一种复合变性淀粉基空心硬胶囊.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810398807.3 (22)申请日 2018.04.28 (71)申请人 江南大学 地址 214000 江苏省无锡市蠡湖大道1800 号 (72)发明人 洪雁李令金顾正彪程力 李兆丰李才明 (74)专利代理机构 哈尔滨市阳光惠远知识产权 代理有限公司 23211 代理人 林娟 (51)Int.Cl. C08B 31/12(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 47/36(2006.01) (54)发明名称 一种复合变性淀粉基空心硬胶囊 (57。

2、)摘要 本发明涉及一种复合变性淀粉基空心硬胶 囊， 所述复合变性淀粉基空心硬胶囊由酸解羟丙 基复合变性淀粉、 增塑剂、 表面活性剂、 胶凝助剂 和水组成， 所述酸解羟丙基复合变性淀粉， 通过 控制盐酸溶液浓度、 酸解时间、 环氧丙烷添加量 和羟丙基反应时间等工艺参数进行制备， 本发明 的优点在于以酸解羟丙基复合变性淀粉为主要 原料， 这种复合变性淀粉在引入具有亲水性基团 羟丙基的同时， 有效降低了淀粉的糊化黏度， 并 改善了其胶凝特性， 从而使淀粉基质的性能更加 符合传统空心硬胶囊制备工艺的需求。 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 CN 108570112 A 2018.09.25 CN 。

3、108570112 A 1.一种酸解羟丙基复合变性淀粉的制备方法， 其特征在于： 包括以下步骤： 步骤1： 将淀粉原料与盐酸溶液混合， 控制水浴温度， 进行淀粉的酸解变性； 步骤2： 待酸解完成时， 采用氢氧化钠溶液进行终止反应， 随后将淀粉乳离心洗涤， 并进 行干燥处理， 得到酸解变性淀粉； 步骤3： 将步骤2制备得到的酸解变性淀粉与水、 糊化抑制剂混合后， 调节淀粉乳pH， 控 制水浴温度， 并加入醚化剂进行反应； 步骤4： 步骤3中醚化反应结束后， 采用盐酸溶液进行终止反应， 随后将淀粉乳离心洗 涤， 并进行干燥处理， 得到酸解羟丙基复合变性淀粉。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其。

4、特征在于： 步骤1中， 所述淀粉原料包括木薯淀 粉、 马铃薯淀粉或甘薯淀粉中的一种或多种， 淀粉乳质量浓度为3550。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 步骤1中， 水浴温度为3050， 盐酸 溶液的浓度为0.52.0mol/L， 酸解变性的时间为210h。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 步骤3中， 糊化抑制剂包括氯化钠、 硫 酸钠中的一种或多种， 其添加质量为淀粉干基质量的1020。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 步骤3中， 醚化剂为环氧丙烷， 其添加 质量为淀粉干基质量的815。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 步骤。

5、3中， 酸解变性淀粉与水混合后， 质量浓度为3550， 淀粉乳的pH为1011.50， 水浴温度为3545， 羟丙基反应时间 为1230h。 7.权利要求16任一项所述的制备方法得到的酸解羟丙基复合变性淀粉。 8.一种复合变性淀粉基空心硬胶囊， 其特征在于： 其原料包括权利要求7所述的酸解羟 丙基复合变性淀粉。 9.根据权利要求8所述的复合变性淀粉基空心硬胶囊， 其特征在于： 其原料包括以下重 量份数的组分： 权利要求7所述的酸解羟丙基复合变性淀粉1050份， 增塑剂010份， 表面 活性剂05份， 胶凝助剂05份， 水20100份。 10.权利要求8或9所述的复合变性淀粉基空心硬胶囊在生产药。

