38-7.56(m，7H)，3.38(br.，1H)，1.00(d，6H)。 

与中间体实施例41.0类似，通过在步骤1中使用适当的中间体和胺制备以下中间体。 

中间体实施例42.0和42.1：5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯和5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 

步骤1：3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯 

将9.0g 5-硝基-3-吡唑羧酸溶于无水甲醇，并在-10℃下滴加入7.6mL亚硫酰氯。在室温下搅拌反应混合物并回流4h。蒸发溶剂，粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。 

MS(M+1)：171 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：7.5ppm(s，1H)；3.9ppm(s，3H) 

步骤2：3-氨基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯 

向在200mL甲醇中的14.0g 3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯加入1.2gPd/C(10％w/w)。在室温下在H2-气氛下搅拌混合物18h。通过硅藻土过滤混合物。浓缩滤液，粗产物未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：141 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：5.7ppm(s，1H)；3.8ppm(s，3H) 

步骤3：5，7-二羟基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 

将5.0g 3-氨基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯、8.3mL苯基丙二酸二乙酯和50mL二异丙基乙基胺在50mL DMF中的溶液加热至150℃并持续40h。除去溶剂，将固体残余物溶于2-丙醇，搅拌混合物3小时。过滤期望的产物，干燥，并未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：286 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：6.0(s，1H)；3.8(s，3H) 

步骤4：5，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 

将6.4g 5，7-二羟基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯悬浮于60mL POCl3中。将混合物加热至100℃并持续30min。除去溶剂，用冰和水处理残余物直至沉淀出产物。通过过滤收集沉淀，通过从乙醇重结晶进行纯化。 

MS(M+1)322 

特征性1H NMR信号(300MHz，d6-DMSO)：7.4ppm(s，1H)；3.9ppm(s，3H) 

步骤5：5-氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 

将2.00g 5，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯溶于40mL二氯甲烷中。加入40mL盐水、20mL氨溶液25％w/w和1.22g锌粉，并将混合物在60℃下搅拌3h。通过硅藻土过滤反应混合物并用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。用Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，并蒸发。粗产物包含5，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯。将粗产物再溶于20mL二氯甲烷中。加入20mL盐水、10mL氨溶液25％w/w和0.60g锌粉，并将混合物在60℃下搅拌45min。通过硅藻土过滤反应混合物，并用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。用Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到期望的化合物。 

MS(M+1)：287 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：9.4ppm(s，1H)；7.2ppm(s，1H)；3.9ppm(s，3H) 

步骤6：5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯和5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 

向1.0g 5-氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯和670mg 4-甲酰基苯基硼酸在14mL 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入6.7mL的10％w/w碳酸钠溶液和130mg二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)。将所得的混合物在惰性气体气氛下通过微波辐射加热至110℃并持续1小时。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层，并蒸发溶剂。通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到期望的产物(5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯)。水相包含期望的产物的游离酸(5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸)，其通过酸化水层并用二氯甲烷萃取进行分离。用 Na2SO4干燥合并的有机层，并蒸发溶剂。将残余物悬浮于乙酸乙酯和石油醚(1∶1)中并持续2小时。通过过滤收集产物，并未经进一步纯化使用。 

5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯： 

MS(M+1)：358 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.4ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；3.9ppm(s，3H) 

5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸： 

MS(M+1)：344 

特征性1H NMR(300MHz，d6-DMSO)信号：10.0ppm(s，1H)；9.3ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 

中间体实施例42.2：6-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲酰基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯 

步骤1：5-氯-6-(2，6-二氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯 

将5g(13.96mmol)5，7-二氯-6-(2，6-二氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯溶于355mL乙醇、253mL水和136mL THF的混合物中。分批加入5.8g(89mmol)锌后，在rt下充分搅拌混合物3小时。继续搅拌过夜。用玻璃微纤维过滤器过滤反应混合物，并用足量的乙醇洗涤。除去溶剂，并将残余物再溶于乙酸乙酯中。用盐水洗涤2次并用Na2SO4干燥后，蒸发溶剂，残余物以不纯的粗产物用于下一步骤(2.3g＝51％)。 

步骤2：6-(2，6-二氟苯基)-5-(4-甲酰基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯 

将2.3g(7.1mmol)5-氯-6-(2，6-二氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯加入24mL二甲氧基乙烷中。加入13.9mL Na2CO3溶液(10％)和1.18g(7.8mmol)4-甲酰基硼酸。加入0.26g(0.32mmol)1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)后，反应混合物用氩气吹扫3x，并在90℃下加热2小时。冷却反应 混合物，用水处理，并用二氯甲烷萃取3次。用盐水洗涤有机相，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，并通过色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。获得2.57g(64.4％)稍微不纯的化合物。 

MS(CI，M+1)：394 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.98(s，1H)，9.72(s，1H)，8.78(s，1H)，7.80-7.90(m，2H)，7.43-7.60(m，3H)，7.09-7.21(m，2H)，3.80(s，3H)。 

中间体实施例42.3：6-(2，4-二氟苯基)-5-(4-甲酰基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯 

步骤1：5-氯-6-(2，4-二氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯 

将500mg(1.4mmol)5，7-二氯-6-(2，4-二氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯溶于0.68mL甲醇和3.9mL THF的混合物中。加入0.16mL乙酸和264mg(2mmol)锌/铜偶后，在rt下充分搅拌混合物过夜。用玻璃微纤维过滤器过滤反应混合物，并用足量的甲醇洗涤。除去溶剂，并通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化残余物。获得134mg(29.7％)期望的产物。 

MS(CI，M+1)：290 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.54(s，1H)，8.73(s，1H)，7.58-7.70(m，1H)，7.41-7.55(m，1H)，7.21-7.34(m，1H)，3.82(s，3H)。 

步骤2：6-(2，4-二氟苯基)-5-(4-甲酰基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯 

将130mg(0.4mmol)5-氯-6-(2，4-二氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯加入1.4mL二甲氧基乙烷中(未完全溶解)。加入0.8mL Na2CO3溶液(10％)和66mg(0.44mmol)4-甲酰基苯基硼酸。加入15mg(0.02mmol)1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)后，反应混合物用氩气吹扫3x，并在90℃下加热18小时(完全溶解)。冷却反应混合物，用水处理，并用二氯甲烷稀释。再一次用二氯甲烷萃取水相，并用盐水洗涤合并的有机相，并干燥 (Na2SO4)。除去溶剂，并通过色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。获得69.4mg(41.7％)期望的醛。 

MS(CI，M+1)：394 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：10.03(s，1H)，8.80(s，1H)，8.68(s，1H)，7.78-7.87(m，2H)，7.61-7.69(m，2H)，7.21-7.30(m，1H)，6.90-7.02(m，1H)，6.78-6.89(m，1H)，4.00(s，3H)。 

中间体实施例43.0：7-[4-(1-溴乙基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶(外消旋混合物) 

步骤1：1-[4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯基]乙醇(外消旋混合物) 

将100mg 4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如实施例1中所述制备)溶于2mL THF中，并加入1mL的2M MeZnCl溶液。加热(100℃，微波)混合物2h，冷却至室温，并用二氯甲烷和水的混合物萃取。用硫酸钠干燥有机层，并蒸发溶剂。通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化粗产物。 

MS(M+1)：316 

特征性1H NMR(d6-DMSO，300MHz)信号：9.0ppm(s，1H)；7.9ppm(d，1H)；7.8ppm(d，1H)；4.7ppm(m，1H)，1.2ppm(d，3H) 

步骤2：7-[4-(1-溴乙基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶(外消旋混合物) 

将100mg步骤1的产物溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，并加入86mgPBr3。在室温下搅拌混合物24h。加入冰，用二氯甲烷和水萃取混合物，用Na2SO4干燥有机层，并蒸发溶剂。粗产物可未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：378/380 

中间体实施例44.0：2-(5-氮杂环丁烷-3-基-2H-[1，2，4]三唑3-基)-吡啶盐酸盐 

方法A 

步骤1：吡啶-2-腙酰胺(pyridine-2-carbohydrazonamide) 

将吡啶-2-腈20g(192mmol)和水合肼(3Eq.)在乙醇(50mL)中的溶液在室温下搅拌18hr。然后用水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取，并干燥(Na2SO4)有机部分并真空浓缩，得到期望的化合物。 

MS(M+1)：137.07 

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.53(d，1H)，8.02(d，1H)，7.72(t，1H)，7.29(t，1H)，5.42(bs，2H)，4.60(bs，2H)。 

步骤2：3-[1-氨基-1-吡啶-2-基-甲-(Z)-亚基-肼基羰基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 

向1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸在二氯甲烷中的溶液(0.56mL/mmol 1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸)在30min内逐小份加入羰基二咪唑(1Eq.)。然后将吡啶-2-腙酰胺加入反应混合物中，并在室温下搅拌3hr。真空浓缩混合物，然后在水中搅拌反应混合物30min。过滤沉淀出的固体并干燥，得到期望的化合物。 

MS(M+1)：319.93 

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.90(s，1H)，8.53(d，1H)，8.04(d，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.24(d，1H)，6.44(s，2H)，4.24-4.17(m，4H)，4.09-4.03(m，1H)，1.45(s，9H)。 

步骤3：3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 

使步骤2中所得的3-[1-氨基-1-吡啶-2-基-甲-(Z)-亚基-肼基羰基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯在氮气氛下在220℃下熔解并持续1hr。然后冷却反应直至可安全地将乙醇加入仍然温热的熔融物。加入足够的乙醇直至固体溶解。蒸发乙醇得到期望的化合物粗品，未经进一步纯化用于下一步骤。 

MS(M+1)：302.35 

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.97(bs，1H)，8.76(d，1H)，8.24(d，1H)，7.89(t，1H)，7.45(d，1H)，4.3-4.27(m，4H)，4.03-4.0(m，1H)，1.46(s，9H)。 

步骤4：2-(5-氮杂环丁烷-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶盐酸盐 

将3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.13g，10.39mmol)悬浮于HCl在二噁烷中的溶液(4M，80mL)中，并在rt下过夜搅拌。用乙醚稀释反应混合物，过滤，并将残余物悬浮于乙腈中并在rt下搅拌45min。通过过滤分离固体(吸湿的)，部分地溶于温甲醇中，并加入乙醚得到不能过滤的黄色粘性固体沉淀。真空浓缩混合物，并在真空烘箱(40℃)中干燥，得到期望的化合物，为浅黄色固体。 

MS(M+1)：202.13 

1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.61(bs，1H)，9.25(bs，1H)，8.76(d，1H)，8.16(m，2H)，7.75(d，1H)，4.10-4.27(m，5H)。 

方法B 

步骤1：3-肼基羰基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 

将1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(5g，24.8mmol)悬浮于二氯甲烷(15mL)中，并分批加入1，1’-羰基二咪唑(4.56g，28.1mmol)。在rt下搅拌所得的混合物30分钟，然后滴加入水合肼(1.94mL，39.9mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。加料完成后，在rt下搅拌混合物30min。用饱和Na2CO3水溶液(2x)、盐水洗涤反应混合物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到白色结晶固体，用乙醚研制过夜，过滤，并风干5h，得到白色固体。 

步骤2：3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 

将3-肼基羰基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.74g，12.73mmol)和2-氰基-吡啶(1.45g，13.95mmol)溶于2-乙氧基乙醇(30mL)中，并加入NaOMe在MeOH中的30wt％溶液(1.19mL，6.38mmol)。将所得的混合物加热至130℃并过夜搅拌。冷却后，通过加入乙酸中和混合物，并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。干燥(Na2SO4)有机相，并真空浓缩，得到黄色固体。通过用乙醚研制，然后从MeOH重结晶进一步纯化。 

步骤3：2-(5-氮杂环丁烷-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶盐酸盐 

如以上方法A步骤4中所述制备。 

中间体实施例44.1：2-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-6-甲基吡啶二盐酸盐 

与实施例44.0方法A类似地制备此中间体。 

步骤1：6-甲基吡啶-2-腙酰胺 

将11.97g(101.4mmol)6-甲基吡啶-2-腈溶于25mL乙醇中。加入36.3mL(304.05mmol)水合肼(w＝30％)后，在室温下搅拌反应混合物24小时。滤出沉淀出的产物(K1＝1.45g)，并将滤液蒸发至其体积的1/3。用水稀释后，用乙酸乙酯萃取反应混合物3次。用盐水洗涤合并的有机萃取液，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂得到期望的产物K2(11.11g)。总收率是78.9％。 

MS(ES+，M+1)：151 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.65(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.12(d，1H)，5.65(br.，2H)，5.19(br.，2H)，2.51(s，3H，在溶剂的信号下)。 

步骤2：3-({2-[氨基(6-甲基吡啶-2-基)亚甲基]肼基}羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 

在30min内向8.21g(54.7mmol)1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸在80mL二氯甲烷中的溶液加入8.86g(54.7mmol)羰基二咪唑。搅拌5分钟后，加入11g(54.7mmol)6-甲基吡啶-2-腙酰胺，并在室温下搅拌反应混合物3小时。蒸发溶剂，并用水处理残余物。滤出形成的沉淀，并干燥，得到16.47g(81.3％)期望的化合物，其为互变异构体的混合物。 

MS(CI，M+1)：334 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：10.09，9.87(s，合并的1H)，7.64-7.89(m，2H)，7.22-7.31(m，1H)，6.59(br.，2H)，3.80-4.10(m，4H)，3.25-3.45(m，1H，在溶剂的水的信号下，2.52(s，3H)，1.35(“s”，9H)。 

