技术领域
本发明涉及环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的制备方法。通过本发 明制得的环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯，作为可用作腺苷拮抗体的黄 嘌呤衍生物的中间体即3-氧代环戊烷-1-羧酸或其酯的合成中间 体是有用的(参照日本专利特表平7-509492号公报)。
背景技术
以往，作为制备环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的方法，已知如下 方法：使衣康酸二甲酯和丙二酸二甲酯的钠盐(由氢化钠和丙二 酸二甲酯制备)反应，用酸中和后，通过蒸馏精制从反应混合液 分离产物(四甲基1，1，3，4-丁烷四羧酸酯)，接着，用当量以上的 甲醇钠使该产物环化，用酸中和后，从反应混合液分离目标物(参 照美国专利第4,272,437号，361-362栏)。
在上述现有的方法中将衣康酸二甲酯与丙二酸二甲酯的钠盐 的反应产物暂且分离，因此包括环化工序后的中和处理在内共实 施2次中和处理，且进行蒸馏精制等，工序非常复杂。另外，在环 化工序中使用1.07摩尔当量的甲醇钠作为碱等，由中和处理产生 的废料必然增多，对环境的负荷大。此外，环戊酮-2，3，5-三羧酸 三甲酯的收率以衣康酸二甲酯为基准为50％左右，收率低。因此， 在工业上实施上述现有的方法存在问题，还有改善的余地。
因此，本发明的目的在于提供后处理简便且废料量少、在工 业上有利地制备环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的方法。
本发明者为了解决现有方法的问题而进行反复的精心研究， 结果发现：通过使衣康酸二酯和丙二酸二酯的金属盐反应，并使 所得的反应混合物与醇或金属醇盐或它们的混合物作用，可转化 成目标的环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯而无需分离作为中间体的衣 康酸二酯和丙二酸二酯金属盐的加成物或其中和产物，从而完成 了本发明。
发明内容
即，本发明是一种通式(IV)
(式中，R5、R6和R7表示可以具有取代基的烷基。)所示的环 戊酮-2，3，5-三羧酸三酯[以下，将其称为环戊酮-2，3，5-三羧酸三 酯(IV)]的制备方法，其特征在于，
(1)将通式(I)
(式中，R1和R2表示可以具有取代基的烷基。)所示的衣康酸 二酯[以下，将其称为衣康酸二酯(I)]与通式(II)
(式中，R3和R4表示可以具有取代基的烷基，M表示碱金属。) 所示的丙二酸二酯的金属盐[以下，将其称为丙二酸二酯金属盐 (II)]反应，制得包含通式(III)
(式中，R1、R2、R3、R4和M如前述的定义。)所示加成物[以 下，称为加成物(III)]的反应混合物[以下，有时称为工序(1)]， 接着，
(2)使醇或金属醇盐或它们的混合物与该反应混合物作用 [以下，有时称为工序(2)]。
另外，在本发明适宜的实施方式中，在上述工序(2)中使用 醇和金属醇盐的混合物，进而，相对于衣康酸二酯(I)，金属醇 盐的用量为1摩尔当量以下。
根据本发明，后处理操作简便而且废料量少，可以以高产率、 工业上有利地制备环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯。
具体实施方式
在上述通式中，作为R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7所分别表 示的烷基，优选为碳原子数1～12的直链、支链或环状的烷基，可 以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、辛基、十 二烷基、环戊基、环己基等。
作为M所表示的碱金属，可以列举例如锂、钠、钾等。
首先，说明工序(1)，即，使衣康酸二酯(I)与丙二酸二酯 金属盐(II)反应的工序。
丙二酸二酯金属盐(II)可以通过使含有碱金属的碱与对应的 丙二酸二酯作用而简便地制备。作为碱，可以列举例如氢化锂、 氢化钠等碱金属氢化物；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金 属氢氧化物；甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾等碱金属醇盐； 甲基锂、正丁基锂等有机碱金属化合物等。其中，在使用碱金属 氢氧化物或碱金属醇盐作为碱时，生成的水或醇会在衣康酸二酯 (I)与丙二酸二酯金属盐(II)的反应中引起副反应，因此，在 进行与衣康酸二酯(I)的反应之前，最好将其排出到反应体系之 外。
衣康酸二酯(I)的用量可在考虑反应效率、衣康酸二酯(I) 的转化率的基础上适当选择，通常，相对于丙二酸二酯金属盐(II)， 衣康酸二酯(I)的用量在0.5～10当量的范围，更优选为在0.5～ 2当量的范围。
反应优选在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要不对反应产 生不良影响，就没有特别限制，可以列举例如己烷、庚烷、辛烷 等脂肪烃；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯等芳香烃；四氢 呋喃、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、 1，4-二噁烷、二乙二醇二甲醚等的醚等。这些溶剂可以单独使用1 种，或者可以混合2种以上使用。其中，从在全部反应后实施中和 处理时的操作性的观点出发，优选使用与水分离的溶剂，特别优 选使用甲苯、二异丙醚。
反应温度通常在-20℃～100℃的范围选择。
