相关申请的交叉引用
本申请要求于2007年2月9日提交的序号为60/889,183的美国临 时申请和于2007年11月20日提交的序号为60/989,287的美国临时申 请的权益，上述美国临时申请的公开内容以其整体在此通过引用并入， 所述整体包括所有图、表和氨基酸或核酸序列。
发明领域
本发明涉及新颖的胰高血糖素受体拮抗剂。
发明概述
本发明涉及式I的化合物和药物组合物，包括其药学上可接受的盐 或共晶体、和前药，所述化合物和药物组合物具有胰高血糖素受体拮抗 剂活性或反向激动剂活性。本发明进一步提供了包含其的药物组合物， 以及治疗疾病或病状、预防疾病或病状、延缓疾病或病状的发作时间或 降低疾病或病状的发展或进展的风险的方法，所述疾病或病状是一种或 多种胰高血糖素受体拮抗剂的适应症，包括I型和II型糖尿病、胰岛素 抵抗和高血糖症。还提供了制备或生产式I化合物及其药学上可接受的 盐或共晶体、和前药的方法。
发明详述
定义
本文使用的以下术语定义为具有以下含义：
“酰基”是指-C(O)Rs，其中Rs是烷基、杂环烷基或芳基。
“酰基烷基-”是指烷基-C(O)-alk-，其中“alk”是亚烷基。
“酰基氨基-”是指RwC(O)-NRw-，其中每个Rw独立地是-H、烷基、 芳基、芳烷基和杂环烷基。
“酰氧基”是指酯基-O-C(O)Rt，其中Rt是H、烷基、烯基、炔基、芳 基、芳烷基或杂环烷基。
“脂环的”是指包含脂肪族化合物和环状化合物的性质的环状基团 或化合物，并且包括但不限于环烷基和桥接的环烷基化合物。所述环状 化合物包括杂环。环己烯基乙基、环己烷基乙基和降冰片基是合适的脂 环基。这样的基团可选择地被取代。
“烷酰基”是指烷基-C(O)-。
“烯基”是指具有2至12个原子并包含至少一个碳-碳双键的不饱和 基团，并且包括含有直链、支链和环状基团的亚烯基(alkenylene)和亚炔 基(alkynylene)。烯基可选择地被取代。合适的烯基包括烯丙基。“1-烯基” 是指其中双键在第一个和第二个碳原子之间的烯基。如果1-烯基与另一 基团连接，则其在第一个碳处连接。
“烷基”是指直链或支链或环状链或者环状链与直链和/或支链的组 合的、可选择地取代的烃自由基，其中所有碳-碳键是碳-碳单键。包括 被例如烯和炔取代的烷基。烷基的代表性的实例包括甲基、乙基、丙基、 异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、环丁基、戊基、环戊基、己 基和环己基，其全部可选择地被取代。烷基是C1-C12。
“烷基氨基烷基-”是指基团烷基-NRu-alk-，其中每个“alk”是独立选择 的亚烷基，并且Ru是H或低级烷基。“低级烷基氨基烷基”是指其中烷 基和亚烷基分别为低级烷基和低级亚烷基的基团。
“烷基氨基烷基羧基-”是指基团烷基-NRu-alk-C(O)-O-，其中“alk”是 亚烷基，且Ru是H或低级烷基。
“烷基氨基芳基-”是指基团烷基-NRv-芳基-，其中“芳基”是多价基团， 并且Rv是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。在“低级烷基氨基芳基-”中， 烷基是低级烷基。
“烷基芳基-”或“烷芳基-”是指烷基取代的芳基。“低级烷基芳基-”是 指这样的基团，其中烷基是低级烷基。
“烷氧基-”或“烷基氧基-”是指基团烷基-O-。
“烷氧基烷基-”或“烷基氧基烷基-”是指基团烷基-O-alk-，其中“alk” 是亚烷基。在“低级烷氧基烷基-”中，每个烷基和亚烷基分别为低级烷基 和亚烷基。
“烷氧基芳基-”或“烷基氧基芳基-”是指烷氧基取代的芳基(烷基-O- 芳基-)。在“低级烷氧基芳基-”中，烷基是低级烷基。
“烷氧基羰基氧基-”是指烷基-O-C(O)-O-。
“亚烷基”是指二价的直链、支链或环状的饱和脂族基。在一方面， 亚烷基包含最多且包括10个原子。在另一方面，亚烷基链包含最多且 包括6个原子。在进一步的方面，亚烷基包含最多且包括4个原子。亚 烷基可以是直链的、支链的或环状的。
“烷基硫基-”和“烷基硫基-”是指基团烷基-S-。
“烷基硫基烷基-”是指基团烷基-S-alk-，其中“alk”是亚烷基。在“低 级烷基硫基烷基-”中，每个烷基和亚烷基分别为低级烷基和亚烷基。
“烷基硫基羰基氧基-”是指烷基-S-C(O)-O-。
“炔基”是指具有2至12个原子且包含至少一个碳-碳三键的不饱和 基团，并且包括直链、支链和环状基团。炔基可选择地被取代。合适的 炔基包括乙炔基。“1-炔基”是指其中三键在第一个和第二个碳原子之间 的炔基。如果1-炔基与另一基团连接，例如，它是与环状磷酸酯连接的 W取代基，则它在第一个碳处连接。
“酰氨基”是指这样的基团，其中NRw或NRw2经氮原子与酰基连接， 如在NRw2-C(O)-Rw’中，或其中NRw与酰基相邻，如在-NRw-C(O)Rw’中， 其中每个Rw独立地包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基并且每个 Rw’独立地包括烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
“氨基”是指-NRxRx，其中每个Rx独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷 基和杂环烷基，除了H，全部可选择地被取代；或者其中两个Rx共同形 成环状的环体系。
“氨基烷基”是指基团NRt2-alk-，其中“alk”是亚烷基并且Rt选自-H、 烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
“氨基羧酰氨基烷基”是指基团NRy2-C(O)-N(Ry)-alk-，其中每个Ry独立地是烷基或H并且“alk”是亚烷基。“低级氨基羧酰氨基烷基-”是指 这样的基团，其中“alk”是低级亚烷基。
“动物”包括鸟类和哺乳动物，在哺乳动物的一个实施方案中，包括 狗、猫、母牛、马、山羊、绵羊、猪或人。在一个实施方案中，所述动 物是人。在另一实施方案中，所述动物是雄性的。在另一实施方案中， 所述动物是雌性的。
“芳烷基”是指芳基取代的亚烷基。合适的芳烷基包括苄基、吡啶甲 基及类似物，并且可选择地被取代。
“芳烷基氧基烷基-”是指基团芳基-alk-O-alk-，其中“alk”是亚烷基。 “低级芳烷基氧基烷基-”是指这样的基团，其中亚烷基是低级亚烷基。
“芳酰基”或“芳基羰游基(arylketyl)”或“芳羰游基(arketyl)-”是指基团 芳基-C(O)-。
“芳基”是指具有5-17个环原子和至少一个包含共轭π电子体系的环 的芳族基团，并且包括碳环芳基、杂环芳基(杂芳基)、单环芳基(例如， 苯基)、双环芳基(例如，萘基)和二芳基(例如，联苯)，其全部可选择地 被取代。“碳环单芳基”是指为碳环且为单环的芳基(例如，苯基)。“杂环 单芳基”或“单环杂芳基”是指为杂环且为单环的芳基(例如，吡啶基)。“碳 环双环芳基”是指为碳环且为双环的芳基(例如，萘基)。“杂环双环芳基” 或“双环杂芳基”是指为杂环且为双环的芳基(例如，苯并呋喃基)。
“芳基氨基”是指基团芳基-NH-。
“芳基烷羰游基(arylalketyl)”或“芳烷羰游基(aralketyl)”是指芳基 -alk-C(O)-，其中“alk”是亚烷基。
“芳烷基氨基”是指基团-N-alk-芳基，其中“alk”是亚烷基。
“亚芳基”是指具有5-14个原子和至少一个包含共轭π电子体系的环 的多价芳环体系，并且包括碳环亚芳基、杂环亚芳基和双亚芳基，其全 部可选择地被取代。
“芳基氨基烷基-”是指基团芳基-N(Rw)-alk-，其中“alk”是亚烷基并且 Rw是-H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。在“低级芳基氨基烷基-”中， 亚烷基是低级亚烷基。
“芳氧基”是指芳基-O-。
“芳氧基烷基-”是指芳氧基取代的烷基。
“芳氧基羰基”是指基团芳基-O-C(O)-。
“芳氧基羰基氧基-”是指芳基-O-C(O)-O-。
“动脉粥样硬化”是指特征为在大动脉和中等大小动脉的内膜中不 规则分布的脂质沉积的病状，其中这样的沉积引起纤维化和钙化。动脉 粥样硬化增加了绞痛、中风、心脏病发作或其他心脏或心血管病状的风 险。
“苄氧基(benzoxy)”或“苄基-氧基”是指基团苄基-O-。
“联芳基(biaryl)”表示用第二个芳基取代的芳基，例如，联苯，每个 芳基被进一步可选择地取代。
“双环芳基”是指由两个稠合的环组成的双环环体系。双环芳基含有 8至17个环原子。双环芳基环包括其中一个环是芳基且另一个环是芳 基、环烷基或杂环烷基的环体系。优选的双环芳基环包含与5-元环、6- 元环或7-元环稠合的5-元环、6-元环或7-元环。
“结合”是指感兴趣的化合物与感兴趣的靶(例如，受体)的特定缔合。
“C2-6-全氟烷基”是指2至6个碳的烷基，其中全部碳原子被氟穷尽 性地取代。非限制性的实例包括三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、五氟 环丙基及类似物。
“C4-8-环烯基”是指具有4至8个碳原子并且含有至少一个双键的非 芳族的碳环基团。
“C3-8-环烷基氧基”是指-O-C3-8-环烷基，其中C3-8-环烷基是含有3至 8个碳原子的脂肪族碳环基团。
“C3-8-环烷基硫基”是指-S-C3-8-环烷基，其中C3-8-环烷基是含有3至 8个碳原子的3至8脂肪族碳环基团。
“-羧基酰氨基”或“羧酰氨基”是指NRw2-C(O)-Rw’，其中每个Rw和 Rw’包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
“羧酰氨基烷基芳基”是指NRw2-C(O)-alk-芳基-，其中Rw包括-H、 烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
“羧酰氨基芳基”是指NRw-C(O)-芳基-，其中“alk”是亚烷基并且Rw包括H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
“碳环芳基”是含有6-14个环原子的基团，其中在芳环上的环原子是 碳原子。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合的化合物，例如可选 择地被取代的萘基。
“羧基酯”是指-C(O)ORz，其中Rz是烷基、芳基、芳烷基、环烷基或 杂环烷基，各自可选择地被取代。
“羧基”是指-C(O)OH。
“氰基”是指-C≡N。
“环状烷基”或“环烷基”是指3至10个碳原子的环状的烷基，并且在 一方面为3至6个碳原子的环状的烷基。环烷基包括稠合的环状基团、 桥接的环状基团和螺环基团。环状的烷基的实例包括但不限于环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢化萘、双环[3.1.1]庚烷、双环 [2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬 烷、金刚烷基及类似物。这样的基团可被取代。
“环烯基烷基-”是指基团环烯基-烷基-。
“环烷基烷基-”是指基团环烷基-烷基-。
“环烷基芳基-”或“环烷芳基-”是指基团环烷基-芳基-。
“环烷氧基-”是指基团环烷基-O-。
“环烷基烷氧基-”是指基团环烷基-烷基-O-。
“环烷基烷氧基芳基-”是指基团环烷基-烷基-O-芳基。
本文使用的“共晶体”是指在室温下由两种或多种独特的固体组成 的、H键合的晶体材料。
“冠心病”或“冠状动脉疾病”是指在心肌功能需要与冠状动脉血管提 供足够血流的能力之间的不平衡。它是由冠状动脉血管降低的能力造成 的心肌缺血的一种形式(对心肌的不充分的血供应)。
“糖尿病”是指共有葡萄糖耐受不良的异源的一组病状。它指其中碳 水化合物的利用被降低而脂质与蛋白的利用被提高的病状；并且可以特 征为高血糖症、糖尿、酮酸中毒、神经病或肾病、增加的肝葡萄糖生成、 各种组织中的胰岛素抵抗、胰腺中不充分的胰岛素分泌和增强或难以控 制的胰高血糖素分泌。
贯穿本申请，短语“可选择地取代的”可与短语“取代的或未取代的” 互换使用。
在糖尿病的发展中涉及若干致病过程。这些过程范围从胰腺β-细胞 的自体免疫的破坏及随后的胰岛素缺乏到导致抵抗胰岛素作用异常。糖 尿病中，碳水化合物、脂肪和蛋白代谢异常的基础是缺乏胰岛素对靶组 织的作用。缺乏的胰岛素作用源自不充分的胰岛素分泌和/或在复杂的激 素作用途径中的一点或多点处减少的对胰岛素的组织应答。胰岛素分泌 的损害和胰岛素作用的缺陷常常共存于同一患者。
明显的高血糖症的症状包括多尿、多饮、体重减轻、有时伴有多食、 和视力模糊。绝大部分的糖尿病病例落入两大病因类型。一种类型，1 型糖尿病，原因是绝对的胰岛素分泌缺乏。处于发展该类型糖尿病的增 加的风险中的个体通常能够通过出现在胰岛中的自体免疫病理过程的 血清学证据来鉴定和通过遗传标记来鉴定。另一种普遍得多的类型，2 型糖尿病，原因是抵抗胰岛素作用与不充分的补偿性胰岛素分泌应答的 结合。在后一类型中，足以在各种靶组织中产生病理改变和功能改变但 没有临床症状的程度的高血糖症可以在糖尿病被检测出之前长时间存 在。在该无症状时期，通过在禁食状态或用口服葡萄糖负荷激发后测量 血糖来证明碳水化合物代谢异常是可能的。
用于糖尿病诊断的标准包括：
1.糖尿病症状加上不定时血糖浓度200mg/dl(11.1mmol/l)。不定 时定义为一天中的任何时间，不考虑自上一次进餐以来的时间。糖尿病 的典型症状包括多尿、多饮和原因不明的体重减轻；或
2.FPG 126mg/dl(7.0mmol/l)。禁食定义为至少8h没有热量摄入； 或
3.在OGTT期间负荷后2h葡萄糖200mg/dl(11.1mmol/l)。测试应 当使用包含溶于水的75g无水葡萄糖的等同物的葡萄糖负荷、按照 WHO所描述的进行。
作为实施方案的糖尿病的病因学分类如下：
I.1型糖尿病(β-细胞破坏，通常导致绝对胰岛素缺乏)
A.免疫介导的
B.先天的
II.2型糖尿病(可从具有相对胰岛素缺乏的主要胰岛素抵抗到具有 胰岛素抵抗的主要分泌缺陷之间变化)
III.其他具体类型
A.β-细胞功能的遗传缺陷
1.染色体12，HNF-1α(MODY3)
2.染色体7，葡糖激酶(MODY2)
3.染色体20，HNF-4α(MODY1)
4.染色体13，胰岛素启动子因子-1(IPF-1；MODY4)
5.染色体17，HNF-1β(MODY5)
6.染色体2，NeuroD1(MODY6)
7.线粒体DNA
8.其他
B.胰岛素作用中的遗传缺陷
1.A型胰岛素抵抗
2.矮怪病(Leprechaunism)
3.Rabson-Mendenhall综合征
4.脂肪缺乏性糖尿病
5.其他
C.胰腺外分泌疾病
1.胰腺炎
2.创伤/胰切除术
3.瘤形成
4.囊性纤维化病
5.血色素沉着病
6.纤维钙化性胰脏病变(Fibrocalculous pancreatopathy)
7.其他
D.内分泌病
1.肢端肥大症
2.库欣综合征
3.高血糖素瘤
4.嗜铬细胞瘤
5.甲状腺功能亢进
6.生长抑制素瘤
7.醛甾酮瘤
8.其他
E.药物诱导或化学品诱导的
1.灭鼠优(Vacor)
2.喷他脒
3.烟酸
4.糖皮质激素类
5.甲状腺激素
6.二氮嗪
7.β-肾上腺素能激动剂
8.噻嗪类
9.地仑丁(Dilantin)
10.α-干扰素
11.其他
F.感染
1.先天性风疹
2.细胞巨化病毒
3.其他
G.罕见形式的免疫介导糖尿病
1.僵人综合征
2.抗-胰岛素受体抗体
3.其他
H.有时与糖尿病相关的其他遗传综合征
1.唐氏综合征
2.克兰费尔特综合征
3.特纳综合征
4.沃耳弗腊姆综合征
5.弗里德赖希共济失调
6.亨廷顿舞蹈症
7.劳-穆-比三氏综合征
8.强直性肌营养不良
9.卟啉病
10.普拉德-威利综合征
11.其他
IV.妊娠性糖尿病(GDM)
“能量消耗”是指基础代谢率或静息代谢率，由Schoeller等，J Appl Physiol.；53(4)：955-9(1982)所定义。静息代谢率的增加还能使用O2消耗 和/或CO2外流的增加和/或器官温度或体温的增加来测量。
除非另外说明，“提高的口服生物利用度”是指母体药物剂量的吸收 至少50％的增加。在另外的方面，前药的口服生物利用度的增加(与母 体药物相比)为至少100％(吸收至少加倍)。口服生物利用度的测量通常 是指在口服施用后测量血液、血浆、组织或尿中的前药、药物或药物代 谢产物，与所述口服施用的化合物系统施用后的测量相比较。
“提高(enhancing)”是指增加或改善一种特定性能。
“卤代烷基”是指用一个或多个卤(halo)/卤素取代的烷基。
“卤代芳基”是指用一个或多个卤/卤素取代的芳基。
“卤素”或“卤”是指-F、-Cl、-Br和-I。
“杂脂环”是指具有选自氮、硫、磷和氧的1至4个杂原子的脂环基 或化合物。
“杂芳基烷基”是指用杂芳基取代的亚烷基。
“杂亚芳基”是指含有5-14个环原子的、二价的、芳族杂环，其中在 芳环中的1至4个杂原子是环原子并且其余的环原子是碳原子。
可选择地：“杂亚芳基”是指二价的杂环芳基或杂芳基。
“杂环的(heterocyclic)”或“杂环基(heterocyclyl)”是指3至10个原子 的环状基团或3至6个原子的环状基团。这些基团包含至少一个杂原子， 并在某些方面中包含1至3个杂原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。 杂环基可通过在环中的氮原子或碳原子连接。杂环基团和杂环基的环状 基团包括，例如，杂环烷基(heterocyclic alkyl)或杂环烷基基团 (heterocycloalkyl group)。杂环烷基基团包括不饱和环状的基团、稠合的 环状基团和螺环基团。合适的杂环基团包括吡咯烷基、吗啉代、吗啉代 乙基和吡啶基。
“杂环芳基”或“杂芳基基团”是具有5-14个环原子的基团，其中1至 4个杂原子是芳环中的环原子并且其余的环原子是碳原子。合适的杂原 子包括氧、硫、氮和硒。合适的杂芳基基团包括呋喃基、噻吩基、吡啶 基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、 咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基及类似物，全部可选择 地被取代。
“杂芳酰基-”或“杂芳基羰游基(heteroarylketyl)-”或“杂芳羰游基 (heteroarketyl)-”是指杂芳基-C(O)-。
“杂芳基烷羰游基(heteroarylalketyl)-”或“杂芳烷羰游基 (heteroaralketyl)”是指杂芳基-烷基-C(O)-。
“羟烷基”是指用一个-OH取代的烷基。
“血胆固醇过多”是指在循环血液中的细胞和血浆中存在异常大量 的胆固醇。
“血胰岛素过多症”是指具有至少12μU/mL的禁食血清胰岛素浓度 的患者。
“高脂血症”或“脂血症”是指在循环血液中存在异常大量的脂质。
“胰岛素抵抗”被临床定义为被削弱的已知量的外源性或内源性胰 岛素增加全身葡萄糖摄入和利用的能力。
“葡萄糖耐量降低(IGT)”是指已知的先于明显的2型糖尿病发展的 病状。其特征在于在进餐后异常的血糖偏移(blood glucose excursions)。 IGT目前的诊断标准是基于75g口服葡萄糖试验后2h的血糖水平 (144-199mg/dL)。虽然在所研究的种群之间是可变的，但IGT以每年 1.5％至7.3％(平均为每年3％-4％)的速度发展到充分发展的NIDDM。 相信患有IGT的个体具有6至10倍增加的产生2型糖尿病的危险。IGT 对产生心血管疾病是独立的危险因素。
“增加的或提高的肝脏特异性”是指在用本发明的化合物和对照化 合物治疗的动物中的肝脏特异性比例(liver specificity ratio)的增加。
在本文中分别与有机自由基或化合物一起提及的“低级”将这样的 自由基或化合物限定为含有最多且包括10个碳原子。本发明的一方面 提供了含有最多且包括6个碳原子的有机自由基或化合物。本发明的另 一方面提供了包含1至4个碳原子的有机自由基或化合物。这样的基团 可以是直链、支链或环状的。
“肝脏”是指肝脏器官。
“肝脏特异性”是指在用药物或前药治疗的动物中所测量的如下比 例：
该比例能够通过在特定时间测量组织水平来测定或者可表示基于 在三个或更多个时间点的测量值的AUC。
“代谢病”包括诸如肥胖、糖尿病和诸如血胆固醇过多、高脂血症、 高甘油三酸酯血症的脂质疾病(lipid disorder)的疾病或病状；以及与脂蛋 白、脂质、碳水化合物和胰岛素的异常水平有关的病状，例如代谢综合 征X、糖尿病、葡萄糖耐量降低、动脉粥样硬化、冠心病、心血管疾病。
“代谢综合征”或“代谢综合征X”是指由存在以下组成部分的3种或 更多种而鉴定的病状：
*通过腰围测量的向心性肥胖：
雄性：大于40英寸
雌性：大于35英寸
*禁食血液甘油三酸酯大于或等于150mg/dL
*血液HDL胆固醇：
雄性：小于40mg/dL
雌性：小于50mg/dL
*血压大于或等于130/85mmHg
*禁食血糖大于或等于110mg/dL
“硝基”是指-NO2。
“肥胖”是指处于肥胖的病状。处于肥胖定义为BMI为30.0或更大； 并且极端肥胖定义为BMI为40或更大。“超重”定义为体重指数为25.0 至29.0。
“氧代”是指在烷基或杂环烷基中的＝O。
“全卤(perhalo)”是指在脂族基或芳基上的每个C-H键均被C-卤键取 代的基团。全卤烷基的非限制性(non-linking)实例包括-CF3和-CFCl2。
“药学上可接受的盐”包括本发明化合物与有机的或无机的酸或碱 结合衍生的本发明化合物的盐。合适的酸包括乙酸、己二酸、苯磺酸、 (+)-7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸、柠檬酸、1，2-乙烷二磺 酸、十二烷基磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡萄醛酸、马尿酸、 盐酸半乙醇酸(hydrochloride hemiethanolic acid)、HBr、HCl、HI、2-羟 基乙烷磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、甲磺酸、甲基氢溴酸(methylbromide acid)、甲基硫酸、2-萘磺酸、硝酸、油酸、4，4’-亚甲基双-[3-羟基-2-萘 羧酸]、磷酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、磺基水杨酸、丹 宁酸、酒石酸、对苯二甲酸和对-甲苯磺酸。
“患者”是指动物。
“苯氧基”或“苯基-氧基”是指基团苯基-O-。
“预防”包括减缓疾病发作前的进展或发展或者阻止疾病的发作。
本文使用的“前药”是指当被施用于生物系统时由于自发的化学反 应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应或每个的组合而产生生物活性 化合物的任何化合物。标准的前药是使用与诸如HO-、HS-、 HOOC-、-NHR的与药物有关的官能度连接的基团形成的，所述基团在 体内解离。标准的前药包括但不限于所述基团为烷基、芳基、芳烷基、 酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基的羧酸酯以及所连接的基团是酰基、 烷氧基羰基、氨基羰基的羟基、硫醇和胺的酯、磷酸酯或硫酸酯。所说 明的基团是示例性而非穷尽性的，并且本领域技术人员能够制备其他已 知的各种前药。本发明化合物的这样的前药落入该范围。前药必须经历 某种形式的化学转化以产生生物活性的化合物或为生物活性化合物前 体的化合物。在某些情况下，前药具有通常小于药物自身的生物活性， 并且通过提高的口服生物利用度、和/或药效学半衰期等用于改善药物功 效或安全性。化合物的前药形式可用于，例如，改善生物利用度、例如 通过掩蔽或减少诸如苦味或肠胃刺激性的不愉快特性而改善受治疗者 的可接受性、改变溶解度例如用于静脉内使用、提供延长的或持续的释 放或递送、改善制剂的容易性、或提供化合物的位点特异性递送。前药 在以下文献中描述：The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action(药物设计与药物作用的有机化学)，Richard B.Silverman， Academic Press，San Diego，1992.第8章：“Prodrugs and Drug delivery Systems(前药和药物递送系统)”pp.352-401；Design of Prodrugs(前药设 计)，由H.Bundgaard编辑，Elsevier Science，Amsterdam，1985；Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs(通过前药和 类似物的生物药剂学性能的设计)，由E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association，Washington，1977；和Drug Delivery Systems (药物递送系统)，由R.L.Juliano编辑，Oxford Univ.Press，Oxford，1980。
“显著的”或“统计学显著的”是指按照由适于试验设计的统计学显著 性的本领域可接受的方法而测定的p值≤0.05(即类型I的误差几率小于 5％)的结果(即试验检测结果)。
“取代的”或“可选择地取代的”包括由1至6个取代基取代的基团， 所述取代基独立地选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级环烷基、 低级杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷氧基、芳烷氧 基、低级杂芳基、低级杂芳氧基、低级杂芳烷基、低级杂芳烷氧基、叠 氮基、氨基、卤、低级烷硫基、氧代、低级酰基烷基、低级羧基酯、羧 基、-羧酰氨基、硝基、低级酰氧基、低级氨基烷基、低级烷基氨基芳基、 低级烷基芳基、低级烷基氨基烷基、低级烷氧基芳基、低级芳基氨基、 低级芳烷基氨基、磺酰基、低级-羧酰氨基烷基芳基、低级-羧酰氨基芳 基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷基氨基烷基羧基-、低级氨基 羧酰氨基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基、和低级芳基烷 氧基烷基。
“取代的芳基”和“取代的杂芳基”是指用1-3个取代基取代的芳基和 杂芳基。这些取代基选自由低级烷基、低级烷氧基、低级全卤烷基、卤、 羟基和氨基组成的组。
“磺酰氨基(sulphon(yl)amido)”或“磺酰氨基(sulfon(yl)amido)”是指 NRw2-S(＝O)2-和RwS(＝O)2-NRw-，其中每个Rw独立地包括烷基、芳基、 芳烷基、和杂环烷基。
“磺酰胺烷基芳基”和“磺酰胺芳基”分别指芳基-alk-NRw-S(＝O)2-和 ar-NRw-S(＝O)2-，其中“ar”是芳基，“alk”是亚烷基，Rw包括-H、烷基、 芳基、芳烷基和杂环烷基。
“磺酸酯(sulphonate)”或“磺酸酯(sulfonate)”是指-SO2ORw，其中Rw是-H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。
“含磺酸的化合物(sulfonic acid containing compound)”或“含磺酸的 化合物(sulphonic acid containing compound)”是指含有-SO3H或-SO3-的 化合物。
“磺酰基(sulphonyl)”或“磺酰基(sulfonyl)”是指-SO2Rw，其中Rw是烷 基、芳基、芳烷基或杂环烷基。
“治疗有效量”是指改善、减轻或消除特定的疾病或病状的症状的一 种或多种、或者预防、缓和或延迟特定的疾病或病状的症状的一种或多 种的发作的化合物或化合物组合的量。
疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减缓疾病在发作后 的进展或发展(development)或者事实上逆转某些或全部的疾病影响。治 疗还包括姑息疗法。
“1型糖尿病”(以前称为“儿童”、“青少年”、“胰岛素依赖的”糖尿病 [IDDM])是特征为胰岛素分泌的绝对缺乏的糖尿病形式。处于发展该类 型糖尿病的增加的风险中的个体通常能够通过出现在胰岛中的自体免 疫病理过程的血清学证据来鉴定和通过遗传标记来鉴定。1型糖尿病可 由通常导致绝对胰岛素缺乏的免疫介导的β-细胞破坏引起，或者可以是 先天性的，没有已知病因学。
“2型糖尿病”是指特征为胰腺的受损的胰岛素分泌和在诸如肝脏、 肌肉和脂肪组织的组织中的胰岛素抵抗的异源性病状。该疾病的表现形 式包括以下的一种或多种：葡萄糖耐量降低、禁食性高血糖症、糖尿、 降低的胰岛素水平、增加的胰高血糖素水平、增加的肝葡萄糖排出量、 降低的肝葡萄糖摄入与糖原贮积、降低的全身葡萄糖摄入与利用、血脂 障碍(dyslipidemia)、脂肪肝、酮酸中毒、诸如视网膜病的微血管疾病、 肾病和神经病、和诸如冠心病的微血管病变。
“膦酸酯、膦酸单酯和次膦酸酯前药”是指在体内化学分解或酶分解 为膦酸基团或次膦酸(phosphinc acid)基团的化合物。本文使用的该术语 包括但不限于以下基团和这些基团的组合：
在文献(Farquhar等，J.Pharm.Sci.，72：324-325(1983))中充分描述的 酰氧基烷基酯。
在其中形成环状烷基环的其他酰氧基烷基酯是可能的。已显示这些 酯在细胞内经过假设的反应顺序产生含磷核苷酸，所述假设的反应顺序 开始于脱酯作用，随后是一系列消除反应(例如，Freed等，Biochem. Pharm.，38：3193-3198(1989))。
已在β-内酰胺抗生素领域研究了这些双酯的另一类，该类被称为烷 氧基羰基氧基甲基酯，如式A所示，其中Ra是烷氧基、芳氧基、烷硫 基、芳硫基、烷基氨基或芳基氨基；每个Rc独立地是-H、烷基、芳基、 烷基芳基或杂环烷基(Nishimura等，J.Antibiotics，40(1)：81-90(1987)；综 述参见Ferres，H.，Drugs ofToday，19：499(1983))。最近，Cathy，M.S.等 (摘要，来自AAPS Western Regional Meeting，1997年4月)表示，(9-[(R)-2- 膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的这些烷氧基羰基氧基甲基酯前药 在狗中的生物利用度可达30％。
式A1 式A2
其中Ra和Rc独立地是H、烷基、芳基、烷基芳基和脂环；(参见WO 90/08155；WO 90/10636)，并且Rb，例如，选自-OH、-CH3、-H、-O-CH3或单酯前药部分。
其中形成环状烷基环的其他酰氧基烷基酯是可能的，例如式B所 示。已显示这些酯在细胞内经过假设的反应顺序产生含磷核苷酸，所述 假设的反应顺序开始于脱酯作用，随后是一系列消除反应(例如，Freed 等，Biochem.Pharm.，38：3193-3198(1989))。
式B1 式B2
其中Rd是-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳 硫基、烷基氨基、芳基氨基或环烷基。
芳基酯已被用作膦酸酯前药(例如，DeLambert等，J.Med.Chem. 37(7)：498-511(1994)；Serafinowska等，J.Med.Chem.38(8)：1372-9 (1995))。在动物和人类中进行的研究中，苯基以及单取代和多取代的苯 基前酯(proester)产生母体膦酸(式C)。已描述了另一方法，其中Re是在膦酸酯邻位的羧酸酯(Khamnei等，J.Med.Chem.39：4109-15 (1996))。
式C1 式C2
其中Re是-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、 烷氧基羰基、羟基、氰基或杂环烷基并且Rb选自，例如，-OH、-CH3、 -H、-O-CH3或单酯前药部分。
还报导了苄基酯产生母体膦酸。在某些情况下，在对位使用取代基 能够加速水解。含有4-酰氧基或4-烷氧基的苄基类似物[式D，X＝-H、 OR或O(CO)R或O(CO)OR]通过诸如氧化酶、酯酶等的酶的作用能够更 容易地产生4-羟基化合物。该类前药的实例在Mitchell等，J.Chem.Soc. Perkin Trans.I 2345(1992)；WO 91/19721中描述。
式D1 式D2
其中Rf和Rg独立地是-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、 羟基、氰基、硝基、全卤烷基、卤或烷氧基羰基；Rb选自，例如，-OH、 -CH3、-H、-O-CH3或单酯前药部分，如其中所述。
Rh和Ri独立地是-H、烷基、芳基、烷基芳基、卤素或环状烷基。
含硫的膦酸酯前酯(phosphonate proester)也可用于将药物递送至肝 细胞。这些前酯包含被保护的硫代乙基部分，如式E中所示。膦酸酯的 一个或多个氧可被酯化。由于导致脱酯的机理需要产生游离的硫醇盐， 各种硫醇保护基是可能的。例如，二硫化物通过还原酶介导的过程而被 还原(Puech等，Antiviral Res.22：155-174(1993))。在酯酶介导的水解后， 硫代酸酯也将产生游离的硫醇盐(Benzaria等，J.Med.Chem.，39(25)： 4958-65(1996))。环状的类似物也是可能的并且显示在分离的大鼠肝细 胞中释放膦酸酯。以下所示的环状二硫化物先前未被描述并且是新颖 的。
式E1 式E1 式E3
其中Rj是烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或烷硫基并且 Rb选自，例如，-OH、-CH3、-H、-O-CH3或单酯前药部分。
其他合适的前药的实例包括由Biller和Magnin(U.S.5,157,027)； Serafinowska等，J.Med.Chem.，38(8)：1372-9(1995)；Starrett等，J.Med. Chem，37：1857(1994)；Martin等，J.Pharm.Sci.76：180(1987)；Alexander 等，Collect.Czech.Chem.Commun，59：1853(1994)；和EP 0632048 A1 举例说明的前酯类。描述的一些结构类是可选择地被取代的，包括在ω 位连接的稠合的内酯(式E4和式E5)并且是通过亚甲基与磷氧连接的、 可选择地被取代的2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(2-oxo-1，3-dioxolenes)(式 E6)，例如：
式E4a 式E4b
式E5a 式E5b
式E6a 式E6b
其中Rm是-H、烷基、环烷基、或杂环烷基；Rb选自，例如，-OH、-CH3、 -H、-O-CH3或单酯前药部分，并Rk是-H、烷基、芳基、烷基芳基、 氰基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、杂环烷基或烷氧基羰基。
式E6的前药是“其中环部分包含碳酸酯或硫代碳酸酯的可选择地被 取代的杂环烷基”的实例。
丙基膦酸酯前酯(乙酯膦酸酯前酯)也能够用于将药物递送至肝细 胞。这些前酯可在丙基的3位包含羟基和羟基衍生物，如式F1中所示。 Rn和Rp基团能够形成环状的环体系，如式F2中所示。膦酸酯的一个或 多个氧可被酯化。
式F1a 式F1b
式F2a 式F2b
其中Rn是烷基、芳基或杂芳基；
Rp是烷基羰基氧基或烷氧基羰基氧基；
Rb选自，例如，-OH、-CH3、-H、-O-CH3或单酯前药部分；并且
Rq是烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、卤素、 氢、羟基、酰氧基或氨基。
已探索了作为磷酸酯前药的氨基磷酸酯衍生物(例如，McGuigan等， J.Med.Chem.，42：393(1999)及其中引用的参考文献)，如式G和式H所 示，其中Rr，例如，是低级烷基、低级芳基、低级芳烷基并且如其中所 述。
式G1 式G2
式H1 式H2
因为与非环状氨基磷酸酯相比环状氨基磷酸酯被推测具有较高稳 定性，还研究了作为膦酸酯前药的环状氨基磷酸酯(例如，Starrett等，J. Med.Chem.，37：1857(1994))。
报导氨基磷酸酯前药的另一类型为S-酰基-2-硫代乙基酯与氨基磷 酸酯的组合(Egron等，Nucleosides&Nucleotides，18，981(1999))，如式J 所示，其中Rc是烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基或芳基氨 基并且Ra是-H、烷基、芳基、烷基芳基、或杂环烷基：
式J
基于文献报道，其他的前药是可能的，例如取代的乙基，例如由 McGuigan等，Bioorg Med.Chem.Lett.，3：1207-1210(1993)所公开的双(三 氯乙基)酯，和由Meier，C.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.7：99-104(1997) 所报导的苯基和苄基结合的核苷酸酯。
“磺酸酯前药”是指在体内化学分解或酶分解为磺酸基团的化合物。 磺酸酯前药的实例包括芳基酯，例如硝基苯基磺酰酯，并且已被证明在 生理条件下生成相应的磺酸(Yan和Muller，J.Med.Chem 47，1031 (2004))。硝基苯基磺酰酯前药的实例为：
当两个R60相同、V＝W且V和W(本文所定义)均指向上方或均指 向下方时，式L的结构具有穿过磷-氧双键的对称面。其中两个-NR60用 -O-替换时的结构也是同样情况。
式L
术语“1，3-丙二醇的环状膦酸酯”、“1，3-丙二醇的环状膦酸酯二酯”、 “2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环壬烷 (2-oxo-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane)”、“2-氧代-[1，3，2]-二氧杂磷杂环壬 烷(2-oxo-[1，3，2]-dioxaphosphonane)”、“二氧杂磷杂环壬烷 (dioxaphosphonane)”是指下式：
式M
短语“V和Z经另外的3-5个原子连接在一起以形成含有5-7个原子 的环状基团，可选择地含有1个杂原子，用与碳原子连接的羟基、酰氧 基、烷硫基羰基氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳 原子距离与磷连接的两个Y基团有3个原子”包括以下：
式N1 式N2
以上所示的结构(左)具有形成5元环状基团的另外的3个碳原子。 这样的环状基团必须具有所列出的待氧化的取代。
短语“V和Z经另外的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，可选 择地含有1个杂原子，所述环状基团与在β位和γ位与同磷连接的G连 接的芳基稠合”包括以下：
式O
短语“V和W经另外的3个原子连接在一起以形成可选择地取代的 环状基团，其含有6个碳原子并被选自由羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧 基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基组成的组的一个取代基取代，所 述取代基与距离与磷连接的Y基团有3个原子的所述另外的碳原子之一 连接”包括以下：
式P
以上结构具有距离Y有3个碳原子的酰氧基取代基、和在新的6元 环上可选择的取代基，-CH3。在以下的位置的每一处必须存在至少一个 氢：与Z连接的碳；标记为“3”的碳的α位的两个碳；和与以上的 “OC(O)CH3”连接的碳。
短语“W和W’经另外的2-5个原子连接在一起以形成环状基团，可 选择地含有0-2个杂原子，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或 取代的杂芳基”包括以下：
式Q
以上结构具有V＝芳基、和对W和W’的螺-稠合环丙基(spiro-fused cyclopropyl group)。
术语“环状的膦酸酯(环状的膦酰胺)(cyclic phosphonamidate)”是指：
式R，
其中Y独立地是-O-或-NR60-。与V连接的碳必须具有C-H键。与Z连 接的碳也必须具有C-H键。
对于本发明的化合物的环1，3-丙基膦酸酯前药，术语“顺式”立体化 学是指V基团与同6元环上的磷原子连接的碳的空间关系。下式显示顺 式立体化学。
式S
对于相同的部分，术语“反式”立体化学是指V基团与同6元环上的 磷原子连接的碳的空间关系。下式显示反式立体化学。
式T
下式显示相同部分的另一反式立体化学。
式U
术语相同部分的“S-构型”、“S-异构体”和“S-前药”是指碳C’的绝对 构型S。下式显示S-立体化学。
式W
术语相同部分的“R-构型”、“R-异构体”和“R-前药”是指碳C’的绝对 构型R。下式显示R-立体化学。
式Y
术语“对映体过量百分率(％ee)”是指光学纯度。其通过使用下式获 得：
[R]-[S][R]+[S]×100=%R-%S]]>
其中[R]是R异构体的量，而[S]是S异构体的量。该式提供了当R是主 要的异构体时的％ee。
术语“对映体富集的(enantioenriched)”或“对映体富集的 (enantiomerically enriched)”是指由一种异构体多于另一种异构体组成的 手性化合物的样品。样品对映体富集的程度通过对应体比例或对映体过 量来量化。
化合物及其用途
本发明的一方面提供了通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、共晶 体及前药：
其中：
D是选自碳环芳基、C1-8-烷基碳环芳基、杂芳基、环烷基或杂环基 的取代基团，其中所述基团被L和可选择地一种或多种另外的基团所取 代；
L是选自以下的基团：氢、碳环芳基、碳环芳氧基-、碳环芳基烷氧 基-、碳环芳基烷羰游基-、碳环芳基羰游基-、碳环芳基-N(R12)-、杂芳基、 杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基羰游基、杂芳基烷羰游基、杂芳基 -N(R12)-、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基-、环烷氧基-、环烷基羰 游基-、环烷基烷羰游基-、环烷基-N(R12)-、杂环基、杂环基氧基-、杂环 基烷氧基-、杂环基羰游基-、杂环基烷羰游基-、杂环基-N(R12)-、烯基、 环烯基或炔基，其中所述基团，除了氢，可选择地被取代；
R12选自氢或C1-3-烷基；
Z是选自-异噁唑-3，5-二基-或-C(O)N(R2)-的基团，条件是当Z是 -C(O)NH-，M是-NHC(O)-，与X的连接是通过C(O)基团并且T是(CH2)n- 时，则A不是-CH2CO2H或-(CH2)q四唑-5-基；
R2是选自氢或C1-8-烷基的基团；或者，
Z和D一起形成基团
其中环A1是4-8元的杂环，可选择地含有选自氧、氮或硫的另外的杂原 子，其中所述A1可选择地被选自C1-4-烷基-或C3-5-环烷基-的基团所取 代；
Y是选自以下的基团：-C(O)-、-O-、-NR26-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、 -CR26R27-或-CF2-；
R26是选自以下的基团：氢或C1-6-烷基、C1-6-全氟烷基和氟；
R1是选自以下的基团：氢、氟或可选择地被最多全氟的氟取代的 C1-8-烷基，或者
R1不存在，Y是-CR27＝，其中所述-CR27＝通过双键与R1存在时连接 的C连接；
R27是选自以下的基团：氢、C1-6-烷基、羟基或氟；
E是选自以下的基团：C1-12-烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C3-8-环 烷基、C4-8-环烯基、碳环芳基、叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己 烯基苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、 4，4-二甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4- 二丙基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己 基苯基、4-叔-丁基苯基苯基或杂芳基，每个基团可选择地被取代；
X是选自以下的基团：亚苯基、杂环单亚芳基(heterocyclic monoarylene)、C5-8-环亚烷基或C5-8-环亚烯基，每个基团可选择地被取 代；
M是选自以下的基团：-C(O)NR30-、-NR30C(O)-、-S(O)2NR30-、 -NR30S(O)2-、-C(S)NR30-、-NR30C(S)-、-O-或-S-；
R30是独立地选自氢或可选择地被最多全氟的氟取代的C1-6-烷基的 基团；
T是选自以下的基团：-(CHR30)n-、亚苯基或5元或6元杂环的单亚 芳基，每个基团可选择地被取代；其中当n＝0时，T不存在并且A直接 与M连接；
A是选自以下的基团：-(CHR36)mCO2H、-(CHR36)mR5、 -(CHR36)mSO3H、-(CHR36)mQSO2R39或-(CHR36)q四唑-5-基；
R5是-P(O)(GR21)G’R21；
R36是选自以下的基团：氢、C1-6-烷基、羟基、氟或-(CH2)pOR38；
p是0或1；
n是0、1、2或3；
m是1、2或3；
q是0、1、2或3；
其中n+m是1、2或3并且n+q是0、1、2或3；
R38是选自氢或可选择地取代的C1-3-烷基的基团；
R39是选自-OH、-NHOH或-NH2的基团；
Q是选自氧或NR43的基团；
R43是独立地选自C1-6-烷基或氢的基团；并且
G和G’各自独立地选自-O-或-NRv-；
其中，
当G和G’均为-O-时，与-O-连接的R21独立地选自-H、烷基、可选 择地取代的芳基、可选择地取代的杂环烷基、可选择地取代的-CH2-杂环 烷基(-CH2-heterocycloakyl)，其中环部分包含碳酸酯或硫代碳酸酯、 可选择地取代的-烷基芳 基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C( O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基 -S-S-S-烷基羟基；或
当G和G’均为-NRv-时，则与-NRv-连接的R21独立地选 自-H、-[C(Rz)2]r-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]r-C(O)SRy和-环亚烷 基-COORy；或
当G是-O-且G’是NRv时，则与-O-连接的R21独立地选自-H、烷基、 可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂环烷基、可选择地取代的CH2- 杂环烷基(-CH2-heterocycloakyl)，其中环部分包含碳酸酯或硫代碳酸 酯、可选择地取代的-烷基芳 基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C( O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基 -S-S-S-烷基羟基，并且与-NRv-连接的R21独立地选自 -H、-[C(Rz)2]r-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]r-C(O)SRy和-环亚烷基 -COORy，其中，如果两个R21均为烷基，则至少一个是高级烷基；或
当G和G’独立地选自-O-和-NRv-时，则R21和R21共同形成包含-烷 基-S-S-烷基-的环状基团，或R21和R21共同为基团
其中
V、W和W’独立地选自由氢、可选择地取代的烷基、可选择地取 代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、 可选择地取代的1-烯基和可选择地取代的1-炔基组成的组；并且
J是-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、 -CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、- ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳 基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、- OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳 基、-(CH2)r-ORz或-(CH2)r-SRz；或