6、物制剂方面的应用。 权利要求书 1/1 页 2 CN 108570112 A 2 一种复合变性淀粉基空心硬胶囊 技术领域 0001 本发明属于胶囊制造的技术领域， 尤其涉及一种复合变性淀粉基空心硬胶囊。 背景技术 0002 硬胶囊剂是目前各医药工业界生产量最大的固体制剂之一， 约占口服固体制剂总 产量的 2030。 而胶囊剂的发展离不开空心硬胶囊的研发， 空心硬胶囊质量的好坏直 接决定药物能否被有效地封装、 运输和保护。 0003 空心硬胶囊的发展可以追溯到十九世纪初期， 明胶因具有良好的成膜性和凝胶 性， 易于通过传统蘸胶方式成型， 制成的空心硬胶囊崩解性好、 药物释放快、 生物利用率高， 。

7、成为目前市场上制备空心硬胶囊的主要原料。 然而， 明胶空心硬胶囊因原料来源问题， 受到 特殊人群的排斥， 并存在许多安全问题隐患。 首先， 明胶是一种由动物的皮、 骨水解制得的 动物源材料， 而随着动物疾病的蔓延， 动物制品安全性面临着很大的质疑。 据报道， 明胶因 存在携带疯牛病病毒的隐患， 引发了20世纪80年代欧洲各国对明胶空心硬胶囊的严格审 查。 这些安全事件的不断出现， 让传统明胶空心硬胶囊的生产与应用遭到沉重的打击。 此 外， 明胶会与某些醛类、 多酚类等药物发生交联作用， 从而导致胶囊性能的变化以及药物活 性成分的部分失活。 0004 与明胶相比， 淀粉是一种绿色可再生资源， 具。

8、有生物相容性好， 来源广泛等优点。 因而， 近年来， 淀粉基空心硬胶囊的研发逐渐成为热点。 然而， 将淀粉应用于制备空心硬胶 囊， 依然存在着一些问题： 淀粉黏度较大， 无法满足传统蘸胶工艺所要求的 “高浓低黏” 特 性； 淀粉糊的胶凝性能差， 无法像明胶一样在室温下快速形成凝胶。 此外， 淀粉分子之间极 易形成很强的分子内与分子间氢键， 以致形成的淀粉膜保湿性能仍然较差， 进而导致淀粉 膜的机械性能较差， 容易脆碎， 无法满足工业化生产中药物填装以及后期存储和运输对空 心硬胶囊性能的要求。 0005 研究表明， 淀粉的羟丙基变性因引入了更多的亲水性基团， 能够抑制淀粉回生， 并 起到增强增韧。

9、作用， 赋予淀粉膜较好的溶解性能、 保湿性能和机械性能。 然而， 淀粉黏度太 大， 导致蘸胶均匀性较差。 因此， 在改善淀粉亲水性和保水性的同时， 有效降低淀粉黏度成 为制备淀粉基空心硬胶囊的关键。 发明内容 0006 为解决上述技术问题， 本发明的目的是提供一种复合变性淀粉基空心硬胶囊， 原 料采用酸解变性和羟丙基变性的淀粉， 该复合变性淀粉在引入亲水性基团羟丙基的同时， 能有效降低淀粉黏度， 并改善其胶凝特性， 从而使淀粉基质的性能更加符合传统空心硬胶 囊制备工艺的需求。 0007 本发明提出了一种复合变性淀粉基空心硬胶囊， 其特征在于： 其原料包括酸解羟 丙基复合变性淀粉。 0008 进。

10、一步的， 复合变性淀粉基空心硬胶囊， 其原料组成成分包括酸解羟丙基复合变 说明书 1/7 页 3 CN 108570112 A 3 性淀粉、 水、 增塑剂、 表面活性剂和胶凝助剂。 0009 进一步， 原料包括以下重量份数的组分： 酸解羟丙基复合变性淀粉1050份， 增塑 剂010 份， 表面活性剂05份， 胶凝助剂05份， 水20100份。 0010 进一步的， 增塑剂包括甘油、 聚乙二醇、 山梨醇、 硬脂酸或柠檬酸三乙酯中的一种 或多种， 加入适量的增塑剂， 可以改善复合变性淀粉基空心硬胶囊的机械性能， 增加其韧性 并降低其脆性。 0011 进一步的， 胶凝助剂包括氯化钠、 硫酸钠、 氯化。