步骤3：3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 

将16.4g(49.3mmol)3-({2-[氨基(6-甲基吡啶-2-基)亚甲基]肼基}羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯在氮气氛下加热至熔点(220℃)并于此保持90分钟。在冷却阶段(在约135℃)期间，小心地将乙醇加入反应混合物。在室温下过夜搅拌反应混合物，并蒸发乙醇。由于未完全反应，将残余物再一次加热至220℃并持续1小时，并重复后处理，得到12.91g(74.58％)期望的化合物粗品(副产物是已脱去Boc基团的环化的化合物)。 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：14.30(br.，1H)，7.75-7.89(m，2H)，7.31(d，1H)，3.82-4.49(m，4H)，3.32-3.48(m，1H，部分地在溶剂的水的信号下)，2.52(s，3H)，1.39(s，9H)。 

步骤4：2-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-6-甲基吡啶二盐酸盐 

将11.6g(36.8mmol)3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于150mL二噁烷中。滴加27.6mL HCl的二噁烷溶液(4M)，并在室温下过夜搅拌反应混合物。将反应混合物蒸发至干，得到13.1g(76.6％)期望的盐，其纯度为60％，并未经进一步纯化使用。 

中间体实施例45.0：2-(5-吡咯烷-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶盐酸盐 

按照2-(5-氮杂环丁烷-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶盐酸盐的方法制备。 

MS(M+1)：216 

中间体实施例46.0：5-氟-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑盐酸盐 

向哌啶-4-羧酸(18.33g，0.14mol)和4-氟苯-1，2-二胺(18.01g，0.14mol)的混合物加入聚磷酸(138.39g)，并将混合物在180℃(内部温度)下加热2小时45分钟。冷却反应混合物，再加热至80℃，并通过小心地加入水(300mL)终止反应。通过加入浓NaOH水溶液使混合物成碱性(pH 8)。依次用3∶7异丙醇∶CH2Cl2(2x 200mL)和CH2Cl2(150mL)萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的有机相，并浓缩。用正丁醇(2x 200mL)再萃取水相，干燥(Na2SO4)有机层，并浓缩。将粗产物在乙醚中搅拌，过滤，并干燥，得到粗品5-氟-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑。通过制成其盐酸盐进一步纯化。 

因此，将10g粗品5-氟-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑溶于MeOH(85mL)中，并滴加HCl在二噁烷中的溶液(20mL)，并通过过滤获得标题化合物。 

MS(M+1)：220.1 

1H NMR(d6-DMSO+D2O)： 7.78(m，1H)，7.6(m，1H)，7.38(m，1H)，3.55(m，1H)，3.4(m，2H)，3.08(m，1H)，2.3(m，2H)，2.08(m，2H) 

与5-氟-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑二盐酸盐类似，通过用适当的二胺替代4-氟-苯-1，2-二胺制备以下中间体。 

中间体实施例47.0：2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-腈盐酸盐 

步骤1：4-(2-氨基-4-氰基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 

向哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(14.1g，0.061mol)在DMF(282mL)中的溶液加入HBTU(27.76g，0.073mol)、DMAP(10.2g，0.084mol)和二异丙基乙胺(24.2mL)。在rt下搅拌反应混合物30分钟，然后加入3，4-二氨基苄腈(8g，0.059mol)。在rt下过夜搅拌混合物，然后通过倒入水(2L)中终止反应。用CH2Cl2萃取混合物，并相继用1M HCl水溶液和10％Na2CO3水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。 

步骤2：4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 

将4-(2-氨基-4-氰基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6g)在EtOH(61mL)和2M NaOH水溶液(61mL)中的溶液在75℃(浴温)下过夜加热。停止加热，冷却(冰水浴)反应，并通过倒入饱和柠檬酸水溶液(250mL)中终止反应。用CH2Cl2(5x)萃取混合物，并干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。 

步骤3：2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-腈盐酸盐 

向4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.2g，10mmol)在二噁烷(13mL)中的溶液加入HCl在二噁烷中的溶液(25％，14.3mL)。过滤所得的沉淀，得到标题化合物。 

MS(M+1)：227.1 

1H NMR(400MHz，d6-DMSO+D2O)： 8.22(s，1H)，7.85(d，1H)，7.77(d，1H)，3.42-3.5(m，3H)，3.12(m，2H)，2.34(m，2H)，2.09(m，2H) 

中间体实施例48.0：9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-6-基胺盐酸盐 

按照WO2006065601中所述的方法制备。 

MS(M+1)：219.2 

中间体实施例49.0：2-哌啶-4-基-喹喔啉盐酸盐 

在rt下向搅拌的4-喹喔啉-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.64mmol，商购获得)在0.5mL二噁烷/MeOH(2∶3)中的溶液加入HCl在二噁烷中的溶液(1.6mL，10Eq.)。搅拌混合物2h，然后过滤固体，用CAN洗涤，并干燥得到标题化合物。 

MS(M+1)：214.2 

1H NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)： 9.45(br s，1H)，9.15(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.08(m，2H)，7.85(m，2H)，3.35-3.45(m，3H)，3.06(m，2H)，2.1-2.2(m，4H) 

中间体实施例50.0：2-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-6-三氟甲基-吡啶盐酸盐 

步骤1：4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 

将4-肼基羰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.36g，9.68mmol，商购获得)和6-三氟甲基-吡啶-2-腈(2g，11.6mmol，商购获得)溶于2-乙氧基乙醇(24mL)中，并加入NaOMe在MeOH中的25wt％溶液(1.11mL，4.84mmol)。将所得的混合物加热至130℃并过夜搅拌。冷却后，通过加入乙酸中和混合物，并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到为黄色固体的标题化合物粗品，未经进一步纯化用于下一步骤。 

步骤3：2-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-6-三氟甲基-吡啶盐酸盐 

将4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.26g)和在二噁烷中4M HCl(47mL)的混合物在rt下搅拌直至反应完成。用Et2O稀释反应物，并搅拌30分钟。过滤固体，溶于CAN中，并搅拌15分钟。过滤固体，溶于温热的MeOH，冷却至0℃，并用Et2O研制。过滤所得的固体，并干燥，得到标题化合物。 

MS(M+1)：298 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，特征信号)：δ9.16(br s，1H)，8.93(br s，1H)，8.28(d，1H)，8.19(t，1H)，7.93(dd，1H)。 

中间体实施例50.1：2-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-三氟甲基-吡啶盐酸盐 

按照2-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-6-三氟甲基-吡啶盐酸盐(中间体实施例50.0)制备此中间体。 

1H NMR(300MHz，400MHz)：δ9.22(m，1H)，9.0(m，1H)，8.93(d，1H)，8.21(s，1H)，7.86(d，1H)，3.29(m，2H)，3.15(m，1H)，3.02(m，2H)，2.13-2.17(m，2H)，1.91-2.01(m，2H) 

中间体实施例51.0：2-甲氧基-5-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 

用在二噁烷中的4M HCl(1.19mL)处理4-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.23g，与中间体实施例44类似地制得)在THF(15mL)中的混合物，并在50℃下搅拌反应物1小时。冷却后，在rt下过夜搅拌反应物。真空除去挥发物，并将残余物溶于水，用2M NaOH水溶液碱化，并用EtOAc萃取。用CH2Cl2/MeOH萃取水相，用盐水洗涤有机相，并真空浓缩，得到标题化合物粗品，未经进一步纯化使用。 

MS(M+1)：260.25 

通式(I)的化合物典型地可按照以下通用方法制备，或者通过以下具体实例说明它们的制备。未列于此的其他实例的制备可通过这些方法或已知的方法类似地、或者加以修改或变更来实现。 

通用方法1：还原性胺化(使用胺盐) 

向0.75mmol醛中间体在THF(6mL)中的溶液加入三乙胺(2Eq.)。搅拌反应混合物5分钟，然后加入胺盐(1.5Eq.)和乙酸(2.5Eq.)。搅拌反应混合物10分钟，然后在40分钟内分批加入NaBH(OAc)3(6Eq.)。在室温下过夜搅拌反应混合物，然后用甲醇终止反应，并真空浓缩。将残余物溶于氯仿，并水洗，干燥，并真空浓缩。按照标准方法纯化，得到期望的化合物。 

在使用胺游离碱的情况中，可通过略去三乙胺来改变以上通用方法。 

通用方法2：通过甲磺酸盐中间体进行胺化(使用胺盐) 

在0℃下，向搅拌的苄醇中间体(0.52mmol)在15mL二氯甲烷中的溶液加入甲磺酰氯(1.1eq)，其后加入三乙胺(1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物3h。用水终止反应，并用DCM萃取。干燥有机层，并浓缩。然后未经进一步纯化用于下一反应。将粗品溶于5mL DMF中。向此溶液加入胺盐酸盐(1eq)和三乙胺(4eq)。将反应混合物在80℃下加热3h。用水终止反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，并浓缩。通过标准方法纯化，得到期望的化合物。 

在使用胺游离碱的情况中，可通过将三乙胺的当量数从4降至2来改变以上通用方法。 

实施例1.0：6-苯基-7-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将274mg(1mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶盐酸盐溶于5mL甲醇中。加入0.28mL(2mmol)三乙胺、溶于5mL DMF的250mg(0.84mmol)4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛、0.13mL(2.20mmol)乙酸和356mg(1.68mmol)NaBH(OAc)3后，在室温下搅拌反应混合物。分别在1.5小时和3小时后，加入另两份2当量NaBH(OAc)3。4小时后，通过蒸发除去溶剂。加入甲苯后重复蒸发。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到291mg期望的产物。 

MS(M+1)：485 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.02(s，1H)，8.65(d，1H)，8.03(d，1H)，7.90-8.00(m，2H)，7.79(s，1H)，7，48(s，br，1H)，7.29-7.40(m，5H)，7.19-7.29(m，4H)，3.70-3.83(m，1H)，3.56-3.70(m，4H)，3.30-3.40(m，2H)。 

实施例2.0：2-甲基-6-苯基-5-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将77mg(0.38mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶盐酸盐溶于6mL甲醇和0.1mL三乙胺中。加入溶于6mL DMF的100mg(0.31mmol)4-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛、0.06mL乙酸和131mg(0.76mmol)NaBH(OAc)3后，在室温下搅拌反应混合物。分别在2、4和6小时后，加入另3份2当量NaBH(OAc)3。通过蒸发除去溶剂，并提供硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到42mg期望的产物。 

MS(M+1)：500 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.33(s，1H)，8.7(s，1H)，8.09(d，1H)，7.98(s，br，1H)，7.49(s，br，1H)，7.30-7.41(m，5H)，7.22-7.30(m，4H)，3.60-3.89(m，4H)，3.32-3.49(m，3H)，2.58(s，3H)。 

实施例3.0：2-环丁基-6-苯基-5-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

与实施例2.0类似，通过使用4-(2-环丁基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛替代4-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛制备此化合物。在色谱后，由100mg 4-(2-环丁基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛得到39mg期望的产物。 

MS(M+1)：540 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.33(s，1H)，8.69(s，1H)，8.08(d，1H)，7.98(s，br，1H)，7.49(s，br，1H)，7.31-7.41(m，5H)，7.22-7.31(m，4H)，3.60-3.89(m，6H)，3.42(m，2H)，2.38-2.48(4H)，2.05-2.19(m，1H)，1.95-2.05(1H)。 

实施例4.0：3-氟-6-苯基-7-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 

按照实施例1中的方法，通过使90mg(0.28mmol)4-(3-氟-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛与93mg(0.34mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶盐酸盐反应，类似地制备此化合物。4.5小时后，按照实施例1中所述的常规方法，对反应混合物进行后处理并纯化。获得81mg期望的产物。 

MS(M+1)：503 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.80(s，1H)，8.65(d，1H)，8.05(d，1H)，7.95(1H，br)，7.59(s，br，1H)，7.48(s，br，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.20-7.30(m， 6H)，3.70-3.83(m，1H)，3.58-3.70(m，4H)，3.30-3.42(m，2H)。 

实施例5.0：3-氯-6-苯基-7-(4-{[3-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 

按照实施例1中的方法，使200mg(0.6mmol)4-(3-氯-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛与197mg(0.72mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶盐酸盐反应。4.5小时后，按照实施例1中所述的常规方法，对反应混合物进行后处理并纯化。获得162mg的期望的产物。 

MS(M+1)：519 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.72(s，1H)，8.68(s，br，1H)，8.08(d，1H)，7.90-8.00(2H)，7.50(s，br，1H)，7.20-7.40(m，9H)，3.60-3.89(m，4H)，3.30-3.54(m，3H)。 

实施例6.0：2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶 

将121mg(0.6mmol)2-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐溶于3mL甲醇中。加入在3mL DMF中的0.2mL(1.2mmol)三乙胺、150mg(0.5mmol)4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛、0.08mL(1.3mmol)乙酸和200mg(1mmol)NaBH(OAc)3。在室温下搅拌反应混合物，分别在1小时和2小时后，加入另2份2当量NaBH(OAc)3。通过蒸发除去溶剂，并通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到126mg期望的产物。 

MS(M+1)：486 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.05(s，1H)，8.80(s，1H)，8.24(d，1H)，7.95(s，1H)，7.79(s，1H)，7,48(d，br，1H)，7.29-7.40(m，5H)，7.19-7.29(m，4H)，3.5(s，2H)，2.78-2.98(m，br，3H)，1.95-2.18(m，4H)，1.73-1.95(m，2H)。 

实施例7.0：2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 

按照实施例6.0中所述，通过使150mg(0.5mmol)4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛与122mg(0.6mmol)2-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐反应，在硅胶上纯化后获得期望的化合物(166mg)。 