V和J经另外的3-5个原子连接在一起形成含有5-7个原子的环状 基团，其中0-1个原子是杂原子并且剩余的原子是碳；或
V和W经另外的3个碳原子连接在一起形成可选择地取代的环状基 团，其含有6个碳原子或被氢取代的碳并且用选自羟基、酰氧基、烷氧 基羰基氧基、烷基硫基羰基氧基或芳氧基羰基氧基的一个取代基取代， 所述一个取代基与距离与磷连接的G有3个原子的所述碳原子之一连 接；或
J和W经另外的3-5个原子连接在一起形成环状基团，其中0-1个 原子是杂原子并且剩余的原子是碳或被氢取代的碳，并且V必须是芳 基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或
W和W’经另外的2-5个原子连接在一起形成环状基团，其中0-2 个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，其中V必须是芳基、取代的芳基、 杂芳基、或取代的杂芳基；
Rz是Ry或-H；
Ry是烷基、芳基、杂环烷基或芳烷基；
Rx独立地选自-H或烷基，或者Rx和Rx共同形成环亚烷基 (cycloalkylene group)；
Rv是-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基、低级酰基、 C1-6-全氟烷基或NH(CR43R43)fCH3；
f是0、1或2；
r是2或3；
其中，
V、J、W、W’不全是-H，
当J是-Rz时，则V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或 杂环烷基，并且
当Z是-C(O)NH-、M是-NHC(O)-(其中与X的连接是通过C(O)基 团)并且T是(CH2)n-时，则A不是-CH2CO2H或-(CH2)q四唑-5-基。
在一个实施方案中，本发明化合物能够从人类胰高血糖素受体中置 换至少15％的、1000nM的放射性标记的胰高血糖素。优选地，本发明 化合物能够从人类胰高血糖素受体中置换至少16％、17％、18％、19％、 20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、 31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、 42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、 53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、 64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、 75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、 86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、 97％、98％或99％的放射性标记的胰高血糖素，如在实施例A中所描述。
可选择地，本发明化合物的活性可按照实施例A的方法根据从人类 胰高血糖素受体中置换50％放射性标记的胰高血糖素所需的化合物浓 度(IC50值)来描述。优选地，本发明化合物的IC50值小于＜10,000nM、 9,000nM、8,000nM、7,000nM、6,000nM、5,000nM、4,000nM、3,000 nM、2,000nM、1,000nM、900nM、800nM、700nM、600nM、500nM、 400nM、300nM、200nM、100nM、90nM、80nM、70nM、60nM、 50nM、40nM、30nM、25nM、20nM、15nM、10nM或5nM。
再另一个选择中，本发明化合物的活性可根据来自各种物种的肝细 胞中的胰高血糖素的功能性拮抗作用所需的化合物浓度来描述。使用实 施例B的方法测定EC50。优选地，本发明化合物的EC50值小于＜10,000 nM、9,000nM、8,000nM、7,000nM、6,000nM、5,000nM、4,000nM、 3,000nM、2,000nM、1,000nM、900nM、800nM、700nM、600nM、 500nM、400nM、300nM、200nM、100nM、90nM、80nM、70nM、 60nM、50nM、40nM、30nM、25nM、20nM、15nM、10nM或5nM。
本发明化合物还表现出降低动物中血糖的能力。在本发明的各种方 面中，在禁食的或非禁食的(自由进食的)动物中循环的血糖能够被降低 10％与100％之间。降低100％是指血糖水平的完全正常化，不是0％血 糖水平。大鼠中正常的血糖，例如，是约80％mg/dl(禁食的)和约120 mg/dl(进食的)。因此，本发明预期使在被施用10mg/kg本发明化合物 的禁食的或自由进食的动物(例如大鼠)中过多的循环血糖水平降低至少 10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、 21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、 32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、 43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、 54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、 65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、 76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、 87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、 98％或99％。
在一个实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：碳环芳基、 杂芳基、环烷基或杂环基，其中所述基团用L和，可选择地，独立地选 自以下的一个或多个另外的取代基所取代：可选择地取代的C1-6-烷基、 可选择地取代的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的 C3-4-环烷基、可选择地取代的C4-8-环烯基、可选择地取代的C3-8-烷氧基、 可选择地取代的C3-8-烷基硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、 可选择地取代的C3-8-环烷基烷基硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、 可选择地取代的C3-8-环烷硫基、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、 -SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、 -CONR10R10、-NR9COR10、-OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、 -C(O)R9或-COOR9；
其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选择 地取代的芳基；并且
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：碳环芳基、 杂芳基、环烷基或杂环基，其中所述基团用L和，可选择地，独立地选 自以下的一个或多个另外的取代基所取代：可选择地取代的C1-4-烷基、 可选择地取代的C2-4-烯基或可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的 C1-4-烷氧基-、可选择地取代的C3-8-环烷基、可选择地取代的C4-8-环烯 基、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷硫基、卤 素、-CF3、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-NR9SOR10、-SO2NR10R10、 -CONR10R10、-OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10或-C(O)R9；
其中所述杂环基或杂芳基独立地包含独立地选自氮、氧和硫的1、2、 3或4个杂原子；
其中R9是芳烷基、C1-6-烷基或芳基，每个均被独立地选自以下的1、 2或3个取代基可选择地取代：卤素、-NO2、-CN、-ORx、-SRx或-NRxSOR10；
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
其中Rx选自可选择地用最多且包括全卤的一个或多个卤素取代的 C1-3-烷基；并且
其中所述C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-6-炔基用独立地选自卤素、-CN、 -CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、-OR9或C1-6-烷基的1、2或3个取代基 可选地取代。
在另一实施方案中，D是选自苯基或杂芳基的取代的第一基团，其 中所述第一基团用L取代并且用第二基团-(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-取 代以形成第三基团；其中所述-(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-在D上两个相 邻位置连接以形成5元或6元环；其中a是0或1；其中c是1或2；并 且其中每个R11独立地选自氢、C1-6-烷基或氟；
其中所述第三基团可选择地用独立地选自以下的1、2、3或4个取 代基取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选 择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代的 C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-6-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷基硫 基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基 烷基硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷 硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、 -NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选 择地取代的芳基；并且
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：苯基或杂芳 基，其中所述基团用L和，可选择地，独立地选自以下的一个或多个另 外的取代基所取代：卤素、-CF3、-CN、-OR9、-SR9、-C(O)R9、-C1-4-烷 基、-C2-4-烯基、-C2-6-炔基、-O-C1-4-烷基、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、 -C3-6-烷基-CF3、-C2-3-全氟烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-O-C3-6-烷基-CF3、 -OC2-3-全氟烷基、-CH2OR9、-CH2NR9R10、-CH2CONR9R10或 -OCH2CONR9R10；
其中所述杂芳基包含独立地选自氮、氧或硫的1个或2个杂原子；
其中R9选自可选择地用卤素、-CN、-O-C1-3-烷基或-S-C1-3-烷基取 代的C1-6-烷基；其中所述-O-C1-3-烷基或-S-C1-3-烷基的C1-3-烷基可选择 地用最多且包括全卤的一个或多个卤素取代；并且
其中R10选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基或可选择地取代的芳基。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：苯基或杂芳 基，其中所述基团用L和，可选择地，独立地选自以下的一个或多个另 外的取代基所取代：卤素、-CF3、-CN、可选择地取代的C1-6-烷基或可 选择地取代的C1-6-烷氧基-。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：苯基或杂芳 基，其中所述基团用L和，可选择地，独立地选自以下的一个或多个另 外的取代基所取代：卤素、-CF3、-CN、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6- 卤代烷氧基或C1-6-烷氧基-。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：苯基、9元 或10元碳环的双环芳基或杂芳基，其中所述基团用L和，可选择地， 独立地选自以下的一个或多个另外的取代基所取代：F-、Cl-、Br-、-CN、 C1-6-烷基、-CF3、-CH2-CF3、-O-CF3、-O-CH2-CF3或C1-6-烷氧基-。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自苯基、5元或 6元杂环的单芳基、9元或10元碳环双环芳基、9元或10元双环杂芳基、 5元或6元环烷基或5元或6元杂环基，其中所述基团用L和，可选择 地，一个或多个另外的取代基所取代。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：苯基、5元 或6元杂环的单芳基、9元或10元碳环双环芳基、9元或10元双环杂 芳基、5元或6元环烷基或5元或6元杂环基，其中所述基团用L和， 可选择地，独立地选自以下的一个或多个另外的取代基所取代：可选择 地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6- 炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代的C4-8-环烯基、可选 择地取代的C3-8-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷基硫基-、可选择地取 代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基烷基硫基-、可选 择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷硫基、卤素、-CF3、 -NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-NR9SOR10、 -NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、-OC(O)NR10R10、 -CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选 择地取代的芳基；并且
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：苯基、5元 或6元杂环的单芳基、9元或10元碳环双环芳基、9元或10元双环杂 芳基、5元或6元环烷基或5元或6元杂环基，其中所述基团用L和， 可选择地，独立地选自以下的一个或多个另外的取代基所取代：可选择 地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6- 炔基、可选择地取代的C3-8-环烷基、可选择地取代的C4-8-环烯基、可选 择地取代的C3-8-烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地 取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷硫基、卤素、-NO2、-CN、 -NR10R10、-OR9、-CF3、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-NR9SOR10、-NR9SO2R10、 -SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、-OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、 -OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中R9是芳烷基、C1-6-烷基或芳基，每个均可选择地被独立地选自 以下的1、2或3个取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-ORx、-SRx或-NRxSOR10；
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
其中所述C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基可选择地用独立地选自以 下的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、 -OR9或C1-6-烷基。
在另一实施方案中，D是用第二基团-(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-和L 所取代的第一基团，所述第一基团选自苯基、5元或6元杂环的单芳基、 9元或10元碳环双环芳基、9元或10元双环杂芳基、5元或6元环烷基 或5元或6元杂环基；
其中用所述第二基团取代的所述第一基团形成第三基团并且所述 第二基团，-(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-，在D上两个相邻位置连接以形 成5元或6元环；其中a是0或1；其中c是1或2；并且其中每个R11独立地选自氢、C1-6-烷基或氟并且所述第三基团可选择地用独立地选自 以下的1、2、3或4个取代基取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择 地取代的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4- 环烷基、可选择地取代的C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-6-烷氧基、可 选择地取代的C3-8-烷基硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可 选择地取代的C3-8-环烷基烷基硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、 可选择地取代的C3-8-环烷硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、 -SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、 -CONR10R10、-NR9COR10、-OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、 -C(O)R9或-COOR9；
其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选 择地取代的芳基；并且
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：苯基、5元 或6元杂环的单芳基、9元或10元碳环双环芳基、9元或10元双环杂 芳基、5元或6元环烷基或5元或6元杂环基，其中所述基团用L和， 可选择地，独立地选自以下的一个或多个另外的取代基所取代：卤素、 -CN、-CF3、-OR9、-SR9、-C(O)R9、-C1-4-烷基、-C2-4-烯基、-C2-6-炔基、 -O-C1-4-烷基、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-C3-6-烷基-CF3、-C2-3- 全氟烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-O-C3-6-烷基-CF3、-OC2-3-全氟烷基、 -CH2OR9、-CH2NR9R10、-CH2CONR9R10或-OCH2CONR9R10；
其中所述杂芳基或杂环基包含独立地选自氮、氧或硫的一个或两个 杂原子；
其中R9选自芳烷基、C1-6-烷基或芳基，每个均可选择地用卤素、-CN、 -O-C1-3-烷基或-S-C1-3-烷基取代；其中所述-O-C1-3-烷基或-S-C1-3-烷基的 C1-3-烷基可选择地用最多且包括全卤的一个或多个卤素取代；并且
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基或可选择地 取代的芳基；并且
其中Rx选自可选择地用最多且包括全卤的一个或多个卤素取代的 C1-3-烷基。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：取代的苯基 或取代的5元或6元杂环的单芳基，其中所述基团用L和，可选择地， 独立地选自以下的一个或多个另外的取代基所取代：卤素、-CF3、-CN、 可选择地取代的C1-6-烷基或可选择地取代的C1-6-烷氧基-。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：取代的苯基 或取代的5元或6元杂环的单芳基，其中所述基团用L和，可选择地， 独立地选自以下的一个或多个另外的取代基所取代：卤素、-CF3、-CN、 C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷氧基或C1-6-烷氧基-。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：取代的苯基 或取代的5元或6元杂环的单芳基，其中所述基团用L和，可选择地， 独立地选自以下的一个或多个另外的取代基所取代：F-、Cl-、Br-、-CN、 C1-6-烷基、-CF3、-CH2-CF3、O-CF3、-O-CH2-CF3或C1-6-烷氧基-。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：苯基、吡啶 基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻唑基，其 中所述基团用L和，可选择地，一个或多个另外的取代基所取代。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：苯基、吡啶 基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻唑基，其 中所述基团用L和，可选择地，独立地选自以下的一个或多个另外的取 代基所取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可 选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代的 C4-8-环烯基、可选择地取代的C3-8-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷基硫 基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基 烷基硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷 硫基、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、 -NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选择 地取代的芳基；且
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
在另一实施方案中，D是用L取代并用第二基团， -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-，进一步取代以形成第三基团的苯基；其中 所述第二基团，-(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-，在D上两个相邻位置连接 以形成5元或6元环；其中a是0或1；其中c是1或2；并且其中每个 R11独立地选自氢、C1-6-烷基或氟；
其中所述第三基团用独立地选自以下的1、2、3或4个取代基可选 择地取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选 择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代的 C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-6-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷基硫 基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基 烷基硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷 硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、 -NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中，R9是独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可 选择地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：苯基、吡啶 基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻唑基，其 中所述基团用L和，可选择地，独立地选自以下的一个或多个另外的取 代基所取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可 选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-8-环烷基、可选择地取代的 C4-8-环烯基、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷 硫基、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-NR9SOR10、 -SO2NR10R10、-CONR10R10、-OC(O)NR10R10、CH2NR10R10或-C(O)R9；
其中R9是芳烷基、C1-6-烷基或芳基，每个均可选择地被独立地选自 以下的1、2或3个取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-ORx、-SRx或-NRxSOR10；
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；Rx选自可选择地用最多且包 括全卤的一个或多个卤素取代的C1-3-烷基；并且
其中所述C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基可选择地用独立地选自以 下的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、 -OR9或C1-6-烷基。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：苯基、吡啶 基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻唑基，其 中所述基团用L和，可选择地，独立地选自以下的一个或多个另外的取 代基所取代：卤素、-CN、-CF3、-OR9、-SR9、-C(O)R9、-C1-4-烷基、-C2-4- 烯基、-C2-6-炔基、-C1-4-烷氧基-、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-C3-6- 烷基-CF3、-C2-3-全氟烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-O-C3-6-烷基-CF3、-OC2-3- 全氟烷基、-CH2OR9、-CH2NR9R10、-CH2CONR9R10或-OCH2CONR9R10；
其中所述杂芳基包含独立地选自氮、氧或硫的1个或2个杂原子；
其中R9是芳烷基、C1-6-烷基或芳基，每个可选择地用卤素、-CN、 -O-C1-3-烷基或-S-C1-3-烷基取代；其中所述-O-C1-3-烷基或-S-C1-3-烷基的 C1-3-烷基可选择地用最多且包括全卤的一个或多个卤素取代；并且，
其中R10选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基或可选择地取代的芳基。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：苯基、吡啶 基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻唑基，其 中所述基团用L和，可选择地，独立地选自以下的一个或多个另外的取 代基所取代：卤素、-CF3、-CN、可选择地取代的C1-6-烷基或可选择地 取代的C1-6-烷氧基-。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：苯基、吡啶 基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻唑基，其 中所述基团用L和，可选择地，独立地选自以下的一个或多个另外的取 代基所取代：卤素、-CF3、-CN、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷 氧基或C1-6-烷氧基-。
在另一实施方案中，D是取代的基团，所述基团选自：苯基、吡啶 基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻唑基，其 中所述基团用L和，可选择地，独立地选自以下的一个或多个另外的取 代基所取代：F-、Cl-、Br-、-CN、C1-6-烷基、-CF3、-CH2-CF3、O-CF3、 -O-CH2-CF3或C1-6-烷氧基-。
在上述任一实施方案中，D可以用L和1、2、3或4个另外的取代 基取代。其它的实施方案提供了其中D仅用L取代的化合物。
在一个实施方案中，L是选自以下的基团：氢、CF3、苯基、苯基- 氧基-、苯基-C1-6-烷基-氧基-、苯基-C(O)-、苯基-C1-6-烷基-C(O)-、苯基 -N(R12)-、5元或6元杂环的单芳基、5元或6元杂环的单芳基-氧基-、5 元或6元杂环的单芳基-C1-6-烷基-氧基-、5元或6元杂环的单芳基羰游 基-、5元或6元杂环的单芳基-C1-6-烷基-C(O)-、5元或6元杂环的单芳 基-N(R12)-、9元或10元碳环双环芳基、9元或10元碳环双环芳基-氧基 -、9元或10元碳环双环芳基-C1-6-烷基-氧基-、9元或10元碳环双环芳 基-C(O)-、9元或10元碳环双环芳基-C1-6-烷基-C(O)-、9元或10元碳环 双环芳基-N(R12)-、9元或10元双环杂芳基、9元或10元双环杂芳基- 氧基-、9元或10元双环杂芳基-C1-6-烷基-氧基-、9元或10元双环杂芳 基-C(O)-、9元或10元双环杂芳基-C1-6-烷基-C(O)-、9元或10元双环杂 芳基-N(R12)-、5、6、7或8元环烷基、5元或6元环烷基-氧基-、5、6、 7或8元环烷基-C1-6-烷基-氧基-、5、6、7或8元环烷基-C(O)-、5、6、 7或8元环烷基-C1-6-烷基-C(O)-、5、6、7或8元环烷基-N(R12)-、5、6、 7或8元杂环基、5、6、7或8元杂环基-氧基-、5、6、7、8元杂环基-C1-6- 烷基-氧基-或5、6、7、8元杂环基-C1-6-烷基-N(R12)-；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；并且，
其中每个所述基团，除了氢，可选择地被取代。
在另一实施方案中，L是选自以下的基团：氢、CF3、苯基、苯基- 氧基-、苯基-C1-6-烷基-氧基-、苯基-C(O)-、苯基-C1-6-烷基-C(O)-、苯基 -N(R12)-、5元或6元杂环的单芳基、5元或6元杂环的单芳基-氧基-、5 元或6元杂环的单芳基-C1-6-烷基-氧基-、5元或6元杂环的单芳基羰游 基-、5元或6元杂环的单芳基-C1-6-烷基-C(O)-、5元或6元杂环的单芳 基-N(R12)-、9元或10元碳环双环芳基、9元或10元碳环双环芳基-氧基 -、9元或10元碳环双环芳基-C1-6-烷基-氧基-、9元或10元碳环双环芳 基-C(O)-、9元或10元碳环双环芳基-C1-6-烷基-C(O)-、9元或10元碳环 双环芳基-N(R12)-、9元或10元双环杂芳基、9元或10元双环杂芳基- 氧基-、9元或10元双环杂芳基-C1-6-烷基-氧基-、9元或10元双环杂芳 基-C(O)-、9元或10元双环杂芳基-C1-6-烷基-C(O)-、9元或10元双环杂 芳基-N(R12)-、5、6、7或8元环烷基、5元或6元环烷基-氧基-、5、6、 7或8元环烷基-C1-6-烷基-氧基-、5、6、7或8元环烷基-C(O)-、5、6、 7或8元环烷基-C1-6-烷基-C(O)-、5、6、7或8元环烷基-N(R12)-、5、6、 7或8元杂环基、5、6、7或8元杂环基--氧基-、5、6、7、8元杂环基 -C1-6-烷基-氧基-或5、6、7、8元杂环基-C1-6-烷基-N(R12)-；
其中所述基团，除了氢，用选自以下的1、2或3个基团所取代： 卤素、羟基、酰氨基、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6- 烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-6-环烷基、可选择 地取代的C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-8-烷氧基、可选择地取代的 C3-8-烷基硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的 C3-8-环烷基烷基硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的 C3-8-环烷硫基、卤素、-NO2、-CF3、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、 -SO2R9、-NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9、-COOR9、苯基、 苯基-氧基-或苯基-C1-6-烷基-氧基-；
其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基或可选择地取代的 C1-6-烷基；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
在另一实施方案中，L是选自以下的第一基团：氢、CF3、苯基、苯 基-氧基-、苯基-C1-6-烷基-氧基-、苯基-C(O)-、苯基-C1-6-烷基-C(O)-、苯 基-N(R12)-、茚基、5元或6元杂环的单芳基、5元或6元杂环的单芳基- 氧基-、5元或6元杂环的单芳基-C1-6-烷基-氧基-、5元或6元杂环的单 芳基羰游基-、5元、6元杂环的单芳基-C1-6-烷基-C(O)-或5元或6元杂 环的单芳基-N(R12)-、9元或10元双环杂芳基、9元或10元双环杂芳基- 氧基-、9元或10元双环杂芳基-C1-6-烷基-氧基-；
其中所述第一基团用第二基团-(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-取代以形 成第三基团；其中所述-(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-在D上两个相邻位置 连接以形成5元或6元环；其中a是0或1；其中c是1或2；并且其中 每个R11独立地选自氢、C1-6-烷基或氟；
其中所述第三基团可选择地用独立地选自以下的1、2、3或4个取 代基取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选 择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代的 C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-6-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷基硫 基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基 烷基硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷 硫基、卤素、-NO2、CF3、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、 -NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选 择地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
在另一实施方案中，L是选自以下的基团：氢、CF3、苯基、苯基- 氧基-、苯基-C1-6-烷基-氧基-、苯基-C(O)-、苯基-C1-6-烷基-C(O)-、苯基 -N(R12)-、茚基、5元或6元杂环的单芳基、5元或6元杂环的单芳基- 氧基-、5元或6元杂环的单芳基-C1-6-烷基-氧基-、5元或6元杂环的单 芳基羰游基-、5元或6元杂环的单芳基-C1-6-烷基-C(O)-、5元或6元杂 环的单芳基-N(R12)-、9元或10元碳环双环芳基、9元或10元碳环双环 芳基-氧基-、9元或10元碳环双环芳基-C1-6-烷基-氧基-、9元或10元碳 环双环芳基-C(O)-、9元或10元碳环双环芳基-C1-6-烷基-C(O)-、9元或 10元碳环双环芳基-N(R12)-、9元或10元双环杂芳基、9元或10元双环 杂芳基-氧基-、9元或10元双环杂芳基-C1-6-烷基-氧基-、9元或10元双 环杂芳基-C(O)-、9元或10元双环杂芳基-C1-6-烷基-C(O)-、9元或10元 双环杂芳基-N(R12)-、5、6、7或8元环烷基、5元或6元环烷基-氧基-、 5、6、7或8元环烷基-C1-6-烷基-氧基-、5、6、7或8元环烷基-C(O)-、 5、6、7或8元环烷基-C1-6-烷基-C(O)-、5、6、7或8元环烷基-N(R12)-、 5、6、7或8元杂环基、5、6、7或8元杂环基--氧基-、5、6、7、8元 杂环基-C1-6-烷基-氧基-或5、6、7、8元杂环基-C1-6-烷基-N(R12)-；
其中所述基团，除了氢，可选择地用选自以下的1、2或3个基团 取代：卤素、CF3、羟基、酰氨基、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择 地取代的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-6- 环烷基、可选择地取代的C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-8-烷氧基、可 选择地取代的C3-8-烷基硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可 选择地取代的C3-8-环烷基烷基硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、 可选择地取代的C3-8-环烷硫基、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、 -S(O)R9、-SO2R9、-NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、 -NR9COR10、-OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或 -COOR9；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基或可选择地取代的 C1-6-烷基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
在另一实施方案中，L是选自以下的基团：氢、CF3、呋喃基、噻吩 基、噁唑基、噻唑基、苯基、茚基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、吲 哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、 异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉 基、噻吩基-氧基-、苯基-氧基-、吡啶基-氧基-、嘧啶基-氧基-、苯并呋 喃基-氧基-、苯并噻吩基-氧基-、苯并咪唑基-氧基-、呋喃基-氧基-、噻 吩基-氧基-、噁唑基-氧基-、噻唑基-氧基-、苯基-N(R12)-、吡啶基-N(R12)-、 嘧啶基-N(R12)-、苯并呋喃基-N(R12)-、苯并噻吩基-N(R12)-、苯并咪唑基 -N(R12)-、苯并噁唑基-N(R12)-、C3-环烷氧基、C4-环烷氧基、C5-环烷氧 基、C6-环烷氧基、C7-环烷氧基、C8-环烷氧基、C4-环烯基氧基、C5-环 烯基氧基、C6-环烯基氧基、C7-环烯基氧基、C8-环烯基氧基、C3-环烷基 -N(R12)-、C4-环烷基-N(R12)-、C5-环烷基-N(R12)-、C6-环烷基-N(R12)-、 C7-环烷基-N(R12)-、C8-环烷基-N(R12)-、C4-环烯基-N(R12)-、C5-环烯基 -N(R12)-、C6-环烯基-N(R12)-、C7-环烯基-N(R12)-、C8-环烯基-N(R12)-、 C3-环烷基-C1-烷氧基、C3-环烷基-C2-烷氧基、C3-环烷基-C3-烷氧基、C3- 环烷基-C4-烷氧基、C3-环烷基-C5-烷氧基、C3-环烷基-C6-烷氧基、C4-环 烷基-C1-烷氧基、C4-环烷基-C2-烷氧基、C4-环烷基-C3-烷氧基、C4-环烷 基-C4-烷氧基、C4-环烷基-C5-烷氧基、C4-环烷基-C6-烷氧基、C5-环烷基 -C1-烷氧基、C5-环烷基-C2-烷氧基、C5-环烷基-C3-烷氧基、C5-环烷基-C4- 烷氧基、C5-环烷基-C5-烷氧基、C5-环烷基-C6-烷氧基、C6-环烷基-C1-烷 氧基、C6-环烷基-C2-烷氧基、C6-环烷基-C3-烷氧基、C6-环烷基-C4-烷氧 基、C6-环烷基-C5-烷氧基、C6-环烷基-C6-烷氧基、C7-环烷基-C1-烷氧基、 C7-环烷基-C2-烷氧基、C7-环烷基-C3-烷氧基、C7-环烷基-C4-烷氧基、C7- 环烷基-C5-烷氧基、C7-环烷基-C6-烷氧基、C8-环烷基-C1-烷氧基、C8-环 烷基-C2-烷氧基、C8-环烷基-C3-烷氧基、C8-环烷基-C4-烷氧基、C8-环烷 基-C5-烷氧基、C8-环烷基-C6-烷氧基、C4-环烯基氧基、C5-环烯基氧基、 C6-环烯基氧基、C7-环烯基氧基、C8-环烯基氧基、C4-环烯基-C1-烷氧基、 C4-环烯基-C2-烷氧基、C4-环烯基-C3-烷氧基、C4-环烯基-C4-烷氧基、C4- 环烯基-C5-烷氧基、C4-环烯基-C6-烷氧基、C5-环烯基-C1-烷氧基、C5-环 烯基-C2-烷氧基、C5-环烯基-C3-烷氧基、C5-环烯基-C4-烷氧基、C5-环烯 基-C5-烷氧基、C5-环烯基-C6-烷氧基、C6-环烯基-C1-烷氧基、C6-环烯基 -C2-烷氧基、C6-环烯基-C3-烷氧基、C6-环烯基-C4-烷氧基、C6-环烯基-C5- 烷氧基、C6-环烯基-C6-烷氧基、C7-环烯基-C1-烷氧基、C7-环烯基-C2-烷 氧基、C7-环烯基-C3-烷氧基、C7-环烯基-C4-烷氧基、C7-环烯基-C5-烷氧 基、C7-环烯基-C6-烷氧基、C8-环烯基-C1-烷氧基、C8-环烯基-C2-烷氧基、 C8-环烯基-C3-烷氧基、C8-环烯基-C4-烷氧基、C8-环烯基-C5-烷氧基、C8- 环烯基-C6-烷氧基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷氧基、C5- 烷氧基、C6-烷氧基；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中所述基团，除了氢，可选择地用选自以下的1、2或3个基团 取代：卤素、羟基、酰氨基、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代 的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-6-环烷基、 可选择地取代的C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-8-烷氧基、可选择地取 代的C3-8-烷基硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取 代的C3-8-环烷基烷基硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地 取代的C3-8-环烷硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、 -SO2R9、-NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中所述C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-6-炔基可选择地用独立地选自以 下的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、 -OR9或C1-6-烷基；
其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选择 地取代的芳基；并且
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