11、钾、 柠檬酸钠、 或乙酸钾中的一种或 多种， 加入凝胶助剂后， 可以使淀粉快速地在模具上凝结成型， 可选择加入胶凝助剂。 0012 进一步的， 表面活性剂为十二烷基硫酸钠。 0013 本发明提出了一种酸解羟丙基复合变性淀粉， 所述变性淀粉与原淀粉相比具有较 低摩尔质量， 且含有一定量外援羟丙基基团。 0014 本发明还提出了一种适用于制备空心硬胶囊的复合变性淀粉的制备方法， 包括以 下步骤： 0015 步骤1： 将淀粉原料与盐酸溶液混合， 控制水浴温度， 进行淀粉的酸解变性； 0016 步骤2： 待酸解完成时， 采用氢氧化钠溶液进行终止反应， 随后将淀粉乳离心洗涤， 并进行干燥处理， 得到酸解。

12、变性淀粉； 0017 步骤3： 将步骤2制备得到的酸解变性淀粉与水、 糊化抑制剂混合后， 调节淀粉乳 pH， 控制水浴温度， 并加入醚化剂进行反应； 0018 步骤4： 步骤3中醚化反应结束后， 采用盐酸溶液进行终止反应， 随后将淀粉乳离心 洗涤， 并进行干燥处理， 得到酸解羟丙基复合变性淀粉。 0019 进一步的， 步骤1中淀粉原料包括木薯淀粉、 马铃薯淀粉或甘薯淀粉中的一种或多 种， 上述淀粉原料成膜性较好。 0020 进一步的， 步骤1中， 淀粉乳质量浓度为3550(w/w)， 反应过程中控制水浴温 度为 3050， 盐酸溶液浓度为0.52.0mol/L。 0021 进一步的， 步骤1中。

13、， 酸解变性时间为210h。 0022 进一步的， 步骤2中， 氢氧化钠溶液浓度为0.12.0mol/L。 0023 进一步的， 步骤3中， 糊化抑制剂包括氯化钠、 硫酸钠中的一种或多种， 其添加量为 淀粉干基用量的1020(w/w)。 0024 进一步的， 步骤3中， 淀粉乳pH为1011.50。 0025 进一步的， 步骤3中， 醚化剂为环氧丙烷， 其添加量为淀粉干基用量的815 (w/w)。 0026 进一步的， 步骤3中， 水浴温度为3545。 0027 进一步的， 步骤3中， 酸解变性淀粉与水混合后， 质量浓度为3550(w/w)。 0028 进一步的， 步骤3中， 羟丙基反应时间为。

14、1230h。 0029 本发明提出了一种上述制备方法得到的酸解羟丙基复合变性淀粉。 0030 本发明提出了复合变性淀粉基空心硬胶囊在生产药物制剂方面的应用。 0031 本发明的有益效果在于： 通过羟丙基变性和酸解变性两种手段对淀粉进行复合改 性， 有效降低了淀粉黏度， 并改善了其胶凝特性， 通过引入亲水性羟丙基基团， 使得淀粉成 膜后具有较为优异的机械性能、 透明度和溶解性能， 从而使淀粉基质的性能更加符合传统 说明书 2/7 页 4 CN 108570112 A 4 空心硬胶囊制备工艺的需求。 在此基础上， 通过添加表面活性剂、 胶凝助剂和塑化剂， 成功 制备了淀粉基植物空心硬胶囊。 本发明。

15、所述空心硬胶囊， 具有较高透明度和较优的崩解性 能， 且原料为纯植物来源， 绿色安全。 附图说明 0032 图1是实施例1中复合变性淀粉基空心硬胶囊实物图。 0033 图2是实施例1中复合变性淀粉基空心硬胶囊与明胶空心硬胶囊的药物溶出度曲 线的比较图。 具体实施方式 0034 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述， 但是本领域技术人员将会 理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不应视为限定本发明的范围。 0035 实施例中未注明具体条件者， 按照常规条件或制造商建议的条件进行。 所用试剂 或仪器未注明生产厂商者， 均为可以通过市购获得的常规产品。 0036 胶液黏度的测试方法为： 。