MS(M+1)：486 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.03(s，1H)，8.25(s，br，1H)，7.82-7.95(m，2H)，7.80(s，1H)，7.20-7.40(m，9H)，7.15(m，1H)，3.53(s，br，2H)，2.80-2.98(m，br，3H)，1.70-2.28(m，6H)。 

实施例8.0：7-{4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 

与实施例6.0中所述类似，使150mg(0.5mmol)4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛与132mg(0.6mmol)6-氟-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑盐酸盐反应。在硅胶上纯化后获得期望的化合物(165mg)。 

MS(M+1)：503 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.02(s，1H)，7.92(s，1H)，7.79(s，1H)， 7.15-7.53(m，12H)，6.90-7.00(m，1H)，3.50(s，br，2H)，2.70-3.00(m，br，3H)，1.75-2.20(m，6H)。 

实施例9.0：2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-苯并咪唑-5-腈 

按照实施例6.0中所述，使150mg(0.5mmol)实施例1中所述的4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛与136mg(0.6mmol)2-哌啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-腈盐酸盐反应，并纯化。获得199mg期望的化合物。 

MS(M+1)：510 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.02(s，1H)，7.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.45-7.68(m，2H)，7.19-7.40(m，10H)，3.50(s，br，2H)，2.75-3.00(m，br，3H)，1.77-2.20(m，6H)。 

实施例10.0：2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹喔啉 

按照实施例6.0中所述，使160mg(0.53mmol)4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛和182mg(0.64mmol)2-哌啶-4-基-喹喔啉在室温下反应2天，并纯化。获得87.3mg期望的化合物。 

MS(M+1)：497 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.03(s，1H)，8.9(s，1H)，7.99-8.10(m，2H)，7.93(s，1H)，7.75-7.80(m，3H)，7.30-7.39(m，5H)，7.21-7.39(m，4H)，3.51(s，2H)，2.90-3.02(m，br，3H)，2.05-2.20(m，2H)，1.85-2.00(m，4H)。 

实施例11.0：1-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺 

如上所述使300mg(1mmol)4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛和306mg(1.20mmol)1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺在室温下反应4天(在4、6、8、24和28小时后加入额外的NaBH(OAc)3(各2当量))，并纯化。获得210mg期望的化合物。 

MS(M+1)：502 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.02(s，1H)，8.16(s，1H)，8.09(s，1H)，7.92(1H)，7.80(s，1H)，7.62(s，br，2H)，7.20-7.40(m，9H)，4.59(m，br，1H)，3.52(s，2H)，2.83-2.99(m，br，2H)，2.06-2.20(m，4H)，1.78-1.90(m，2H)。 

实施例12.0：2-{1-[4-(6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-苯并咪唑-5-腈 

将265mg(1mmol)2-哌啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-腈盐酸盐溶于5mL甲醇中。加入204mg(2mmol)三乙胺、250mg(0.84mmol)4-(6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛、5mL DMF、12.5mL二氯甲烷和131mg(2.2mmol)乙酸，搅拌30分钟后，加入355mg(1.68mmol)NaBH(OAc)3。在1、2、3和4小时后另外加入NaBH(OAc)3(各2当量)，并在室温下过夜搅拌反应混合物。如以上实验中所述进行常规后处理和纯化，得到138mg期望的材料。 

MS(M+1)：510 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.12(s，1H)，8.28(d，1H)，7.48-7.62(m，2H)，7.15-7.39(m，10H)，6.79(d，1H)，3.50(s，2H)，2.78-2.95(m，3H)， 1.92-2.18(m，4H)，1.73-1.93(m，2H)。 

实施例13.0：5-{4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

按照实施例2.0中所述处理200mg(0.64mmol)4-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛和184mg(0.76mmol)6-氟-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑盐酸盐。在24和26小时后另外加入NaBH(OAc)3(各2当量)。在室温下搅拌5天后，进行常规后处理和纯化，获得142mg期望的化合物。 

MS(M+1)：518 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.32(s，1H)，7.20-7.45(m，11H)，6.95(m，1H)，3.52(s，2H)，2.77-2.95(m，3H)，2,58(s，3H)，2.05-2.25(m，2H)，1.92-2.03(m，2H)，1.78-2.02(m，2H)。 

实施例14.0：5-{4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

按照实施例2.0中所述处理200mg(0.64mmol)4-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛和181mg(0.76mmol)2-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐。在1、2、3、4.5、5.5和7.5小时后另外加入NaBH(OAc)3(各2当量)。蒸发溶剂，并进行常规后处理和纯化，得到108mg期望的化合物。 

MS(M+1)：501 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.33(s，1H)，8.80(br，1H)，8.22(d，1H)， 7.20-7.45(m，10H)，3.52(s，2H)，2.79-2.98(m，3H)，2.55(s，3H)，2.05-2.20(m，2H)，1.94-2.05(m，2H)，1.78-1.93(m，2H)。 

实施例15.0：2-{1-[4-(6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶 

按照实施例12.0中所述，使252mg(1.06mmol)2-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶和250mg(0.84mmol)4-(6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛反应。在1、3和5小时后另外加入NaBH(OAc)3(各2当量)，并在室温下过夜搅拌反应混合物。由于反应不完全，加入20mL THF和10mL乙酸。另外加入2当量的NaBH(OAc)3。因为在室温下搅拌1小时后反应没有变化，加入另外126mg 2-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶和另外2当量的NaBH(OAc)3。在室温下搅拌70小时后，进行反应后处理。纯化后获得28mg期望的材料。 

MS(M+1)：486 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.12(s，1H)，8.78(br，1H)，8.28(s，1H)，8.25(s，1H)，7.21-7.49(m，10H)，6.79(d，1H)，3.50(s，2H)，2.80-2.97(m，3H)，1.92-2.18(m，4H)，1.73-1.92(m，2H)。 

实施例16.0：2-{1-[4-(6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 

按照实施例15.0中所述，搅拌并处理251.4mg(0.84mmol)4-(6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在10mL DMF中的悬浮液和238mg(1mmol)2-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐。在室温下过夜搅拌后，按照实施例15中所述进行反应混合物后处理。纯化后，获得90mg期望的产物。 

MS(M+1)：486 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.12(s，1H)，8.30(br，1H)，8.20(d，1H)，7.19-7.39(m，10H)，7.10-7.20(m，1H)，6.80(d，1H)，3.50(s，2H)，2.79-2.95(m，3H)，1.75-2.20(m，6H)。 

实施例17.0：6-苯基-5-{4-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-吡唑并[1，5-a]嘧啶 

如前所述处理250mg(0.84mmol)4-(6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛和308mg(1mmol)2-哌啶-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑盐酸盐。在1、2和3小时后另外加入NaBH(OAc)3(各2当量)。在室温下再搅拌1小时后，加入另外31mg 2-哌啶-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑盐酸盐和2当量NaBH(OAc)3。过夜搅拌和另外2次加入NaBH(OAc)3后，蒸发溶剂。进行后处理和纯化，得到208mg期望的化合物。 

MS(M+1)：553 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.12(s，1H)，8.29(d，1H)，7.71(br，1H)，7.48(br，1H)，7.20-7.40(m，10H)，6.79(d，1H)，3.51(s，2H)，2.79-2.98(m，3H)，1.93-2.18(m，4H)，1.75-1.93(m，2H)。 

实施例18.0：5-{4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶 

如前所述处理250mg(0.84mmol)4-(6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛和258mg(1mmol)6-氟-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑盐酸盐。在1、2和3小时后，另外加入NaBH(OAc)3(各2当量)。在室温下再搅拌1小时后，加入另外26mg 6-氟-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑盐酸盐和2当量NaBH(OAc)3。过夜搅拌和另外2次加入NaBH(OAc)3后，蒸发溶剂。进行后处理和纯化，得到249mg期望的化合物。 

MS(M+1)：503 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.12(s，1H)，8.29(d，1H)，7.12-7.45(m，11H)，6.95(br，1H)，6.79(d，1H)，3.50(s，2H)，2.75-3.00(m，3H)，1.75-2.15(m，6H)。 

实施例19.0：1-{1-[4-(6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺 

如上所述处理250mg(0.84mmol)的4-(6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛和257mg(1mmol)的1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。在1、2和3小时后，另外加入NaBH(OAc)3(各2当量)。再在室温下搅拌后，加入另外26mg 1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺和2当量NaBH(OAc)3。过夜搅拌和另外2次加入NaBH(OAc)3后，蒸发溶剂。进行后处理和纯化，得到108mg期望的化合物。 

MS(M+1)：502 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.12(s，1H)，8.28(d，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.65(br，2H)，7.20-7.36(m，10H)，6.79(d，1H)，4.56(br，1H)，3.52(s，2H)，2.84-2.96(m，2H)，2.07-2.23(m，4H)，1.79-1.92(m，2H)。 

实施例20.0：2-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-3H-苯并咪唑-5-腈 

按照实施例2.0中所述处理200mg(0.64mmol)4-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛和200mg(0.64mmol)2-哌啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-腈盐酸盐。在24和26小时后另外加入NaBH(OAc)3(各2当量)。在室温下搅拌5天后，蒸发溶剂，并通过色谱纯化残余物。获得121mg期望的化合物。 

MS(M+1)：525 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.35(s，1H)，8.00(s，1H)，7.62(d，1H)，7.52(d，1H)，7.20-7.39(m，10H)，3.50(s，2H)，2.80-2.95(m，3H)，2.53(s，3H)，1.93-2.18(m，4H)，1.75-1.93(m，2H)。 

实施例21.0：2-甲基-6-苯基-5-{4-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶 

按照实施例2.0中所述处理200mg(0.64mmol)4-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛和232mg(0.64mmol)2-哌啶-4-基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑盐酸盐。在24和26小时后另外加入NaBH(OAc)3(各2当量)。在室温下搅拌5天后，蒸发溶剂，并通过色谱纯化残余物。获得109mg 期望的化合物。 

MS(M+1)：568 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.38(s，1H)，7.99(s，1H)，7.72(br，1H)，7.60(d，1H)，7.45(d，br，1H)，7.22-7.40(m，9H)，3.51(s，2H)，2.80-2.95(m，3H)，2.57(s，3H)，1.93-2.18(m，4H)，1.78-1.93(m，2H)。 

实施例22.0：1-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-{1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺 

按照实施例2中所述处理200mg(0.64mmol)的4-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛和194mg(0.64mmol)的1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。在24和26小时后另外加入NaBH(OAc)3(各2当量)。在室温下搅拌5天后，蒸发溶剂，并通过色谱纯化残余物。获得48mg期望的化合物。 

MS(M+1)：517 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.09(s，1H)，7.63(br，2H)，7.20-7.40(m，9H)，4.59(br，1H)，3.55(s，2H)，2.91(br，2H)，2.58(s，3H)，2.08-2.23(m，4H)，1.79-1.91(m，br，2H)。 

实施例23.0：5-{4-[4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

以类似的方式获得此化合物。 

实施例24.0：(±)-2-甲基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将4-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(300mg，0.95mmol)、2-(5-吡咯烷-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶盐酸盐(358mg)、三乙胺(0.32mL)和AcOH(0.098mL)在NMP(8.1mL)中的混合物在室温下过夜搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(222mg)，并搅拌混合物4h。用水稀释混合物，过滤，并真空浓缩滤液。将残余物与甲苯一起蒸馏，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(50mg)。 

MS(M+1)：514 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.30(s，1H)，8.62(m，1H)，7.99(d，1H)，7.90(m，1H)，7.43(m，1H)，7.21-7.32(m，9H)，3.60(s，部分地被溶剂掩盖)，2.91-2.96(m，1H)，2.58-2.69(m，2H)，2.51(s，3H，以及被溶剂掩盖的其他信号)，2.05-2.24(m，2H)ppm 

通过用适当的醛和胺中间体进行还原性胺化，类似地制备以下实施例： 

实施例25.0：3-甲基-7-(4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将168mg 2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲基吡啶x 2HCl(中间体实施例44.1；纯度60％)溶于2.8ml NMP中。加入0.1ml三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入100mg(0.32mmol)4-(3-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(中间体实施例12.0)和0.03mL乙酸，并在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入74.4mg(0.35mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物20小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物，并滤出沉淀，水洗，并干燥。对沉淀进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)后，获得36.6mg(21％)期望的产物。 

MS(ES+，M+1)：513 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.15(s，1H)，7.98(d，1H)，7.60-7.78(m，2H)，7.10-7.43(m，10H)，3.90-4.05(m，1H)，3.63-3.81(m，4H)，3.45-3.59(m，2H)，2.59(s，3H)，2.53(s，3H)。 

实施例26.0：3-溴-2-甲基-6-苯基-7-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将147.6mg 2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl(中间体实施例44.0)溶于4.3ml NMP中。加入0.16ml三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入192mg(0.49mmol)4-(3-溴-2-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛和0.05mL乙酸，并在室温下搅拌反应混合物23小时。分批加入114.1mg(0.54mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物3 天。用30mL饱和NaHCO3处理反应混合物并搅拌45分钟。滤出沉淀，水洗，并干燥。对沉淀进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)后，获得3.5mg(1.2％)期望的产物。 

MS(ES+，M+1)：579 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.69(d，1H)，8.10-8.25(m，2H)，7.78-7.91(m，1H)，7.09-7.52(m，10H)，3.91-4.08(m，1H)，3.65-3.85(m，4H)，3.40-3.61(m，2H)，2.53(s，3H)。 

实施例27.0：6-(2，6-二氟苯基)-5-(4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯 

将394.5mg 2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲基吡啶x 2HCl(纯度60％)溶于7mL NMP中。加入0.3mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入350mg(0.89mmol)6-(2，6-二氟-苯基)-5-(4-甲酰基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯和0.09mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入207.4mg(0.98mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物5小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物。滤出沉淀，水洗，并干燥。对沉淀进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)后，获得191.9mg(34.6％)期望的产物。 