在另一实施方案中，L是选自以下的基团：氢、CF3、呋喃基、噻吩 基、噁唑基、噻唑基、苯基、茚基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、吲 哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、 异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基-氧基-、噻吩基-氧基-、噁唑基 -氧基-、噻唑基-氧基-、苯基-氧基-、吡啶基-氧基-、嘧啶基-氧基-、苯并 呋喃基-氧基-、苯并噻吩基-氧基-、苯并咪唑基-氧基-、苯基-N(R12)-、吡 啶基-N(R12)-、嘧啶基-N(R12)-、苯并呋喃基-N(R12)-、苯并噻吩基-N(R12)-、 苯并咪唑基-N(R12)-、C3-环烷氧基、C4-环烷氧基、C5-环烷氧基、C6-环 烷氧基、C7-环烷氧基、C8-环烷氧基、C4-环烯基氧基、C5-环烯基氧基、 C6-环烯基氧基、C7-环烯基氧基、C8-环烯基氧基、C1-烷氧基、C2-烷氧 基、C3-烷氧基、C4-烷氧基、C5-烷氧基、C6-烷氧基、C3-环烷基-N(R12)-、 C4-环烷基-N(R12)-、C5-环烷基-N(R12)-、C6-环烷基-N(R12)-、C7-环烷基 -N(R12)-、C8-环烷基-N(R12)-、C4-环烯基-N(R12)-、C5-环烯基-N(R12)-、 C6-环烯基-N(R12)-、C7-环烯基-N(R12)-、C8-环烯基-N(R12)-；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中所述基团，除了氢，可选择地用选自以下的1、2或3个基团 取代：卤素、CF3、羟基、NRw2-C(O)-、NRw2-S(＝O)-、NRw2S(＝O)2-、 -NRw-C(O)-C1-6-烷基、-NRw-S(＝O)-C1-6-烷基和-NRwS(＝O)2-C1-6-烷基、 C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C4-8-环烯基、 C1-8-烷氧基、C3-8-烷基硫基-、C3-8-环烷基烷氧基、C3-8-环烷基烷基硫基-、 C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷硫基、-NO2、-CN、-NR9R9、-OC(O)NR9R9、 -CH2NR9R9、-OC(O)CR9、-C(O)R9或-COOR9；
其中Rw选自-H或C1-6-烷基；
其中所述取代基C1-6-烷基、C2-4-烯基或C2-6-炔基可选择地用独立地 选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、 -NO2、-OR9或C1-6-烷基；并且，
其中R9独立地选自氢或可选择地用独立地选自以下的1、2或3个 取代基取代的C1-6-烷基：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、-OR9或C1-6-烷基。
在另一实施方案中，L是选自以下的基团：氢、CF3、卤、苯基、苯 并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、吲哚基、苯基-氧基-、C3- 环烷基、C6-环烷基-C1-烷氧基、C3-环烷基-、C6-环烯基、全氟甲氧基、 全氟甲硫基；
其中所述苯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、苯 基-氧基-、C3-环烷基、C6-环烷基-C1-烷氧基、环丙基-、C6-环烯基可选 择地用选自以下的1、2或3个基团取代：Cl-、F-、B r-、I-、CF3-、CF3S-、 CF3O-、N(CH3)2S(＝O)2-、N(CH3)2C(O)-、苄基-氧基-、-OH、CH3O-、CH3-、 环丙基-、环己烯基、-NH-S(＝O)2-CH3或-CN。
在另一实施方案中，L是选自以下的基团：氢、CF3、卤、苯基、苯 并呋喃基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、 喹喔啉基、噻吩基-氧基-、苯并噻唑基、茚基、吲哚基、苯氧基-、C3- 环烷基、C6-环烷基-C1-烷氧基、C3-环烷基-、C6-环烯基、全氟甲氧基或 全氟甲硫基；
其中所述苯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹 唑啉基、喹喔啉基、噻吩基-氧基-、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、 苯基-氧基-、C3-环烷基、C6-环烷基-C1-烷氧基、环丙基-、C6-环烯基可 选择地用选自以下的1个或2个基团取代：Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、CF3S-、 CF3O-、N(CH3)2S(＝O)2-、N(CH3)2C(O)-、苄氧基-、-OH、CH3O-、CH3-、 环丙基-、环己烯基、-NH-S(＝O)2-CH3或-CN。
在另一实施方案中，L是选自以下的基团：-H、CF3、苯基、CF3O-、 CF3S-、C6-环烷基-C1-烷氧基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、 苯并噻唑基、茚基、Br-、苯氧基-、用Cl-二取代的苯氧基、环己烯基、 苄基或用Cl-二取代的苄基。
在另一实施方案中，L是用选自以下的一个或多个基团所取代的苯 基：甲基、Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、N(CH3)2C(O)-、N(CH3)2S(＝O)2-、 C6-环烷基-C1-烷氧基、CF3O-、CF3S-、-OH、-NHS(＝O)2CH3、Br-、甲氧 基-、-CN或环丙基。
在另一实施方案中，L是用选自以下的一个或多个基团二取代的苯 基：Cl-、F-、Cl-和F-、苄氧基-和F-、-OH和F-、CF3-和CF3-、F-和CF3-、 Cl-和CF3-、甲氧基-和F-、-CN和F-、-CF3和-CH3、-CH3和-Cl或CH3- 和F-。
在另一实施方案中，L是用甲氧基-取代的和用氟二取代的苯基。
在另一实施方案中，L是-H。
在一个实施方案中，Z是异噁唑-3，5-二基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑-3，5-二基，其中D在所述异噁唑-3，5- 二基的5位连接。
在另一实施方案中，Z是异噁唑-3，5-二基，其中D在所述异噁唑-3，5- 二基的3位连接。
在另一实施方案中，Z是-C(O)N(R2)-；其中所述R2是氢或C1-3-烷 基。
在另一实施方案中，Z是-C(O)NH-。
在另一实施方案中，Z是-C(O)NCH3-。
在另一实施方案中，Z是-C(O)NCH2CH3-。
在另一实施方案中，Z是-C(O)NCH2CH2CH3-。
在一个实施方案中，R1是氢、-F或可选择地取代的C1-3-烷基。
在另一实施方案中，R1是-H。
在另一实施方案中，R1是-CH3。
在另一实施方案中，R1是-CH2CH3。
在另一实施方案中，R1是-CH2CH2CH3。
在另一实施方案中，R1是环丙基。
在另一实施方案中，R1是-CF3。
在另一实施方案中，R1是-CH2CF3。
在另一实施方案中，R1是-F。
在一个实施方案中，E是选自以下的基团：苯基-C2-6-烯基-、苯基 -C2-6-炔基-、苯基-C3-8环烷基-、苯基-C3-8-环烯基-、联苯、杂芳基-C2-6- 烯基-、杂芳基-C2-6-炔基-苯基-、C2-6-烯基-苯基-、C2-6-炔基-杂芳基-、 C2-6-烯基-、C2-6-炔基-杂芳基-叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯 基苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4- 二甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4- 二丙基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己 基苯基、4-叔-丁基苯基苯基或苄基-，每个基团可选择地被取代；其中 所述杂芳基的每一个是5元或6元的杂芳基。
在在另一实施方案中，E是选自以下的基团：苯基、5元或6元杂 芳基、9元或10元双环碳环芳基、9元或10元双环杂芳基、叔-丁基乙 烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、 4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、 4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环 己基苯基、反式-4叔-丁基环己基苯基、4-叔-丁基苯基苯基、C1-12-烷基、 C2-12-烯基、C2-12-炔基、C3-8-环烷基或C4-8-环烯基；其中所述基团可选 择地用独立地选自以下的1至6个基团取代：卤素、-CN、-C1-6-烷基、 卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、 -OR9、-NR10R10、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R10、-OC(O)NR10R10、 -NR9C(O)R9、-OCH2C(O)NR10R10、-C(O)R9或-C(O)OR9、C3-8-环烷基、 C4-8-环烯基、可选择地取代的苯基或可选择地取代的5元或6元杂芳基； 其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基或可选择地取代的芳 基；其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
在另一实施方案中，E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、 (S)-4-叔-丁基环己烯基苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环 己二烯基苯基、4，4-二甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环 己烯基苯基、4，4-二丙基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反 式-4-叔-丁基环己基苯基、4-叔-丁基苯基苯基、C1-12-烷基、C2-12-烯基、 C2-12-炔基、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基或苄基；其中每个基团可选择地用 独立地选自以下的1至3个基团取代：卤素、-CN、-C1-6-烷基、卤素、 -CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OR9、-NR10R10、 可选择地取代的C3-8-环烷基、可选择地取代的C4-8-环烯基、可选择地取 代的苯基或可选择地取代的5元或6元杂芳基；其中，R9独立地选自氢、 可选择地取代的C1-6-烷基或可选择地取代的芳基；其中每个R10独立地 选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择地取代的杂环；其中所 述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选择地包含独立地选自 氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中所述杂环可选择地包 含0、1或2个双键。
在另一实施方案中，E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、 (S)-4-叔-丁基环己烯基苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环 己二烯基苯基、4，4-二甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环 己烯基苯基、4，4-二丙基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反 式-4-叔-丁基环己基苯基、4-叔-丁基苯基苯基、苯基-C2-6-烯基-、苯基-C2-6- 炔基-、苯基-C3-8-环烷基、苯基-C5-8-环烯基-、杂芳基-C2-6-烯基-、杂芳 基-C2-6-炔基-苯基-、C2-6-烯基-苯基-、C2-6-炔基-杂芳基-、C2-6-烯基-、C2-6- 炔基-杂芳基-、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异丙氧基苯 基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基苯基-、异 戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-或苄基，每个基团可选择地被取代；其中 所述杂芳基的每一个是5元或6元杂芳基；其中所述基团用独立地选自 以下的1至6个取代基取代：-C1-6-烷基、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、 -OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR9、-NR10R10、-SR9、-S(O)R9、 -S(O)2R9、-C(O)NR10R10、-OC(O)NR10R10、-NR9C(O)R9、 -OCH2C(O)NR10R10、-C(O)R9或-C(O)OR9；其中R9独立地选自氢、可选 择地取代的C1-6-烷基或可选择地取代的芳基；每个R10独立地选自氢、 可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的芳基或者R10R10连同它们连 接的N一起形成3元至8元的可选择地取代的杂环；其中所述杂环包含 至少一个C原子；其中所述杂环可选择地包含独立地选自氮、氧和硫的 一个或两个另外的杂原子；并且其中所述杂环可选择地包含0、1或2 个双键。
在另一实施方案中，E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、 (S)-4-叔-丁基环己烯基苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环 己二烯基苯基、4，4-二甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环 己烯基苯基、4，4-二丙基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反 式-4-叔-丁基环己基苯基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯 基-、丙氧基苯基-、异丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异 -丁氧基苯基-、戊氧基苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、苯基、 联苯、萘基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、环己烯基、 异噁唑基、C3-C6-环烷基-烷基-、烷基或苄基；其中所述基团用独立地选 自以下的1至6个取代基取代：C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-C6-环烷基 -C1-C6-烷基-、C5-6-环烯基、苯基、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、 -OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR9、-NR10R10、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、 -C(O)NR10R10、-OC(O)NR10R10、-NR9C(O)R9、-OCH2C(O)NR10R10、-C(O)R9或-C(O)OR9；其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基或可选 择地取代的芳基；每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、 可选择地取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元 的可选择地取代的杂环，所述杂环可选择地包含独立地选自氮、氧和硫 的一个或两个另外的杂原子，并且可选择地包含0、1或2个双键。
在另一实施方案中，E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、 (S)-4-叔-丁基环己烯基苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环 己二烯基苯基、4，4-二甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环 己烯基苯基、4，4-二丙基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反 式-4-叔-丁基环己基苯基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯 基-、丙氧基苯基-、异丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异 -丁氧基苯基-、戊氧基苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、苯基、 甲基-苯基-、乙基-苯基-、正-丙基-苯基-、异丙基-苯基-、环丙基-苯基-、 环丙基-甲基-苯基-、环丙基-乙基-苯基-、环丙基-丙基-苯基-、环丙基- 丁基-苯基-、正-丁基-苯基-、仲-丁基-苯基-、叔-丁基-苯基-、环丁基-苯 基-、环丁基-甲基-苯基-、环丁基-乙基-苯基-、环丁基-丙基-苯基-、正- 戊基-苯基-、新戊基-苯基-、异戊基-苯基-、环戊基-苯基-、环戊基-甲基 -苯基-、环戊基-乙基-苯基-、己基-苯基-、甲基-戊基-苯基-、乙基-丁基- 苯基-环己基-苯基-、乙烯基-苯基-、正-丙烯基-苯基-、异丙烯基-苯基-、 正-丁烯基-苯基-、仲-丁烯基-苯基-、叔-丁烯基-苯基-、环丁烯基-苯基-、 正-戊烯基-苯基-、新戊烯基-苯基-、异戊烯基-苯基-、环戊烯基-苯基、 己烯基-苯基-、环己烯基-苯基-、乙炔基-苯基-、正-丙炔基-苯基-、异丙 炔基-苯基-、正-丁炔基-苯基-、仲-丁炔基-苯基-、叔-丁炔基-苯基-、正- 戊炔基和正-己炔基-苯基-；苄基、甲基-苄基-、乙基-苄基-、正-丙基-苄 基-、异丙基-苄基-、环丙基-苄基-、环丙基-甲基-苄基-、环丙基-乙基- 苄基-、环丙基-丙基-苄基-、环丙基-丁基-苄基-、正-丁基-苄基-、仲-丁 基-苄基-、叔-丁基-苄基-、环丁基-苄基-、环丁基-甲基-苄基-、环丁基- 乙基-苄基-、环丁基-丙基-苄基-、正-戊基-苄基-、新戊基-苄基-、异戊基 -苄基-、环戊基-苄基-、环戊基-甲基-苄基-、环戊基-乙基-苄基-、己基- 苄基-、甲基-戊基-苄基-、乙基-丁基-苄基-环己基-苄基-、乙烯基-苄基-、 正-丙烯基-苄基-、异丙烯基-苄基-、正-丁烯基-苄基-、仲-丁烯基-苄基-、 叔-丁烯基-苄基-、环丁烯基-苄基-、正-戊烯基-苄基-、新戊烯基-苄基-、 异戊烯基-苄基-、环戊烯基-苄基-、己烯基-苄基-、环己烯基-苄基-、乙 炔基-苄基-、正-丙炔基-苄基-、异丙炔基-苄基-、正-丁炔基-苄基-、仲- 丁炔基-苄基-、叔-丁炔基-苄基-、正-戊炔基和正-己炔基-苄基-；
其中每个基团可选择地用独立地选自以下的1至6个基团取代：卤 素、-CN、-C1-6-烷基、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、 -OCF2CHF2、-SCF3、-OR9、-NR10R10、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、 -C(O)NR10R10、-OC(O)NR10R10、-NR9C(O)R9、-OCH2C(O)NR10R10、-C(O)R9或-C(O)OR9、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、可选择地取代的苯基或可选择 地取代的5元或6元杂芳基；其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的 C1-6-烷基或可选择地取代的芳基；其中每个R10独立地选自氢、可选择 地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N 一起形成3元至8元的可选择地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一 个C原子；其中所述杂环可选择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或 两个另外的杂原子；并且其中所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
在另一实施方案中，E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、 (S)-4-叔-丁基环己烯基苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环 己二烯基苯基、4，4-二甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环 己烯基苯基、4，4-二丙基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反 式-4-叔-丁基环己基苯基、4-叔-丁基苯基苯基、三氟甲基-苯基-、三氟甲 氧基-苯基-、三氟甲硫基-苯基-、卤代苯基-、联苯-、环丙基-苯基-、环 丙基-丙基-苯基-、叔-丁基-苯基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、丙烯 基-苯基-、环己烯基-苯基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苯基-、4，4-二甲基-戊 -1-烯基-苯基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苯基-、正-己基-苯基-、正-己烯基- 苯基-、3-甲基-苯并噻吩-2-基-、3，5-二甲基-异噁唑-4-基-苯基、4-叔-丁 基-环己烯-1-基-苯基-、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异丙 氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基苯 基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-或5，5-二甲基-环己-1，3-二烯-2-基- 苯基-。
在另一实施方案中，E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、 (S)-4-叔-丁基环己烯基苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环 己二烯基苯基、4，4-二甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环 己烯基苯基、4，4-二丙基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反 式-4-叔-丁基环己基苯基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯 基-、丙氧基苯基-、异丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异 -丁氧基苯基-、戊氧基苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲 基-苄基-、三氟甲-氧基-苄基-(trifluorometh-oxy-benzyl)、三氟甲-硫代- 苄基-(trifluorometh-thio-benzyl)、卤代苄基-、苯基-苄基-、环丙基-苄基-、 环丙基-丙基-苄基-、叔-丁基-苄基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、丙 烯基-苯基-、环己烯基-苄基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苄基-、4，4-二甲基- 戊-1-烯基-苄基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苄基-、正-己基-苄基-、正-己烯 基-苄基-或二甲基-异噁唑-4-基-苄基-。
在一个实施方案中，Y是-O-、-CR26R27-或-CF2-；其中R26是氢或 C1-3-烷基并且其中R27是氢、C1-3-烷基、羟基或氟。
在另一实施方案中，Y是-O-或-CR26R27-；其中，R27是氢或C1-3-烷 基。
在另一实施方案中，Y是-O-。
在另一实施方案中，Y是-CH2-。
在另一实施方案中，Y是-CH(CH3)-。
在另一实施方案中，Y是-CH(CH2CH3)-。
在另一实施方案中，Y是-CH(CH(CH3)2)-。
在另一实施方案中，Y是-C(CH3)2-。
在另一实施方案中，Y是-C(CH3)(CH2CH3)-。
在另一实施方案中，Y是-C(CH2CH3)(CH2CH3)-。
在另一实施方案中，Y是-CF2-。
在另一实施方案中，Y是-CHF-。
在另一实施方案中，Y是-CH(CF3)-。
在另一实施方案中，Y是-CH(OH)-。
在另一实施方案中，Y是-C(CH3)(OH)-。
在另一实施方案中，Y是-C(CF3)(CH3)-。
在一个实施方案中，X是选自以下的基团：亚苯基、杂环单亚芳基、 C5-8-环亚烷基或C5-8-环亚烯基。
其中所述基团可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代： 卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-OR30、C1-6-烷基、C2-6-烯 基或C1-6-炔基；其中，R30是氢或C1-6-烷基。
在另一实施方案中，X是选自以下的基团：亚苯基、5元或6元杂 环的单亚芳基、C5-8-环亚烷基或C5-8-环亚烯基。
其中所述基团可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代： 卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-NO2、-OH、-OCH3、 -OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷 基、C6-烷基、C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C1-炔基、 C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基或C5-炔基C6-炔基。
在另一实施方案中，X是选自以下的基团：亚苯基、5元或6元杂 环的单亚芳基、C5-8-环亚烷基或C5-8-环亚烯基；
其中所述基团可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代： 卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基。
在另一实施方案中，X是选自以下的基团：亚呋喃基(furanylene)、 亚噻吩基、亚噁唑基(oxazolylene)、亚噻唑基(thiazolylene)、亚苯基、亚 吡啶基(pyridylene)或亚嘧啶基(pyrimidinylene)；
其中所述基团可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代： 卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基。
在另一实施方案中，X是亚苯基；
其中所述苯基可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代： 卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基。
在另一实施方案中，X是亚苯基。
在一个实施方案中M是-NHC(O)-。
在另一实施方案中M是-N(CH3)C(O)-。
在另一实施方案中M是-N(CH2CH3)C(O)-。
在另一实施方案中M是-N(CH2CH2CH3)C(O)-。
在另一实施方案中M是-N(C4-6-烷基)C(O)-。
在另一实施方案中M是-C(O)NH-。
在另一实施方案中M是-C(O)N(CH3)-。
在另一实施方案中M是-C(O)N(CH2CH3)-。
在另一实施方案中M是-C(O)N(CH2CH2CH3)-。
在另一实施方案中M是-C(O)N(C4-6-烷基)-。
在另一实施方案中M是-NHS(O)2-。
在另一实施方案中M是-N(CH3)S(O)2-。
在另一实施方案中M是-N(CH2CH3)S(O)2-。
在另一实施方案中M是-N(CH2CH2CH3)S(O)2-。
在另一实施方案中M是-N(C4-6-烷基)S(O)2-。
在另一实施方案中M是-S(O)2NH-。
在另一实施方案中M是-S(O)2N(CH3)-。
在另一实施方案中M是-S(O)2N(CH2CH3)-。
在另一实施方案中M是-S(O)2N(CH2CH2CH3)-。
在另一实施方案中M是-S(O)2N(C4-6-烷基)-。
在另一实施方案中M是-NHC(S)-。
在另一实施方案中M是-N(CH3)C(S)-。
在另一实施方案中M是-N(CH2CH3)C(S)-。
在另一实施方案中M是-N(CH2CH2CH3)C(S)-。
在另一实施方案中M是-N(C4-6-烷基)C(S)-。
在另一实施方案中M是-C(S)NH-。
在另一实施方案中M是-C(S)N(CH3)-。
在另一实施方案中M是-C(S)N(CH2CH3)-。
在另一实施方案中M是-C(S)N(CH2CH2CH3)-。
在另一实施方案中M是-C(S)N(C4-6-烷基)-。
在另一实施方案中M是-O-。
在另一实施方案中M是-S-。
在另一实施方案中M是-S(O)2-。
在一个实施方案中，T不存在并且A直接连接到M。
在另一实施方案中，T是-CHR30-，其中R30是-H或C1-3-烷基。
在另一实施方案中，T是-CHR30CHR30-，其中R30是-H或C1-3-烷基。
在另一实施方案中，T是-CHR30CHR30CHR30-，其中R30是-H或C1-3- 烷基。
在另一实施方案中，T是-CHR30CHR30CHR30-，其中R30是-H或-CH3。
在另一实施方案中，T是-CH2-。
在另一实施方案中，T是-CH2CH2-。
在另一实施方案中，T是-CH2CH2CH2-。
在另一实施方案中，T是-C(CH3)H-。
在另一实施方案中，T是-C(CF3)H-。
在另一实施方案中，T是-C(CH3)HCH2-。
在另一实施方案中，T是-C(CF3)HCH2-。
在另一实施方案中，T是-C(CH3)HCH2CH2-。
在另一实施方案中，T是-C(CF3)HCH2CH2-。
在另一实施方案中，T是-CH2C(CH3)H-。
在另一实施方案中，T是-CH2C(CF3)H-。
在另一实施方案中，T是-CH2C(CH3)HCH2-。
在另一实施方案中，T是-CH2CH2C(CH3)H-。
在另一实施方案中，T是-CH(CH3)CH(CH3)-。
在另一实施方案中，T是-CH(CH3)CH(CH3)CH2-。
在另一实施方案中，T是-CH(CH3)CH2CH(CH3)-。
在另一实施方案中，T是-CH2C(CH3)HC(CH3)H-。
在另一实施方案中，T是-CH(CH2CH3)CH2-。
在另一实施方案中，T是-C(CH2CH3)H-。
在另一实施方案中，T是-C(CH2CH2CH3)H-。
在另一实施方案中，T是-C(CH2CH2CH3)HCH2-。
在另一实施方案中，T是-CH2C(CH2CH3)H-。
在另一实施方案中，T是-CH2C(CH2CH2CH3)H-。
在另一实施方案中，T是亚苯基或5元或6元杂环的单亚芳基环。
在另一实施方案中，T是亚噁唑基。
在另一实施方案中，T是亚苯基。
在另一实施方案中，T是亚吡啶基。
在另一实施方案中，T是亚嘧啶基。
在一个实施方案中，A是-(CHR36)mR5；其中，R5是-P(O)(OH)2、 -P(O)[-O-alk-SC(O)R53]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O) ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-GR21]、 -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]、-P(O)(OH)(GR21)、-P(O)(ORe)(ORe)、-P(O)[ -OCRz2OC(O)Ry](ORe)、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy](ORe)、 或-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy](ORe)；V是芳基或杂芳基、每个可选择地 被取代；Re是-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-(CR572)n芳 基、-(CR572)n环烷基或-(CR572)n杂环烷基，每个可选择地被取代；G 是-O-或-NRv-；当G是-O-时，与-O-连接的R21独立地选自-H、烷基、可 选择地取代的芳基、可选择地取代的杂环烷基、可选择地取代的-CH2- 杂环烷基(-CH2-heterocycloakyl)，其中环部分包含碳酸酯或硫代碳酸 酯、可选择地取代的烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、 -C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基 -S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；或当G 是-NRv-时，则与-NRv-连接的R21独立地选自-H、-[C(Rz)2]r-COORy、 -C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]r-C(O)SRy和-环亚烷基-COORy；并且Rv是-H、 低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基、低级酰基、C1-6-全氟 烷基或NH(CR43R43)fCH3；
每个R57独立地选自由以下组成的组：氢、可选择地取代的-C1-C4烷基、卤素、可选择地取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、可选择地取代 的-S-C1-C4烷基、-NR58R59、可选择地取代的-C2-C4烯基和可选择地取代 的-C2-C4炔基；其中，当一个R57经O、S或N原子连接到C时，则连 接到相同的C的另一个R57是氢，或经碳原子连接；
R58选自氢和可选择地取代的-C1-C4烷基；并且
R59选自由以下组成的组：氢和可选择地取代的-C1-C4烷基、可选择 地取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H。
在另一实施方案中，A是-(CHR36)mR5；R5是-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[- N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR6]、-P(O)[-OCH(V) CH2CH2O-]、-P(O)(ORe)(ORe)、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry](ORe)、-P(O)[-O CRz2OC(O)ORy](ORe)、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy](ORe)或 -P(O)(OH)(NH2)；V是芳基或杂芳基、每个可选择地被取代；Re是-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-(CRa2)n芳基、-(CRa2)n环烷基或-(CRa2)n杂环烷基，每个可选择地被取代；R6是烷基、芳基、-OH、-NH2或-OR7； 并且R7是烷基、芳基、脂环的或芳烷基。
在另一实施方案中，A是-(CHR36)mR5；并且R5是-P(O)(OH)2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔-丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异- 丙 基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)O CH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯 基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲基二氧苯 基]、-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]、-P(O)[-OCH(吡啶-4- 基)CH2CH2O-]、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔-丁 基](OCH3)、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异-丙 基](OCH3)、-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-叔-丁 基](OCH3)、-P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-异-丙 基](OCH3)、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)、-P(O)[-N(H)C( CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)或-P(O)(OH)(NH2)。
在另一实施方案中，A是-(CHR36)mR5；G和G’各自独立地选 自-O-和-NRv-；并且R21和R21一起是基团
其中，V是取代的芳基或取代的杂芳基。
在另外的实施方案中，J是-H，W是-H并且W’是-H。
在另外的实施方案中，V是3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3-氟 苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基或3，5-二氯苯基。
在另外的实施方案中，V基团取代基与连接到R5的P原子的碳之 间的相对立体化学是顺式。
在另外的实施方案中，V基团取代基与连接到R5的P原子的碳之 间的相对立体化学是反式。
在另外的实施方案中，所述化合物在V基团连接处的碳的位置具有 R立体化学。
在另外的实施方案中，所述化合物在V基团连接处的碳的位置具有 S立体化学。
在另一实施方案中，A是-(CHR36)mSO2OR40，其中R40是硝基苯基。
在另一实施方案中，A是-(CHR36)mSO3H、-(CHR36)mQSO2R39或 -(CHR36)q四唑-5-基；m是1、2或3；q是0、1、2或3；R36是氢、羟 基、-OR38、氟或-(CH2)pOR38；Q是氧或NH；其中R38是C1-3-烷基、CF3、 CHF2、CH2CF3或C2-3-全氟烷基并且R39是OH或NH2。
在另一实施方案中，A是-(CHR36)mSO3H、-(CHR36)mQSO3H或 -(CHR36)q四唑-5-基；m是1或2；q是0或1；R36是氢或羟基；并且Q 是氧。
在另一实施方案中，A是-(CH2)mSO3H、-(CH2)mQSO3H或-(CH2)q四 唑-5-基；T不存在；R36是-H、C1-6-烷基或-(CH2)pOR38，m是1或2；q 是0或1；并且Q是-NH；其中R38是C1-3-烷基、CF3、CHF2、CH2CF3或C2-3-全氟烷基。
在另一实施方案中，A是-(CH2)mCO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是选自以下的基团： -(CHR36)mCO2H、-(CHR36)mSO3H、-(CHR36)mQSO2R39或-(CHR36)q四唑-5- 基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR13CO2H；其中R13是选 自以下的基团：氢、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、羟基、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR13)2CO2H；其中R13是选自以下的基团：氢、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、羟基、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR13)3CO2H；其中R13是选自以下的基团：氢、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、羟基、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR13SO3H；其中R13是选 自以下的基团：氢、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、羟基、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR13)2SO3H；其中R13是 选自以下的基团：氢、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、羟基、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR13)3SO3H；其中R13是 选自以下的基团：氢、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、羟基、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR13SO3H；其中R13是选 自以下的基团：氢、C1-烷基、C1-卤代烷基、羟基、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR13)2SO3H；其中R13是 选自以下的基团：氢、C1-烷基、C1-卤代烷基、羟基、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR13)3SO3H；其中R13是 选自以下的基团：氢、C1-烷基、C1-卤代烷基、羟基、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR13)2SO3H；其中R13是 选自以下的基团：氢、C1-3-烷基、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR13)2SO3H；其中R13是 选自以下的基团：氢、C1-3-烷基或C1-3-卤代烷基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR13)2SO3H；其中R13是 选自以下的基团：氢、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、羟基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR13)2SO3H；其中R13是 选自以下的基团：氢、C1-3-烷基羟基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR13)2SO3H；其中R13是 选自以下的基团：氢、C1-3-卤代烷基、羟基、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR13)2SO3H；其中R13是 选自以下的基团：氢或羟基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR13)2SO3H；其中R13是 选自以下的基团：氢、羟基、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR13)2SO3H；其中R13是 选自以下的基团：氢、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR13SO3H；其中R13是选 自以下的基团：氢、C1-3-烷基、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR13SO3H；其中R13是选 自以下的基团：氢、C1-3-烷基或C1-3-卤代烷基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR13SO3H；其中R13是选 自以下的基团：氢、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、羟基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR13SO3H；其中R13是选 自以下的基团：氢、C1-3-烷基羟基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR13SO3H；其中R13是选 自以下的基团：氢、C1-3-卤代烷基、羟基、氯或氟。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR13SO3H；其中R13是选 自以下的基团：氢、羟基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR13SO3H；其中R13是选 自以下的基团：氢、羟基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR13SO3H；其中R13是选 自以下的基团：氢、氯或氟。
在另一实施方案中，A是-(CHR36)mCO2H，其中R36是-H、C1-6-烷基 或-(CH2)pOR38，m是1或2；q是0或1；并且Q是-NH；其中R38是C1-3- 烷基、CF3、CHF2、CH2CF3或C2-3-全氟烷基。