16、采用Discovery hybrid型流变仪测定胶液黏度， 模具类 型为平行板/平行板， 模具直径为40mm， 间隙为1mm， 测试温度为60， 剪切速率为50s-1。 0037 凝胶温度的测试方法为： 采用Discovery hybrid型流变仪测定胶液的凝胶温度， 模具类型为平行板/平行板， 模具直径为40mm， 间隙为1mm， 采用动态温度扫描模式， 温度的 变化速率为2/min， 温度扫描区间为6010(降温模式)， 记录储能模量和损耗模量变化 曲线相交时的温度， 即为胶液的凝胶温度。 0038 薄膜拉伸强度与断裂伸长率的测试方法为： 参照美国材料与试验协会标准 ASTM- D882-。

17、09， 采用质构仪测定薄膜拉伸强度和断裂伸长率。 0039 空心硬胶囊透明度的测试方法为： 参照Zhang(Zhang N ,Liu H ,Yu L ,et al .Developing gelatin-starch blends for use as capsule materialsJ .Carbohydrate Polymers,2013,92(1): 455-461.)等人报道的方法， 测定空心硬胶囊的透 明度。 0040 空心硬胶囊松紧度、 崩解时限的测试方法为： 参照中国医药包装协会标准YBX- 2000-2007， 测定空心硬胶囊松紧度和崩解时限。 0041 空心硬胶囊药物溶出度。

18、的测试方法为： 参照中国药典中规定的方法， 选择阿莫西 林作为模型药物， 分别在2min， 4min， 6min， 8min， 10min， 15min， 20min， 25min和30min 进行 取点， 测定空心硬胶囊药物溶出度。 0042 实施例1 0043 1、 将马铃薯淀粉加入到1.0mol/L的盐酸溶液中， 配置质量浓度为40(w/w)的淀 粉乳。 反应过程中控制水浴温度为40， 反应5h后， 加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液终止反 应。 随后进行离心洗涤、 干燥和磨粉处理。 0044 2、 将酸解得到的淀粉与水混合， 制备质量浓度为40(w/w)的淀粉乳， 并加入淀粉 干基用量。

19、15(w/w)的糊化抑制剂氯化钠。 随后用1.0mol/L氢氧化钠调节反应体系pH为11， 控制水浴温度为40， 并加入淀粉干基用量9(w/w)的环氧丙烷进行反应。 反应24h后， 采 用1.0mol/L的盐酸溶液终止反应。 随后进行离心洗涤、 干燥和磨粉处理， 得到酸解羟丙基复 说明书 3/7 页 5 CN 108570112 A 5 合变性淀粉。 0045 3、 按照以下配方将原料进行混合： 复合变性淀粉200份， 甘油20份， 十二烷基硫酸 钠 20份， 氯化钾10份， 水600份。 随后沸水浴糊化30min， 并将糊化所得胶液置于60水浴中 静置30min， 以脱除气泡。 控制蘸胶温度。

20、为20， 保胶温度为55， 经过蘸胶、 烘干、 脱模和套 合工艺后， 即可得到复合变性淀粉基空心硬胶囊(如图1所示)。 0046 4、 为考察复合变性淀粉的实际应用性能， 本实施例测定了淀粉糊化后所得胶液的 黏度和凝胶温度， 淀粉胶液成膜后的机械性能以及复合变性淀粉基空心硬胶囊的相关特 性。 如表1 所示， 所述复合变性淀粉的性能基本符合传统空心硬胶囊制备工艺的需求， 空心 硬胶囊成型后具有较高透明度和较优的崩解性能。 此外， 为进一步评价空心硬胶囊的具体 崩解行为， 本实施例以明胶空心硬胶囊为对照， 研究了复合变性淀粉基空心硬胶囊的药物 溶出特性， 结果如图2所示。 从图中可以看出， 与明胶。