MS(CI，M+1)：593 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：14.25(s，br.，1H)，9.63(s，1H)，8.72(s，1H)，7.70-7.88(m，2H)，7.42-7.56(m，1H)，7.20-7.39(m，5H)，7.05-7.20(m，2H)，3.80(s，3H)，3.49-3.80(m，5H)，3.20-3.35(m，2H，在溶剂的水的信号下)，2.50(s，3H)。 

实施例28.0：6-(2，6-二氟苯基)-5-(4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯 

与实施例27.0类似地制备此化合物。使348.5mg 2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl与500mg(1.27mmol)6-(2，6-二氟苯基)-5-(4-甲酰基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯反应。经常规后处理和纯化后获得254mg(32.9％)标题化合物。 

MS(CI，M+1)：579 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：14.40(s，br.，1H)，9.64(s，1H)，8.70(s，1H)，8.65(d，1H)，7.83-8.06(m，2H)，7.39-7.57(m，1H)，7.20-7.34(m，4H)，7.07-7.20(m，3H)，3.80(s，3H)，3.49-3.80(m，5H)，3.20-3.35(m，2H，在溶剂的水的信号下)。 

实施例29.0：2-异丙基-6-苯基-5-{4-[3-[5-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将176.1mg(0.64mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于5mL NMP中。加入0.2mL(1.4mmol)三乙胺后，搅拌反应混合物2.5小时。加入200mg(0.58mmol)4-(2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(中间体实施例20.0)和0.06mL乙酸。在室温下搅拌反应混合物3天。分批加入136mg(0.64mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物18小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物并搅拌2小时。滤出沉淀，水洗，并干燥。对沉淀进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)后，获得 215mg(62.8％)期望的产物。 

MS(CI，M+1)：528 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.67-8.72(m，2H)，8.21(d，1H)，7.85(t，1H)，7.10-7.48(m，10H)，3.90-4.02(m，1H)，3.69-3.85(m，4H)，3.45-3.61(m，2H)，3.31(h，1H)，1.49(d，6H)。 

类似地制备以下实施例： 

实施例32.0：6-(2，4-二氟苯基)-5-(4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯 

将49.8mg(0.18mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x2HCl溶于1.4mL NMP中。加入0.06mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入在1.5mL NMP中的65mg(0.17mmol)6-(2，4-二氟苯基)-5-(4-甲酰基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯和0.02mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入38.5mg(0.18mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物18小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物并充分搅拌1小时。滤出沉淀，水洗，并干燥。对沉淀进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)后，获得23.4mg(23％)期望的产物。 

MS(ES+，M+1)：579 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.58-8.78(m，3H)，8.19(d，1H)，7.80-7.90(m，1H)，7.32-7.49(m，3H)，7.15-7.32(m，3H)，6.75-7.00(m，2H)，3.90-4.05(m，4H)，3.65-3.83(m，4H)，3.45-3.60(m，2H)。 

实施例33.0：6-(4-氟苯基)-7-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将95mg(0.35mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于2.7mL NMP中。加入0.1mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入100mg(0.32mmol)4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-苯甲醛和0.03mL乙酸。在室温下搅拌反应混合物3天。分批加入73mg(0.35mmol) NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物18小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物并充分搅拌1小时。滤出沉淀，水洗，并干燥。对沉淀进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)后，获得90mg(54％)期望的产物。 

MS(CI，M+1)：503 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.70(d，1H)，8.39(s，1H)，8.20(d，1H)，7.78-7.91(m，2H)，7.56(d，1H)，7.30-7.41(m，3H)，6.92-7.28(m，6H)，3.95-4.09(m，1H)，3.69-3.82(m，4H)，3.48-3.61(m，2H)。 

实施例34.0：2-(1-{4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-苄基}-哌啶-4-基)-喹喔啉 

与实施例33.0类似地制备此化合物。使216mg(0.756mmol)的2-哌啶-4-基喹喔啉与200mg(0.63mmol)的4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-苯甲醛反应。经常规后处理和纯化后获得201mg(58.9％)标题化合物。 

MS(CI，M+1)：515 

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.81(s，1H)，8.40(s，1H)，8.00-8.13(m，2H)，7.89(s，1H)，7.69-7.90(m，2H)，7.58(s，1H)，7.38-7.47(m，2H)，7.23-7.35(m，2H)，7.12-7.22(m，2H)，6.98-7.10(m，2H)，3.59(s，2H)，2.90-3.12(m，3H)，1.92-2.29(m，6H)。 

实施例35.0：6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将164.5mg的2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲基吡啶x 2HCl(纯度60％)溶于4.8mL的NMP中。加入0.2mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入200mg(0.57mmol)的4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛和0.06mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入207.4mg(0.98mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下再搅拌反应混合物1夜。将反应混合物倒在饱和NaHCO3/冰水上。滤出沉淀，水洗，并干燥。对沉淀进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)后，获得92.2mg(27.9％)期望的产物。 

MS(CI，M+1)：550 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.70(s，1H)，7.98(d，1H)，7.66-7.78(m，1H)，7.32-7.45(m，2H)，7.09-7.31(m，3H)，6.75-6.98(m，2H)，3.86-4.00(m，1H)，3.65-3.83(m，4H)，3.42-3.59(m，2H)，2.70(s，3H)，2.58(s，3H)。 

实施例36.0：2-{1-[4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹喔啉 

将195mg(0.6mmol)2-哌啶-4-基喹喔啉溶于4.9mL NMP中。加入0.19mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入170mg(0.57mmol)4-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛(中间体实施例1.0)和0.06mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入132mg(0.63mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物18小时。另外加入75mg NaBH(OAc)3和0.03mL乙酸并继续搅拌23小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物并充分搅拌1小时。滤出沉淀，水洗，并干燥。对沉淀进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)后，获得127.4mg(45.2％)纯的产物。另外获得66.1mg(23.4％)略微不纯的产物。 

MS(CI，M+1)：497 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.80(s，1H)，8.40(s，1H)，8.00-8.12(m，2H)，7.88(s，1H)，7.65-7.80(m，2H)，7.58(s，1H)，7.49-7.50(m，2H)，7.13-7.49(m，7H)，3.55(s，2H)，2.89-3.12(m，3H)，1.90-2.23(m，6H)。 

实施例37.0：2-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹喔啉 

将219.2mg(0.76mmol)的2-哌啶-4-基喹喔啉溶于5.5mL的NMP中。加入0.2mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入200mg(0.64mmol)的4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛和0.06mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入148mg(0.7mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物18小时。另外加入75mg NaBH(OAc)3和0.03mL乙酸并继续搅拌4天。用饱和NaHCO3处理反应混合物并充分搅拌1小时。滤出沉淀，水洗，并干燥。用各20mL二氯甲烷处理固体3次。过滤合并的二氯甲烷萃取液后，蒸发滤液，并通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物。通过HPLC进一步纯化后，获得84mg(25.8％)纯的产物。 

MS(CI，M+1)：511 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.80(s，1H)，8.29(s，1H)，7.98-8.11(m，2H)，7.66-7.79(m，2H)，7.39-7.49(2H)，7.13-7.39(m，8H)，3.54(s，2H)，2.89-3.10(m，3H)，2.53(s，3H)，1.90-2.25(m，6H)。 

实施例38.0：2-甲基-7-(4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

与实施例37.0类似地制备此化合物。使306mg的2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲基吡啶x 2HCl(纯度60％)与200mg(0.64mmol)的4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛反应。经常规后处理和纯化后，获得146mg(42.6％)标题化合物。 

MS(CI，M+1)：513 

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.29(s，1H)，7.99(d，1H)，7.66-7.78(m，1H)，7.09-7.48(m，11H)，3.90-4.08(m，1H)，3.63-3.88(m，4H)，3.42-3.60(m，2H)，2.59(s，3H)，2.53(s，3H)。 

实施例39.0：2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将164.5mg 2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲基吡啶x 2HCl(纯度60％)溶于4.2mL NMP中。加入0.16mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入350mg 2-环丙基-4-[6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛(纯度50％)和0.05mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入113.8mg(0.54mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物18小时。经常规的后处理和色谱后，获得167mg(58.3％)期望的产物。 

MS(CI，M+1)：558 

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.61(s，1H)，7.98(d，1H)，7.69-7.77(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.10-7.32(m，5H)，7.00-7.10(m，2H)，3.90-4.02(m，1H)，3.68-3.85(m，4H)，3.48-3.60(m，2H)，2.20-2.30(m，1H)，1.23-1.32(m，2H)，1.10-1.20(2H)。 

实施例40.0：2-{1-[4-(2-环丙基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹喔啉 

将125.3mg(0.59mmol)2-哌啶-4-基喹喔啉溶于5.2mL NMP中。加入0.2mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入200mg(0.59mmol)4-(2-环丙基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛(中间体实施例4.0)和0.06mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入137mg(0.65mmol)NaBH(OAc)3并在室温下搅拌反应混合物4小时。将饱和NaHCO3加入反应混合物中，过滤出沉淀，并通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化。获得157.8mg(47.5％)纯的产物。 

MS(ES+，M+1)：538 

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.80(s，1H)，8.68(s，1H)，8.00-8.10(m，2H)，7.68-7.80(m，2H)，18-7.50(m，9H)，3.58(s，2H)，2.90-3.10(m，3H)，1.93-2.29(m，7H)，1.20-1.32(m，2H)，1.09-1.20(2H)。 

实施例41.0：2-环丙基-5-(4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

与实施例40.0类似地制备此化合物。使211.6mg 2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲基吡啶x 2HCl(纯度60％)与250mg(0.73mmol)4-(2-环丙基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛(中间体实施例4.0)反应。经常规后处理和纯化后，获得97mg(23.3％)期望的化合物。 

MS(CI，M+1)：540 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.62(s，1H)，7.98(d，1H)，7.66-7.78(m，1H)， 7.10-7.48(m，10H)，3.85-4.01(m，1H)，3.65-3.84(m，4H)，3.43-3.59(m，2H)，2.18-2.30(m，1H)，1.20-1.32(m，2H)，1.09-1.20(2H)。 

实施例42.0：3-乙基-5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶 

用0.146mL三乙胺和0.045mL乙酸处理142mg(0.43mmol)4-(3-乙基-6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛和314mg(0.65mmol，纯度约60％)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲基-吡啶盐酸盐在3.65mLNMP中的混合物，并在rt下过夜搅拌。用101mg三乙酰氧基硼氢化钠处理混合物并在rt下过夜搅拌。在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配反应物，干燥有机相，并真空浓缩，并通过制备型反相HPLC纯化残余物，得到49mg标题化合物(含有甲酸杂质)。 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ14.32(br s)，9.00(s，1H)，8.12(s，1H)，7.78-7.83(m，2H)，7.18-7.30(m，10H)，3.71(m，1H)，3.55-3.58(m，4H)，2.77(q，2H)，2.52(s，3H)，1.27(t，3H)ppm[氮杂环丁烷的2H被溶剂掩盖]。 

实施例42.1：2-{1-[4-(3-乙基-6-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹喔啉 

与实施例42.0类似，通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.01(s，1H)，8.91(s，1H)，8.13(s，1H)，7.98-8.04(m，2H)，7.73-7.81(m，2H)，7.21-7.30(m，9H)，3.49(s，2H)， 2.89-3.01(m，3H)，2.77(q，2H)，2.05-2.12(m，2H)，1.82-1.90(m，4H)，1.28(t，3H)ppm。 

实施例43.0：甲基-(6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-胺 

与实施例42.0类似，通过用适当的醛和胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到含有甲酸杂质的标题化合物。 

UPLC-MS：RT＝1.38min；m/z＝515.65； 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ14.43(br s，1H)，9.02(s，1H)，8.63(d，1H)，8.02(d，1H)，7.92(t，1H)，7.45(m，1H)，7.17-7.30(m，9H)，6.90(q，1H)，3.75(m，1H)，3.60-3.67(m，4H)，(2H被溶剂掩盖)，2.83(d，3H)ppm。 

实施例43.1：异丙基-(6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-胺 

与实施例42.0类似，通过用适当的醛和胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到含有甲酸杂质的标题化合物。 

UPLC-MS：RT＝0.91min；m/z＝543.68； 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ14.36(br s)，9.00(s，1H)，8.63(d，1H)，8.02(d，1H)，7.91(t，1H)，7.44(t，1H)，7.17-7.29(m，9H)，6.89(d，1H)，3.79- 3.90(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，3.55-3.59(m，4H)，3.30(m，2H部分地被溶剂掩盖)，1.17(d，6H)ppm。 

实施例44.0：2，7-二甲基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

与实施例42.0类似，通过用适当的醛和胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到含有甲酸杂质的标题化合物。 

UPLC-MS：RT＝0.77min；m/z＝512.5(ES-)； 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ14.31(br s)，8.63(d，1H)，8.01(d，1H)，7.91(t，1H)，7.44(m，1H)，7.32-7.34(m，3H)，7.19-7.22(m，4H)，7.12(d，2H)，3.71(m，1H)，3.52-3.57(m，4H)，3.27(m，2H部分地被溶剂掩盖)，2.53(s，3H)，2.52(s，3H)ppm。 

与实施例44.0类似，通过用适当的醛和胺中间体进行还原性胺化制备以下实施例。 

实施例45.0：环丁基-(2-甲基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-胺 

与实施例42.0类似，通过用适当的醛和胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。通过BiotageFlash-NH2柱色谱(梯度洗脱：100％CH2Cl2-90％ CH2Cl2/EtOH)纯化粗产物，得到标题化合物。 