在另一实施方案中，A是-CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2CH2CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2CH(OH)CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2CH2CH2CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CH3)HCO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CF3)HCO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CH3)HCH2CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CF3)HCH2CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CH3)HCH2CH2CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CF3)HCH2CH2CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2C(CH3)HCO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2C(CF3)HCO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2C(CH3)HCH2CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2CH2C(CH3)HCO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(CH3)CH(CH3)CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(CH2CH3)CH2CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CH2CH3)HCO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CH2CH2CH3)HCO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2C(CH2CH3)HCO2H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，A是-(CHR36)mCO2H，其中R36是-H、C1-6-烷基或-(CH2)pOR38，m是1或2；q是0或1；并且Q是-NH； 其中R38是C1-3-烷基、CF3、CHF2、CH2CF3或C2-3-全氟烷基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，A是-CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-CH2CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH2CH2CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH2CH(OH)CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH2CH2CH2CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -C(CH3)HCO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -C(CF3)HCO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -C(CH3)HCH2CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -C(CF3)HCH2CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -C(CH3)HCH2CH2CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -C(CF3)HCH2CH2CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH2C(CH3)HCO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH2C(CF3)HCO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH2C(CH3)HCH2CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH2CH2C(CH3)HCO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH(CH2CH3)CH2CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH(CH2CH3)CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH(CH2CH2CH3)CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH2CH(CH2CH3)CO2H。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是 -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H。
在另一实施方案中，A是-(CHR36)mSO3H。
在另一实施方案中，A是-SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2CH2SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2CH2CH2SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CH3)HSO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CF3)HSO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CH3)HCH2SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CF3)HCH2SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CH3)HCH2CH2SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CF3)HCH2CH2SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2C(CH3)HSO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2C(CF3)HSO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2C(CH3)HCH2SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2CH2C(CH3)HSO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(CH3)CH(CH3)SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(CH2CH3)CH2SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CH2CH3)HSO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CH2CH2CH3)HSO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2C(CH2CH3)HSO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mQSO2R39。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR36QSO2R39。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)2QSO2R39。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)3QSO2R39。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mOSO2R39。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mOSO2OH。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mOSO2NHOH。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mOSO2NH2。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mNR43SO2R39。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2R39。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)2SO2R39。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mNR43SO2OH。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2OH。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)2SO2OH。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mNR43SO2NHOH。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)2SO2NHOH。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mNR43SO2NH2。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NH2。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)2SO2NH2。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)q四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR36-四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)2四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-(CHR36)3四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(OH)-四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(OC1-3-烷基)-四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5- 基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(OH)-四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(CH2OH)-四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHF-四唑-5-基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-(CHR36)q四 唑-5-基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-四唑-5-基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-CHR36-四唑 -5-基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-(CHR36)2四 唑-5-基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-(CHR36)3四 唑-5-基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-CH(C1-6-烷 基)-四唑-5-基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-CH(C1-3-烷 基)-四唑-5-基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-CH(OH)-四 唑-5-基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-CH(CH2OC1-3- 烷基)-四唑-5-基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-CH(OH)-四 唑-5-基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-CH(CH2OH)- 四唑-5-基。
在另一实施方案中，Z是异噁唑基，T不存在并且A是-CHF-四唑-5- 基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR36CH(C1-3-烷基)-四唑-5- 基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR36CH(OH)-四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR36CH(OC1-3-烷基)-四唑 -5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR36CH(CH2OC1-3-烷基)- 四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR36CH(OH)-四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR36CH(CH2OH)-四唑-5- 基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHR36CHF-四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(C1-6-烷基)CHR36-四唑-5- 基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(C1-3-烷基)CHR36-四唑-5- 基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(OH)CHR36-四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(OC1-3-烷基)CHR36-四唑 -5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(CH2OC1-3-烷基)CHR36- 四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(OH)CHR36-四唑-5-基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CH(CH2OH)CHR36-四唑-5- 基。
在另一实施方案中，T不存在并且A是-CHFCHR36-四唑-5-基。
在另一实施方案中，本发明提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、苯基、苯基-氧基-、苯基-C1-6-烷基-氧基 -、苯基-C(O)-、苯基-C1-6-烷基-C(O)-、苯基-N(R12)-、5元或6元杂环的 单芳基、5元或6元杂环的单芳基-氧基-、5元或6元杂环的单芳基-C1-6- 烷基-氧基-、5元或6元杂环的单芳基羰游基-、5元或6元杂环的单芳 基-C1-6-烷基-C(O)-、5元或6元杂环的单芳基-N(R12)-、9元或10元碳环 双环芳基、9元或10元碳环双环芳基-氧基-、9元或10元碳环双环芳基 -C1-6-烷基-氧基-、9元或10元碳环双环芳基-C(O)-、9元或10元碳环双 环芳基-C1-6-烷基-C(O)-、9元或10元碳环双环芳基-N(R12)-、9元或10 元双环杂芳基、9元或10元双环杂芳基-氧基-、9元或10元双环杂芳基 -C1-6-烷基-氧基-、9元或10元双环杂芳基-C(O)-、9元或10元双环杂芳 基-C1-6-烷基-C(O)-、9元或10元双环杂芳基-N(R12)-、5、6、7或8元环 烷基、5元或6元环烷基-氧基-、5、6、7或8元环烷基-C1-6-烷基-氧基-、 5、6、7或8元环烷基-C(O)-、5、6、7或8元环烷基-C1-6-烷基-C(O)-、 5、6、7或8元环烷基-N(R12)-、5、6、7或8元杂环基、5、6、7或8 元杂环基--氧基-、5、6、7、8元杂环基-C1-6-烷基-氧基-或5、6、7、8 元杂环基-C1-6-烷基-N(R12)-；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；并且，
其中每个所述基团，除了氢，可选择地被取代；
D是取代的基团，所述基团选自：碳环芳基、杂芳基、环烷基或杂 环基，其中所述基团是用L取代并用独立地选自以下的1、2、3或4个 取代基所取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、 可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代 的C4-8-环烯基、可选择地取代的C3-8-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷 硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷 基烷硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷 硫基、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、 -NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选择 地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Z是选自以下的基团：异噁唑-3，5-二基、-C(O)N(R2)-；其中所述R2是氢或C1-3-烷基；
R1是选自以下的基团：氢、-F或可选择地取代的C1-3-烷基；
E是选自以下的基团：苯基-C2-6-烯基-、苯基-C2-6-炔基-、苯基-C3-8- 环烷基-、苯基-C4-8-环烯基-、杂芳基-C2-6-烯基-、杂芳基-C2-6-炔基-苯基 -、C2-6-烯基-苯基-、C2-6-炔基-杂芳基-、C2-6-烯基-、C2-6-炔基-杂芳基-、 甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异丙氧基苯基-、丁氧基苯基 -、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基苯基-、异戊氧基苯基-、新 戊氧基苯基-、叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基苯基、(R)-4- 叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二甲基环己烯 基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙基环己烯基 苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯基、4-叔- 丁基苯基苯基或苄基-，每个基团可选择地被取代；其中每个所述杂芳基 是5元或6元的杂芳基；
Y是选自以下的基团：-O-、-CR26R27-或-CF2-；其中R26是氢或C1-3- 烷基并且其中R27是氢、C1-3-烷基、羟基或氟；
X是选自以下的基团：亚苯基、杂环单亚芳基、C5-8-环亚烷基或C5-8- 环亚烯基；
其中X可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代：卤素、 -CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-OR30、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C1-6- 炔基；其中，R30是氢或C1-6-烷基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-N(CH2CH3)C(O)-、 -N(CH2CH2CH3)C(O)-、-N(C4-6-烷基)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH3)-、 -C(O)N(CH2CH3)-、-C(O)N(CH2CH2CH3)-、-C(O)N(C4-6-烷基)-、 -NHS(O)2-、-N(CH3)S(O)2-、-N(CH2CH3)S(O)2-、-N(CH2CH2CH3)S(O)2-、 -N(C4-6-烷基)S(O)2-、-S(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-S(O)2N(CH2CH3)-、 -S(O)2N(CH2CH2CH3)-、-S(O)2N(C4-6-烷基)-、-NHC(S)-、-N(CH3)C(S)-、 -N(CH2CH3)C(S)-、-N(CH2CH2CH3)C(S)-、-N(C4-6-烷基)C(S)-、-C(S)NH-、 -C(S)N(CH3)-、-C(S)N(CH2CH3)-、-C(S)N(CH2CH2CH3)-、-C(S)N(C4-6- 烷基)-、-O-、-S-或-S(O)2-；
T不存在或是选自以下的基团：-CHR30-(其中R30是-H或C1-3-烷基)、 -CHR30CHR30-(其中R30是-H或C1-3-烷基)、-CHR30CHR30CHR30-(其中 R30是-H或C1-3-烷基)、-CHR30CHR30CHR30-(其中R30是-H或-CH3)、 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)H-、-C(CF3)H-、-C(CH3)HCH2-、 -C(CF3)HCH2-、-C(CH3)HCH2CH2-、-C(CF3)HCH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、 -CH2C(CF3)H-、-CH2C(CH3)HCH2-、-CH2CH2C(CH3)H-、 -CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(CH3)CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、 -CH2C(CH3)HC(CH3)H-、-CH(CH2CH3)CH2-、-C(CH2CH3)H-、 -C(CH2CH2CH3)H-、-C(CH2CH2CH3)HCH2-、-CH2C(CH2CH3)H-、 -CH2C(CH2CH2CH3)H-、亚苯基、5元或6元杂环的单亚芳基环、亚噁唑 基、亚苯基、亚吡啶基或亚嘧啶基；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-C(CH2CH3)HCO2H、-C(CH2CH2CH3)HCO2H、 -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H、-CH2C(CH2CH3)HCO2H、 -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H、-SO3H、-CH2SO3H、-CH2CH2SO3H、 -CH2CH2CH2SO3H、-C(CH3)HSO3H、-C(CF3)HSO3H、-C(CH3)HCH2SO3H、 -C(CF3)HCH2SO3H、-C(CH3)HCH2CH2SO3H、-C(CF3)HCH2CH2SO3H、 -CH2C(CH3)HSO3H、-CH2C(CF3)HSO3H、-CH2C(CH3)HCH2SO3H、 -CH2CH2C(CH3)HSO3H、-CH(CH3)CH(CH3)SO3H、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H、-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H、 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H、-CH(CH2CH3)CH2SO3H、 -C(CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H、-CH2C(CH2CH3)HSO3H、-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H、 -(CHR36)mQSO2R39、-CHR36QSO2R39、-(CHR36)2QSO2R39、 -(CHR36)3QSO2R39、-(CHR36)mOSO2R39、-(CHR36)mOSO2OH、 -(CHR36)mOSO2NHOH、-(CHR36)mOSO2NH2、-(CHR36)mNR43SO2R39、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2R39、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2R39、 -(CHR36)mNR43SO2OH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2OH、-(CHR36)m(C1-3- 烷基)2SO2OH、-(CHR36)mNR43SO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NHOH、 -(CHR36)mNR43SO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2NH2、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NH2、-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基、-CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基、 -CHR36CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、 -CHR36CH(OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5- 基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OH)-四唑-5-基、 -CHR36CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(C1-3-烷 基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑-5-基、-CH(OC1-3-烷基)CHR36- 四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑 -5-基、-CH(CH2OH)CHR36-四唑-5-基或-CHFCHR36-四唑-5-基。
在另一实施方案中，本发明提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、苯基、苯基-氧基-、苯基-C1-6-烷基-氧基 -、苯基-C(O)-、苯基-C1-6-烷基-C(O)-、苯基-N(R12)-、5元或6元杂环的 单芳基、5元或6元杂环的单芳基-氧基-、5元或6元杂环的单芳基-C1-6- 烷基-氧基-、5元或6元杂环的单芳基羰游基-、5元或6元杂环的单芳 基-C1-6-烷基-C(O)-、5元或6元杂环的单芳基-N(R12)-、9元或10元碳环 双环芳基、9元或10元碳环双环芳基-氧基-、9元或10元碳环双环芳基 -C1-6-烷基-氧基-、9元或10元碳环双环芳基-C(O)-、9元或10元碳环双 环芳基-C1-6-烷基-C(O)-、9元或10元碳环双环芳基-N(R12)-、9元或10 元双环杂芳基、9元或10元双环杂芳基-氧基-、9元或10元双环杂芳基 -C1-6-烷基-氧基-、9元或10元双环杂芳基-C(O)-、9元或10元双环杂芳 基-C1-6-烷基-C(O)-、9元或10元双环杂芳基-N(R12)-、5、6、7或8元环 烷基、5元或6元环烷基-氧基-、5、6、7或8元环烷基-C1-6-烷基-氧基-、 5、6、7或8元环烷基-C(O)-、5、6、7或8元环烷基-C1-6-烷基-C(O)-、 5、6、7或8元环烷基-N(R12)-、5、6、7或8元杂环基、5、6、7或8 元杂环基--氧基-、5、6、7、8元杂环基-C1-6-烷基-氧基-或5、6、7、8 元杂环基-C1-6-烷基-N(R12)-；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；并且，
其中每个所述基团，除了氢，可选择地被取代；
D是取代的基团，所述基团选自：碳环芳基、杂芳基、环烷基或杂 环基，其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2、3或4个取 代基所取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可 选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代的 C4-8-环烯基、可选择地取代的C3-8-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷硫基 -、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基烷 硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷硫基、 卤素、-NO2、-CF3、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、 -NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选择 地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Z是选自以下的基团：异噁唑-3，5-二基、-C(O)N(R2)-；其中所述R2是氢或C1-3-烷基；
R1是选自以下的基团：氢、-F或可选择地取代的C1-3-烷基；
E是选自以下的基团：苯基、5元或6元杂芳基、9元或10元双环 碳环芳基、9元或10元双环杂芳基、C1-12-烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、 C3-8-环烷基叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基苯基、(R)-4-叔- 丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二甲基环己烯基苯 基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙基环己烯基苯基、 顺式4叔-丁基环己基苯基、反式4-叔-丁基环己基苯基、4-叔-丁基苯基 苯基或C4-8-环烯基；其中每个基团用独立地选自以下的1至6个基团可 选择地取代：卤素、-CN、-C1-6-烷基、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、 -OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR9、-NR10R10、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、 -C(O)NR10R10、-OC(O)NR10R10、-NR9C(O)R9、-OCH2C(O)NR10R10、-C(O)R9或-C(O)OR9、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、可选择地取代的苯基或可选择 地取代的5元或6元杂芳基；其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的 C1-6-烷基或可选择地取代的芳基；其中每个R10独立地选自氢、可选择 地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N 一起形成3元至8元的可选择地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一 个C原子；其中所述杂环可选择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或 两个另外的杂原子；并且其中所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Y是选自以下的基团：-O-、-CR26R27-或-CF2-；其中R26是氢或C1-3- 烷基并且其中R27是氢、C1-3-烷基、羟基或氟；
X是选自以下的基团：亚苯基、杂环单亚芳基、C5-8-环亚烷基或C5-8- 环亚烯基；
其中X可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代：卤素、 -CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-OR30、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C1-6- 炔基；其中，R30是氢或C1-6-烷基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-N(CH2CH3)C(O)-、 -N(CH2CH2CH3)C(O)-、-N(C4-6-烷基)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH3)-、 -C(O)N(CH2CH3)-、-C(O)N(CH2CH2CH3)-、-C(O)N(C4-6-烷基)-、 -NHS(O)2-、-N(CH3)S(O)2-、-N(CH2CH3)S(O)2-、-N(CH2CH2CH3)S(O)2-、 -N(C4-6-烷基)S(O)2-、-S(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-S(O)2N(CH2CH3)-、 -S(O)2N(CH2CH2CH3)-、-S(O)2N(C4-6-烷基)-、-NHC(S)-、-N(CH3)C(S)-、 -N(CH2CH3)C(S)-、-N(CH2CH2CH3)C(S)-、-N(C4-6-烷基)C(S)-、-C(S)NH-、 -C(S)N(CH3)-、-C(S)N(CH2CH3)-、-C(S)N(CH2CH2CH3)-、-C(S)N(C4-6- 烷基)-、-O-、-S-或-S(O)2-；
T不存在或是选自以下的基团：-CHR30-(其中R30是-H或C1-3-烷基)、 -CHR30CHR30-(其中R30是-H或C1-3-烷基)、-CHR30CHR30CHR30-(其中 R30是-H或C1-3-烷基)、-CHR30CHR30CHR30-(其中R30是-H或-CH3)、 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)H-、-C(CF3)H-、-C(CH3)HCH2-、 -C(CF3)HCH2-、-C(CH3)HCH2CH2-、-C(CF3)HCH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、 -CH2C(CF3)H-、-CH2C(CH3)HCH2-、-CH2CH2C(CH3)H-、 -CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(CH3)CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、 -CH2C(CH3)HC(CH3)H-、-CH(CH2CH3)CH2-、-C(CH2CH3)H-、 -C(CH2CH2CH3)H-、-C(CH2CH2CH3)HCH2-、-CH2C(CH2CH3)H-、 -CH2C(CH2CH2CH3)H-、亚苯基、5元或6元杂环的单亚芳基环、亚噁唑 基、亚苯基、亚吡啶基或亚嘧啶基；
A是选自以下的基团：-CO2H-、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-C(CH2CH3)HCO2H、-C(CH2CH2CH3)HCO2H、 -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H、-CH2C(CH2CH3)HCO2H、 -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H、-SO3H、-CH2SO3H、-CH2CH2SO3H、 -CH2CH2CH2SO3H、-C(CH3)HSO3H、-C(CF3)HSO3H、-C(CH3)HCH2SO3H、 -C(CF3)HCH2SO3H、-C(CH3)HCH2CH2SO3H、-C(CF3)HCH2CH2SO3H、 -CH2C(CH3)HSO3H、-CH2C(CF3)HSO3H、-CH2C(CH3)HCH2SO3H、 -CH2CH2C(CH3)HSO3H、-CH(CH3)CH(CH3)SO3H、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H、-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H、 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H、-CH(CH2CH3)CH2SO3H、 -C(CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H、-CH2C(CH2CH3)HSO3H、-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H、 -(CHR36)mQSO2R39、-CHR36QSO2R39、-(CHR36)2QSO2R39、 -(CHR36)3QSO2R39、-(CHR36)mOSO2R39、-(CHR36)mOSO2OH、 -(CHR36)mOSO2NHOH、-(CHR36)mOSO2NH2、-(CHR36)m NR43SO2R39、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2R39、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2R39、 -(CHR36)m NR43SO2OH、-(CHR36)m N(C1-3-烷基)HSO2OH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2OH、-(CHR36)m NR43SO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NHOH、-(CHR36)mNR43SO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)2SO2NH2、-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36-四唑-5-基、 -(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基、 -CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3-烷基)-四唑-5- 基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(CH2OH)- 四唑-5-基、-CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(C1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、-CHR36CH(OC1-3-烷基)-四 唑-5-基、-CHR36CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(OH)-四唑-5- 基、-CHR36CH(CH2OH)-四唑-5-基、-CHR36CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷 基)CHR36-四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36- 四唑-5-基、-CH(OC1-3-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷 基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑-5-基、-CH(CH2OH)CHR36-四 唑-5-基或-CHFCHR36-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、苯基、苯基-氧基-、苯基-C1-6-烷基-氧基 -、苯基-C(O)-、苯基-C1-6-烷基-C(O)-、苯基-N(R12)-、5元或6元杂环的 单芳基、5元或6元杂环的单芳基-氧基-、5元或6元杂环的单芳基-C1-6- 烷基-氧基-、5元或6元杂环的单芳基羰游基-、5元或6元杂环的单芳 基-C1-6-烷基-C(O)-、5元或6元杂环的单芳基-N(R12)-、9元或10元碳环 双环芳基、9元或10元碳环双环芳基-氧基-、9元或10元碳环双环芳基 -C1-6-烷基-氧基-、9元或10元碳环双环芳基-C(O)-、9元或10元碳环双 环芳基-C1-6-烷基-C(O)-、9元或10元碳环双环芳基-N(R12)-、9元或10 元双环杂芳基、9元或10元双环杂芳基-氧基-、9元或10元双环杂芳基 -C1-6-烷基-氧基-、9元或10元双环杂芳基-C(O)-、9元或10元双环杂芳 基-C1-6-烷基-C(O)-、9元或10元双环杂芳基-N(R12)-、5、6、7或8元环 烷基、5元或6元环烷基-氧基-、5、6、7或8元环烷基-C1-6-烷基-氧基-、 5、6、7或8元环烷基-C(O)-、5、6、7或8元环烷基-C1-6-烷基-C(O)-、 5、6、7或8元环烷基-N(R12)-、5、6、7或8元杂环基、5、6、7或8 元杂环基--氧基-、5、6、7、8元杂环基-C1-6-烷基-氧基-或5、6、7、8 元杂环基-C1-6-烷基-N(R12)-；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；并且，
其中每个所述基团，除了氢，可选择地被取代；
D是取代的基团，所述基团选自：碳环芳基、杂芳基、环烷基或杂 环基，其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2、3或4个取 代基所取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可 选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代的 C4-8-环烯基、可选择地取代的C3-8-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷硫基 -、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基烷 硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷硫基、 卤素、-NO2、-CN、-CF3、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、 -NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选择 地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Z是选自以下的基团：异噁唑-3，5-二基、-C(O)N(R2)-；其中所述 R2是氢或C1-3-烷基；
R1是选自以下的基团：氢、-F或可选择地取代的C1-3-烷基；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、C1-12-烷基、C2-12-烯基、C2-12- 炔基、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基或苄基；其中每个基团可选择地用独立 地选自以下的1至3个基团取代：卤素、-CN、-C1-6-烷基、卤素、-CHF2、 -CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OR9、-NR10R10、可选 择地取代的C3-8-环烷基、可选择地取代的C4-8-环烯基、可选择地取代的 苯基或可选择地取代的5元或6元杂芳基；其中，R9独立地选自氢、可 选择地取代的C1-6-烷基或可选择地取代的芳基；其中每个R10独立地选 自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的芳基或者R10R10连同 它们连接的N一起形成3元至8元的可选择地取代的杂环；其中所述杂 环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选择地包含独立地选自氮、氧 和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中所述杂环可选择地包含0、1 或2个双键；
Y是选自以下的基团：-O-、-CR26R27-或-CF2-；其中R26是氢或C1-3- 烷基并且其中R27是氢、C1-3-烷基、羟基或氟；
X是选自以下的基团：亚苯基、杂环单亚芳基、C5-8-环亚烷基或C5-8- 环亚烯基；
其中X可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代：卤素、 -CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-OR30、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C1-6- 炔基；其中，R30是氢或C1-6-烷基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-N(CH2CH3)C(O)-、 -N(CH2CH2CH3)C(O)-、-N(C4-6-烷基)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH3)-、 -C(O)N(CH2CH3)-、-C(O)N(CH2CH2CH3)-、-C(O)N(C4-6-烷基)-、 -NHS(O)2-、-N(CH3)S(O)2-、-N(CH2CH3)S(O)2-、-N(CH2CH2CH3)S(O)2-、 -N(C4-6-烷基)S(O)2-、-S(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-S(O)2N(CH2CH3)-、 -S(O)2N(CH2CH2CH3)-、-S(O)2N(C4-6-烷基)-、-NHC(S)-、-N(CH3)C(S)-、 -N(CH2CH3)C(S)-、-N(CH2CH2CH3)C(S)-、-N(C4-6-烷基)C(S)-、-C(S)NH-、 -C(S)N(CH3)-、-C(S)N(CH2CH3)-、-C(S)N(CH2CH2CH3)-、-C(S)N(C4-6- 烷基)-、-O-、-S-、-S(O)2-；