工序(1)例如可以通过如下过程进行，向含有丙二酸二酯金 属盐(II)和溶剂的混合物中添加衣康酸二酯(I)或衣康酸二酯 (I)和溶剂的混合物；或者向衣康酸二酯(I)和溶剂的混合物中 添加丙二酸二酯金属盐(II)。对添加过程所需的时间没有特别限 制，但由于工序(1)是放热反应，所以，从控制反应温度的观点 出发，通常在0.5～10小时的范围。对于反应时间没有特别限制， 通常在滴加结束后0.5～20小时的范围。
工序(1)中制得的反应混合物含有加成物(III)，本发明的 特征在于：不从该加成物(III)中分离该中和产物，连续地将反 应混合物提供给后述工序(2)，制得环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯 (IV)。
接着，说明工序(2)，即，使醇或金属醇盐或它们的混合物 与上述工序(1)制得的反应混合物作用的工序。
工序(2)可以通过向上述工序(1)制得的反应混合液中添 加醇而进行。作为醇，可以列举例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙 醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、1-己醇、1-辛 醇等。这些醇可以单独使用或作为2种以上的混合物使用。对醇的 用量没有特别限制，通常，醇的用量多，可以提高反应速度，可 将反应混合物的溶解性、反应温度、反应时间、反应产物的分离 操作的容易程度等观点考虑在内进行适当选择，通常，相对于衣 康酸二酯(I)，醇的用量在0.1～5摩尔倍的范围。
在本发明中，通过除了醇之外还使用金属醇盐，可提高工序 (2)的反应速度。另外，还可以仅使用金属醇盐进行工序(2)。 作为该金属醇盐，可以列举例如甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、甲 醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等碱金属 醇盐；二甲醇镁、二乙醇镁、二甲醇钙、二乙醇钙等碱土金属醇 盐等。这些金属醇盐可以单独使用或作为2种以上的混合物使用。 金属醇盐的用量可以根据反应温度、反应时间、反应溶剂等适当 选择，从减少中和处理时的废料量的观点出发，相对于衣康酸二 酯(I)优选为在0.01～1摩尔当量的范围，更优选为在0.05～0.2 摩尔当量的范围。
在将醇和金属醇盐作成混合物使用时，对其混合比没有特别 限制，醇中的金属醇盐的用量相对于衣康酸二酯(I)优选为1摩 尔当量以下。另外，在将醇和金属醇盐混合使用时，即使该醇的 种类与形成金属盐的醇源不同，也无任何防碍。
反应优选在溶剂的存在下进行。作为溶剂，优选直接使用在 工序(1)中使用的溶剂，也可以重新添加。作为重新添加的溶剂， 只要不对反应产生不良影响，就没有特别限制，可以列举例如己 烷、庚烷、辛烷等脂肪烃；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯 等芳香烃；四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、1，2- 二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、二乙二醇二甲醚等的醚等。
反应温度通常在0℃～反应混合物回流的温度的范围下进行。 对反应时间没有特别限制，通常在1～30小时的范围。
工序(2)可以通过在规定温度下向上述工序(1)制得的反 应混合物中添加醇或金属醇盐或它们的混合物而进行。
这样制得的环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯(IV)可以通过通常在 有机化合物的分离·精制中实施的方法进行分离·精制。例如，向 反应混合液中添加酸性水溶液进行中和处理，除去水层后，浓缩 有机层，将所得的粗产物通过柱色谱、重结晶、蒸馏等精制。
实施例
下面通过实施例具体地说明本发明，但本发明并不受这些实 施例的任何限制。
实施例1
向内容量2L的反应器中装入600ml的甲苯和60％的氢化钠 (30g、748mmol)。用1小时，向该溶液中滴加丙二酸二甲酯(96g、 726mmol)并使内部温度不超过30℃。滴加结束后，用1小时，滴 加衣康酸二甲酯(113g、712mmol)溶解在400ml甲苯中所得到 的溶液并使内部温度不超过30℃。之后，将内部温度维持在25℃ 并反应3小时，然后添加甲醇钠的28％甲醇溶液(14.0g、71mmol)， 在内部温度70℃下加热5小时。将所得的反应混合液冷却至20℃以 下，用10分钟滴加20％的硫酸水溶液300ml并使内部温度不超过 30℃。将反应混合物静置使其分液，确认水层的pH为3以下之后， 分离有机层。利用100ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该有机层，然 后在减压下进行浓缩，利用硅胶柱色谱精制残留物，制得环戊酮 -2，3，5-三羧酸三甲酯156.1g(产率85％)。
实施例2
在实施例1中，使用粉末状的甲醇钠(3.92g、71mmol)代替 甲醇钠的28％甲醇溶液(14.0g，71mmol)、添加甲醇钠后的反应 时间为20小时，除此之外，同样地实施反应和后处理，制得环戊 酮-2，3，5-三羧酸三甲酯132.2g(产率72％)。
实施例3
在实施例1中，将60％氢化钠的用量从30g改变为28g (700mmol)、使用100ml的甲醇代替甲醇钠的28％甲醇溶液 (14.0g，71mmol)、反应时间从5小时改变为10小时，除此之外， 同样地实施反应和后处理，制得环戊酮-2，3，5-三羧酸三甲酯 148.8g(产率81％)。
工业实用性
通过本发明获得的环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯(IV)，作为可 用作腺苷拮抗体的黄嘌呤衍生物的中间体即3-氧代环戊烷-1-羧 酸或其酯的合成中间体是有用的。