UPLC-MS：RT＝0.99min；m/z＝567.67(ES-)； 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ14.36(br s)，8.63(d，1H)，8.02(d，1H)，7.91(t，1H)，7.45(m，1H)，7.25-7.29(m，4H)，7.18-7.20(m，2H)，7.05(m，4H)，3.61-3.71(m，2H)，3.50-3.53(m，4H)，3.24(t，2H)，(s，3H被溶剂掩盖)，1.93-2.03(m，2H)，1.67-1.74(m，2H)，1.39-1.46(m，1H)，1.06-1.16(m，1H)ppm。 

除了实施例45.1和45.3通过制备型反相HPLC纯化之外，与实施例45.0类似，通过用适当的醛和胺中间体进行还原性胺化制备以下实施例。 

实施例46.0：2-甲基-6-苯基-5-(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将4-(2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛(300mg，0.95mmol)和2-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-6-三氟甲基-吡啶盐酸盐(662mg，1.43mmol)在NMP(8.1mL)中的混合物用Et3N(0.32mL)处理，然后用AcOH(98μL)处理，并在rt下过夜搅拌混合物。加入NaBH(OAc)3(222mg)，并搅拌混合物3小时。在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配混合物，用盐水洗涤有机相，并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。 

MS(M+1)：596.41(正离子模式)；594.38(负离子模式) 

UPLC-MS：RT＝0.89min；m/z＝594.2(ES-)； 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ14.09(br s)，9.31(s，1H)，8.27(d，1H)，8.16(t，1H)，7.90(d，1H)，7.22-7.33(m，9H)，3.47(s，2H)，2.80-2.82(m，3H)，2.50(s，3H)，2.03-2.08(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72-1.80(m，2H)ppm。 

与实施例46.0类似，可通过使适当的醛中间体与适当的胺中间体反应制备以下实施例。 

实施例47.0：5-(5-{1-[4-(2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶-2-醇 

用Ti(OiPr)4(0.82mL)处理4-(2-甲基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛(293mg，1mmol)和2-甲氧基-5-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(0.58g)在CH2Cl2(5mL)和THF(23mL)中的混合物，并在rt下过夜搅拌。用NaBH(OAc)3(395mg)处理混合物并在rt下搅拌2小时。用CH2Cl2和水稀释反应物，并通过硅藻土过滤。分离各相，并用盐水洗涤有机相。用MeOH洗涤硅藻土垫，并真空浓缩合并的有机部分。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。 

MS(M+1)：544(正离子模式)；542(负离子模式) 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ13.72&13.58(br s，br s)，11.75(br s)，9.35(s，1H)，7.85-7.95(m，2H)，7.25-7.36(m，9H)，6.41(d，1H)，3.49(s，2H)，2.67-2.84(m，3H)，2.06(m，2H)，1.89(m，2H)，1.75(m，2H). 

实施例48.0：6-(2，6-二氟苯基)-5-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯 

将402mg(1.27mmol)2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于10mL NMP中。加入0.43mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入500mg(1.27mmol)6-(2，6-二氟苯基)-5-(4-甲酰基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯和0.13mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入296.3mg(1.40mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物5小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物，然后滤出沉淀，水洗，并干燥。对沉淀进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)后，获得368.6mg(44.4％)期望的产物。 

MS(CI，M+1)：621 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：13.65-14.20(s，很宽峰，1H)，9.63(s，1H)，8.72(s，1H)，7.65-7.85(m，2H)，7.42-7.59(m，1H)，7.06-7.39(m，7H)，3.81(s，3H)，3.48(s，2H)，2.59-2.85(m，3H)，2.52(s，3H，部分地在溶剂的信号下)，1.62-2.12(m，6H)。 

实施例48.1：6-(2，6-二氟苯基)-5-(4-{4-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯 

与实施例48.0类似，通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。 

MS(CI，M+1)：607 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：14.32和13.82(br.，1H)，9.65(s，1H)，8.72(s，1H)，8.62(br.，1H)，7.80-8.05(m，2H)，7.22-7.59(m，6H)，7.05-7.22(m，2H)，3.81(s，3H)，3.48(s，2H)，2.65-2.89(m，3H)，1.98-2.12(m，2H)，1.82-1.98(m，2H)，1.63-1.82(m，2H)。 

实施例49.0：6-(3-氟苯基)-2-甲基-5-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将323mg(1.02mmol)2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于8.8mL NMP中。加入0.34mL三乙胺后，搅拌反应混合物2小时。加入340mg(1.02mmol)4-[6-(3-氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛和0.1mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入251mg(1.12mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物6小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物。过滤出沉淀，水洗，并干燥。经制备型HPLC纯化后，获得13.2mg(2.3％)期望的产物。 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.40(s，1H)，7.68-7.87(m，2H)，7.00-7.40(m，9H)，3.50(s，2H)，2.62-2.90(m，3H)，2.52(s，3H，在溶剂的信号下)，2.48(s，3H，在溶剂的信号下)，1.98-2.12(m，2H)，1.82-1.98(m，2H)，1.67-1.82(m，2H)。 

实施例49.1：6-(3-氟苯基)-2-甲基-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶甲酸盐 

与实施例49.0类似，通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：14.30(b r.，1H)，9.48(s，1H)，8.62(d，1H)，8.13(甲酸盐)，7.99(d，1H)，7.82-7.95(m，1H)，7.01-7.49(m，9H)，3.50(s，2H)，2.67-2.88(m，3H)，2.52(s，3H)，1.98-2.12(m，2H)，1.82-1.98(m，2H)，1.67-1.82(m，2H)。 

实施例50.0：5-(4-{4-[5-(4-氯吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将192mg(0.57mmol)4-氯-2-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于4.8mL NMP中。加入0.19mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入200mg(0.57mmol)4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛和0.06mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入133mg(0.63mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物5小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物。滤出沉淀，水洗，并干燥。对沉淀进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)后，获得99.1mg(27.6％)期望的产物。 

MS(CI，M+1)：598 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.70(s，1H)，8.59(d，1H)，8.20(d，1H)，7.13-7.43(m，6H)，6.73-6.98(m，2H)，3.53(s，2H)，2.80-3.01(m，3H)，2.69(s，3H)，1.75-2.22(m，6H，部分地在溶剂的水的信号下)。 

实施例50.1：6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将180mg(0.57mmol)2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于4.8mL NMP中。加入0.19mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入200mg(0.57mmol)4-[6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛和0.06mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入133mg(0.63mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物5小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物。滤出沉淀，水洗，并干燥。对沉淀进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)后，获得99.7mg(28.7％)期望的产物。 

MS(CI，M+1)：578 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.70(s，1H)，7.95(d，1H)，7.63-7.75(m，1H)，7.33-7.43(m，2H)，7.10-7.33(m，4H)，6.78-6.98(m，2H)，3.53(s，2H)，2.78-3.00(m，3H)，2.70(s，3H)，2.58(s，3H)，1.75-2.22(m，6H，部分地在溶剂的水的信号下)。 

实施例50.2：6-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-[4-{4-(5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

与实施例50.0类似，通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。 

MS(CI，M+1)：565 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.40(s，1H)，8.70(s，1H)，8.58-8.69(m，2H)，7.32-7.42(m，2H)，7.15-7.31(m，3H)，6.78-6.96(m，2H)，3.52(s，2H)， 2.83-3.02(m，3H)，2.71(s，3H)，1.89-2.21(m，6H，部分地在溶剂的水的信号下)。 

实施例51.0：2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将154mg(0.49mmol)2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于4.2mL NMP中。加入0.16mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入350mg(纯度50％)2-环丙基-4-[6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛和0.05mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入113mg(0.54mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物18小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物并搅拌20分钟。滤出沉淀，水洗，并干燥。对沉淀进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)后，获得192.2mg(63.8％)期望的产物。 

MS(CI，M+1)：586 

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.63(s，1H)，7.97(d，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.12-7.32(m，5H)，6.98-7.10(m，2H)，3.55(s，2H)，2.80-3.02(m，3H)，2.61(s，3H)，1.80-2.30(m，7H，部分地在溶剂的水的信号下)，1.20-1.32(m，2H)，1.08-1.20(m，2H)。 

实施例51.1：2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

与实施例51.0类似，通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。 

MS(CI，M+1)：572 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.68(d，1H)，8.62(s，1H)，8.18(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.31-7.48(m，3H)，7.21-7.31(m，2H)，7.10-7.21(m，2H)，6.96-7.10(m，2H)，3.53(s，2H)，2.80-3.05(m，3H)，1.85-2.30(m，7H，部分地在溶剂的水的信号下)，1.20-1.32(m，2H)，1.08-1.20(m，2H)。 

实施例51.2：5-(4-{4-[5-(4-氯吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将412mg 4-氯-2-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于7.2mL NMP中。加入0.28mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入600mg 2-环丙基-4-[6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛(纯度50％)和0.09mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入191mg(0.92mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物3天。用饱和NaHCO3处理反应混合物并搅拌1小时后，无固体沉淀析出。加入200mL叔丁基-甲基醚并搅拌混合物1小时。分离后，用水洗涤有机相2次，干燥，并蒸发溶剂。由于水相中仍有一些产物，用叔丁基-甲基醚(各200mL)萃取此相2次。洗涤合并的有机相，并干燥。除去溶剂后，通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物。获得134mg(25.1％)纯的产物，还有92.5mg(18.2％)略微不纯的产物。 

MS(CI，M+1)：606 

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.63(s，1H)，8.58(d，1H)，8.20(d，1H)，7.30-7.43(m，3H)，7.21-7.32(m，2H)，7.13-7.21(m，2H)，6.99-7.10(m，2H)，3.53(s，2H)，2.82-3.01(m，3H)，1.80-2.30(m，7H，部分地在溶剂的水的信号下)，1.20-1.30(m，2H)，1.10-1.20(m，2H)。 

实施例52.0：6-(4-氟苯基)-7-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶甲酸盐 

将219mg(0.69mmol)2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于5.4mL NMP中。加入0.2mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入200mg(0.63mmol)4-[6-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-苯甲醛和0.06mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入147mg(0.69mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物18小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物并搅拌20分钟。滤出沉淀，水洗，并干燥。获得233mg(62.6％)期望的产物。通过HPLC进一步纯化100mg的该材料，得到74.3mg标题化合物，为甲酸盐。 

MS(CI，M+1)：545 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.02(s，1H)，8.12(s，1H，甲酸盐)，7.90(d，1H)，7.70-7.85(m，3H)，7.10-7.38(m，9H)，3.60(s，2H)，2.68-2.98(m，3H)，2.53(s，3H)，2.12-2.35(m，2H)，1.89-2.03(m，2H)，1.70-1.89(m，2H)。 

实施例52.1：6-(4-氟苯基)-7-{4-[4-(5-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基)-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶甲酸盐 

与实施例52.0类似，通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。 

MS(CI，M+1)：531 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.02(s，1H)，8.62(d，1H)，8.10(s，1H，甲酸盐)，8.01(d，1H)，7.85-7.96(m，2H)，7.79(d，1H)，7.43(br.，1H)，7.10-7.35 (m，8H)，3.58(s，2H)，2.69-2.93(m，3H)，2.09-2.29(m，2H)，1.89-2.03(m，2H)，1.70-1.89(m，2H)。 

实施例52.2：6-(4-氟苯基)-7-{4-[4-(5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

与实施例52.0类似，通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。 

MS(CI，M+1)：532 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.19(d，1H)，9.01(s，1H)，8.59-8.72(m，2H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.11-7.38(m，8H)，3.49(s，2H)，2.71-2.93(m，3H)，1.68-2.19(m，6H)。 

实施例53.0：3-溴-6-(4-氟苯基)-7-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将133mg(0.24mmol)6-(4-氟苯基)-7-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶溶于2.5mL氯仿中。加入65.2mg(0.37mmol)N-溴丁二酰亚胺后，在回流下加热反应混合物3小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到97.5mg(60.8％)期望的产物。 

MS(ES+，M+1)：623/625 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.31(s，1H)，7.96(d，1H)，7.85(s，1H)，7.65-7.75(m，1H)，7.32-7.44(m，2H)，7.12-7.32(m，5H)，6.98-7.11(m，2H)， 3.53(s，2H)，2.79-3.01(m，3H)，2.59(s，3H)，1.88-2.28(m，6H)。 

实施例53.1：3-氯-6-(4-氟苯基)-7-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

与实施例53.0类似，通过使适当的原料与N-氯丁二酰亚胺反应制备标题化合物。 

MS(CI，M+1)：565/567 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.68(d，1H)，8.30(s，1H)，8.15(d，1H)，7.72-7.90(m，2H)，6.90-7.49(m，9H)，3.68(s，2H)，2.80-3.11(m，3H)，1.91-2.40(m，6H)。 

实施例54.0：6-(2-氟苯基)-7-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将398.6mg(1.26mmol)2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于10.9mL NMP中。加入0.42mL三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入400mg(1.26mmol)4-[6-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-苯甲醛和0.13mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入293.9mg(1.39mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物22小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物并搅拌60分钟。过滤出沉淀，水洗，干燥，并通过HPLC纯化，得到139.1mg(19.3％)标题化合物。 

MS(CI，M+1)：545 

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.45(s，1H)，7.83-8.01(m，2H)，7.65-7.78(m，1H)，7.61(s，1H)，6.98-7.50(m，9H)，3.53(s，2H)，2.80-3.05(m，3H)，2.62(s，3H)，1.85-2.25，(m，6H)。 

实施例55.0：3-溴-6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将143mg(0.3mmol)6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶溶于11.8mL氯仿中。加入57.8mg(0.3mmol)N-溴丁二酰亚胺，并在回流下加热反应混合物1小时。蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化残余物。获得19.1mg(10％)纯化合物和75.8mg(41％)略微不纯的产物。 