T不存在或是选自以下的基团：-CHR30-(其中R30是-H或C1-3-烷基)、 -CHR30CHR30-(其中R30是-H或C1-3-烷基)、-CHR30CHR30CHR30-(其中 R30是-H或C1-3-烷基)、-CHR30CHR30CHR30-(其中R30是-H或-CH3)、 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)H-、-C(CF3)H-、-C(CH3)HCH2-、 -C(CF3)HCH2-、-C(CH3)HCH2CH2-、-C(CF3)HCH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、 -CH2C(CF3)H-、-CH2C(CH3)HCH2-、-CH2CH2C(CH3)H-、 -CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(CH3)CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、 -CH2C(CH3)HC(CH3)H-、-CH(CH2CH3)CH2-、-C(CH2CH3)H-、 -C(CH2CH2CH3)H-、-C(CH2CH2CH3)HCH2-、-CH2C(CH2CH3)H-、 -CH2C(CH2CH2CH3)H-、亚苯基、5元或6元杂环的单亚芳基环、亚噁唑 基、亚苯基、亚吡啶基或亚嘧啶基；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-C(CH2CH3)HCO2H、-C(CH2CH2CH3)HCO2H、 -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H、-CH2C(CH2CH3)HCO2H、 -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H、-SO3H、-CH2SO3H、-CH2CH2SO3H、 -CH2CH2CH2SO3H、-C(CH3)HSO3H、-C(CF3)HSO3H、-C(CH3)HCH2SO3H、 -C(CF3)HCH2SO3H、-C(CH3)HCH2CH2SO3H、-C(CF3)HCH2CH2SO3H、 -CH2C(CH3)HSO3H、-CH2C(CF3)HSO3H、-CH2C(CH3)HCH2SO3H、 -CH2CH2C(CH3)HSO3H、-CH(CH3)CH(CH3)SO3H、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H、-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H、 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H、-CH(CH2CH3)CH2SO3H、 -C(CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H、-CH2C(CH2CH3)HSO3H、-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H、 -(CHR36)mQSO2R39、-CHR36QSO2R39、-(CHR36)2QSO2R39、 -(CHR36)3QSO2R39、-(CHR36)mOSO2R39、-(CHR36)mOSO2OH、 -(CHR36)mOSO2NHOH、-(CHR36)mOSO2NH2、-(CHR36)mNR43SO2R39、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2R39、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2R39、 -(CHR36)mNR43SO2OH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2OH、-(CHR36)mN(C1-3- 烷基)2SO2OH、-(CHR36)mNR43SO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NHOH、 -(CHR36)mNR43SO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2NH2、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NH2、-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基、-CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基、 -CHR36CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、 -CHR36CH(OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5- 基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OH)-四唑-5-基、 -CHR36CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(C1-3-烷 基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑-5-基、-CH(OC1-3-烷基)CHR36- 四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑 -5-基、-CH(CH2OH)CHR36-四唑-5-基或-CHFCHR36-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、苯基、苯基-氧基-、苯基-C1-6-烷基-氧基 -、-苯基-C(O)-、苯基-C1-6-烷基-C(O)-、苯基-N(R12)-、5元或6元杂环的 单芳基、5元或6元杂环的单芳基-氧基-、5元或6元杂环的单芳基-C1-6- 烷基-氧基-、5元或6元杂环的单芳基羰游基-、5元或6元杂环的单芳 基-C1-6-烷基-C(O)-、5元或6元杂环的单芳基-N(R12)-、9元或10元碳环 双环芳基、9元或10元碳环双环芳基-氧基-、9元或10元碳环双环芳基 -C1-6-烷基-氧基-、9元或10元碳环双环芳基-C(O)-、9元或10元碳环双 环芳基-C1-6-烷基-C(O)-、9元或10元碳环双环芳基-N(R12)-、9元或10 元双环杂芳基、9元或10元双环杂芳基-氧基-、9元或10元双环杂芳基 -C1-6-烷基-氧基-、9元或10元双环杂芳基-C(O)-、9元或10元双环杂芳 基-C1-6-烷基-C(O)-、9元或10元双环杂芳基-N(R12)-、5、6、7或8元环 烷基、5元或6元环烷基-氧基-、5、6、7或8元环烷基-C1-6-烷基-氧基-、 5、6、7或8元环烷基-C(O)-、5、6、7或8元环烷基-C1-6-烷基-C(O)-、 5、6、7或8元环烷基-N(R12)-、5、6、7或8元杂环基、5、6、7或8 元杂环基--氧基-、5、6、7、8元杂环基-C1-6-烷基-氧基-或5、6、7、8 元杂环基-C1-6-烷基-N(R12)-；
其中L，除了氢，用选自以下的1、2或3个基团所取代：卤素、羟 基、酰氨基、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可 选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-6-环烷基、可选择地取代的 C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-8-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷硫基 -、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基烷 硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷硫基、 卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-NR9SOR10、 -NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、-OC(O)NR10R10、 -CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9、苯基、苯基-氧基-、苯基 -C1-6-烷基-氧基-，
其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选择 地取代的芳基；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选 择地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
D是取代的基团，所述基团选自：碳环芳基、杂芳基、环烷基或杂 环基，其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2、3或4个取 代基所取代：可选择地取代的C1-4-烷基、可选择地取代的C2-4-烯基或可 选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C1-4-烷氧基-、可选择地取代 的C3-8-环烷基、可选择地取代的C4-8-环烯基、可选择地取代的C3-8-环 烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷硫基、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR10R10、 -OR9、-SR9、-NR9SOR10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-OC(O)NR10R10、 -CH2NR10R10或-C(O)R9；
其中所述杂环基或杂芳基独立地包含独立地选自氮、氧和硫的1、2、 3或4个杂原子；
其中R9是芳烷基、C1-6-烷基或芳基，每个均被独立地选自以下的1、 2或3个取代基可选择地取代：卤素、-NO2、-CN、-ORx、-SRx或-NRxSOR10；
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
其中Rx选自可选择地用最多且包括全卤的一个或多个卤素取代的 C1-3-烷基；并且，
其中所述C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-6-炔基可选择地用独立地选自以 下的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、 -OR9或C1-6-烷基；
Z是选自以下的基团：异噁唑-3，5-二基(其中D在所述异噁唑-3，5- 二基的5位连接)、异噁唑-3，5-二基(其中，D在所述异噁唑-3，5-二基的 3位连接)、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-C(O)NCH2CH3-或 -C(O)NCH2CH2CH3-；
R1是选自以下的基团：-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、环丙基、 -CF3、-CH2CF3或-F；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、苯基-C2-6-烯基-、苯基-C2-6-炔 基-、杂芳基-C2-6-烯基-、杂芳基-C2-6-炔基-苯基-、C2-6-烯基-苯基-、C2-6- 炔基-杂芳基-、C2-6-烯基-、C2-6-炔基-杂芳基-或苄基，每个可选择地被 取代；其中每个所述杂芳基是5元或6元杂芳基；其中所述基团用独 立地选自以下的1至6个取代基取代：-C1-6-烷基、卤素、-CHF2、-CF3、 -OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR9、-NR10R10、-SR9、 -S(O)R9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R10、-OC(O)NR10R10、-NR9C(O)R9、 -OCH2C(O)NR10R10、-C(O)R9或-C(O)OR9；其中，R9独立地选自氢、可 选择地取代的C1-6-烷基或可选择地取代的芳基；每个R10独立地选自氢、 可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的芳基或者R10R10连同它们连 接的N一起形成3元至8元的可选择地取代的杂环；其中所述杂环包含 至少一个C原子；其中所述杂环可选择地包含独立地选自氮、氧和硫的 一个或两个另外的杂原子；并且其中所述杂环可选择地包含0、1或2 个双键；
Y是选自以下的基团：-O-或-CR26R27-；其中，R27是氢或C1-3-烷基；
X是选自以下的基团：亚苯基、5元或6元杂环的单亚芳基、C5-8- 环亚烷基或C5-8-环亚烯基；
其中X可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代：卤素、 -CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-NO2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C1-炔基、C2-炔基、 C3-炔基、C4-炔基或C5-炔基C6-炔基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-、-O-、-S-、-S(O)2-；
T不存在或是选自以下的基团：-CHR30CHR30CHR30-(其中R30是-H 或-CH3)、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)H-，T是-C(CF3)H-、 -C(CH3)HCH2-，T 是-C(CF3)HCH2-、-C(CH3)HCH2CH2-、 -C(CF3)HCH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、CH2C(CF3)H-、-CH2C(CH3)HCH2-、 -CH2CH2C(CH3)H-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(CH3)CH(CH3)CH2-、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)HC(CH3)H-、-CH(CH2CH3)CH2-、 -C(CH2CH3)H-、-C(CH2CH2CH3)H-、-C(CH2CH2CH3)HCH2-、 -CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(CH2CH2CH3)H-、亚噁唑基、亚苯基、亚吡啶 基或亚嘧啶基；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-C(CH2CH3)HCO2H、-C(CH2CH2CH3)HCO2H、 -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H、-CH2C(CH2CH3)HCO2H、 -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H、-SO3H、-CH2SO3H、-CH2CH2SO3H、 -CH2CH2CH2SO3H、-C(CH3)HSO3H、-C(CF3)HSO3H、-C(CH3)HCH2SO3H、 -C(CF3)HCH2SO3H、-C(CH3)HCH2CH2SO3H、-C(CF3)HCH2CH2SO3H、 -CH2C(CH3)HSO3H、-CH2C(CF3)HSO3H、-CH2C(CH3)HCH2SO3H、 -CH2CH2C(CH3)HSO3H、-CH(CH3)CH(CH3)SO3H、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H、-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H、 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H、-CH(CH2CH3)CH2SO3H、 -C(CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H、-CH2C(CH2CH3)HSO3H、-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H、 -(CHR36)mQSO2R39、-CHR36QSO2R39、-(CHR36)2QSO2R39、 -(CHR36)3QSO2R39、-(CHR36)mOSO2R39、-(CHR36)mOSO2OH、 -(CHR36)mOSO2NHOH、-(CHR36)mOSO2NH2、-(CHR36)mNR43SO2R39、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2R39、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2R39、 -(CHR36)mNR43SO2OH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2OH、-(CHR36)mN(C1-3- 烷基)2SO2OH、-(CHR36)mNR43SO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NHOH、 -(CHR36)mNR43SO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2NH2、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NH2、-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基、-CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基、 -CHR36CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、 -CHR36CH(OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5- 基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OH)-四唑-5-基、 -CHR36CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(C1-3-烷 基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑-5-基、-CH(OC1-3-烷基)CHR36- 四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑 -5-基、-CH(CH2OH)CHR36-四唑-5-基或-CHFCHR36-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的第一基团：氢、苯基、苯基-氧基-、苯基-C1-6-烷基- 氧基-、苯基-C(O)-、苯基-C1-6-烷基-C(O)-、苯基-N(R12)-、茚基、5元或 6元杂环的单芳基、5元或6元杂环的单芳基-氧基-、5元或6元杂环的 单芳基-C1-6-烷基-氧基-、5元或6元杂环的单芳基羰游基-、5元、6元 杂环的单芳基-C1-6-烷基-C(O)-或5元或6元杂环的单芳基-N(R12)-、9 元或10元双环杂芳基、9元或10元双环杂芳基-氧基-、9元或10元双 环杂芳基-C1-6-烷基-氧基-；
其中所述第一基团用第二基团-(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-取代以形 成第三基团；其中所述-(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-在D上两个相邻位置 连接以形成5元或6元环；其中a是0或1；其中c是1或2；并且其中 每个R11独立地选自氢、C1-6-烷基或氟；
其中所述第三基团可选择地用独立地选自以下的1、2、3或4个取 代基取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选 择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代的 C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-6-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷硫基 -、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基烷 硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷硫基、 卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-NR9SOR10、 -NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、-OC(O)NR10R10、 -CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选 择地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
D是取代的第一基团，所述第一基团选自：苯基或杂芳基；
其中所述第一基团用L取代并用第二基团 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-进一步取代以形成第三基团；其中所述 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-在D上两个相邻位置连接以形成5元或6元 环；其中a是0或1；其中c是1或2；并且其中每个R11独立地选自氢、 C1-6-烷基或氟；
其中所述第三基团可选择地用独立地选自以下的1、2、3或4个取 代基取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选 择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代的 C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-6-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷硫基 -、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基烷 硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷硫基、 卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-NR9SOR10、 -NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、-OC(O)NR10R10、 -CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选 择地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Z是选自以下的基团：异噁唑-3，5-二基(其中D在所述异噁唑-3，5- 二基的5位连接)、异噁唑-3，5-二基(其中D在所述异噁唑-3，5-二基的3 位连接)、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-C(O)NCH2CH3-或-C(O)NCH2CH2CH3-；
R1是选自以下的基团：-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、环丙基、 -CF3、-CH2CF3或-F；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、苯基、联苯、萘基、苯并噻吩 基、苯并异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、环己烯基、异噁唑基、C3-C6- 环烷基-烷基-、烷基或苄基；其中所述基团用独立地选自以下的1至6 个取代基取代：C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基-、C5-6- 环烯基、苯基、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、 -SCF3、-OR9、-NR10R10、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R10、 -OC(O)NR10R10、-NR9C(O)R9、-OCH2C(O)NR10R10、-C(O)R9或-C(O)OR9； 其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基或可选择地取代的芳 基；每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代 的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择地取 代的杂环，所述杂环可选择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个 另外的杂原子，并且可选择地包含0、1或2个双键；
Y是选自以下的基团：-O-或-CR26R27-；其中，R27是氢或C1-3-烷基；
X是选自以下的基团：亚苯基、5元或6元杂环的单亚芳基、C5-8- 环亚烷基或C5-8-环亚烯基；
其中X可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代：卤素、 -CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-NO2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C1-炔基、C2-炔基、 C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-、-O-、-S-或-S(O)2-；
T不存在，或是选自以下的基团：-CHR30CHR30CHR30-(其中R30是-H或-CH3)、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)H-、-C(CF3)H-、 -C(CH3)HCH2-、-C(CF3)HCH2-、-C(CH3)HCH2CH2-、-C(CF3)HCH2CH2-、 -CH2C(CH3)H-、-CH2C(CF3)H-、-CH2C(CH3)HCH2-、-CH2CH2C(CH3)H-、 -CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(CH3)CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、 -CH2C(CH3)HC(CH3)H-、-CH(CH2CH3)CH2-、-C(CH2CH3)H-、 -C(CH2CH2CH3)H-、-C(CH2CH2CH3)HCH2-、-CH2C(CH2CH3)H-、 -CH2C(CH2CH2CH3)H-、亚噁唑基、亚苯基、亚吡啶基或亚嘧啶基；并 且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-C(CH2CH3)HCO2H、-C(CH2CH2CH3)HCO2H、 -C(CH2CH2CH2)HCH2CO2H、-CH2C(CH2CH3)HCO2H、 -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H、-SO3H、-CH2SO3H、-CH2CH2SO3H、 -CH2CH2CH2SO3H、-C(CH3)HSO3H、-C(CF3)HSO3H、-C(CH3)HCH2SO3H、 -C(CF3)HCH2SO3H、-C(CH3)HCH2CH2SO3H、-C(CF3)HCH2CH2SO3H、 -CH2C(CH3)HSO3H、-CH2C(CF3)HSO3H、-CH2C(CH3)HCH2SO3H、 -CH2CH2C(CH3)HSO3H、-CH(CH3)CH(CH3)SO3H、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H、-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H、 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H、-CH(CH2CH3)CH2SO3H、 -C(CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H、-CH2C(CH2CH3)HSO3H、-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H、 -(CHR36)mQSO2R39、-CHR36QSO2R39、-(CHR36)2QSO2R39、 -(CHR36)3QSO2R39、-(CHR36)mOSO2R39、-(CHR36)mOSO2OH、 -(CHR36)mOSO2NHOH、-(CHR36)mOSO2NH2、-(CHR36)mNR43SO2R39、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2R39、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2R39、 -(CHR36)mNR43SO2OH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2OH、-(CHR36)mN(C1-3- 烷基)2SO2OH、-(CHR36)mNR43SO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NHOH、 -(CHR36)mNR43SO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2NH2、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NH2、-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基、-CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基、 -CHR36CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、 -CHR36CH(OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5- 基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OH)-四唑-5-基、 -CHR36CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(C1-3-烷 基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑-5-基、-CH(OC1-3-烷基)CHR36- 四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑 -5-基、-CH(CH2OH)CHR36-四唑-5-基或-CHFCHR36-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、呋喃基(furanyl)、噻吩基、噁唑基、噻 唑基、苯基、茚基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噁唑 基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑 啉基、喹喔啉基、噻吩基-氧基-、苯基-氧基-、吡啶基-氧基-、嘧啶基- 氧基-、苯并呋喃基-氧基-、苯并噻吩基-氧基-、苯并咪唑基-氧基-、呋喃 基-氧基-、噻吩基-氧基-、噁唑基-氧基-、噻唑基-氧基-、苯基-N(R12)-、 吡啶基-N(R12)-、嘧啶基-N(R12)-、苯并呋喃基-N(R12)-、苯并噻吩基 -N(R12)-、苯并咪唑基-N(R12)-、苯并噁唑基-N(R12)-、C3-环烷氧基、C4- 环烷氧基、C5-环烷氧基、C6-环烷氧基、C7-环烷氧基、C8-环烷氧基、 C4-环烯基氧基、C5-环烯基氧基、C6-环烯基氧基、C7-环烯基氧基、C8- 环烯基氧基、C3-环烷基-N(R12)-、C4-环烷基-N(R12)-、C5-环烷基-N(R12)-、 C6-环烷基-N(R12)-、C7-环烷基-N(R12)-、C8-环烷基-N(R12)-、C4-环烯基 -N(R12)-、C5-环烯基-N(R12)-、C6-环烯基-N(R12)-、C7-环烯基-N(R12)-、 C8-环烯基-N(R12)-、C3-环烷基-C1-烷氧基、C3-环烷基-C2-烷氧基、C3-环 烷基-C3-烷氧基、C3-环烷基-C4-烷氧基、C3-环烷基-C5-烷氧基、C3-环烷 基-C6-烷氧基、C4-环烷基-C1-烷氧基、C4-环烷基-C2-烷氧基、C4-环烷基 -C3-烷氧基、C4-环烷基-C4-烷氧基、C4-环烷基-C5-烷氧基、C4-环烷基-C6- 烷氧基、C5-环烷基-C1-烷氧基、C5-环烷基-C2-烷氧基、C5-环烷基-C3-烷 氧基、C5-环烷基-C4-烷氧基、C5-环烷基-C5-烷氧基、C5-环烷基-C6-烷氧 基、C6-环烷基-C1-烷氧基、C6-环烷基-C2-烷氧基、C6-环烷基-C3-烷氧基、 C6-环烷基-C4-烷氧基、C6-环烷基-C5-烷氧基、C6-环烷基-C6-烷氧基、C7- 环烷基-C1-烷氧基、C7-环烷基-C2-烷氧基、C7-环烷基-C3-烷氧基、C7-环 烷基-C4-烷氧基、C7-环烷基-C5-烷氧基、C7-环烷基-C6-烷氧基、C8-环烷 基-C1-烷氧基、C8-环烷基-C2-烷氧基、C8-环烷基-C3-烷氧基、C8-环烷基 -C4-烷氧基、C8-环烷基-C5-烷氧基、C8-环烷基-C6-烷氧基、C4-环烯基氧 基、C5-环烯基氧基、C6-环烯基氧基、C7-环烯基氧基、C8-环烯基氧基、 C4-环烯基-C1-烷氧基、C4-环烯基-C2-烷氧基、C4-环烯基-C3-烷氧基、C4- 环烯基-C4-烷氧基、C4-环烯基-C5-烷氧基、C4-环烯基-C6-烷氧基、C5-环 烯基-C1-烷氧基、C5-环烯基-C2-烷氧基、C5-环烯基-C3-烷氧基、C5-环烯 基-C4-烷氧基、C5-环烯基-C5-烷氧基、C5-环烯基-C6-烷氧基、C6-环烯基 -C1-烷氧基、C6-环烯基-C2-烷氧基、C6-环烯基-C3-烷氧基、C6-环烯基-C4- 烷氧基、C6-环烯基-C5-烷氧基、C6-环烯基-C6-烷氧基、C7-环烯基-C1-烷 氧基、C7-环烯基-C2-烷氧基、C7-环烯基-C3-烷氧基、C7-环烯基-C4-烷氧 基、C7-环烯基-C5-烷氧基、C7-环烯基-C6-烷氧基、C8-环烯基-C1-烷氧基、 C8-环烯基-C2-烷氧基、C8-环烯基-C3-烷氧基、C8-环烯基-C4-烷氧基、C8- 环烯基-C5-烷氧基、C8-环烯基-C6-烷氧基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3- 烷氧基、C4-烷氧基、C5-烷氧基或C6-烷氧基；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中L，除了氢，用选自以下的1、2或3个基团可选择地取代：卤 素、羟基、酰氨基、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6- 烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-6-环烷基、可选择 地取代的C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-8-烷氧基、可选择地取代的 C3-8-烷硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8- 环烷基烷硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8- 环烷硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、 -NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中所述C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-6-炔基可选择地用独立地选自以 下的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、 -OR9或C1-6-烷基；
其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选择 地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
D是取代的基团，所述基团选自：苯基或杂芳基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2、3或4个取代 基进一步取代：卤素、-CN、-OR9、-SR9-C(O)R9、-C1-4-烷基、-C2-4-烯 基、-C2-6-炔基、-C1-4-烷氧基-、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-C3-6- 烷基-CF3、-C2-3-全氟烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-O-C3-6-烷基-CF3、-OC2-3- 全氟烷基、-CH2OR9、-CH2NR9R10、-CH2CONR9R10或-OCH2CONR9R10；
其中所述杂芳基包含独立地选自氮、氧或硫的1个或2个杂原子；
其中R9选自芳烷基、C1-6-烷基或芳基，每个可选择地用以下基团取 代：卤素、-CN、-O-C1-3-烷基或-S-C1-3-烷基；其中所述-O-C1-3-烷基或 -S-C1-3-烷基的C1-3-烷基可选择地用最多且包括全卤的一个或多个卤素 取代；并且，
其中R10选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基或可选择地取代的芳基；
Z是选自以下的基团：异噁唑-3，5-二基(其中D在所述异噁唑-3，5- 二基的5位连接)、异噁唑-3，5-二基(其中D在所述异噁唑-3，5-二基的3 位连接)、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-C(O)NCH2CH3-或-C(O)NCH2CH2CH3-；
R1是选自以下的基团：-H、-CH3或-F；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、苯基、甲基-苯基-、乙基-苯基 -、正-丙基-苯基-、异丙基-苯基-、环丙基-苯基-、环丙基-甲基-苯基-、 环丙基-乙基-苯基-、环丙基-丙基-苯基-、环丙基-丁基-苯基-、正-丁基- 苯基-、仲-丁基-苯基-、叔-丁基-苯基-、环丁基-苯基-、环丁基-甲基-苯 基-、环丁基-乙基-苯基-、环丁基-丙基-苯基-、正-戊基-苯基-、新戊基- 苯基-、异戊基-苯基-、环戊基-苯基-、环戊基-甲基-苯基-、环戊基-乙基 -苯基-、己基-苯基-、甲基-戊基-苯基-、乙基-丁基-苯基-环己基-苯基-、 乙烯基-苯基-、正-丙烯基-苯基-、异丙烯基-苯基-、正-丁烯基-苯基-、仲 -丁烯基-苯基-、叔-丁烯基-苯基-、环丁烯基-苯基-、正-戊烯基-苯基-、 新戊烯基-苯基-、异戊烯基-苯基-、环戊烯基-苯基、己烯基-苯基-、环己 烯基-苯基-、乙炔基-苯基-、正-丙炔基-苯基-、异丙炔基-苯基-、正-丁炔 基-苯基-、仲-丁炔基-苯基-、叔-丁炔基-苯基-、正-戊炔基和正-己炔基- 苯基-；苄基、甲基-苄基-、乙基-苄基-、正-丙基-苄基-、异丙基-苄基-、 环丙基-苄基-、环丙基-甲基-苄基-、环丙基-乙基-苄基-、环丙基-丙基- 苄基-、环丙基-丁基-苄基-、正-丁基-苄基-、仲-丁基-苄基-、叔-丁基-苄 基-、环丁基-苄基-、环丁基-甲基-苄基-、环丁基-乙基-苄基-、环丁基- 丙基-苄基-、正-戊基-苄基-、新戊基-苄基-、异戊基-苄基-、环戊基-苄基 -、环戊基-甲基-苄基-、环戊基-乙基-苄基-、己基-苄基-、甲基-戊基-苄 基-、乙基-丁基-苄基-环己基-苄基-、乙烯基-苄基-、正-丙烯基-苄基-、 异丙烯基-苄基-、正-丁烯基-苄基-、仲-丁烯基-苄基-、叔-丁烯基-苄基-、 环丁烯基-苄基-、正-戊烯基-苄基-、新戊烯基-苄基-、异戊烯基-苄基-、 环戊烯基-苄基-、己烯基-苄基-、环己烯基-苄基-、乙炔基-苄基-、正-丙 炔基-苄基-、异丙炔基-苄基-、正-丁炔基-苄基-、仲-丁炔基-苄基-、叔- 丁炔基-苄基-、正-戊炔基和正-己炔基-苄基-；
其中E可选择地用独立地选自以下的1至6个基团取代：卤素、-CN、 -C1-6-烷基、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、 -SCF3、-OR9、-NR10R10、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R10、 -OC(O)NR10R10、-NR9C(O)R9、-OCH2C(O)NR10R10、-C(O)R9或-C(O)OR9、 C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、可选择地取代的苯基或可选择地取代的5元 或6元杂芳基；其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基或可 选择地取代的芳基；其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6- 烷基、可选择地取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3 元至8元的可选择地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子； 其中所述杂环可选择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的 杂原子；并且其中所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Y是选自以下的基团：-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、 -CH(CH(CH3)2、-C(CH3)2-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)(CH2CH3)-、 -CF2-、-CHF-、-CH(CF3)-、-CH(OH)-、-C(CH3)(OH)-或-C(CF3)(CH3)-；
X是选自以下的基团：亚苯基、5元或6元杂环的单亚芳基、C5-8- 环亚烷基或C5-8-环亚烯基；
其中X可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代：卤素、 -CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-、-O-、-S-或-S(O)2-；