21、空心硬胶囊相比， 复合变性淀粉基空心 硬胶囊的崩解时间段较为集中， 且具有较低的崩解时限。 0047 表1 0048 0049 实施例2 0050 1、 将甘薯淀粉与木薯淀粉按照质量比1:1进行混合， 然后加入到0.5mol/L的盐酸 溶液中， 配置质量浓度为35(w/w)的淀粉乳。 反应过程中控制水浴温度为35， 反应10h 后， 加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液终止反应。 随后进行离心洗涤、 干燥和磨粉处理。 0051 2、 将酸解得到的淀粉与水混合， 制备质量浓度为50(w/w)的淀粉乳， 并加入淀粉 干基用量10(w/w)的糊化抑制剂氯化钠。 随后用1.0mol/L氢氧化钠调节反应体。

22、系pH为 10.5， 控制水浴温度为45， 并加入淀粉干基用量10(w/w)的环氧丙烷进行反应。 反应20h 后， 采用1.0mol/L盐酸溶液终止反应。 随后进行离心洗涤、 干燥和磨粉处理， 得到酸解羟丙 基复合变性淀粉。 0052 3、 按照以下配方将原料进行混合： 复合变性淀粉200份， 甘油20份， 十二烷基硫酸 钠 20份， 柠檬酸钠10份， 水600份。 随后沸水浴糊化30min， 并将糊化所得胶液置于60水浴 中静置30min， 以脱除气泡。 控制蘸胶温度为20， 保胶温度为55， 经过蘸胶、 烘干、 脱模和 套合工艺后， 即可得到复合变性淀粉基空心硬胶囊。 0053 4、 进一。

23、步的， 为考察复合变性淀粉的实际应用性能， 本实施例测定了淀粉糊化后 所得胶液的黏度和凝胶温度， 淀粉胶液成膜后的机械性能以及复合变性淀粉基空心硬胶囊 的相关特性。 如表2所示， 所述复合变性淀粉的性能基本符合传统空心硬胶囊制备工艺的需 求， 空心硬胶囊成型后具有较高透明度和较优的崩解性能。 0054 表2 说明书 4/7 页 6 CN 108570112 A 6 0055 0056 实施例3 0057 1、 将木薯淀粉加入到2.0mol/L的盐酸溶液中， 配置质量浓度为50(w/w)的淀粉 乳。 反应过程中控制水浴温度为35， 反应2h后， 加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液终止反应。 随后。

24、进行离心洗涤、 干燥和磨粉处理。 0058 2、 将酸解得到的淀粉与水混合， 制备质量浓度为45(w/w)的淀粉乳， 并加入淀粉 干基用量20(w/w)的糊化抑制剂氯化钠。 随后用1.0mol/L氢氧化钠调节反应体系pH为 11.5， 控制水浴温度为40， 并加入淀粉干基用量8(w/w)的环氧丙烷进行反应。 反应14h 后， 采用1.0mol/L的盐酸溶液终止反应。 随后进行离心洗涤、 干燥和磨粉处理， 得到酸解羟 丙基复合变性淀粉。 0059 3、 按照以下配方将原料进行混合： 复合变性淀粉200份， 甘油20份， 十二烷基硫酸 钠 20份， 氯化钾10份， 水600份。 随后沸水浴糊化30。

25、min， 并将糊化所得胶液置于60水浴中 静置30min， 以脱除气泡。 控制蘸胶温度为20， 保胶温度为55， 经过蘸胶、 烘干、 脱模和套 合工艺后， 即可得到复合变性淀粉基空心硬胶囊。 0060 4、 为考察复合变性淀粉的实际应用性能， 本实施例测定了淀粉糊化后所得胶液的 黏度和凝胶温度， 淀粉胶液成膜后的机械性能以及复合变性淀粉基空心硬胶囊的相关特 性。 如表3 所示， 所述复合变性淀粉的性能基本符合传统空心硬胶囊制备工艺的需求， 空心 硬胶囊成型后具有较高透明度和较优的崩解性能。 0061 表3 0062 0063 实施例4 0064 1、 将甘薯淀粉加入到0.5mol/L的盐酸溶液。