MS(ES+，M+1)：563/565 

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.69(d，1H)，8.36(s，1H)，8.19(d，1H)，7.80-7.92(m，2H)，7.12-7.49(m，9H)，3.92-4.08(m，1H)，3.70-3.91(m，4H)，3.52-3.65(m，2H)。 

实施例56.0：2-甲基-6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将418.6mg(1.53mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于12mL NMP中。加入0.43mL(3.05mmol)三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入435mg(1.38mmol)4-(2-甲基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛和0.19mL乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加 入706.1mg(3.33mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下在周末搅拌反应混合物。用饱和NaHCO3处理反应混合物并搅拌2小时。过滤出沉淀，水洗，干燥，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到182.1mg(24％)标题化合物。 

MS(ES+，M+1)：499 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.90(s，1H)，8.64(d，1H)，8.02(d，1H)，7.91(br.，1H)，7.47(br.，1H)，7.12-7.38(m，10H)，3.72(br.，1H)，3.53-3.68(m，4H)，3.25-3.40(m，2H，在溶剂的水的信号下)，2.39(s，3H)。 

实施例57.0：3-溴-2-甲基-7-{4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶 

将50mg(0.098mmol)2-甲基-7-{4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶溶于3.9mL氯仿中。加入19.1mg(0.11mmol)N-溴丁二酰亚胺，并在回流下加热反应混合物1小时。蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化残余物。获得19.1mg(31.5％)期望的化合物。 

MS(ES+，M+1)：591/593 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.49(s，1H)，7.74-7.88(br.，2H)，7.18-7.38(m，10H)，3.50-3.80(m，5H)，3.23-3.90(m，2H，在溶剂的水的信号下)，2.52(s，3H)，2.40(s，3H)。 

实施例58.0：甲基-(6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-胺 

将257mg(0.94mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x2HCl溶于7.3mL NMP中。加入0.26mL(1.88mmol)三乙胺后，搅拌反应混合物1小时。加入280mg(0.85mmol)4-(5-甲基氨基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛和0.12mL(2.05mmol)乙酸。在室温下搅拌反应混合物24小时。分批加入469.9mg(2.2mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下过夜搅拌反应混合物。用饱和NaHCO3处理反应混合物。过滤出沉淀，水洗，干燥，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到163mg(33.5％)期望的标题化合物。 

MS(ES+，M+1)：514 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：14.45(br.，1H)，8.63(br.，1H)，8.02(d，1H)，7.85-8.00(br.和d，2H)，7.60(d，1H)，7.48(br.，1H)，7.13-7.22(m，5H)，6.99-7.13(m，4H)，3.69(br.，1H)，3.45-3.60(m，4H)，3.20-3.35(m，2H，在溶剂的水的信号下)，2.32(d，3H)。 

实施例59.0：(3-溴-6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-甲基胺 

将50mg(0.097mmol)甲基-(6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-胺溶于3.9mL氯仿中。加入19.1mg(0.11mmol)N-溴丁二酰亚胺，并在回流下加热反 应混合物1小时。蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化残余物。获得15mg(24.7％)期望的化合物。 

MS(ES-)：590/592 

1H-NMR(400MHz，CD3OD)：8.65(d，1H)，8.10(d，1H)，7.92(m，1H)，7.68(s，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.12-7.28(m，9H)，3.82-3.91(m，1H)，3.65-3.78(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，2.42(s，3H)。 

实施例60.0：甲基-(2-甲基-6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-胺 

将237.8mg(0.87mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于6.8mL NMP中。加入0.24mL(1.74mmol)三乙胺，并搅拌反应混合物1小时。加入270mg(0.79mmol)4-(2-甲基-5-甲基氨基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛和0.11mL(1.89mmol)乙酸。在室温下搅拌反应混合物2天。分批加入401.1mg(1.89mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物9天。进行常规后处理和HPLC纯化后，获得29.6mg(7.1％)期望的标题化合物。 

MS(ES+，M+1)：528 

1H-NMR(300MHz，CD3OD)：8.68(d，1H)，8.10(d，1H)，7.89-7.98(m，1H)，7.58(s，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.13-7.30(m，9H)，3.82-4.05(m，5H)，3.70-3.82(m，2H)，2.53(s，3H)，2.45(s，3H)。 

实施例61.0：甲基-(2-甲基-7-{4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-胺 

与实施例60类似地制备此化合物。使416mg 2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲基吡啶x 2HCl(纯度60％)与270mg(0.79mmol)4-(2-甲基-5-甲基氨基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛反应，HPLC纯化后，最后得到88.3mg(20.7％)预期的化合物。 

MS(ES+，M+1)：542 

1H-NMR(300MHz，CD3OD)：7.89(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.32(d，1H)，7.15-7.29(m，9H)，3.88-4.01(m，5H)，3.75-3.86(m，2H)，2.61(s，3H)，2.52(s，3H)，2.42(s，3H)。 

实施例62.0和63.0：(6-(2，6-二氟苯基)-5-{4-[3-[5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-甲醇和(6-(2，6-二氟苯基)-2-甲氧基-5-{4-[3-[5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-甲醇 

将240mg(0.42mmol)6-(2，6-二氟苯基)-5-(4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(实施例28)溶于8.3mL乙醚/四氢呋喃中。加入15.7mg(0.42mmol)LiAlH4并在室温下过夜搅拌反应混合物。加入另外10mg LiAlH4并继续搅拌5小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物，并用甲基-叔丁基醚萃取3次。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥，蒸发溶剂，然后通过HPLC纯化。获得1mg(0.4％)所述甲醇-衍生物和53.8mg(21.2％)所述2-甲氧基-甲醇衍 生物。 

甲醇衍生物： 

1H-NMR(400MHz，CD3OD)：9.01(s，1H)，8.69(d，1H)，8.29(s，1H)，8.09(d，1H)，7.89-7.98(m，1H)，7.35-7.50(m，4H)，7.28-7.34(m，2H)，6.92-7.05(m，2H)，4.92(s，2H)，3.85-3.99(m，1H)，3.69-3.83(m，4H)，3.52-3.66(m，2H)。 

甲氧基-甲醇衍生物： 

MS(ES+，M+1)：581 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：14.40(br.，1H)，8.65(d，1H)，8.53(s，1H)，8.03(d，1H)，7.85-7.98(m，1H)，7.78(s，1H)，7.39-7.50(m，1H)，7.20-7.35(m，1H)，7.05-7.20(m，4H)，6.89-7.01(m，2H)，4.90(s，2H)，3.62-3.78(m和s，4H)，3.50-3.62(m，4H)，3.20-3.40(m，2H，溶剂的水的信号影响此积分)。 

实施例63.1：[6-(2，6-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-甲醇 

与实施例63.0类似，通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。 

MS(ES+，M+1)：595 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：14.30(br.，1H)，8.55(s，1H)，7.71-7.87(m，3H)，7.22-7.38(m，2H)，7.04-7.21(m，4H)，6.90-7.01(m，2H)，4.90(s，2H)，3.62-3.78(m，4H)，3.49-3.60(m，4H)，3.20-3.40(m，2H，溶剂的水的信号影响积分)，2.52(s，3H)。 

实施例63.2：[6-(2，6-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-{4-[5-(6-甲基吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-甲醇 

与实施例63.0类似，通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：14.18(br.，1H)，8.59(s，1H)，7.73-7.83(m，3H)，7.22-7.34(m，2H)，7.10-7.21(m，4H)，6.90-7.00(m，2H)，4.92(s，2H)，3.70(s，3H)，3.40(s，2H)，2.68-2-82(m，3H)，2.52(s，3H，在溶剂的信号下)，1.95-2.08(m，2H)，1.83-1.95(m，2H)，1.63-1.82(m，2H)。 

实施例63.3：(6-(2，6-二氟苯基)-2-甲氧基-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-甲醇 

与实施例63.0类似，通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。 

MS(ES+，M+1)：609 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：14.33和13.82(br.，1H)，8.55-8.70(m，2H)，7.73-8.03(m，3H)，7.35-7.52(m，1H)，7.21-7.35(m，1H)，7.05-7.23(m，4H)，6.89-7.01(m，2H)，4.92(s，2H)，3.69(s，3H)，3.42(s，2H)，2.68-2-82(m，3H)，1.95-2.11(m，2H)，1.82-1.95(m，2H)，1.64-1.80(m，2H)。 

实施例64.0：异丙基-(2-甲基-6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-胺 

将227.9mg(0.83mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于6.5mL NMP中。加入0.25mL(1.8mmol)三乙胺并搅拌反应混合物1小时。加入280mg(0.76mmol)4-(2-甲基-5-异丙基氨基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛和0.08mL(1.36mmol)乙酸。在室温下搅拌反应混合物3天。分批加入176.2mg(0.83mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物18小时。加入另外88mg NaBH(OAc)3并继续搅拌26小时。经常规后处理并通过柱色谱和HPLC纯化后，获得4.9mg(1.1％)期望的标题化合物。 

MS(ES+)：556 

1H-NMR(300MHz，CD3OD)：8.66(d，1H)，8.09(d，1H)，7.89-7.98(m，1H)，7.72(s，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.12-7.34(m，9H)，3.86-3.99(m，1H)，3.71-3.86(m，4H)，3.57-3.70(m，2H)，3.40(sep.，1H)，2.43(s，3H)，1.00(d，6H)。 

实施例65.0：异丙基-(2-甲基-6-苯基-7-{4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-胺 

与实施例64类似地制备此化合物。使399.3mg 2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲基吡啶x 2HCl(纯度60％)与280mg(0.76mmol) 4-(2-甲基-5-异丙基氨基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛反应，通过HPLC纯化后，最终得到10.4mg(2.34％)期望的化合物。 

MS(ES+，M+1)：570 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.96(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.03-7.42(m，11H)，4.25(1H)，3.70-4.10(m，6H)，3.53-3.70(m，2H)，2.59(s，3H)，2.52(s，3H)，1.03(d，6H)。 

实施例66.0：异丙基-(6-苯基-7-{4-{3-[5-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基)-胺 

将253.8mg(0.93mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于7.2mL NMP中。加入0.26mL(1.85mmol)三乙胺并搅拌反应混合物1小时。加入300mg(0.84mmol)4-(5-异丙基氨基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-苯甲醛和0.12mL(2.02mmol)乙酸。在室温下搅拌反应混合物24小时。分批加入463.8mg(2.2mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下过夜搅拌反应混合物。经常规后处理和柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)后，获得132mg(27.5％)纯的标题化合物和42mg(9.2％)略微不纯的标题化合物。 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.65(br.，1H)，8.16(d，1H)，8.02(d，1H)，7.91(br.，1H)，7.62(s，1H)，7.45(br.，1H)，7.12-7.30(m，5H)，6.97-7.10(m，4H)，6.16(d，1H)，3.70(br.，1H)，3.48-3.51(m，4H)，3.22-3.38(m，2H，在溶剂的水的信号下)，3.03(sep.，1H)，0.90(d，6H)。 

实施例67.0：甲基-(6-苯基-2-吡啶-2-基-5-{4-[3-[5-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-胺 

将148.4mg(0.54mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于4.2mL NMP中。加入0.15mL(1.08mmol)三乙胺并搅拌反应混合物1小时。加入200mg(0.49mmol)4-(7-甲基氨基-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛和0.07mL(1.18mmol)乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入271.2mg(1.28mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下过夜搅拌反应混合物。经常规后处理和柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)后，获得71.6mg(22％)纯的标题化合物。 

MS(CI，M+1)：592 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.80(d，1H)，8.69(d，1H)，8.50(d，1H)，8.20(d，1H)，7.78-7.95(m，2H)，7.05-7.50(m，11H)，6.70(q，1H)，3.90-4.10(m，1H)，3.63-3.85(m，4H)，3.45-3.60(m，2H)，2.59(d，3H)。 

实施例68.0：异丙基-(6-苯基-2-吡啶-2-基-5-{4-[3-[5-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-胺 

将138.8mg(0.51mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于3.9mL NMP中。加入0.15mL(1.08mmol)三乙胺并搅拌反应混合物1小时。加入200mg(0.46mmol)4-(7-异丙基氨基-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛和0.05mL(0.83mmol)乙酸。在室 温下过夜搅拌反应混合物。分批加入107mg(0.51mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下过夜搅拌反应混合物。经常规后处理和柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)后，获得87.2mg(30.6％)纯的标题化合物。 

MS(ES+，M+1)：620 

1H-NMR(300MHz，CD3OD)：8.75(d，1H)，8.69(d，1H)，8.40(d，1H)，8.10(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.95(dd，1H)，7.50-7.61(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.12-7.38(m，9H)，3.94(hep，1H)，3.54-3.82(m，7H)，1.09(d，6H)。 

实施例69.0：异丙基-(6-苯基-2-吡啶-2-基-5-{4-[3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-胺 

将138.8mg(0.51mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲基吡啶x 2HCl(纯度60％)溶于3.9mLNMP中。加入0.15mL(1.08mmol)三乙胺并搅拌反应混合物1小时。加入200mg(0.46mmol)4-(7-异丙基氨基-6-苯基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛和0.05mL(0.83mmol)乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入107mg(0.51mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下过夜搅拌反应混合物。用NaHCO3处理反应混合物，并滤出形成的沉淀。用甲基-叔丁基醚萃取滤液。水洗有机相，干燥(Na2SO4)，并除去溶剂。合并此残余物和沉淀，并通过柱色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，再通过HPLC纯化，得到7.4mg(2.54％)期望的化合物。 