T不存在；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-C(CH2CH3)HCO2H、-C(CH2CH2CH3)HCO2H、 -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H、-CH2C(CH2CH3)HCO2H、 -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H、-SO3H、-CH2SO3H、-CH2CH2SO3H、 -CH2CH2CH2SO3H、-C(CH3)HSO3H、-C(CF3)HSO3H、-C(CH3)HCH2SO3H、 -C(CF3)HCH2SO3H、-C(CH3)HCH2CH2SO3H、-C(CF3)HCH2CH2SO3H、 -CH2C(CH3)HSO3H、-CH2C(CF3)HSO3H、-CH2C(CH3)HCH2SO3H、 -CH2CH2C(CH3)HSO3H、-CH(CH3)CH(CH3)SO3H、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H、-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H、 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H、-CH(CH2CH3)CH2SO3H、 -C(CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H、-CH2C(CH2CH3)HSO3H、-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H、 -(CHR36)mQSO2R39、-CHR36QSO2R39、-(CHR36)2QSO2R39、 -(CHR36)3QSO2R39、-(CHR36)mOSO2R39、-(CHR36)mOSO2OH、 -(CHR36)mOSO2NHOH、-(CHR36)mOSO2NH2、-(CHR36)mNR43SO2R39、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2R39、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2R39、 -(CHR36)mNR43SO2OH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2OH、-(CHR36)mN(C1-3- 烷基)2SO2OH、-(CHR36)mNR43SO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NHOH、 -(CHR36)mNR43SO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2NH2、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NH2、-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基、-CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基、 -CHR36CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、 -CHR36CH(OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5- 基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OH)-四唑-5-基、 -CHR36CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(C1-3-烷 基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑-5-基、-CH(OC1-3-烷基)CHR36- 四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑 -5-基、-CH(CH2OH)CHR36-四唑-5-基或-CHFCHR36-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、苯 基、茚基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并 噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹 喔啉基、噻吩基-氧基-、苯基-氧基-、吡啶基-氧基-、嘧啶基-氧基-、苯 并呋喃基-氧基-、苯并噻吩基-氧基-、苯并咪唑基-氧基-、呋喃基-氧基-、 噻吩基-氧基-、噁唑基-氧基-、噻唑基-氧基-、苯基-N(R12)-、吡啶基 -N(R12)-、嘧啶基-N(R12)-、苯并呋喃基-N(R12)-、苯并噻吩基-N(R12)-、 苯并咪唑基-N(R12)-、苯并噁唑基-N(R12)-、C3-环烷氧基、C4-环烷氧基、 C5-环烷氧基、C6-环烷氧基、C7-环烷氧基、C8-环烷氧基、C4-环烯基氧 基、C5-环烯基氧基、C6-环烯基氧基、C7-环烯基氧基、C8-环烯基氧基、 C3-环烷基-N(R12)-、C4-环烷基-N(R12)-、C5-环烷基-N(R12)-、C6-环烷基 -N(R12)-、C7-环烷基-N(R12)-、C8-环烷基-N(R12)-、C4-环烯基-N(R12)-、 C5-环烯基-N(R12)-、C6-环烯基-N(R12)-、C7-环烯基-N(R12)-、C8-环烯基 -N(R12)-、C3-环烷基-C1-烷氧基、C3-环烷基-C2-烷氧基、C3-环烷基-C3- 烷氧基、C3-环烷基-C4-烷氧基、C3-环烷基-C5-烷氧基、C3-环烷基-C6-烷 氧基、C4-环烷基-C1-烷氧基、C4-环烷基-C2-烷氧基、C4-环烷基-C3-烷氧 基、C4-环烷基-C4-烷氧基、C4-环烷基-C5-烷氧基、C4-环烷基-C6-烷氧基、 C5-环烷基-C1-烷氧基、C5-环烷基-C2-烷氧基、C5-环烷基-C3-烷氧基、C5- 环烷基-C4-烷氧基、C5-环烷基-C5-烷氧基、C5-环烷基-C6-烷氧基、C6-环 烷基-C1-烷氧基、C6-环烷基-C2-烷氧基、C6-环烷基-C3-烷氧基、C6-环烷 基-C4-烷氧基、C6-环烷基-C5-烷氧基、C6-环烷基-C6-烷氧基、C7-环烷基 -C1-烷氧基、C7-环烷基-C2-烷氧基、C7-环烷基-C3-烷氧基、C7-环烷基-C4- 烷氧基、C7-环烷基-C5-烷氧基、C7-环烷基-C6-烷氧基、C8-环烷基-C1-烷 氧基、C8-环烷基-C2-烷氧基、C8-环烷基-C3-烷氧基、C8-环烷基-C4-烷氧 基、C8-环烷基-C5-烷氧基、C8-环烷基-C6-烷氧基、C4-环烯基氧基、C5- 环烯基氧基、C6-环烯基氧基、C7-环烯基氧基、C8-环烯基氧基、C4-环烯 基-C1-烷氧基、C4-环烯基-C2-烷氧基、C4-环烯基-C3-烷氧基、C4-环烯基 -C4-烷氧基、C4-环烯基-C5-烷氧基、C4-环烯基-C6-烷氧基、C5-环烯基-C1- 烷氧基、C5-环烯基-C2-烷氧基、C5-环烯基-C3-烷氧基、C5-环烯基-C4-烷 氧基、C5-环烯基-C5-烷氧基、C5-环烯基-C6-烷氧基、C6-环烯基-C1-烷氧 基、C6-环烯基-C2-烷氧基、C6-环烯基-C3-烷氧基、C6-环烯基-C4-烷氧基、 C6-环烯基-C5-烷氧基、C6-环烯基-C6-烷氧基、C7-环烯基-C1-烷氧基、C7- 环烯基-C2-烷氧基、C7-环烯基-C3-烷氧基、C7-环烯基-C4-烷氧基、C7-环 烯基-C5-烷氧基、C7-环烯基-C6-烷氧基、C8-环烯基-C1-烷氧基、C8-环烯 基-C2-烷氧基、C8-环烯基-C3-烷氧基、C8-环烯基-C4-烷氧基、C8-环烯基 -C5-烷氧基、C8-环烯基-C6-烷氧基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、 C4-烷氧基、C5-烷氧基或C6-烷氧基；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中L，除了氢，可选择地用选自以下的1、2或3个基团取代：卤 素、羟基、酰氨基、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6- 烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-6-环烷基、可选择 地取代的C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-8-烷氧基、可选择地取代的 C3-8-烷硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8- 环烷基烷硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8- 环烷硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、 -NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中所述C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-6-炔基可选择地用独立地选自以 下的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、 -OR9或C1-6-烷基；
其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选择 地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
D是取代的基团，所述基团选自：苯基、5元或6元杂环的单芳基、 9元或10元碳环双环芳基、9元或10元双环杂芳基、5元或6元环烷基 或5元或6元杂环基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2、3或4个取代 基进一步取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、 可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代 的C4-8-环烯基、可选择地取代的C3-8-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷 硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷 基烷硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷 硫基、卤素、-NO2、-CF3、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、 -NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选 择地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Z是选自以下的基团：异噁唑-3，5-二基(其中D在所述异噁唑-3，5- 二基的5位连接)、异噁唑-3，5-二基(其中D在所述异噁唑-3，5-二基的3 位连接)、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-C(O)NCH2CH3-或-C(O)NCH2CH2CH3-；
R1是选自以下的基团：-H、-CH3或-F；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苯基-、三氟甲基-氧 基-苯基-、三氟甲基-硫代-苯基-、卤代苯基-、联苯-、环丙基-苯基-、环 丙基-丙基-苯基-、叔-丁基-苯基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、丙烯 基-苯基-、环己烯基-苯基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苯基-、4，4-二甲基-戊 -1-烯基-苯基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苯基-、正-己基-苯基-、正-己烯基- 苯基-、3-甲基-苯并噻吩-2-基-、3，5-二甲基-异噁唑-4-基-苯基-、4-叔- 丁基-环己烯-1-基-苯基-或5，5-二甲基-环己-1，3-二烯-2-基-苯基-；
Y是选自以下的基团：-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、 -CH(CH(CH3)2、-C(CH3)2-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)(CH2CH3)-、 -CF2-、-CHF-、-CH(CF3)-、-CH(OH)-、-C(CH3)(OH)-或-C(CF3)(CH3)-；
X是选自以下的基团：亚苯基、5元或6元杂环的单亚芳基、C5-8- 环亚烷基或C5-8-环亚烯基；
其中X可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代：卤素、 -CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-、-O-、-S-或-S(O)2-；
T不存在；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-C(CH2CH3)HCO2H、-C(CH2CH2CH3)HCO2H、 -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H、-CH2C(CH2CH3)HCO2H、 -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H、-SO3H、-CH2SO3H、-CH2CH2SO3H、 -CH2CH2CH2SO3H、-C(CH3)HSO3H、-C(CF3)HSO3H、-C(CH3)HCH2SO3H、 -C(CF3)HCH2SO3H、-C(CH3)HCH2CH2SO3H、-C(CF3)HCH2CH2SO3H、 -CH2C(CH3)HSO3H、-CH2C(CF3)HSO3H、-CH2C(CH3)HCH2SO3H、 -CH2CH2C(CH3)HSO3H、-CH(CH3)CH(CH3)SO3H、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H、-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H、 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H、-CH(CH2CH3)CH2SO3H、 -C(CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H、-CH2C(CH2CH3)HSO3H、-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H、 -(CHR36)mQSO2R39、-CHR36QSO2R39、-(CHR36)2QSO2R39、 -(CHR36)3QSO2R39、-(CHR36)mOSO2R39、-(CHR36)mOSO2OH、 -(CHR36)mOSO2NHOH、-(CHR36)mOSO2NH2、-(CHR36)mNR43SO2R39、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2R39、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2R39、 -(CHR36)mNR43SO2OH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2OH、-(CHR36)mN(C1-3- 烷基)2SO2OH、-(CHR36)mNR43SO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NHOH、 -(CHR36)mNR43SO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2NH2、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NH2、-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基、-CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基、 -CHR36CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、 -CHR36CH(OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5- 基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OH)-四唑-5-基、 -CHR36CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(C1-3-烷 基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑-5-基、-CH(OC1-3-烷基)CHR36- 四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑 -5-基、-CH(CH2OH)CHR36-四唑-5-基或-CHFCHR36-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、苯 基、茚基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并 噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹 喔啉基、噻吩基-氧基-、苯基-氧基-、吡啶基-氧基-、嘧啶基-氧基-、苯 并呋喃基-氧基-、苯并噻吩基-氧基-、苯并咪唑基-氧基-、呋喃基-氧基-、 噻吩基-氧基-、噁唑基-氧基-、噻唑基-氧基-、苯基-N(R12)-、吡啶基 -N(R12)-、嘧啶基-N(R12)-、苯并呋喃基-N(R12)-、苯并噻吩基-N(R12)-、 苯并咪唑基-N(R12)-、苯并噁唑基-N(R12)-、C3-环烷氧基、C4-环烷氧基、 C5-环烷氧基、C6-环烷氧基、C7-环烷氧基、C8-环烷氧基、C4-环烯基氧 基、C5-环烯基氧基、C6-环烯基氧基、C7-环烯基氧基、C8-环烯基氧基、 C3-环烷基-N(R12)-、C4-环烷基-N(R12)-、C5-环烷基-N(R12)-、C6-环烷基 -N(R12)-、C7-环烷基-N(R12)-、C8-环烷基-N(R12)-、C4-环烯基-N(R12)-、 C5-环烯基-N(R12)-、C6-环烯基-N(R12)-、C7-环烯基-N(R12)-、C8-环烯基 -N(R12)-、C3-环烷基-C1-烷氧基、C3-环烷基-C2-烷氧基、C3-环烷基-C3- 烷氧基、C3-环烷基-C4-烷氧基、C3-环烷基-C5-烷氧基、C3-环烷基-C6-烷 氧基、C4-环烷基-C1-烷氧基、C4-环烷基-C2-烷氧基、C4-环烷基-C3-烷氧 基、C4-环烷基-C4-烷氧基、C4-环烷基-C5-烷氧基、C4-环烷基-C6-烷氧基、 C5-环烷基-C1-烷氧基、C5-环烷基-C2-烷氧基、C5-环烷基-C3-烷氧基、C5- 环烷基-C4-烷氧基、C5-环烷基-C5-烷氧基、C5-环烷基-C6-烷氧基、C6-环 烷基-C1-烷氧基、C6-环烷基-C2-烷氧基、C6-环烷基-C3-烷氧基、C6-环烷 基-C4-烷氧基、C6-环烷基-C5-烷氧基、C6-环烷基-C6-烷氧基、C7-环烷基 -C1-烷氧基、C7-环烷基-C2-烷氧基、C7-环烷基-C3-烷氧基、C7-环烷基-C4- 烷氧基、C7-环烷基-C5-烷氧基、C7-环烷基-C6-烷氧基、C8-环烷基-C1-烷 氧基、C8-环烷基-C2-烷氧基、C8-环烷基-C3-烷氧基、C8-环烷基-C4-烷氧 基、C8-环烷基-C5-烷氧基、C8-环烷基-C6-烷氧基、C4-环烯基氧基、C5- 环烯基氧基、C6-环烯基氧基、C7-环烯基氧基、C8-环烯基氧基、C4-环烯 基-C1-烷氧基、C4-环烯基-C2-烷氧基、C4-环烯基-C3-烷氧基、C4-环烯基 -C4-烷氧基、C4-环烯基-C5-烷氧基、C4-环烯基-C6-烷氧基、C5-环烯基-C1- 烷氧基、C5-环烯基-C2-烷氧基、C5-环烯基-C3-烷氧基、C5-环烯基-C4-烷 氧基、C5-环烯基-C5-烷氧基、C5-环烯基-C6-烷氧基、C6-环烯基-C1-烷氧 基、C6-环烯基-C2-烷氧基、C6-环烯基-C3-烷氧基、C6-环烯基-C4-烷氧基、 C6-环烯基-C5-烷氧基、C6-环烯基-C6-烷氧基、C7-环烯基-C1-烷氧基、C7- 环烯基-C2-烷氧基、C7-环烯基-C3-烷氧基、C7-环烯基-C4-烷氧基、C7-环 烯基-C5-烷氧基、C7-环烯基-C6-烷氧基、C8-环烯基-C1-烷氧基、C8-环烯 基-C2-烷氧基、C8-环烯基-C3-烷氧基、C8-环烯基-C4-烷氧基、C8-环烯基 -C5-烷氧基、C8-环烯基-C6-烷氧基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、 C4-烷氧基、C5-烷氧基、C6-烷氧基；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中所述基团，除了氢，可选择地用选自以下的1、2或3个基团 取代：卤素、羟基、酰氨基、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代 的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-6-环烷基、 可选择地取代的C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-8-烷氧基、可选择地取 代的C3-8-烷硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代 的C3-8-环烷基烷硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代 的C3-8-环烷硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、 -SO2R9、-NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中所述C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-6-炔基可选择地用独立地选自以 下的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、 -OR9或C1-6-烷基；
其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选择 地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
D是取代的基团，所述基团选自：苯基、5元或6元杂环的单芳基、 9元或10元碳环双环芳基、9元或10元双环杂芳基、5元或6元环烷基 或5元或6元杂环基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2、3或4个取代 基进一步取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、 可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-8-环烷基、可选择地取代 的C4-8-环烯基、可选择地取代的C3-8-烷氧基、可选择地取代的C3-8-环 烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷 硫基、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、 -NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中R9是芳烷基、C1-6-烷基或芳基，每个均可选择地被独立地选自 以下的1、2或3个取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-ORx、-SRx或-NRxSOR10；
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
其中所述C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基用独立地选自以下的1、 2或3个取代基可选择地取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、 -OR9或C1-6-烷基；
Z是选自以下的基团：异噁唑-3，5-二基(其中，D在所述异噁唑-3，5- 二基的5位连接)、异噁唑-3，5-二基(其中，D在所述异噁唑-3，5-二基 的3位连接)、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-C(O)NCH2CH3-或 -C(O)NCH2CH2CH3-；
R1是-H、-CH3或-F；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苄基-、三氟甲基-氧 基-苄基-、三氟甲基-硫代-苄基-、卤代苄基-、苯基-苄基-、环丙基-苄基 -、环丙基-丙基-苄基-、叔-丁基-苄基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、 丙烯基-苯基-、环己烯基-苄基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苄基-、4，4-二甲 基-戊-1-烯基-苄基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苄基-、正-己基-苄基-、正- 己烯基-苄基-或二甲基-异噁唑-4-基-苄基-；
Y是选自以下的基团：-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、 -CH(CH(CH3)2、-C(CH3)2-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)(CH2CH3)-、 -CF2-、-CHF-、-CH(CF3)-、-CH(OH)-、-C(CH3)(OH)-或-C(CF3)(CH3)-；
X是选自以下的基团：亚苯基、5元或6元杂环的单亚芳基、C5-8- 环亚烷基或C5-8-环亚烯基；
其中X可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代：卤素、 -CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基或C6-烯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-、-O-、-S-或-S(O)2-；
T不存在；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-C(CH2CH3)HCO2H、-C(CH2CH2CH3)HCO2H、 -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H、-CH2C(CH2CH3)HCO2H、 -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H、-SO3H、-CH2SO3H、-CH2CH2SO3H、 -CH2CH2CH2SO3H、-C(CH3)HSO3H、-C(CF3)HSO3H、-C(CH3)HCH2SO3H、 -C(CF3)HCH2SO3H、-C(CH3)HCH2CH2SO3H、-C(CF3)HCH2CH2SO3H、 -CH2C(CH3)HSO3H、-CH2C(CF3)HSO3H、-CH2C(CH3)HCH2SO3H、 -CH2CH2C(CH3)HSO3H、-CH(CH3)CH(CH3)SO3H、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H、-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H、 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H、-CH(CH2CH3)CH2SO3H、 -C(CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H、-CH2C(CH2CH3)HSO3H、-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H、 -(CHR36)mQSO2R39、-CHR36QSO2R39、-(CHR36)2QSO2R39、 -(CHR36)3QSO2R39、-(CHR36)mOSO2R39、-(CHR36)mOSO2OH 、 -(CHR36)mOSO2NHOH、-(CHR36)mOSO2NH2、-(CHR36)mNR43SO2R39、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2R39、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2R39、 -(CHR36)mNR43SO2OH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2OH、-(CHR36)mN(C1-3- 烷基)2SO2OH、-(CHR36)mNR43SO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NHOH、 -(CHR36)mNR43SO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2NH2、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NH2、-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基、-CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基、 -CHR36CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、 -CHR36CH(OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5- 基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OH)-四唑-5-基、 -CHR36CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(C1-3-烷 基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑-5-基、-CH(OC1-3-烷基)CHR36- 四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑 -5-基、-CH(CH2OH)CHR36-四唑-5-基或-CHFCHR36-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、苯 基、茚基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并 噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹 喔啉基、呋喃基-氧基-、噻吩基-氧基-、噁唑基-氧基-、噻唑基-氧基-、 苯基-氧基-、吡啶基-氧基-、嘧啶基-氧基-、苯并呋喃基-氧基-、苯并噻 吩基-氧基-、苯并咪唑基-氧基-、苯基-N(R12)-、吡啶基-N(R12)-、嘧啶基 -N(R12)-、苯并呋喃基-N(R12)-、苯并噻吩基-N(R12)-、苯并咪唑基-N(R12)-、 C3-环烷氧基、C4-环烷氧基、C5-环烷氧基、C6-环烷氧基、C7-环烷氧基、 C8-环烷氧基、C4-环烯基氧基、C5-环烯基氧基、C6-环烯基氧基、C7-环 烯基氧基、C8-环烯基氧基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷 氧基、C5-烷氧基、C6-烷氧基、C3-环烷基-N(R12)-、C4-环烷基-N(R12)-、 C5-环烷基-N(R12)-、C6-环烷基-N(R12)-、C7-环烷基-N(R12)-、C8-环烷基 -N(R12)-、C4-环烯基-N(R12)-、C5-环烯基-N(R12)-、C6-环烯基-N(R12)-、 C7-环烯基-N(R12)-或C8-环烯基-N(R12)-；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中L，除了氢，可选择地用选自以下的1、2或3个基团取代：卤 素、羟基、NRw2-C(O)-、NRw2-S(＝O)-、NRw2S(＝O)2-、-NRw-C(O)-C1-6- 烷基、-NRw-S(＝O)-C1-6-烷基和-NRwS(＝O)2-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C2-6- 烯基、C2-6-炔基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C4-8-环烯基、C1-8-烷氧基、 C3-8-烷硫基-、C3-8-环烷基烷氧基、C3-8-环烷基烷硫基-、C3-8-环烷氧基、 C3-8-环烷硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR9R9、-OC(O)NR9R9、-CH2NR9R9、 -OC(O)CR9、-C(O)R9或-COOR9；
其中Rw选自-H或C1-6-烷基；
其中所述取代基C1-6-烷基、C2-4-烯基或C2-6-炔基用独立地选自以下 的1、2或3个取代基可选择地取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、 -NO2、-OR9或C1-6-烷基；并且，
其中R9独立地选自氢或可选择地用独立地选自以下的1、2或3个 取代基取代的C1-6-烷基：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、-OR9或C1-6-烷基；
D是取代的基团，所述基团选自：苯基或杂芳基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2或3个取代基 进一步取代：卤素、-CF3、-CN、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷 氧基或C1-6-烷氧基-；
Z是选自-C(O)NH-的基团；
R1是选自-H的基团；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、苯基、甲基-苯基-、乙基-苯基 -、正-丙基-苯基-、异丙基-苯基-、环丙基-苯基-、环丙基-甲基-苯基-、 环丙基-乙基-苯基-、环丙基-丙基-苯基-、环丙基-丁基-苯基-、正-丁基- 苯基-、仲-丁基-苯基-、叔-丁基-苯基-、环丁基-苯基-、环丁基-甲基-苯 基-、环丁基-乙基-苯基-、环丁基-丙基-苯基-、正-戊基-苯基-、新戊基- 苯基-、异戊基-苯基-、环戊基-苯基-、环戊基-甲基-苯基-、环戊基-乙基 -苯基-、己基-苯基-、甲基-戊基-苯基-、乙基-丁基-苯基-环己基-苯基-、 乙烯基-苯基-、正-丙烯基-苯基-、异丙烯基-苯基-、正-丁烯基-苯基-、仲 -丁烯基-苯基-、叔-丁烯基-苯基-、环丁烯基-苯基-、正-戊烯基-苯基-、 新戊烯基-苯基-、异戊烯基-苯基-、环戊烯基-苯基、己烯基-苯基-、环己 烯基-苯基-、乙炔基-苯基-、正-丙炔基-苯基-、异丙炔基-苯基-、正-丁炔 基-苯基-、仲-丁炔基-苯基-、叔-丁炔基-苯基-、正-戊炔基和正-己炔基- 苯基-；苄基、甲基-苄基-、乙基-苄基-、正-丙基-苄基-、异丙基-苄基-、 环丙基-苄基-、环丙基-甲基-苄基-、环丙基-乙基-苄基-、环丙基-丙基- 苄基-、环丙基-丁基-苄基-、正-丁基-苄基-、仲-丁基-苄基-、叔-丁基-苄 基-、环丁基-苄基-、环丁基-甲基-苄基-、环丁基-乙基-苄基-、环丁基- 丙基-苄基-、正-戊基-苄基-、新戊基-苄基-、异戊基-苄基-、环戊基-苄基 -、环戊基-甲基-苄基-、环戊基-乙基-苄基-、己基-苄基-、甲基-戊基-苄 基-、乙基-丁基-苄基-环己基-苄基-、乙烯基-苄基-、正-丙烯基-苄基-、 异丙烯基-苄基-、正-丁烯基-苄基-、仲-丁烯基-苄基-、叔-丁烯基-苄基-、 环丁烯基-苄基-、正-戊烯基-苄基-、新戊烯基-苄基-、异戊烯基-苄基-、 环戊烯基-苄基-、己烯基-苄基-、环己烯基-苄基-、乙炔基-苄基-、正-丙 炔基-苄基-、异丙炔基-苄基-、正-丁炔基-苄基-、仲-丁炔基-苄基-、叔- 丁炔基-苄基-、正-戊炔基或正-己炔基-苄基-；
其中每个基团可选择地用独立地选自以下的1至6个基团取代：卤 素、-CN、-C1-6-烷基、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、 -OCF2CHF2、-SCF3、-OR9、-NR10R10、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、 -C(O)NR10R10、-OC(O)NR10R10、-NR9C(O)R9、-OCH2C(O)NR10R10、-C(O)R9或-C(O)OR9、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、可选择地取代的苯基或可选择 地取代的5元或6元杂芳基；其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的 C1-6-烷基或可选择地取代的芳基；其中每个R10独立地选自氢、可选择 地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N 一起形成3元至8元的可选择地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一 个C原子；其中所述杂环可选择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或 两个另外的杂原子；并且其中所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Y是选自以下的基团：-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、 -C(CH3)2-或-CHF-；
X是选自以下的基团：亚呋喃基、亚噻吩基、亚噁唑基、亚噻唑基、 亚苯基、亚吡啶基或亚嘧啶基；
其中X可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代：卤素、 -CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基或C6-烯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在或是选自以下的基团：-CH2-；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-C(CH2CH3)HCO2H、-C(CH2CH2CH3)HCO2H、 -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H、-CH2C(CH2CH3)HCO2H、 -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H、-SO3H、-CH2SO3H、-CH2CH2SO3H、 -CH2CH2CH2SO3H、-C(CH3)HSO3H、-C(CF3)HSO3H、-C(CH3)HCH2SO3H、 -C(CF3)HCH2SO3H、-C(CH3)HCH2CH2SO3H、-C(CF3)HCH2CH2SO3H、 -CH2C(CH3)HSO3H、-CH2C(CF3)HSO3H、-CH2C(CH3)HCH2SO3H、 -CH2CH2C(CH3)HSO3H、-CH(CH3)CH(CH3)SO3H、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H、-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H、 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H、-CH(CH2CH3)CH2SO3H、 -C(CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H、-CH2C(CH2CH3)HSO3H、-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H、 -(CHR36)mQSO2R39、-CHR36QSO2R39、-(CHR36)2QSO2R39、 -(CHR36)3QSO2R39、-(CHR36)mOSO2R39、-(CHR36)mOSO2OH、 -(CHR36)mOSO2NHOH、-(CHR36)mOSO2NH2、-(CHR36)mNR43SO2R39、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2R39、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2R39、 -(CHR36)mNR43SO2OH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2OH、-(CHR36)mN(C1-3- 烷基)2SO2OH、-(CHR36)mNR43SO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NHOH、 -(CHR36)mNR43SO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2NH2、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NH2、-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基、-CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基、 -CHR36CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、 -CHR36CH(OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5- 基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OH)-四唑-5-基、 -CHR36CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(C1-3-烷 基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑-5-基、-CH(OC1-3-烷基)CHR36- 四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑 -5-基、-CH(CH2OH)CHR36-四唑-5-基或-CHFCHR36-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、苯 基、茚基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并 噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹 喔啉基、呋喃基-氧基-、噻吩基-氧基-、噁唑基-氧基-、噻唑基-氧基-、 苯基-氧基-、吡啶基-氧基-、嘧啶基-氧基-、苯并呋喃基-氧基-、苯并噻 吩基-氧基-、苯并咪唑基-氧基-、苯基-N(R12)-、吡啶基-N(R12)-、嘧啶基 -N(R12)-、苯并呋喃基-N(R12)-、苯并噻吩基-N(R12)-、苯并咪唑基-N(R12)-、 C3-环烷氧基、C4-环烷氧基、C5-环烷氧基、C6-环烷氧基、C7-环烷氧基、 C8-环烷氧基、C4-环烯基氧基、C5-环烯基氧基、C6-环烯基氧基、C7-环 烯基氧基、C8-环烯基氧基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷 氧基、C5-烷氧基、C6-烷氧基、C3-环烷基-N(R12)-、C4-环烷基-N(R12)-、 C5-环烷基-N(R12)-、C6-环烷基-N(R12)-、C7-环烷基-N(R12)-、C8-环烷基 -N(R12)-、C4-环烯基-N(R12)-、C5-环烯基-N(R12)-、C6-环烯基-N(R12)-、 C7-环烯基-N(R12)-或C8-环烯基-N(R12)-；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中L，除了氢，用选自以下的1、2或3个基团可选择地取代：卤 素、羟基、NRw2-C(O)-、NRw2-S(＝O)-、NRw2S(＝O)2-、-NRw-C(O)-C1-6- 烷基、-NRw-S(＝O)-C1-6-烷基和-NRwS(＝O)2-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C2-6- 烯基、C2-6-炔基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C4-8-环烯基、C1-8-烷氧基、 C3-8-烷硫基-、C3-8-环烷基烷氧基、C3-8-环烷基烷硫基-、C3-8-环烷氧基、 C3-8-环烷硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR9R9、-OC(O)NR9R9、-CH2NR9R9、 -OC(O)CR9、-C(O)R9或-COOR9；
其中Rw选自-H或C1-6-烷基；
其中所述取代基C1-6-烷基、C2-4-烯基或C2-6-炔基用独立地选自以下 的1、2或3个取代基可选择地取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、 -NO2、-OR9或C1-6-烷基；并且，
其中R9独立地选自氢或可选择地用独立地选自以下的1、2或3个 取代基取代的C1-6-烷基：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、-OR9或C1-6-烷基；
D是取代的基团，所述基团选自：苯基或杂芳基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2或3个取代基 进一步取代：卤素、-CN、-CF3、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷 氧基或C1-6-烷氧基-；
Z是异噁唑-3，5-二基；
R1是选自-H的基团；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、苯基、甲基-苯基-、乙基-苯基 -、正-丙基-苯基-、异丙基-苯基-、环丙基-苯基-、环丙基-甲基-苯基-、 环丙基-乙基-苯基-、环丙基-丙基-苯基-、环丙基-丁基-苯基-、正-丁基- 苯基-、仲-丁基-苯基-、叔-丁基-苯基-、环丁基-苯基-、环丁基-甲基-苯 基-、环丁基-乙基-苯基-、环丁基-丙基-苯基-、正-戊基-苯基-、新戊基- 苯基-、异戊基-苯基-、环戊基-苯基-、环戊基-甲基-苯基-、环戊基-乙基 -苯基-、己基-苯基-、甲基-戊基-苯基-、乙基-丁基-苯基-环己基-苯基-、 乙烯基-苯基-、正-丙烯基-苯基-、异丙烯基-苯基-、正-丁烯基-苯基-、仲 -丁烯基-苯基-、叔-丁烯基-苯基-、环丁烯基-苯基-、正-戊烯基-苯基-、 新戊烯基-苯基-、异戊烯基-苯基-、环戊烯基-苯基、己烯基-苯基-、环己 烯基-苯基-、乙炔基-苯基-、正-丙炔基-苯基-、异丙炔基-苯基-、正-丁炔 基-苯基-、仲-丁炔基-苯基-、叔-丁炔基-苯基-、正-戊炔基和正-己炔基- 苯基-；苄基、甲基-苄基-、乙基-苄基-、正-丙基-苄基-、异丙基-苄基-、 环丙基-苄基-、环丙基-甲基-苄基-、环丙基-乙基-苄基-、环丙基-丙基- 苄基-、环丙基-丁基-苄基-、正-丁基-苄基-、仲-丁基-苄基-、叔-丁基-苄 基-、环丁基-苄基-、环丁基-甲基-苄基-、环丁基-乙基-苄基-、环丁基- 丙基-苄基-、正-戊基-苄基-、新戊基-苄基-、异戊基-苄基-、环戊基-苄基 -、环戊基-甲基-苄基-、环戊基-乙基-苄基-、己基-苄基-、甲基-戊基-苄 基-、乙基-丁基-苄基-环己基-苄基-、乙烯基-苄基-、正-丙烯基-苄基-、 异丙烯基-苄基-、正-丁烯基-苄基-、仲-丁烯基-苄基-、叔-丁烯基-苄基-、 环丁烯基-苄基-、正-戊烯基-苄基-、新戊烯基-苄基-、异戊烯基-苄基-、 环戊烯基-苄基-、己烯基-苄基-、环己烯基-苄基-、乙炔基-苄基-、正-丙 炔基-苄基-、异丙炔基-苄基-、正-丁炔基-苄基-、仲-丁炔基-苄基-、叔- 丁炔基-苄基-、正-戊炔基或正-己炔基-苄基-；