26、中， 配置质量浓度为45(w/w)的淀粉 乳。 反应过程中控制水浴温度为35， 反应8h后， 加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液终止反应。 随后进行离心洗涤、 干燥和磨粉处理。 0065 2、 将酸解得到的淀粉与水混合， 制备质量浓度为45(w/w)的淀粉乳， 并加入淀粉 干基用量10(w/w)的糊化抑制剂氯化钠。 随后用1.0mol/L氢氧化钠调节反应体系pH为11， 控制水浴温度为35， 并加入淀粉干基用量10(w/w)的环氧丙烷进行反应。 反应20h后， 采 用1.0mol/L的盐酸溶液终止反应。 随后进行离心洗涤、 干燥和磨粉处理， 得到酸解羟丙基复 合变性淀粉。 0066 3、 按照。

27、以下配方将原料进行混合： 复合变性淀粉200份， 甘油20份， 十二烷基硫酸 钠20份， 柠檬酸钠10份， 水600份。 随后沸水浴糊化30min， 并将糊化所得胶液置于60水浴 说明书 5/7 页 7 CN 108570112 A 7 中静置30min， 以脱除气泡。 控制蘸胶温度为20， 保胶温度为55， 经过蘸胶、 烘干、 脱模和 套合工艺后， 即可得到复合变性淀粉基空心硬胶囊。 0067 4、 进一步的， 为考察复合变性淀粉的实际应用性能， 本实施例测定了淀粉糊化后 所得胶液的黏度和凝胶温度， 淀粉胶液成膜后的机械性能以及复合变性淀粉基空心硬胶囊 的相关特性。 如表4所示， 所述复合变。

28、性淀粉的性能基本符合传统空心硬胶囊制备工艺的需 求， 空心硬胶囊成型后具有较高透明度和较优的崩解性能。 0068 表4 0069 0070 对比例1 0071 按照实施例1的制备方法， 其他参数不变， 调控酸解时间和环氧丙烷添加量， 制备 酸解羟丙基复合变性淀粉， 并对胶液性能和淀粉薄膜机械性能进行考察， 结果见表5。 0072 未经过酸解变性以及羟丙基变性的样品2， 因黏度过高而未能完全糊化。 经过羟丙 基变性的样品6， 同样因黏度过高而未能完全糊化。 经过酸解变性的样品3， 由于胶液凝胶温 度过高， 在相同检测条件下， 样品呈凝胶状态， 从而无法进行胶液性能的评价。 采用传统蘸 胶成型工艺。

29、制备空心硬胶囊时， 胶液黏度应控制在600900mPas范围内， 胶液胶凝温度 应控制在 2032之间。 当环氧丙烷添加量或酸解时间较低时， 如样品4和7， 其胶液黏度 以及凝胶温度均较高， 不利于空心硬胶囊制备工艺的顺利进行。 而当环氧丙烷或酸解时间 较高时， 如样品5和8， 其胶液黏度和凝胶温度均较低， 同样不利于空心硬胶囊制备工艺的顺 利进行。 0073 由此可见， 本发明所述酸解羟丙基复合变性淀粉， 能够有效降低淀粉黏度， 改善其 胶凝特性， 并赋予淀粉薄膜较为优异的机械性能， 使其更加符合传统空心硬胶囊制备工艺 的需求。 0074 表5酸解时间和环氧丙烷添加量对酸解羟丙基复合变性淀粉性能的影响 0075 说明书 6/7 页 8 CN 108570112 A 8 0076 0077 注：“” 表示未检测出结果。 0078 虽然本发明已以较佳实施例公开如上， 但其并非用以限定本发明， 任何熟悉此技 术的人， 在不脱离本发明的精神和范围内， 都可做各种的改动与修饰， 因此本发明的保护范 围应该以权利要求书所界定的为准。 说明书 7/7 页 9 CN 108570112 A 9 图1 图2 说明书附图 1/1 页 10 CN 108570112 A 10 。