MS(ES+，M+1)：634 

1H-NMR(400MHz，CD3OD)：8.75(d，1H)，8.39(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.14-7.39(m，10H)，3.89(hep，1H)，3.60-3.78(m，5H)，3.49-3.59(m，2H)，2.60(s，3H)，1.09(d，6H)。 

实施例70.0：2-环丙基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将221.5mg(0.81mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl溶于6.3mL NMP中。加入0.23mL(1.62mmol)三乙胺并搅拌反应混合物1小时。加入250mg(0.73mmol)4-(2-环丙基-6-苯基-[1，2，4-a]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛和0.1mL(1.76mmol)乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入404mg(1.91mmol)NaBH(OAc)3，并在室温下搅拌反应混合物4小时。用饱和NaHCO3溶液处理反应混合物，并滤出沉淀出的粗产物，通过柱色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到229.4mg(59.4％)纯的标题化合物。 

MS(ES+，M+1)：526 

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：14.45(br.，1H)，9.29(s，1H)，8.65(d，1H)，8.03(d，1H)，7.93(br.，1H)，7.48(br.，1H)，7.18-7.38(m，9H)，3.72(br.，1H)，3.50-3.65(m，4H)，3.24-3.40(m，2H，在溶剂的水的信号下)，2.12-2.22(m，1H)，0.93-1.13(m，4H)。 

实施例71.0：5-(4-{3-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-2-甲硫基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将4-(2-甲硫基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯甲醛(200mg，0.548mmol)、2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲基吡啶x 2HCl(174mg，纯度60％)、三乙胺(0.168mL)、AcOH(0.075mL)和NMP(4.6mL)的混合物在室温下过夜搅拌。搅拌三乙酰氧基硼氢化钠(279mg)和混合物3 h。在CH2Cl2和水之间分配反应混合物，分离有机相，干燥，并真空浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(78mg)，为白色固体。 

UPLC-MS：RT＝0.96min；m/z＝546.55； 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝14.15(br s)，9.33(s，1H)，7.75-7.83(m，2H)，7.19-7.33(m，10H)，3.66-3.74(m，1H)，3.54-3.59(m，4H)，[2H被溶剂掩盖]，2.65(s，3H)，2.52(s，3H)ppm。 

实施例72.0：2-甲硫基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

与实施例71类似，从相应的醛(200mg)和胺盐酸盐(165mg)制备标题化合物。经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(120mg)，含有少量甲酸杂质。 

UPLC-MS：RT＝0.90min；m/z＝530.1(ES-)； 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝14.46(br s)，9.33(s，1H)，8.64(m，1H)，8.02(d，1H)，8.92(br s，1H)，7.46(br s，1H)，7.20-7.33(m，9H)，3.72(m，1H)，3.57-3.61(m，4H)，[2H被溶剂掩盖]，2.65(s，3H)ppm。 

与实施例72.0类似，通过使用适当的胺盐酸盐，制备以下实施例。 

实施例73.0：2-甲磺酰基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

步骤1：[4-(2-甲硫基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-甲醇 

将5-氯-2-甲硫基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(310mg，1.12mmol)、[4-(羟基甲基)苯基]硼酸(187mg，1.23mmol)、2.32mL Na2CO3溶液(10％)、56mg 1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)和3.6mL DME的混合物在微波辐射下在100℃加热50min。用100mg份的5-氯-2-甲硫基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶平行进行另一反应。冷却后，合并此二混合物，用水稀释，并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥，并真空浓缩，得到标题化合物的粗品，未经进一步纯化用于下一步骤。 

UPLC-MS：RT＝1.08min；m/z＝349.51； 

步骤2：[4-(2-甲硫基-6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-苯基]-甲醇 

将间氯过苯甲酸(0.517g，纯度70％)加入来自步骤1的粗产物中，并加入CH2Cl2直至混合物溶解(15.8mL)。在室温下过夜搅拌混合物。真空浓缩反应物，溶于少量的CH2Cl2，并过滤。真空浓缩滤液，并通过硅胶色谱 纯化残余物(梯度洗脱：1∶1 己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到标题化合物(180mg)，为白色泡沫。 

UPLC-MS：RT＝0.93min；m/z＝381.44； 

步骤3：2-甲磺酰基-6-苯基-5-{4-[3-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

将来自步骤2的醇(180mg，0.47mmol)溶于CH2Cl2(14mL)中，并加入三乙胺(0.098mL)，然后将混合物冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(0.040mL)并使混合物过夜温热至rt。用水终止反应，用CH2Cl2萃取，并用盐水洗涤合并的有机相，干燥，并真空浓缩。 

将粗品甲磺酸酯立即溶于DMF(4.5mL)，加入2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl(130mg)中，然后加入三乙胺(0.264mL)。将混合物在80℃加热3小时。冷却后，用水终止反应，并过滤沉淀出的固体，得到粗产物。通过色谱纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物； 

UPLC-MS：RT＝0.80min；m/z＝564.51。 

实施例73.1：2-甲磺酰基-6-苯基-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

与实施例73.0类似，通过在步骤3中使用适当的胺盐酸盐制备标题化合物。 

UPLC-MS：RT＝0.77min；m/z＝590.32(ES-)； 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝14.13(br s)，9.63(s，1H)，8.62(d，1H)，7.99(d，1H)，7.89(t，1H)，7.24-7.44(m，10H)，3.47-3.49(m，5H)，2.77-2.81(m，2H)，[1H被溶剂掩盖]，2.01-2.09(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，1.68-1.79(m，2H)ppm。 

实施例74.0：7-(4-{3-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-苯基)-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 

类似于以上描述制备标题化合物，通过使500mg(1.4mmol)7-(4-甲酰基苯基)-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯与671.9mg(1.4mmol)2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲基吡啶x 2HCl(纯度60％)反应，纯化后，得到75.6mg(9.2％)期望的产物。 

MS(ES+，M+1)：557 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：14.23(很宽的峰，1H)，9.00(s，1H)，8.45(s，1H)，7.72-7.88(m，2H)，7.15-7.40(m，10H)，3.88(s，3H)，3.50-3.80(m，5H)，3.22-3.39(m，2H，在溶剂的水的信号下)，2.51(s，3H)。 

实施例74.1：6-苯基-7-{4-[3-[5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 

类似于以上描述制备标题化合物，通过使500mg(1.4mmol)的7-(4-甲酰基苯基)-6-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯与383.6mg(1.4mmol)的2-(5-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl反应，经纯化后得到132.6mg(15.7％)期望的产物。 

MS(ES+，M+1)：543 

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：14.42(很宽的峰，1H)，9.00(s，1H)，8.63(d，1H)，8.44(s，1H)，8.03(d，1H)，7.94(br.，1H)，7.12-7.52(m，10H)，3.89(s，3H)，3.50-3.82(m，5H)，3.22-3.39(m，2H，在溶剂的水的信号下)。 

实施例75.0：6-苯基-7-{4-[3-[5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)-甲醇 

向61.4mg(0.11mmol)的6-苯基-7-{4-[3-[5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(实施例74.1中所述)在3mL THF中的溶液加入4.3mg(0.11mmol)的LiAlH4。在回流下加热5小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3，并用叔丁基甲基醚萃取3次。除去溶剂，并通过HPLC色谱纯化残余物。得到2.6mg(4％)的期望的产物。 

1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.68(d，1H)，8.35(s，1H)，8.19(d，1H)，7.79-7.89(m，1H)，7.52(s，1H)，7.08-7.50(10H)，4.90(s，2H)，3.95-4.12(m，1H)，3.62-3.90(m，4H)，3.48-3.63(m，2H)。 

实施例76.0：6-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-5-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 

类似于以上描述制备标题化合物，通过使276mg的4-[6-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯甲醛(纯度仅30％)与71.4mg的2-(5-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶x 2HCl反应，进行色谱后得到42.4mg(30.2％)期望的产物。 

MS(CI，M+1)：564 

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.72(s，1H)，8.65(d，1H)，8.18(d，1H)，7.78-7.89(m，1H)，7.18-7.84(m，5H)，6.98-7.12(m，2H)，6.86-6.98(m，1H)，3.52(s，2H)，2.78-3.01(m，3H)，1.83-2.25(m，6H)。 

生物学研究 

以下测定可用来说明本发明的化合物的商业用途。 

生物学测定1.0：Akt1激酶测定 

本发明的化合物的Akt1抑制活性可用以下段落中所述的Akt1TR-FRET测定定量。 

在昆虫细胞中表达的His-标记的人类重组激酶全长Akt1购自Invitrogen(货号PV 3599)。使用生物素化的肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG(C-末端为酰胺形式)作为激酶反应的底物，它可购自例如Biosynthan GmbH(Berlin-Buch，Germany)公司。 

为了测定，将50nl的浓缩100倍的测试化合物在DMSO中的溶液吸移入黑色小体积的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入Akt1在测定缓冲液[50mM TRIS/HCl pH 7.5，5mM MgCl2，1mM二硫苏糖醇，0.02％(v/v)Triton X-100(Sigma)]中的溶液(2μl)，并在22℃下温育混合物15min以使测试化合物与酶在激酶反应开始之前预先结合。然后，通过加入腺苷三磷酸(ATP，16.7μM＝＞在5μl测定体积中的终浓度是10μM)和底物(1.67μM＝＞在5μl测定体积中的终浓度是1μM)在测定缓冲液中的溶液(3μl)使激酶反应开始，并在22℃下温育所得的混合物60min的反应时间。在测定中，根据酶批次的活性，调节Akt1的浓度，并适当选择Akt1的浓度以使测定在线性范围内，典型的酶浓度是约0.05ng/μl(在5μl测定体积中的终浓度)。 

通过加入5μl的HTRF检测试剂溶液(200nM链霉亲和素-XL665[Cisbio]和1.5nM抗-磷酸丝氨酸抗体[Millipore，cat.#35-001]和0.75nM LANCE Eu-W 1024标记的抗-小鼠IgG抗体[Perkin Elmer])在EDTA水溶液(100mM EDTA，在50mM HEPES/NaOH pH 7.5中的0.1％(w/v)牛血清白蛋白)终止反应。 

在22℃下温育所得的混合物1h以使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素-XL665和抗体结合。然后通过测定从抗-小鼠IgG-Eu-螯合剂至链霉亲和素-XL665的共振能量转移评价磷酸化的底物的量。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测定在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。在 665nm与在622nm的发射的比值视为磷酸化的底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，除了酶之外的所有其他测定组分＝100％抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，以20μM-1nM范围内的10种不同浓度(20μM，6.7μM，2.2μM，0.74μM，0.25μM，82nM，27nM，9.2nM，3.1nM和1nM，在测定前，在浓缩100倍的储备溶液的水平，通过1∶3系列稀释制备该稀释系列)，平行两份地测定各浓度的测试化合物的值，并使用自身软件按照4参数拟合计算IC50值。 

生物学测定2.0：Akt2激酶测定 

本发明的化合物的Akt2抑制活性用以下段落中所述的Akt2 TR-FRET测定定量。 

在昆虫细胞中表达并被PDK1激活的His-标记的人类重组激酶全长Akt2购自Invitrogen(货号PV 3975)。使用生物素化的肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG(C-末端为酰胺形式)作为激酶反应的底物，它可购自例如Biosynthan GmbH(Berlin-Buch，Germany)公司。 

为了测定，将50nl的浓缩100倍的测试化合物在DMSO中的溶液吸移入黑色小体积的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入Akt2在测定缓冲液[50mM TRIS/HCl pH 7.5，5mM MgCl2，1mM二硫苏糖醇，0.02％(v/v)Triton X-100(Sigma)]中的溶液(2μl)，并在22℃下温育混合物15min以使测试化合物与酶在激酶反应开始之前预先结合。然后，通过加入腺苷三磷酸(ATP，16.7μM＝＞在5μl测定体积中的终浓度是10μM)和底物(1.67μM＝＞在5μl测定体积中的终浓度是1μM)在测定缓冲液中的溶液(3μl)使激酶反应开始，并在22℃下温育所得的混合物60min的反应时间。在测定中，根据酶批次的活性，调节Akt2的浓度，并适当选择Akt2的浓度以使此测定在线性范围内，典型的酶浓度是约0.2ng/μl(在5μl测定体积中的终浓度)。 

通过加入5μl的HTRF检测试剂溶液(200nM链霉亲和素-XL665[Cisbio]和1.5nM抗-磷酸丝氨酸抗体[Millipore，cat.#35-001]和0.75nM LANCE Eu-W 1024标记的抗-小鼠IgG抗体[Perkin Elmer])在EDTA水溶液(100mM EDTA，在50mM HEPES/NaOH pH 7.5中的0.1％(w/v)牛血清白 蛋白)终止反应。 

在22℃下温育所得的混合物1h以使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素-XL665和抗体结合。然后通过测定从抗-小鼠IgG-Eu-螯合剂至链霉亲和素-XL665的共振能量转移评价磷酸化的底物的量。因此，在TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测定在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。在665nm与在622nm的发射的比值视为磷酸化的底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，除了酶之外的所有其他测定组分＝100％抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，以20μM-1nM范围内的10种不同浓度(20μM，6.7μM，2.2μM，0.74μM，0.25μM，82nM，27nM，9.2nM，3.1nM和1nM，在测定前，在浓缩100倍的储备溶液的水平，通过1∶3系列稀释制备该稀释系列)，平行双份地测定各浓度的测试化合物的值，并使用自身软件按照4参数拟合计算IC50值。 