其中每个基团可选择地用独立地选自以下的1至6个基团取代：卤 素、-CN、-C1-6-烷基、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、 -OCF2CHF2、-SCF3、-OR9、-NR10R10、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、 -C(O)NR10R10、-OC(O)NR10R10、-NR9C(O)R9、-OCH2C(O)NR10R10、-C(O)R9或-C(O)OR9、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、可选择地取代的苯基或可选择 地取代的5元或6元杂芳基；其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的 C1-6-烷基或可选择地取代的芳基；其中每个R10独立地选自氢、可选择 地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N 一起形成3元至8元的可选择地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一 个C原子；其中所述杂环可选择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或 两个另外的杂原子；并且其中所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Y是选自以下的基团：-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、 -C(CH3)2-或-CHF-；
X是选自以下的基团：亚呋喃基、亚噻吩基、亚噁唑基、亚噻唑基、 亚苯基、亚吡啶基或亚嘧啶基；
其中X用独立地选自以下的一个或两个基团可选择地取代：卤素、 -CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基或C6-烯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-CH(CH2CH3)CO2H、-CH(CH2CH2CH3)CO2H、 -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H、-CH2CH(CH2CH3)CO2H、 -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H、-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基或-CHF-四唑-5-基，
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、苯 基、茚基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并 噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹 喔啉基、呋喃基-氧基-、噻吩基-氧基-、噁唑基-氧基-、噻唑基-氧基-、 苯基-氧基-、吡啶基-氧基-、嘧啶基-氧基-、苯并呋喃基-氧基-、苯并噻 吩基-氧基-、苯并咪唑基-氧基-、苯基-N(R12)-、吡啶基-N(R12)-、嘧啶基 -N(R12)-、苯并呋喃基-N(R12)-、苯并噻吩基-N(R12)-、苯并咪唑基-N(R12)-、 C3-环烷氧基、C4-环烷氧基、C5-环烷氧基、C6-环烷氧基、C7-环烷氧基、 C8-环烷氧基、C4-环烯基氧基、C5-环烯基氧基、C6-环烯基氧基、C7-环 烯基氧基、C8-环烯基氧基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷 氧基、C5-烷氧基、C6-烷氧基、C3-环烷基-N(R12)-、C4-环烷基-N(R12)-、 C5-环烷基-N(R12)-、C6-环烷基-N(R12)-、C7-环烷基-N(R12)-、C8-环烷基 -N(R12)-、C4-环烯基-N(R12)-、C5-环烯基-N(R12)-、C6-环烯基-N(R12)-、 C7-环烯基-N(R12)-或C8-环烯基-N(R12)-；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中所述基团，除了氢，可选择地用选自以下的1、2或3个基团 取代：卤素、羟基、NRw2-C(O)-、NRw2-S(＝O)-、NRw2S(＝O)2-、 -NRw-C(O)-C1-6-烷基、-NRw-S(＝O)-C1-6-烷基和-NRwS(＝O)2-C1-6-烷基、 C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C4-8-环烯基、 C1-8-烷氧基、C3-8-烷硫基-、C3-8-环烷基烷氧基、C3-8-环烷基烷硫基-、C3-8- 环烷氧基、C3-8-环烷硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR9R9、-OC(O)NR9R9、 -CH2NR9R9、-OC(O)CR9、-C(O)R9或-COOR9；
其中Rw选自-H或C1-6-烷基；
其中所述取代基C1-6-烷基、C2-4-烯基或C2-6-炔基可选择地用独立地 选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、 -NO2、-OR9或C1-6-烷基；并且，
其中R9独立地选自氢或可选择地用独立地选自以下的1、2或3个 取代基取代的C1-6-烷基：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、-OR9或C1-6-烷基；
D是取代的基团，所述基团选自：苯基、5元或6元杂环的单芳基、 9元或10元碳环双环芳基、9元或10元双环杂芳基、5元或6元环烷基 或5元或6元杂环基；其中所述基团用L取代并可选择地被进一步取代；
Z是-C(O)NH-；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、苯基、甲基-苯基-、乙基-苯基 -、正-丙基-苯基-、异丙基-苯基-、环丙基-苯基-、环丙基-甲基-苯基-、 环丙基-乙基-苯基-、环丙基-丙基-苯基-、环丙基-丁基-苯基-、正-丁基- 苯基-、仲-丁基-苯基-、叔-丁基-苯基-、环丁基-苯基-、环丁基-甲基-苯 基-、环丁基-乙基-苯基-、环丁基-丙基-苯基-、正-戊基-苯基-、新戊基- 苯基-、异戊基-苯基-、环戊基-苯基-、环戊基-甲基-苯基-、环戊基-乙基 -苯基-、己基-苯基-、甲基-戊基-苯基-、乙基-丁基-苯基-环己基-苯基-、 乙烯基-苯基-、正-丙烯基-苯基-、异丙烯基-苯基-、正-丁烯基-苯基-、仲 -丁烯基-苯基-、叔-丁烯基-苯基-、环丁烯基-苯基-、正-戊烯基-苯基-、 新戊烯基-苯基-、异戊烯基-苯基-、环戊烯基-苯基、己烯基-苯基-、环己 烯基-苯基-、乙炔基-苯基-、正-丙炔基-苯基-、异丙炔基-苯基-、正-丁炔 基-苯基-、仲-丁炔基-苯基-、叔-丁炔基-苯基-、正-戊炔基和正-己炔基- 苯基-；苄基、甲基-苄基-、乙基-苄基-、正-丙基-苄基-、异丙基-苄基-、 环丙基-苄基-、环丙基-甲基-苄基-、环丙基-乙基-苄基-、环丙基-丙基- 苄基-、环丙基-丁基-苄基-、正-丁基-苄基-、仲-丁基-苄基-、叔-丁基-苄 基-、环丁基-苄基-、环丁基-甲基-苄基-、环丁基-乙基-苄基-、环丁基- 丙基-苄基-、正-戊基-苄基-、新戊基-苄基-、异戊基-苄基-、环戊基-苄基 -、环戊基-甲基-苄基-、环戊基-乙基-苄基-、己基-苄基-、甲基-戊基-苄 基-、乙基-丁基-苄基-环己基-苄基-、乙烯基-苄基-、正-丙烯基-苄基-、 异丙烯基-苄基-、正-丁烯基-苄基-、仲-丁烯基-苄基-、叔-丁烯基-苄基-、 环丁烯基-苄基-、正-戊烯基-苄基-、新戊烯基-苄基-、异戊烯基-苄基-、 环戊烯基-苄基-、己烯基-苄基-、环己烯基-苄基-、乙炔基-苄基-、正-丙 炔基-苄基-、异丙炔基-苄基-、正-丁炔基-苄基-、仲-丁炔基-苄基-、叔- 丁炔基-苄基-、正-戊炔基和正-己炔基-苄基-；
其中每个基团可选择地用独立地选自以下的1至6个基团取代：卤 素、-CN、-C1-6-烷基、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、 -OCF2CHF2、-SCF3、-OR9、-NR10R10、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、 -C(O)NR10R10、-OC(O)NR10R10、-NR9C(O)R9、-OCH2C(O)NR10R10、-C(O)R9或-C(O)OR9、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、可选择地取代的苯基或可选择 地取代的5元或6元杂芳基；其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的 C1-6-烷基或可选择地取代的芳基；其中每个R10独立地选自氢、可选择 地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N 一起形成3元至8元的可选择地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一 个C原子；其中所述杂环可选择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或 两个另外的杂原子；并且其中所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Y是选自以下的基团：-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、 -C(CH3)2-或-CHF-；
X是选自以下的基团：亚呋喃基、亚噻吩基、亚噁唑基、亚噻唑基、 亚苯基、亚吡啶基或亚嘧啶基；
其中X可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代：卤素、 -CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基或C6-烯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-C(CH2CH3)HCO2H、-C(CH2CH2CH3)HCO2H、 -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H、-CH2C(CH2CH3)HCO2H、 -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H、-SO3H、-CH2SO3H、-CH2CH2SO3H、 -CH2CH2CH2SO3H、-C(CH3)HSO3H、-C(CF3)HSO3H、-C(CH3)HCH2SO3H、 -C(CF3)HCH2SO3H、-C(CH3)HCH2CH2SO3H、-C(CF3)HCH2CH2SO3H、 -CH2C(CH3)HSO3H、-CH2C(CF3)HSO3H、-CH2C(CH3)HCH2SO3H、 -CH2CH2C(CH3)HSO3H、-CH(CH3)CH(CH3)SO3H、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H、-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H、 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H、-CH(CH2CH3)CH2SO3H、 -C(CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H、-CH2C(CH2CH3)HSO3H、-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H、 -(CHR36)mQSO2R39、-CHR36QSO2R39、-(CHR36)2QSO2R39、 -(CHR36)3QSO2R39、-(CHR36)mOSO2R39、-(CHR36)mOSO2OH、 -(CHR36)mOSO2NHOH、-(CHR36)mOSO2NH2、-(CHR36)mNR43SO2R39、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2R39、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2R39、 -(CHR36)mNR43SO2OH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2OH、-(CHR36)mN(C1-3- 烷基)2SO2OH、-(CHR36)mNR43SO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NHOH、 -(CHR36)mNR43SO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2NH2、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NH2、-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基、-CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基、 -CHR36CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、 -CHR36CH(OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5- 基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OH)-四唑-5-基、 -CHR36CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(C1-3-烷 基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑-5-基、-CH(OC1-3-烷基)CHR36- 四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑 -5-基、-CH(CH2OH)CHR36-四唑-5-基或-CHFCHR36-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、苯 基、茚基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并 噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹 喔啉基、呋喃基-氧基-、噻吩基-氧基-、噁唑基-氧基-、噻唑基-氧基-、 苯基-氧基-、吡啶基-氧基-、嘧啶基-氧基-、苯并呋喃基-氧基-、苯并噻 吩基-氧基-、苯并咪唑基-氧基-、苯基-N(R12)-、吡啶基-N(R12)-、嘧啶基 -N(R12)-、苯并呋喃基-N(R12)-、苯并噻吩基-N(R12)-、苯并咪唑基-N(R12)-、 C3-环烷氧基、C4-环烷氧基、C5-环烷氧基、C6-环烷氧基、C7-环烷氧基、 C8-环烷氧基、C4-环烯基氧基、C5-环烯基氧基、C6-环烯基氧基、C7-环 烯基氧基、C8-环烯基氧基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷 氧基、C5-烷氧基、C6-烷氧基、C3-环烷基-N(R12)-、C4-环烷基-N(R12)-、 C5-环烷基-N(R12)-、C6-环烷基-N(R12)-、C7-环烷基-N(R12)-、C8-环烷基 -N(R12)-、C4-环烯基-N(R12)-、C5-环烯基-N(R12)-、C6-环烯基-N(R12)-、 C7-环烯基-N(R12)-或C8-环烯基-N(R12)-；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中所述基团，除了氢，可选择地用选自以下的1、2或3个基团 取代：卤素、羟基、NRw2-C(O)-、NRw2-S(＝O)-、NRw2S(＝O)2-、 -NRw-C(O)-C1-6-烷基、-NRw-S(＝O)-C1-6-烷基和-NRwS(＝O)2-C1-6-烷基、 C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C4-8-环烯基、 C1-8-烷氧基、C3-8-烷硫基-、C3-8-环烷基烷氧基、C3-8-环烷基烷硫基-、C3-8- 环烷氧基、C3-8-环烷硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR9R9、-OC(O)NR9R9、 -CH2NR9R9、-OC(O)CR9、-C(O)R9或-COOR9；
其中Rw选自-H或C1-6-烷基；
其中所述取代基C1-6-烷基、C2-4-烯基或C2-6-炔基用独立地选自以下 的1、2或3个取代基可选择地取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、 -NO2、-OR9或C1-6-烷基；并且，
其中R9独立地选自氢或可选择地用独立地选自以下的1、2或3个 取代基取代的C1-6-烷基：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、-OR9或C1-6-烷基；
D是取代的基团，所述基团选自：苯基、5元或6元杂环的单芳基、 9元或10元碳环双环芳基、9元或10元双环杂芳基、5元或6元环烷基 或5元或6元杂环基；其中所述基团用L取代并可选择地被进一步取代；
Z是异噁唑-3，5-二基；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、苯基、甲基-苯基-、乙基-苯基 -、正-丙基-苯基-、异丙基-苯基-、环丙基-苯基-、环丙基-甲基-苯基-、 环丙基-乙基-苯基-、环丙基-丙基-苯基-、环丙基-丁基-苯基-、正-丁基- 苯基-、仲-丁基-苯基-、叔-丁基-苯基-、环丁基-苯基-、环丁基-甲基-苯 基-、环丁基-乙基-苯基-、环丁基-丙基-苯基-、正-戊基-苯基-、新戊基- 苯基-、异戊基-苯基-、环戊基-苯基-、环戊基-甲基-苯基-、环戊基-乙基 -苯基-、己基-苯基-、甲基-戊基-苯基-、乙基-丁基-苯基-环己基-苯基-、 乙烯基-苯基-、正-丙烯基-苯基-、异丙烯基-苯基-、正-丁烯基-苯基-、仲 -丁烯基-苯基-、叔-丁烯基-苯基-、环丁烯基-苯基-、正-戊烯基-苯基-、 新戊烯基-苯基-、异戊烯基-苯基-、环戊烯基-苯基、己烯基-苯基-、环己 烯基-苯基-、乙炔基-苯基-、正-丙炔基-苯基-、异丙炔基-苯基-、正-丁炔 基-苯基-、仲-丁炔基-苯基-、叔-丁炔基-苯基-、正-戊炔基和正-己炔基- 苯基-；苄基、甲基-苄基-、乙基-苄基-、正-丙基-苄基-、异丙基-苄基-、 环丙基-苄基-、环丙基-甲基-苄基-、环丙基-乙基-苄基-、环丙基-丙基- 苄基-、环丙基-丁基-苄基-、正-丁基-苄基-、仲-丁基-苄基-、叔-丁基-苄 基-、环丁基-苄基-、环丁基-甲基-苄基-、环丁基-乙基-苄基-、环丁基- 丙基-苄基-、正-戊基-苄基-、新戊基-苄基-、异戊基-苄基-、环戊基-苄基 -、环戊基-甲基-苄基-、环戊基-乙基-苄基-、己基-苄基-、甲基-戊基-苄 基-、乙基-丁基-苄基-环己基-苄基-、乙烯基-苄基-、正-丙烯基-苄基-、 异丙烯基-苄基-、正-丁烯基-苄基-、仲-丁烯基-苄基-、叔-丁烯基-苄基-、 环丁烯基-苄基-、正-戊烯基-苄基-、新戊烯基-苄基-、异戊烯基-苄基-、 环戊烯基-苄基-、己烯基-苄基-、环己烯基-苄基-、乙炔基-苄基-、正-丙 炔基-苄基-、异丙炔基-苄基-、正-丁炔基-苄基-、仲-丁炔基-苄基-、叔- 丁炔基-苄基-、正-戊炔基和正-己炔基-苄基-；
其中每个基团可选择地用独立地选自以下的1至6个基团取代：卤 素、-CN、-C1-6-烷基、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、 -OCF2CHF2、-SCF3、-OR9、-NR10R10、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、 -C(O)NR10R10、-OC(O)NR10R10、-NR9C(O)R9、-OCH2C(O)NR10R10、-C(O)R9或-C(O)OR9、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、可选择地取代的苯基或可选择 地取代的5元或6元杂芳基；其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的 C1-6-烷基或可选择地取代的芳基；其中每个R10独立地选自氢、可选择 地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N 一起形成3元至8元的可选择地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一 个C原子；其中所述杂环可选择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或 两个另外的杂原子；并且其中所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Y是选自以下的基团：-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、 -C(CH3)2-或-CHF-；
X是选自以下的基团：亚呋喃基、亚噻吩基、亚噁唑基、亚噻唑基、 亚苯基、亚吡啶基或亚嘧啶基；
其中X可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代：卤素、 -CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基或C6-烯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-CH(CH2CH3)CO2H、-CH(CH2CH2CH3)CO2H、 -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H、-CH2CH(CH2CH3)CO2H、 -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H -(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基或-CHF-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、苯 基、茚基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并 噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹 喔啉基、呋喃基-氧基-、噻吩基-氧基-、噁唑基-氧基-、噻唑基-氧基-、 苯基-氧基-、吡啶基-氧基-、嘧啶基-氧基-、苯并呋喃基-氧基-、苯并噻 吩基-氧基-、苯并咪唑基-氧基-、苯基-N(R12)-、吡啶基-N(R12)-、嘧啶基 -N(R12)-、苯并呋喃基-N(R12)-、苯并噻吩基-N(R12)-、苯并咪唑基-N(R12)-、 C3-环烷氧基、C4-环烷氧基、C5-环烷氧基、C6-环烷氧基、C7-环烷氧基、 C8-环烷氧基、C4-环烯基氧基、C5-环烯基氧基、C6-环烯基氧基、C7-环 烯基氧基、C8-环烯基氧基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷 氧基、C5-烷氧基、C6-烷氧基、C3-环烷基-N(R12)-、C4-环烷基-N(R12)-、 C5-环烷基-N(R12)-、C6-环烷基-N(R12)-、C7-环烷基-N(R12)-、C8-环烷基 -N(R12)-、C4-环烯基-N(R12)-、C5-环烯基-N(R12)-、C6-环烯基-N(R12)-、 C7-环烯基-N(R12)-或C8-环烯基-N(R12)-；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中所述基团，除了氢，可选择地用选自以下的1、2或3个基团 取代：卤素、羟基、NRw2-C(O)-、NRw2-S(＝O)-、NRw2S(＝O)2-、 -NRw-C(O)-C1-6-烷基、-NRw-S(＝O)-C1-6-烷基和-NRwS(＝O)2-C1-6-烷基、 C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C4-8-环烯基、 C1-8-烷氧基、C3-8-烷硫基-、C3-8-环烷基烷氧基、C3-8-环烷基烷硫基-、C3-8- 环烷氧基、C3-8-环烷硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR9R9、-OC(O)NR9R9、 -CH2NR9R9、-OC(O)CR9、-C(O)R9或-COOR9；
其中Rw选自-H或C1-6-烷基；
其中所述取代基C1-6-烷基、C2-4-烯基或C2-6-炔基可选择地用独立地 选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、 -NO2、-OR9或C1-6-烷基；并且，
其中R9独立地选自氢或可选择地用独立地选自以下的1、2或3个 取代基取代的C1-6-烷基：卤素、-CN、CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、-OR9或C1-6-烷基；
D是取代的第一基团，所述第一基团选自：苯基、5元或6元杂环 的单芳基、9元或10元碳环双环芳基、9元或10元双环杂芳基、5元或 6元环烷基或5元或6元杂环基；
其中所述第一基团用L取代并用第二基团， -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-，进一步取代以形成第三基团；其中所述 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-在D上两个相邻位置连接以形成5元或6元 环；其中a是0或1；其中c是1或2；并且其中每个R11独立地选自氢、 C1-6-烷基或氟；
其中所述第三基团可选择地用独立地选自以下的1、2、3或4个取 代基取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选 择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代的 C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-6-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷硫基 -、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基烷 硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷硫基、 卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-NR9SOR10、 -NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、-OC(O)NR10R10、 -CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选 择地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Z是-C(O)NH-；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、苯基、甲基-苯基-、乙基-苯基 -、正-丙基-苯基-、异丙基-苯基-、环丙基-苯基-、环丙基-甲基-苯基-、 环丙基-乙基-苯基-、环丙基-丙基-苯基-、环丙基-丁基-苯基-、正-丁基- 苯基-、仲-丁基-苯基-、叔-丁基-苯基-、环丁基-苯基-、环丁基-甲基-苯 基-、环丁基-乙基-苯基-、环丁基-丙基-苯基-、正-戊基-苯基-、新戊基- 苯基-、异戊基-苯基-、环戊基-苯基-、环戊基-甲基-苯基-、环戊基-乙基 -苯基-、己基-苯基-、甲基-戊基-苯基-、乙基-丁基-苯基-环己基-苯基-、 乙烯基-苯基-、正-丙烯基-苯基-、异丙烯基-苯基-、正-丁烯基-苯基-、仲 -丁烯基-苯基-、叔-丁烯基-苯基-、环丁烯基-苯基-、正-戊烯基-苯基-、 新戊烯基-苯基-、异戊烯基-苯基-、环戊烯基-苯基、己烯基-苯基-、环己 烯基-苯基-、乙炔基-苯基-、正-丙炔基-苯基-、异丙炔基-苯基-、正-丁炔 基-苯基-、仲-丁炔基-苯基-、叔-丁炔基-苯基-、正-戊炔基和正-己炔基- 苯基-；苄基、甲基-苄基-、乙基-苄基-、正-丙基-苄基-、异丙基-苄基-、 环丙基-苄基-、环丙基-甲基-苄基-、环丙基-乙基-苄基-、环丙基-丙基- 苄基-、环丙基-丁基-苄基-、正-丁基-苄基-、仲-丁基-苄基-、叔-丁基-苄 基-、环丁基-苄基-、环丁基-甲基-苄基-、环丁基-乙基-苄基-、环丁基- 丙基-苄基-、正-戊基-苄基-、新戊基-苄基-、异戊基-苄基-、环戊基-苄基 -、环戊基-甲基-苄基-、环戊基-乙基-苄基-、己基-苄基-、甲基-戊基-苄 基-、乙基-丁基-苄基-环己基-苄基-、乙烯基-苄基-、正-丙烯基-苄基-、 异丙烯基-苄基-、正-丁烯基-苄基-、仲-丁烯基-苄基-、叔-丁烯基-苄基-、 环丁烯基-苄基-、正-戊烯基-苄基-、新戊烯基-苄基-、异戊烯基-苄基-、 环戊烯基-苄基-、己烯基-苄基-、环己烯基-苄基-、乙炔基-苄基-、正-丙 炔基-苄基-、异丙炔基-苄基-、正-丁炔基-苄基-、仲-丁炔基-苄基-、叔- 丁炔基-苄基-、正-戊炔基和正-己炔基-苄基-；
其中每个基团可选择地用独立地选自以下的1至6个基团取代：卤 素、-CN、-C1-6-烷基、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、 -OCF2CHF2、-SCF3、-OR9、-NR10R10、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、 -C(O)NR10R10、-OC(O)NR10R10、-NR9C(O)R9、-OCH2C(O)NR10R10、-C(O)R9或-C(O)OR9、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、可选择地取代的苯基或可选择 地取代的5元或6元杂芳基；其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的 C1-6-烷基或可选择地取代的芳基；其中每个R10独立地选自氢、可选择 地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N 一起形成3元至8元的可选择地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一 个C原子；其中所述杂环可选择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或 两个另外的杂原子；并且其中所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Y是选自以下的基团：-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、 -C(CH3)2-或-CHF-；
X是选自以下的基团：亚呋喃基、亚噻吩基、亚噁唑基、亚噻唑基、 亚苯基、亚吡啶基或亚嘧啶基；
其中X可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取代：卤素、 -CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基或C6-烯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-C(CH2CH3)HCO2H、-C(CH2CH2CH3)HCO2H、 -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H、-CH2C(CH2CH3)HCO2H、 -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H、-SO3H、-CH2SO3H、-CH2CH2SO3H、 -CH2CH2CH2SO3H、-C(CH3)HSO3H、-C(CF3)HSO3H、-C(CH3)HCH2SO3H、 -C(CF3)HCH2SO3H、-C(CH3)HCH2CH2SO3H、-C(CF3)HCH2CH2SO3H、 -CH2C(CH3)HSO3H、-CH2C(CF3)HSO3H、-CH2C(CH3)HCH2SO3H、 -CH2CH2C(CH3)HSO3H、-CH(CH3)CH(CH3)SO3H、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H、-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H、 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H、-CH(CH2CH3)CH2SO3H、 -C(CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H、-CH2C(CH2CH3)HSO3H、-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H、 -(CHR36)mQSO2R39、-CHR36QSO2R39、-(CHR36)2QSO2R39、 -(CHR36)3QSO2R39、-(CHR36)mOSO2R39、-(CHR36)mOSO2OH、 -(CHR36)mOSO2NHOH、-(CHR36)mOSO2NH2、-(CHR36)mNR43SO2R39、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2R39、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2R39、 -(CHR36)mNR43SO2OH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2OH、-(CHR36)mN(C1-3- 烷基)2SO2OH、-(CHR36)mNR43SO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NHOH、 -(CHR36)mNR43SO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2NH2、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NH2、-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基、-CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基、 -CHR36CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、 -CHR36CH(OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5- 基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OH)-四唑-5-基、 -CHR36CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(C1-3-烷 基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑-5-基、-CH(OC1-3-烷基)CHR36- 四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑 -5-基、-CH(CH2OH)CHR36-四唑-5-基或-CHFCHR36-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、苯 基、茚基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并 噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹 喔啉基、呋喃基-氧基-、噻吩基-氧基-、噁唑基-氧基-、噻唑基-氧基-、 苯基-氧基-、吡啶基-氧基-、嘧啶基-氧基-、苯并呋喃基-氧基-、苯并噻 吩基-氧基-、苯并咪唑基-氧基-、苯基-N(R12)-、吡啶基-N(R12)-、嘧啶基 -N(R12)-、苯并呋喃基-N(R12)-、苯并噻吩基-N(R12)-、苯并咪唑基-N(R12)-、 C3-环烷氧基、C4-环烷氧基、C5-环烷氧基、C6-环烷氧基、C7-环烷氧基、 C8-环烷氧基、C4-环烯基氧基、C5-环烯基氧基、C6-环烯基氧基、C7-环 烯基氧基、C8-环烯基氧基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷 氧基、C5-烷氧基、C6-烷氧基、C3-环烷基-N(R12)-、C4-环烷基-N(R12)-、 C5-环烷基-N(R12)-、C6-环烷基-N(R12)-、C7-环烷基-N(R12)-、C8-环烷基 -N(R12)-、C4-环烯基-N(R12)-、C5-环烯基-N(R12)-、C6-环烯基-N(R12)-、 C7-环烯基-N(R12)-或C8-环烯基-N(R12)-；
其中R12选自氢或C1-3-烷基；
其中所述基团，除了氢，可选择地用选自以下的1、2或3个基团 取代：卤素、羟基、NRw2-C(O)-、NRw2-S(＝O)-、NRw2S(＝O)2-、 -NRw-C(O)-C1-6-烷基、-NRw-S(＝O)-C1-6-烷基和-NRwS(＝O)2-C1-6-烷基、 C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C4-8-环烯基、 C1-8-烷氧基、C3-8-烷硫基-、C3-8-环烷基烷氧基、C3-8-环烷基烷硫基-、C3-8- 环烷氧基、C3-8-环烷硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR9R9、-OC(O)NR9R9、 -CH2NR9R9、-OC(O)CR9，-C(O)R9或-COOR9；
其中Rw选自-H或C1-6-烷基；
其中所述取代基C1-6-烷基、C2-4-烯基或C2-6-炔基可选择地用独立地 选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、 -NO2、-OR9或C1-6-烷基；并且，
其中R9独立地选自氢或可选择地用独立地选自以下的1、2或3个 取代基取代的C1-6-烷基：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、-OR9或C1-6-烷基；
D是取代的第一基团，所述第一基团选自：苯基、5元或6元杂环 的单芳基、9元或10元碳环双环芳基、9元或10元双环杂芳基、5元或 6元环烷基或5元或6元杂环基；
其中所述第一基团用L取代并用第二基团， -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-，进一步取代以形成第三基团；其中所述 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-在D上两个相邻位置连接以形成5元或6元 环；其中a是0或1；其中c是1或2；并且其中每个R11独立地选自氢、 C1-6-烷基或氟；
其中所述第三基团可选择地用独立地选自以下的1、2、3或4个取 代基取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选 择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代的 C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-6-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷硫基 -、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基烷 硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷硫基、 卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-NR9SOR10、 -NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、-OC(O)NR10R10、 -CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选 择地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Z是异噁唑-3，5-二基；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、苯基、甲基-苯基-、乙基-苯基 -、正-丙基-苯基-、异丙基-苯基-、环丙基-苯基-、环丙基-甲基-苯基-、 环丙基-乙基-苯基-、环丙基-丙基-苯基-、环丙基-丁基-苯基-、正-丁基- 苯基-、仲-丁基-苯基-、叔-丁基-苯基-、环丁基-苯基-、环丁基-甲基-苯 基-、环丁基-乙基-苯基-、环丁基-丙基-苯基-、正-戊基-苯基-、新戊基- 苯基-、异戊基-苯基-、环戊基-苯基-、环戊基-甲基-苯基-、环戊基-乙基 -苯基-、己基-苯基-、甲基-戊基-苯基-、乙基-丁基-苯基-环己基-苯基-、 乙烯基-苯基-、正-丙烯基-苯基-、异丙烯基-苯基-、正-丁烯基-苯基-、仲 -丁烯基-苯基-、叔-丁烯基-苯基-、环丁烯基-苯基-、正-戊烯基-苯基-、 新戊烯基-苯基-、异戊烯基-苯基-、环戊烯基-苯基、己烯基-苯基-、环己 烯基-苯基-、乙炔基-苯基-、正-丙炔基-苯基-、异丙炔基-苯基-、正-丁炔 基-苯基-、仲-丁炔基-苯基-、叔-丁炔基-苯基-、正-戊炔基和正-己炔基- 苯基-；苄基、甲基-苄基-、乙基-苄基-、正-丙基-苄基-、异丙基-苄基-、 环丙基-苄基-、环丙基-甲基-苄基-、环丙基-乙基-苄基-、环丙基-丙基- 苄基-、环丙基-丁基-苄基-、正-丁基-苄基-、仲-丁基-苄基-、叔-丁基-苄 基-、环丁基-苄基-、环丁基-甲基-苄基-、环丁基-乙基-苄基-、环丁基- 丙基-苄基-、正-戊基-苄基-、新戊基-苄基-、异戊基-苄基-、环戊基-苄基 -、环戊基-甲基-苄基-、环戊基-乙基-苄基-、己基-苄基-、甲基-戊基-苄 基-、乙基-丁基-苄基-环己基-苄基-、乙烯基-苄基-、正-丙烯基-苄基-、 异丙烯基-苄基-、正-丁烯基-苄基-、仲-丁烯基-苄基-、叔-丁烯基-苄基-、 环丁烯基-苄基-、正-戊烯基-苄基-、新戊烯基-苄基-、异戊烯基-苄基-、 环戊烯基-苄基-、己烯基-苄基-、环己烯基-苄基-、乙炔基-苄基-、正-丙 炔基-苄基-、异丙炔基-苄基-、正-丁炔基-苄基-、仲-丁炔基-苄基-、叔- 丁炔基-苄基-、正-戊炔基和正-己炔基-苄基-；
其中每个基团可选择地用独立地选自以下的1至6个基团取代：卤 素、-CN、-C1-6-烷基、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、 -OCF2CHF2、-SCF3、-OR9、-NR10R10、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、 -C(O)NR10R10、-OC(O)NR10R10、-NR9C(O)R9、-OCH2C(O)NR10R10、-C(O)R9或-C(O)OR9、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、可选择地取代的苯基或可选择 地取代的5元或6元杂芳基；其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的 C1-6-烷基或可选择地取代的芳基；其中每个R10独立地选自氢、可选择 地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N 一起形成3元至8元的可选择地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一 个C原子；其中所述杂环可选择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或 两个另外的杂原子；并且其中所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Y是选自以下的基团：-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、 -C(CH3)2-或-CHF-；
X是选自以下的基团：亚呋喃基、亚噻吩基、亚噁唑基、亚噻唑基、 亚苯基、亚吡啶基或亚嘧啶基；
其中X用独立地选自以下的一个或两个基团可选择地取代：卤素、 -CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基或C6-烯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-CH(CH2CH3)CO2H、-CH(CH2CH2CH3)CO2H、 -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H、-CH2CH(CH2CH3)CO2H、 -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H -(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基或-CHF-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、卤、苯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、 苯并噻唑基、茚基、吲哚基、苯氧基-、C3-环烷基、C6-环烷基-C1-烷氧 基、C3-环烷基-(C3-cycloalky-)、C6-环烯基、全氟甲氧基或全氟甲硫 基；
其中所述苯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、苯 基-氧基-、C3-环烷基、C6-环烷基-C1-烷氧基、环丙基-、C6-环烯基可选 择地用选自以下的1、2或3个基团取代：Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、CF3S-、 CF3O-、N(CH3)2S(＝O)2-、N(CH3)2C(O)-、苄氧基-、-OH、CH3O-、CH3-、 环丙基-、环己烯基、-NH-S(＝O)2-CH3或-CN；
D是取代的基团，所述基团选自：碳环芳基或杂芳基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2或3个取代基 进一步取代：卤素、-CF3、-CN、可选择地取代的C1-6-烷基或可选择地 取代的C1-6-烷氧基-；
Z是选自-C(O)NH-的基团；
R1是选自-H的基团；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苯基-、三氟甲基-氧 基-苯基-、三氟甲基-硫代-苯基-、卤代苯基-、联苯-、环丙基-苯基-、环 丙基-丙基-苯基-、叔-丁基-苯基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、丙烯 基-苯基-、环己烯基-苯基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苯基-、4，4-二甲基-戊 -1-烯基-苯基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苯基-、正-己基-苯基-、正-己烯基- 苯基-、3-甲基-苯并噻吩-2-基-、3，5-二甲基-异噁唑-4-基-苯基-、4-叔-丁 基-环己烯-1-基-苯基-或5，5-二甲基-环己-1，3-二烯-2-基-苯基；
