甲砜霉素的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种抗生素的制备方法，尤其是一种甲砜霉素的制备方法。
背景技术
甲砜霉素是一种抗生素，主要用于敏感菌所致的各种感染性疾病，一般都采用合成的方法生产。US：3927054用对甲砜基苯甲醛经缩合，酯化，拆分，还原酰化，酸化等制得甲砜霉素，具有工艺路线长，收率低，三废多，生产成本高等缺点；CN101200441A采用D‑‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4，5‑二氢‑5‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑噁唑甲醇(III)制得甲砜霉素，但提纯原料工艺复杂，且浪费大量的异构体D‑‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4，5‑二氢‑a‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑噁唑甲醇(IV)，造成收率低，成本高，反应时间长等缺点。
【发明内容】
发明目的
本发明要解决的技术问题是提供一种新的制备甲砜霉素的方法；针对CN101200441A省去中间体D‑‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4，5‑二氢‑5‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑噁唑甲醇(III)的提纯方法；针对US：3927054，缩短了工艺步骤，提高了收率，减少了废水。本工艺具有步骤少，操作简单，反应时间短，成本低等特点。
技术方案
一种甲砜霉素的制备方法，步骤如下(重量份)：
100份的D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯(I)溶于500份～700份甲醇溶剂中，加入24份～27份的钾硼氢KBH4，30‑60℃，反应时间范围4～8小时，得到反应物(V)回收甲醇至300份‑400份，用酸中和反应溶液，调节溶液pH到6‑10，加入与42份～45份二氯乙腈在甲醇溶剂中进行环合反应4‑6小时，生成化合物D‑‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4，5‑二氢‑a‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑噁唑甲醇(IV)和D‑‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4，5‑二氢‑5‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑ 噁唑甲醇(III)，减压回收甲醇，加入水，固液分离得到固体D‑‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4，5‑二氢‑5‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑噁唑甲醇(III)和D‑‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4，5‑二氢‑a‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑噁唑甲醇(IV)的混和物，再用水加热水解，脱色得到甲砜霉素(II)。
作为一种优化方式所述的固体混和物加热水解为固体混和物中加入600份水加热至85℃，85‑90℃水解30分钟。
作为一种优化方式所述的脱色得到甲砜霉素为加入2～5份活性炭搅拌，85～90℃保温30分钟，趁热过滤，滤液降温至10℃，过滤出的固体烘干，得到甲砜霉素。
所述的固液分离为过滤或离心；所述的酸为醋酸或硫酸。
本发明涉及的化合物结构如下：
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其中M+N＝4，M仅能为1，2，3，4整数，R为C
1‑C
6的烷基。
(V)
有益效果
1、本发明针对CN101200441A省去中间体D‑‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4，5‑二氢‑5‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑噁唑甲醇(III)的提纯方法；针对US：3927054，缩短了工艺步骤，提高了收率，减少了废水。本工艺具有步骤少，操作简单，反应时间短，成本低等特点。
甲砜霉素：熔点：163‑167℃，旋光度：[a]
20D‑21.3～‑22.1°，水分≤0.1％，含量≥98％
表1本发明工艺与某某公司成本比较
原料 本工艺单位：克 某公司工艺单位：克 价格单位：元 价格单位：元
D酯 100 100 0.3 0.3
甲醇 600 600 0.002 0.002
钾硼氢 27 27 0.09 0.09