本发明的优选的化合物在Akt1或Akt2激酶测定中显示出：IC50＜5μM，更优选地，IC50＜0.5μM，甚至更优选地，IC50＜0.05μM。 

细胞测定：p-PRAS40和p-AKT测定 

用HEK293-AKT和HEK293-PRAS40细胞系进行细胞AKT活性评价。这些细胞系将AKT或PRAS40分别表达为与绿色荧光蛋白(GFP，激发态Tb荧光团的适合的TR-FRET受体)的融合体。使用LanthaScreenTM Tb-抗-AKT(S473)和Tb-抗-pPRAS40[pThr246]抗体检测在细胞溶解产物中AKT抑制剂对GFP-PRAS40或GFP-AKT融合蛋白的磷酸化状态的效力。 

生物学测定3.1：p-PRAS40测定 

以20000个细胞/孔将HEK293-PRAS40细胞(PerkinElmer#6007688)接种在384孔MTP中。在37℃下过夜孵育后，将稀释在生长培养基中的测试化合物加入细胞中。处理1小时后，用终浓度500pM的胰岛素(Insulin #12585-014Invitrogen)刺激细胞40min。其后，用含有20mM Tris，pH 7.4，5mM EDTA，150mM NaCl，1％NP-40，磷酸酶/蛋白酶抑制剂和5nM Tb-抗-AKT的缓冲液溶解细胞。在室温下孵育2小时后，使用PHERAstar读板器(BMG LABTECH)检测TR-FRET值，并使用520/490nm发射比计算IC50。 

生物学测定3.2：p-AKT测定 

除了细胞系是HEK293-AKT并且刺激是5ng/mL IGF-1之外，与p-PRAS40方案类似，进行磷酸AKT测定。 

本发明的优选的化合物在p-PRAS40或p-AKT测定中显示出：IC50＜10μM，更优选地，IC50＜1μM。 

生物学测定4.0：肿瘤细胞增殖测定 

在基于细胞的测定中测试化合物，其测定接触药物72h后化合物抑制肿瘤细胞增殖的能力。使用来自Promega(Cat.#G7573)的Cell Titer-Glo发光细胞活力试剂盒测定细胞活力。以1000-5000个细胞/孔(取决于细胞系)在黑色/透明底板(Fisher#07-200-565)上在100mL培养基中接种细胞。对于测定的各细胞系，将细胞接种在单独的板上用于在t＝0小时和t＝72小时时间点测定发光。在37℃下过夜孵育后，通过加入100μL Cell Titer-Glo溶液/孔测定t＝0样品的发光值，将板移至定轨振荡器在室温下振荡10分钟，然后在Wallac Victor2 1420 Multi-label HTS Counter上使用发光测定窗(在428nM测定最大光检测)读板。用终体积50μL的稀释在生长培养基中的化合物处理用于t＝72小时时间点的剂量板。然后在37℃下孵育细胞72小时。通过加入150μL的Promega CellTiter-Glo溶液，将细胞置于振荡器上在室温下振荡10分钟，然后使用Victor发光计读取发光，来测定t＝72小时样品的发光值。使用专用于荧光素酶测定的模板处理数据。简言之，对于经处理的和未经处理的样品，从t＝72小时时间点测定的那些值减去t＝0值。经药物处理的和对照的发光之间的百分比差用来计算生长的抑制百分比。 

以下进一步的细胞测定可用来进一步说明本发明所述的化合物的商业用途。 

生物学测定5.0：细胞PI3K/Akt途径测定 

为了研究本发明的化合物的细胞活性，基于酶联免疫吸附测定(ELISA)的测定可用来研究对Akt磷酸化的抑制效力。此测定是基于夹心ELISA试剂盒(PathScanTM Phospho-Akt1(Ser473)；Cell Signaling，USA；#7160)。 

此ELISA试剂盒检测磷酸化的Akt蛋白的内源水平。磷酸-Akt(Ser473)抗体(Cell Signaling，USA；#9271)已被涂布于微孔上。与细胞溶解产物一起温育后，涂布的抗体捕获磷酸化的Akt蛋白。充分清洗后，加入Akt1单克隆抗体(Cell Signaling，USA；#2967)以检测被捕获的磷酸-Akt1蛋白。然后，使用HRP--连接的抗-小鼠抗体(HRP：辣根过氧化物酶；Cell Signaling，USA；#7076)识别结合的检测抗体。加入HRP底物(＝3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(TMB)；Cell Signaling，USA；#7160)显色。此显色的光密度大小与磷酸化的Akt蛋白的量成正比。 

将MCF7细胞(ATCC HTB-22)以10000个细胞/孔的密度接种于96孔平底板中。接种后24小时，使用低血清培养基(IMEM培养基，包含0.1％碳处理的FCS(FCS：胎牛血清))使细胞血清饥饿。24小时后，将各1μl的化合物稀释溶液(将测试化合物溶于二甲亚砜(DMSO)成为10mM溶液，然后稀释)加入96孔板的各孔中，并在37℃下在含有5％CO2的潮湿气氛中孵育48h。为了刺激Akt磷酸化，与化合物平行地加入β-调蛋白(20ng/mLβ-HRG)。在有或无稀释的化合物的情况下孵育含有未被刺激的对照细胞(无β-调蛋白刺激)的孔。含有未被处理的对照细胞的孔(无化合物)充满含有0.5％v∶v DMSO的培养基，用或不用β-调蛋白刺激。 

收集细胞，并在1x细胞溶解缓冲液(20mM Tris(pH7.5)，150mM NaCl，1mM乙二胺四乙酸(EDTA)，1mM乙二醇双(2-氨基乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1vol％Triton X-100，2.5mM焦磷酸钠，1mM β-甘油磷酸，1mMNa3VO4，1μg/mL亮抑蛋白酶肽)中用短暂的超声处理溶解。在4℃下离心溶胞产物10min，并将上清液转移至新管中。将100μl的样品稀释剂(0.1vol％Tween-20，0.1vol％叠氮化钠在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中)加入微离心管中，并将100μl的细胞溶解产物转移至此管中并涡旋。将100μl的各稀释的细胞溶解产物加入至适当的ELISA孔中，并在4℃下过夜温育。用1x清洗缓冲液(1vol％tween-20，0.33vol％麝香草酚，在PBS中)清洗板4次。接着，将100μl的检测抗体(Akt1(2H10)单克隆检测抗体；Cell Signaling，USA；#2967)加入各孔，并在37℃下继续温育1h。在各步骤之间重复此清洗步骤。将100μl的第二抗体(抗-小鼠IgG HRP--连接的抗体；Cell Signaling，USA；#7076)加入各孔并在37℃下温育30min。然后，将100μl的TMB底物(0.05％ 3，3’，5，5’-四甲基联苯胺，0.1％过氧化氢，复合多肽，在缓冲溶液中；CellSignaling，USA；#7160)加入各孔并在25℃下温育30min。最后，将100μl的STOP溶液(0.05vol％α和β不饱和羰基化合物)加入各孔中并温和的振荡此板。在加入STOP溶液后的30min内，在 测定吸光度(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)。使用统计程序(Excel；Microsoft，USA)进行数据分析。 

生物学测定6.0：细胞pGSK3测定： 

为了本发明的化合物的细胞活性，基于ELISA的测定可用于磷酸化的蛋白糖原合成酶激酶3(GSK3)。此测定是基于固相夹心ELISA，其使用磷酸-GSK3(Ser9)特异性抗体(BioSource International，Inc.；Catalog#KHO0461)检测磷酸化的GSK3的内源水平。与细胞溶解产物温育后，涂布的抗体捕获磷酸化的GSK3蛋白。充分清洗后，加入GSK3多克隆抗体以检测被捕获的磷酸-GSK3蛋白。然后使用第二抗体(抗-兔IgG-HRP)识别被结合的检测抗体。进行第二次温育，并清洗以除去所有过量的抗-兔IgG-HRP，然后加入底物溶液，结合的酶作用于该底物产生颜色。此有色产物的强度与在原样本中存在的GSK-3β[pS9]的浓度成正比。 

将MCF7细胞(ATCC HTB-22)以10000个细胞/孔的密度接种于96孔平底板中。24小时后，将各1μl的化合物稀释溶液(将测试化合物溶于二甲亚砜(DMSO)成为10mM溶液，然后稀释)加入96孔板的各孔中，并在37℃下在含有5％CO2的潮湿气氛中孵育48h。 

收集细胞，并在细胞提取缓冲液(10mM Tris，pH 7.4，100mM NaCl，1mM EDTA，1mM EGTA，1mM NaF，20mM Na4P2O7，2mM Na3VO4，1％Triton X-100，10vol％甘油，0.1vol％SDS，0.5vol％脱氧胆酸盐，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF))中溶解。在4℃下离心溶胞产物10min，并将上清液转移至新管中。加入50μl的样品稀释液(标准稀释缓冲液，Biosource)，并将100μl细胞溶解产物转移至此管中并涡旋。将100μl的各稀释的细胞溶解产物加入至适当的ELISA孔板中，并在室温下温育3h。用1x清洗缓冲液(Biosource)清洗此板4次。将50μl的检测抗体(GSK3(Ser9)检测抗体；BioSource)加入各孔，并在室温下温育30min。在各步骤之间重复此清洗步骤。将100μl的HRP-连接的第二抗体(抗-小鼠IgG HRP-连接的抗体)加入各 孔，并在室温下温育30min。将100μl的TMB底物(0.05vol％3，3’，5，5’-四甲基联苯胺，0.1vol％过氧化氢，复合多肽，在缓冲溶液中；Biosource)加入各孔，并在室温下温育30min。最后，将100μl的STOP溶液(0.05vol％α和β不饱和羰基化合物)加入各孔中，并温和的振荡此板数秒。在加入STOP溶液后的30min内，在 nm测定吸光度(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)。 

使用统计程序(Excel；Microsoft，USA)进行数据分析，并计算pGSK3抑制的IC50。 

生物学测定7.0：细胞增殖/细胞毒性测定： 

可使用OvCAR3，HCT116和A549细胞系和Alamar Blue(刃天青)细胞活力测定(O′Brien等人，Eur J Biochem 267，5421-5426，2000)评价本文所述的化合物的抗增殖活性。刃天青被细胞脱氢酶活性(与存活的增殖的细胞相关)还原成发荧光的试卤灵。将测试化合物溶于DMSO成为10mM溶液，然后稀释。将细胞如HCT116或A549细胞以10000个细胞/孔(OvCAR3细胞)、1000个细胞/孔(HCT116细胞)或2000个细胞/孔(A549细胞)的密度以200μl/孔的体积接种于96孔平底板中。接种后24小时，将各1μl的化合物稀释液加入96孔板的各孔中。按照至少平行两份的方式试验各化合物稀释液。含有未被处理的对照细胞的孔填充含有0.5vol％v：v DMSO的200μlDMEM(Dulbecco改良的Eagle培养基)。然后，在37℃下在含有5vol％CO2的潮湿气氛中与物质一起孵育细胞72h。为了测定细胞的活力，加入20μl的刃天青溶液(90mg/l)。在37℃下温育4h后，通过在 nm的消光和 nm的发射测定荧光(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)。为了计算细胞活力，将未被处理的细胞的发射值设置为100％活力，并将被处理的细胞的荧光强度与未被处理的细胞的值相关。活力以％值表示。利用非线性回归从浓度-效应曲线确定化合物的细胞毒活性的相应IC50值。使用生物统计程序(GraphPad Prism，USA)进行数据分析。 

生物学测定8.0：化学致敏测定 

可评价本文公开的化合物使癌细胞对凋亡刺激物致感的能力。在单独以及在与化疗剂和靶向癌疗治疗剂组合的情况下，试验Akt抑制剂，以测 定对凋亡诱导的效力。 

将癌细胞以2x103至1x104个细胞/孔的浓度接种于96孔板中它们各自的生长培养基中。48-72小时后，如下进行凋亡测定： 

对于与化疗剂(特别优选拓扑异构酶抑制剂(例如多柔比星、依托泊苷、喜树碱或米托蒽醌)或抗有丝分裂剂/微管蛋白抑制剂(例如长春新碱))组合测定，以各自的指定浓度加入化合物，并在CO2培养箱中在37℃下孵育板18小时。对于使用化疗剂治疗的标准组合测定，按照各自的指定浓度同时加入。 

对于包括加入靶向促凋亡剂如死亡受体配体TRAIL/Apo2L(Research Diagnostics)的组合测定，加入化合物，1.5小时后加入TRAIL，并在加入TRAIL后再孵育板3-4小时。至于时间过程，将板与TRAIL配体一起孵育2、3、4和6小时，然后终止测定。 

对于此二方案，总的最终体积不超过250μl。在孵育时间结束时，通过离心(200x g；10min，在rt下)使细胞成小团块，并弃去上清液。再悬浮细胞，并使用溶解缓冲液(Cell Death Detection ELISAPLUS，Roche，Cat.No.11774425001)在rt下孵育30min。重复离心(200x g；10min，在rt下)后，将上清液的等分试样转移至微量板的涂布有链霉亲和素的孔中。然后，孵育(2h，rt)，上清液中的核小体与抗组蛋白抗体(生物素标记的)和抗DNA抗体(过氧化物酶缀合的；Cell Death Detection ELISAPLUS，Roche，目录号11774425001)结合。抗体-核小体复合物与微量板结合。在rt下清洗被固定的抗体-组蛋白复合物3次以除去非免疫反应性的细胞组分。加入底物溶液(2，2′-联氮基-双[3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸(ABTS)；Cell Death Detection ELISAPLUS，Roche，目录号11 774 425 001)，并在rt下温育样品15min。通过分光光度法(在 的吸光度)测定有色产物的量。数据表示为对照的活性百分比，将顺铂用作阳性对照。主观地将50μM顺铂的凋亡诱导定义为100顺铂单位(100CPU)。 

下表给出本发明的选定实施例的选定数据。