盐酸 200 0.0008
醋酸 15 0.002
二氯乙腈 42 0.03
二氯乙酸甲酯 85 0.006
废水 300 1200
产成品 105 90
总计 332 381
由上表可看出：采用本工艺甲砜霉素原料生产成本为332元/克；而采用某某公司的专利原料生产成本为381元/克。相比较而言，就单纯的原辅料，本工艺产品的成本仅为某某公司工艺成本的87.14％，但废水的量仅为其的25％。
图1为标准红外图谱引自兽药质量标准(2003年版)；
附图说明 图2为甲砜霉素的红外谱图；
图3为甲砜霉素的液相图
其中洗脱系统：同中华人民共和国兽药典二00五年版一部方法，见48页。
图4为本发明流程图
具体实施方式 实施例1：
将反应物(I)100g加入到600g甲醇溶剂中，加入27g钾硼氢，在30‑60℃下反应，在6小时还原反应结束后。蒸馏除去250g甲醇，加醋酸中和调节Ph7，加入二氯乙腈42g，在50℃下搅拌5小时，回收甲醇，加水，搅拌，过滤，得D‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4，5‑二氢‑5‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑噁唑甲醇(III)和D‑‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4，5‑二氢‑a‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑噁唑甲醇(IV)的混合物中间体，熔点：135‑136℃；将混合物中间体放入600g水加热至85℃中，加入2g活性炭搅拌，在85℃下保温30分钟，趁热过滤，滤液降温至10℃，过滤出的固体烘干，得到甲砜霉素105g，熔点163.5‑‑164.5℃，[a]
20D‑21.3～‑22.1°，含量99％。其中化合物(III)的熔点：144‑145℃，化合物(IV)的熔点125.5‑126.5℃.
实施例2
将反应物(I)100g加入到600g甲醇溶剂中，加入27g钾硼氢，在30‑60℃下反应，在6小时还原反应结束后。蒸馏除去250g甲醇，加醋酸中和调节pH6，加入二氯乙腈42g，在50℃下搅拌5小时，回收甲醇，加水，搅拌，过滤，得D‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4，5‑二氢‑5‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑噁唑甲醇(III)和D‑‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4，5‑二氢‑a‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑噁唑甲醇(IV)的混合物中间体，熔点：135‑136℃；将混合物中间体放入600g水加热至85℃，加入2g活性炭搅拌，在85℃下保温30分钟，趁热过滤，滤液降温至10℃，过滤出的固体烘干，得到甲砜霉素100g，熔点163.5‑‑164.5℃，[a]
20D‑21.3～‑22.1°，含量99％。其中化合物(III)的熔点：144‑145℃，化合物(IV)的熔点125.5‑126.5℃.
实施例3
将反应物(I)100g加入到600g甲醇溶剂中，加入27g钾硼氢，在30‑60℃下反应，在6小时还原反应结束后。蒸馏除去250g甲醇，加醋酸中和调节pH7.5，加入二氯乙腈42g，在50℃下搅拌5小时，回收甲醇，加水，搅拌，过滤，得D‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4，5‑二氢‑5‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑噁唑甲醇(III)和D‑‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4，5‑二氢‑a‑[对‑(甲砜基)苯基]‑4‑噁唑甲醇(IV)的混合物中间体，熔点：135‑136℃；将混合物中间体放入600g水加热至85℃，加入2g活性炭搅拌，在85℃下保温30分钟，趁热过滤，滤液降温至10℃，过滤出的固体烘干，得到甲砜霉素95g，熔点163.5‑‑164.5℃，[a]
20D‑21.3～‑22.1°，含量99％。其中化合物(III)的熔点：144‑145℃，化合物(IV)的熔点125.5‑126.5℃.
参考例(某某公司工艺)
将反应物(I)100g加入到600g甲醇溶剂中，加入27g钾硼氢，在30‑60℃下反应，大概在6小时还原反应结束后。加入二氯乙酸甲酯85g，在60℃上搅拌5小时，回收甲醇，加水溶液，加活性炭脱色过滤，降温到10℃以下加30％盐酸，调节PH1‑2，搅拌，过滤，的甲砜霉素粗品；将此粗品投入到600g加入到90℃的热水中，加入5g活性炭，在90℃情况下保温60分钟，趁热过滤，滤液降温到10℃析出固体，过滤出固体，烘干，得到甲砜霉素90g，熔点163.5‑‑164.5℃，[a]
20D‑21.3～‑22.1°。