Y是选自以下的基团：-CH2-或-CH(CH3)-；
X是亚苯基；
其中所述亚苯基可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取 代：卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基或C6-烯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-C(CH2CH3)HCO2H、-C(CH2CH2CH3)HCO2H、 -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H、-CH2C(CH2CH3)HCO2H、 -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H、-SO3H、-CH2SO3H、-CH2CH2SO3H、 -CH2CH2CH2SO3H、-C(CH3)HSO3H、-C(CF3)HSO3H、-C(CH3)HCH2SO3H、 -C(CF3)HCH2SO3H、-C(CH3)HCH2CH2SO3H、-C(CF3)HCH2CH2SO3H、 -CH2C(CH3)HSO3H、-CH2C(CF3)HSO3H、-CH2C(CH3)HCH2SO3H、 -CH2CH2C(CH3)HSO3H、-CH(CH3)CH(CH3)SO3H、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H、-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H、 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H、-CH(CH2CH3)CH2SO3H、 -C(CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H、-CH2C(CH2CH3)HSO3H-、-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H、 -(CHR36)mQSO2R39、-CHR36QSO2R39、-(CHR36)2QSO2R39、 -(CHR36)3QSO2R39、-(CHR36)mOSO2R39、-(CHR36)mOSO2OH、 -(CHR36)mOSO2NHOH、-(CHR36)mOSO2NH2、-(CHR36)mNR43SO2R39、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2R39、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2R39、 -(CHR36)mNR43SO2OH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2OH、-(CHR36)mN(C1-3- 烷基)2SO2OH、-(CHR36)mNR43SO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NHOH、 -(CHR36)mNR43SO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2NH2、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NH2、-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基、-CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)-四唑-5-基、 -CHR36CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、 -CHR36CH(OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5- 基、-CHR36CH(OH)-四唑-5-基、-CHR36CH(CH2OH)-四唑-5-基、 -CHR36CHF-四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(C1-3-烷 基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑-5-基、-CH(OC1-3-烷基)CHR36- 四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)CHR36-四唑-5-基、-CH(OH)CHR36-四唑 -5-基、-CH(CH2OH)CHR36-四唑-5-基或-CHFCHR36-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、卤、苯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、 苯并噻唑基、茚基、吲哚基、苯氧基-、C3-环烷基、C6-环烷基-C1-烷氧 基、C3-环烷基-、C6-环烯基、全氟甲氧基或全氟甲硫基；
其中所述苯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、苯 基-氧基-、C3-环烷基、C6-环烷基-C1-烷氧基、环丙基-、C6-环烯基可选 择地用选自以下的1、2或3个基团取代：Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、CF3S-、 CF3O-、N(CH3)2S(＝O)2-、N(CH3)2C(O)-、苄氧基-、-OH、CH3O-、CH3-、 环丙基-、环己烯基、-NH-S(＝O)2-CH3或-CN；
D是取代的基团，所述基团选自：碳环芳基或杂芳基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2或3个取代基 进一步取代：卤素、-CF3、-CN、可选择地取代的C1-6-烷基或可选择地 取代的C1-6-烷氧基-；
Z是异噁唑-3，5-二基；
R1是选自-H的基团；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苯基-、三氟甲基-氧 基-苯基-、三氟甲基-硫代-苯基-、卤代苯基-、联苯-、环丙基-苯基-、环 丙基-丙基-苯基-、叔-丁基-苯基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、丙烯 基-苯基-、环己烯基-苯基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苯基-、4，4-二甲基-戊 -1-烯基-苯基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苯基-、正-己基-苯基-、正-己烯基- 苯基-、3-甲基-苯并噻吩-2-基-、3，5-二甲基-异噁唑-4-基-苯基-、4-叔-丁 基-环己烯-1-基-苯基-或5，5-二甲基-环己-1，3-二烯-2-基-苯基；
Y是选自以下的基团：-CH2-或-CH(CH3)-；
X是亚苯基；
其中所述亚苯基可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取 代：卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基或C6-烯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-CH(CH2CH3)CO2H、-CH(CH2CH2CH3)CO2H、 -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H、-CH2CH(CH2CH3)CO2H、 -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基或-CHF-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、卤、苯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、 喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 茚基、吲哚基、苯氧基-、C3-环烷基、C6-环烷基-C1-烷氧基、C3-环烷基 -、C6-环烯基、全氟甲氧基、全氟甲硫基；
其中所述苯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹 唑啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、苯基-氧基-、C3- 环烷基、C6-环烷基-C1-烷氧基、环丙基-、C6-环烯基，用选自以下的1 个或2个基团可选择地取代：Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、CF3S-、CF3O-、 N(CH3)2S(＝O)2-、N(CH3)2C(O)-、苄氧基-、-OH、CH3O-、CH3-、环丙基 -、环己烯基、-NH-S(＝O)2-CH3或-CN；
D是取代的基团，所述基团选自：苯基、5元或6元杂环的单芳基、 9元或10元碳环双环芳基、9元或10元双环杂芳基、5元或6元环烷基 或5元或6元杂环基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2、3或4个取代 基进一步取代：卤素、-CN、-OR9、-SR9.-C(O)R9、-C1-4-烷基、-C2-4-烯 基、-C2-6-炔基、-C1-4-烷氧基-、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-C3-6- 烷基-CF3、-C2-3-全氟烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-O-C3-6-烷基-CF3、-OC2-3- 全氟烷基、-CH2OR9、-CH2NR9R10、-CH2CONR9R10或-OCH2CONR9R10；
其中所述杂芳基或杂环基包含独立地选自氮、氧或硫的一个或两个 杂原子；
其中R9选自芳烷基、C1-6-烷基或芳基，每个基团用以下基团可选择 地取代：卤素、-CN、-O-C1-3-烷基或-S-C1-3-烷基；其中所述-O-C1-3-烷基 或-S-C1-3-烷基的C1-3-烷基可选择地用最多且包括全卤的一个或多个卤 素取代；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基或可选择地 取代的芳基；并且，
其中Rx选自可选择地用最多且包括全卤的一个或多个卤素取代的 C1-3-烷基；
Z是-C(O)NH-；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苯基-、三氟甲基-氧 基-苯基-、三氟甲基-硫代-苯基-、卤代苯基-、联苯-、环丙基-苯基-、环 丙基-丙基-苯基-、叔-丁基-苯基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、丙烯 基-苯基-、环己烯基-苯基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苯基-、4，4-二甲基-戊 -1-烯基-苯基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苯基-、正-己基-苯基-、正-己烯基- 苯基-、3-甲基-苯并噻吩-2-基-、3，5-二甲基-异噁唑-4-基-苯基-、4-叔-丁 基-环己烯-1-基-苯基-或5，5-二甲基-环己-1，3-二烯-2-基-苯基；
Y是选自以下的基团：-CH2-或-CH(CH3)-；
X是亚苯基；
其中所述亚苯基可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取 代：卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是选自以下的基团：-SO3H、-CH2SO3H、-CH2CH2SO3H、 -CH2CH2CH2SO3H、-C(CH3)HSO3H、-C(CF3)HSO3H、-C(CH3)HCH2SO3H、 -C(CF3)HCH2SO3H、-C(CH3)HCH2CH2SO3H、-C(CF3)HCH2CH2SO3H、 -CH2C(CH3)HSO3H、-CH2C(CF3)HSO3H、-CH2C(CH3)HCH2SO3H、 -CH2CH2C(CH3)HSO3H、-CH(CH3)CH(CH3)SO3H、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H、-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H、 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H、-CH(CH2CH3)CH2SO3H、 -C(CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H、-CH2C(CH2CH3)HSO3H、-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H、 -(CHR36)mQSO2R39、-CHR36QSO2R39、-(CHR36)2QSO2R39、 -(CHR36)3QSO2R39、-(CHR36)mOSO2R39、-(CHR36)mOSO2OH、 -(CHR36)mOSO2NHOH、-(CHR36)mOSO2NH2、-(CHR36)mNR43SO2R39、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2R39、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2R39、 -(CHR36)mNR43SO2OH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2OH、-(CHR36)mN(C1-3- 烷基)2SO2OH、-(CHR36)mNR43SO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NHOH、 -(CHR36)mNR43SO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2NH2或 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NH2。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是选自以下的基团：氢、卤、苯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、 喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 茚基、吲哚基、苯氧基-、C3-环烷基、C6-环烷基-C1-烷氧基、C3-环烷基 -、C6-环烯基、全氟甲氧基、全氟甲硫基；
其中所述苯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹 唑啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、苯基-氧基-、C3- 环烷基、C6-环烷基-C1-烷氧基、环丙基-、C6-环烯基可选择地用选自以 下的1个或2个基团取代：Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、CF3S-、CF3O-、 N(CH3)2S(＝O)2-、N(CH3)2C(O)-、苄氧基-、-OH、CH3O-、CH3-、环丙基 -、环己烯基、-NH-S(＝O)2-CH3或-CN；
D是取代的基团，所述基团选自：苯基、5元或6元杂环的单芳基、 9元或10元碳环双环芳基、9元或10元双环杂芳基、5元或6元环烷基 或5元或6元杂环基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2、3或4个取代 基进一步取代：卤素、-CN、-OR9、-SR9.-C(O)R9、-C1-4-烷基、-C2-4-烯 基、-C2-6-炔基、-C1-4-烷氧基-、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-C3-6- 烷基-CF3、-C2-3-全氟烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-O-C3-6-烷基-CF3、-OC2-3- 全氟烷基、-CH2OR9、-CH2NR9R10、-CH2CONR9R10或-OCH2CONR9R10；
其中所述杂芳基或杂环基包含独立地选自氮、氧或硫的一个或两个 杂原子；
其中R9选自芳烷基、C1-6-烷基或芳基，每个可选择地用以下基团取 代：卤素、-CN、-O-C1-3-烷基或-S-C1-3-烷基；其中所述-O-C1-3-烷基或 -S-C1-3-烷基的C1-3-烷基可选择地用最多且包括全卤的一个或多个卤素 取代；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基或可选择地 取代的芳基；并且，
其中Rx选自可选择地用最多且包括全卤的一个或多个卤素取代的 C1-3-烷基；
Z是异噁唑-3，5-二基；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苯基-、三氟甲基-氧 基-苯基-、三氟甲基-硫代-苯基-、卤代苯基-、联苯-、环丙基-苯基-、环 丙基-丙基-苯基-、叔-丁基-苯基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、丙烯 基-苯基-、环己烯基-苯基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苯基-、4，4-二甲基-戊 -1-烯基-苯基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苯基-、正-己基-苯基-、正-己烯基- 苯基-、3-甲基-苯并噻吩-2-基-、3，5-二甲基-异噁唑-4-基-苯基-、4-叔-丁 基-环己烯-1-基-苯基-或5，5-二甲基-环己-1，3-二烯-2-基-苯基；
Y是选自以下的基团：-CH2-或-CH(CH3)-；
X是亚苯基；
其中所述亚苯基可选择地用独立地选自以下的一个或两个基团取 代：卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-CH3、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、 C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是选自以下的基团：-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H -CH2CH(OH)CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-C(CH3)HCO2H、-C(CF3)HCO2H、 -C(CH3)HCH2CO2H、-C(CF3)HCH2CO2H、-C(CH3)HCH2CH2CO2H、 -C(CF3)HCH2CH2CO2H、-CH2C(CH3)HCO2H、-CH2C(CF3)HCO2H、 -CH2C(CH3)HCH2CO2H、-CH2CH2C(CH3)HCO2H、 -CH(CH3)CH(CH3)CO2H、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H、 -CH(CH2CH3)CH2CO2H、-CH(CH2CH3)CO2H、-CH(CH2CH2CH3)CO2H、 -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H、-CH2CH(CH2CH3)CO2H、 -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H-(CHR36)q四唑-5-基、-四唑-5-基、-CHR36- 四唑-5-基、-(CHR36)2四唑-5-基、-(CHR36)3四唑-5-基、-CH(C1-6-烷基)- 四唑-5-基、-CH(C1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、-CH(OC1-3- 烷基)-四唑-5-基、-CH(CH2OC1-3-烷基)-四唑-5-基、-CH(OH)-四唑-5-基、 -CH(CH2OH)-四唑-5-基或-CHF-四唑-5-基。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是a)选自以下的基团：-H、苯基、CF3O-、CF3S-、C6-环烷基-C1- 烷氧基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、 Br-、苯氧基-、用Cl-二取代的苯氧基、环己烯基、苄基或用Cl-二取代 的苄基，b)用选自以下的基团取代的苯基：Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、 N(CH3)2C(O)-、N(CH3)2S(＝O)2-、C6-环烷基-C1-烷氧基、CF3O-、CF3S-、 -OH、-NHS(＝O)2CH3、Br-、甲氧基-、-CN或环丙基，c)用选自以下的 基团二取代的苯基：Cl-、F-、Cl-和F-、苄氧基-和F-、-OH和F-、CF3- 和CF3-、F-和CF3-、Cl-和CF3-、甲氧基-和F-、-CN和F-、或CH3-和F-， 或d)用甲氧基-取代的并用F-二取代的苯基；
D是取代的基团，所述基团选自：碳环芳基或杂芳基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2或3个取代基 进一步取代：F-、Cl-、Br-、-CN、C1-6-烷基、-CF3、-CH2-CF3、O-CF3、 -O-CH2-CF3或C1-6-烷氧基-；
Z是-C(O)NH-；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苄基-、三氟甲基-氧 基-苄基-、三氟甲基-硫代-苄基-、卤代苄基-、苯基-苄基-、环丙基-苄基 -、环丙基-丙基-苄基-、叔-丁基-苄基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、 丙烯基-苯基-、环己烯基-苄基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苄基-、4，4-二甲 基-戊-1-烯基-苄基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苄基-、正-己基-苄基-、正- 己烯基-苄基-或二甲基-异噁唑-4-基-苄基-；
Y是选自以下的基团：-CH2-或-CH(CH3)-；
X是亚苯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是选自以下的基团：-SO3H、-CH2SO3H、-CH2CH2SO3H、 -CH2CH2CH2SO3H、-C(CH3)HSO3H、-C(CF3)HSO3H、-C(CH3)HCH2SO3H、 -C(CF3)HCH2SO3H、-C(CH3)HCH2CH2SO3H、-C(CF3)HCH2CH2SO3H、 -CH2C(CH3)HSO3H、-CH2C(CF3)HSO3H、-CH2C(CH3)HCH2SO3H、 -CH2CH2C(CH3)HSO3H、-CH(CH3)CH(CH3)SO3H、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H、-CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H、 -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H、-CH(CH2CH3)CH2SO3H、 -C(CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)HSO3H、-C(CH2CH2CH3)H、 -CH2SO3H、-CH2C(CH2CH3)HSO3H、-CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H、 -(CHR36)mQSO2R39、-CHR36QSO2R39、-(CHR36)2QSO2R39、 -(CHR36)3QSO2R39、-(CHR36)mOSO2R39、-(CHR36)mOSO2OH、 -(CHR36)mOSO2NHOH、-(CHR36)mOSO2NH2、-(CHR36)mNR43SO2R39、 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2R39、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2R39、 -(CHR36)mNR43SO2OH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2OH、-(CHR36)mN(C1-3- 烷基)2SO2OH、-(CHR36)mNR43SO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷 基)HSO2NHOH、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NHOH、 -(CHR36)mNR43SO2NH2、-(CHR36)mN(C1-3-烷基)HSO2NH2或 -(CHR36)mN(C1-3-烷基)2SO2NH2。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是a)选自以下的基团：-H、苯基、CF3O-、CF3S-、C6-环烷基-C1- 烷氧基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、 Br-、苯氧基-、用Cl-二取代的苯氧基、环己烯基、苄基或用Cl-二取代 的苄基，b)用选自以下的基团取代的苯基：Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、 N(CH3)2C(O)-、N(CH3)2S(＝O)2-、C6-环烷基-C1-烷氧基、CF3O-、CF3S-、 -OH、-NHS(＝O)2CH3、Br-、甲氧基-、-CN或环丙基，c)用选自以下的 基团二取代的苯基：Cl-、F-、Cl-和F-、苄氧基-和F-、-OH和F-、CF3- 和CF3-、F-和CF3-、Cl-和CF3-、甲氧基-和F-、-CN和F-、或CH3-和F-， 或d)用甲氧基-取代的并用F-二取代的苯基；
D是取代的基团，所述基团选自：取代的苯基或取代的5元或6元 杂环单芳基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2或3个取代基 进一步取代：卤素、-CF3、-CN、可选择地取代的C1-6-烷基或可选择地 取代的C1-6-烷氧基-；
Z是-C(O)NH-；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苄基-、三氟甲基-氧 基-苄基-、三氟甲基-硫代-苄基-、卤代苄基-、苯基-苄基-、环丙基-苄基 -、环丙基-丙基-苄基-、叔-丁基-苄基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、 丙烯基-苯基-、环己烯基-苄基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苄基-、4，4-二甲 基-戊-1-烯基-苄基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苄基-、正-己基-苄基-、正- 己烯基-苄基-或二甲基-异噁唑-4-基-苄基-；
Y是选自以下的基团：-CH2-或-CH(CH3)-；
X是亚苯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是-CH2CH2SO3H。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是a)选自以下的基团：-H、苯基、CF3O-、CF3S-、C6-环烷基-C1- 烷氧基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、 Br-、苯氧基-、用Cl-二取代的苯氧基、环己烯基、苄基或用Cl-二取代 的苄基，b)用选自以下的基团取代的苯基：Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、 N(CH3)2C(O)-、N(CH3)2S(＝O)2-、C6-环烷基-C1-烷氧基、CF3O-、CF3S-、 -OH、-NHS(＝O)2CH3、Br-、甲氧基-、-CN或环丙基，c)用选自以下的 基团二取代的苯基：Cl-、F-、Cl-和F-、苄氧基-和F-、-OH和F-、CF3- 和CF3-、F-和CF3-、Cl-和CF3-、甲氧基-和F-、-CN和F-、或CH3-和F-， 或d)用甲氧基-取代的并用F-二取代的苯基；
D是取代的基团，所述基团选自：取代的苯基或取代的5元或6元 杂环单芳基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2或3个取代基 进一步取代：卤素、-CN、-CF3、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷 氧基或C1-6-烷氧基-；
Z是-C(O)NH-；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苄基-、三氟甲基-氧 基-苄基-、三氟甲基-硫代-苄基-、卤代苄基-、苯基-苄基-、环丙基-苄基 -、环丙基-丙基-苄基-、叔-丁基-苄基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、 丙烯基-苯基-、环己烯基-苄基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苄基-、4，4-二甲 基-戊-1-烯基-苄基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苄基-、正-己基-苄基-、正- 己烯基-苄基-或二甲基-异噁唑-4-基-苄基-；
Y是选自以下的基团：-CH2-或-CH(CH3)-；
X是亚苯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是-CH2CH2SO3H。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是a)选自以下的基团：-H、苯基、CF3O-、CF3S-、C6-环烷基-C1- 烷氧基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、 Br-、苯氧基-、用Cl-二取代的苯氧基、环己烯基、苄基或用Cl-二取代 的苄基，b)用选自以下的基团取代的苯基：Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、 N(CH3)2C(O)-、N(CH3)2S(＝O)2-、C6-环烷基-C1-烷氧基、CF3O-、CF3S-、 -OH、-NHS(＝O)2CH3、Br-、甲氧基-、-CN或环丙基，c)用选自以下的 基团二取代的苯基：Cl-、F-、Cl-和F-、苄氧基-和F-、-OH和F-、CF3- 和CF3-、F-和CF3-、Cl-和CF3-、甲氧基-和F-、-CN和F-、或CH3-和F-， 或d)用甲氧基-取代的并用F-二取代的苯基；
D是取代的基团，所述基团选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪 唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；其中所述基团用L取代 并可选择地被进一步取代；
Z是-C(O)NH-；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苄基-、三氟甲基-氧 基-苄基-、三氟甲基-硫代-苄基-、卤代苄基-、苯基-苄基-、环丙基-苄基 -、环丙基-丙基-苄基-、叔-丁基-苄基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、 丙烯基-苯基-、环己烯基-苄基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苄基-、4，4-二甲 基-戊-1-烯基-苄基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苄基-、正-己基-苄基-、正- 己烯基-苄基-或二甲基-异噁唑-4-基-苄基-；
Y是选自以下的基团：-CH2-或-CH(CH3)-；
X是亚苯基
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是-CH2CH2SO3H。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是a)选自以下的基团：-H、苯基、CF3O-、CF3S-、C6-环烷基-C1- 烷氧基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、 Br-、苯氧基-、用Cl-二取代的苯氧基、环己烯基、苄基或用Cl-二取代 的苄基，b)用选自以下的基团取代的苯基：Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、 N(CH3)2C(O)-、N(CH3)2S(＝O)2-、C6-环烷基-C1-烷氧基、CF3O-、CF3S-、 -OH、-NHS(＝O)2CH3、Br-、甲氧基-、-CN或环丙基，c)用选自以下的 基团二取代的苯基：Cl-、F-、Cl-和F-、苄氧基-和F-、-OH和F-、CF3- 和CF3-、F-和CF3-、Cl-和CF3-、甲氧基-和F-、-CN和F-、或CH3-和F-， 或d)用甲氧基-取代的并用F-二取代的苯基；
D是取代的基团，所述基团选自：取代的苯基或取代的5元或6元 杂环单芳基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2或3个取代基 进一步取代：F-、Cl-、Br-、-CN、C1-6-烷基、-CF3、-CH2-CF3、O-CF3、 -O-CH2-CF3或C1-6-烷氧基-；
Z是-C(O)NH-；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苄基-、三氟甲基-氧 基-苄基-、三氟甲基-硫代-苄基-、卤代苄基-、苯基-苄基-、环丙基-苄基 -、环丙基-丙基-苄基-、叔-丁基-苄基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、 丙烯基-苯基-、环己烯基-苄基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苄基-、4，4-二甲 基-戊-1-烯基-苄基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苄基-、正-己基-苄基-、正- 己烯基-苄基-或二甲基-异噁唑-4-基-苄基-；
Y是-CH2-；
X是亚苯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是-CH2CH2SO3H。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是a)选自以下的基团：-H、苯基、CF3O-、CF3S-、C6-环烷基-C1- 烷氧基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、 Br-、苯氧基-、用Cl-二取代的苯氧基、环己烯基、苄基或用Cl-二取代 的苄基，b)用选自以下的基团取代的苯基：Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、 N(CH3)2C(O)-、N(CH3)2S(＝O)2-、C6-环烷基-C1-烷氧基、CF3O-、CF3S-、 -OH、-NHS(＝O)2CH3、Br-、甲氧基-、-CN或环丙基，c)用选自以下的 基团二取代的苯基：Cl-、F-、Cl-和F-、苄氧基-和F-、-OH和F-、CF3- 和CF3-、F-和CF3-、Cl-和CF3-、甲氧基-和F-、-CN和F-、或CH3-和F-， 或d)用甲氧基-取代的并用F-二取代的苯基；
D是取代的基团，所述基团选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪 唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2、3或4个取代 基进一步取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、 可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代 的C4-8-环烯基、可选择地取代的C3-8-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷 硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷 基烷硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷 硫基、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、 -NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选 择地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Z是-C(O)NH-；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苄基-、三氟甲基-氧 基-苄基-、三氟甲基-硫代-苄基-、卤代苄基-、苯基-苄基-、环丙基-苄基 -、环丙基-丙基-苄基-、叔-丁基-苄基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、 丙烯基-苯基-、环己烯基-苄基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苄基-、4，4-二甲 基-戊-1-烯基-苄基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苄基-、正-己基-苄基-、正- 己烯基-苄基-或二甲基-异噁唑-4-基-苄基-。
Y是-CH2-；
X是亚苯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是-CH2CH2SO3H。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是a)选自以下的基团：-H、苯基、CF3O-、CF3S-、C6-环烷基-C1- 烷氧基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、 Br-、苯氧基-、用Cl-二取代的苯氧基、环己烯基、苄基或用Cl-二取代 的苄基，b)用选自以下的基团取代的苯基：Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、 N(CH3)2C(O)-、N(CH3)2S(＝O)2-、C6-环烷基-C1-烷氧基、CF3O-、CF3S-、 -OH、-NHS(＝O)2CH3、Br-、甲氧基-、-CN或环丙基，c)用选自以下的 基团二取代的苯基：Cl-、F-、Cl-和F-、苄氧基-和F-、-OH和F-、CF3- 和CF3-、F-和CF3-、Cl-和CF3-、甲氧基-和F-、-CN和F-、或CH3-和F-， 或d)用甲氧基取代的并用F-二取代的苯基；
D是苯基，所述苯基用L取代并用第二基团 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-进一步取代以形成第三基团；其中所述 -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-在D上两个相邻位置连接以形成5元或6元 环；其中a是0或1；其中c是1或2；并且其中每个R11独立地选自氢、 C1-6-烷基或氟；
其中所述第三基团可选择地用独立地选自以下的1、2、3或4个取 代基取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选 择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代的 C4-8-环烯基、可选择地取代的C1-6-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷硫基 -、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基烷 硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷硫基、 卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-NR9SOR10、 -NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、-OC(O)NR10R10、 -CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中，R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选 择地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Z是-C(O)NH-；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苄基-、三氟甲基-氧 基-苄基-、三氟甲基-硫代-苄基-、卤代苄基-、苯基-苄基-、环丙基-苄基 -、环丙基-丙基-苄基-、叔-丁基-苄基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、 丙烯基-苯基-、环己烯基-苄基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苄基-、4，4-二甲 基-戊-1-烯基-苄基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苄基-、正-己基-苄基-、正- 己烯基-苄基-或二甲基-异噁唑-4-基-苄基-；
Y是-CH2-；
X是亚苯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；
A是-CH2CH2SO3H。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是a)选自以下的基团：-H、苯基、CF3O-、CF3S-、C6-环烷基-C1- 烷氧基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、 Br-、苯氧基-、用Cl-二取代的苯氧基、环己烯基、苄基或用Cl-二取代 的苄基，b)用选自以下的基团取代的苯基：Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、 N(CH3)2C(O)-、N(CH3)2S(＝O)2-、C6-环烷基-C1-烷氧基、CF3O-、CF3S-、 -OH、-NHS(＝O)2CH3、Br-、甲氧基-、-CN或环丙基，c)用选自以下的 基团二取代的苯基：Cl-、F-、Cl-和F-、苄氧基-和F-、-OH和F-、CF3- 和CF3-、F-和CF3-、Cl-和CF3-、甲氧基-和F-、-CN和F-、或CH3-和F-， 或d)用甲氧基-取代的并用F-二取代的苯基；
D是取代的基团，所述基团选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪 唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2、3或4个取代 基进一步取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、 可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-8-环烷基、可选择地取代 的C4-8-环烯基、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8- 环烷硫基、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NR10R10，-OR9、-SR9、-NR9SOR10、 -SO2NR10R10、-CONR10R10、-OC(O)NR10R10、CH2NR10R10或-C(O)R9； 其中R9是芳烷基、C1-6-烷基或芳基，每个均可选择地被独立地选自以下 的1、2或3个取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-ORx、-SRx或-NRxSOR10；
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Rx选自可选择地用最多且包括全卤的一个或多个卤素取代的C1-3- 烷基，并且
其中所述C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基用独立地选自以下的1、 2或3个取代基可选择地取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、 -OR9或C1-6-烷基；
Z是-C(O)NH-；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苄基-、三氟甲基-氧 基-苄基-、三氟甲基-硫代-苄基-、卤代苄基-、苯基-苄基-、环丙基-苄基 -、环丙基-丙基-苄基-、叔-丁基-苄基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、 丙烯基-苯基-、环己烯基-苄基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苄基-、4，4-二甲 基-戊-1-烯基-苄基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苄基-、正-己基-苄基-、正- 己烯基-苄基-或二甲基-异噁唑-4-基-苄基-；
Y是-CH2-；
X是亚苯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-、-O-；
T不存在；并且
A是-CH2CH2SO3H。
在本发明的另一实施方案中提供了通式(I)化合物，其中：
L是a)选自以下的基团：-H、苯基、CF3O-、CF3S-、C6-环烷基-C1- 烷氧基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、茚基、 Br-、苯氧基-、用Cl-二取代的苯氧基、环己烯基、苄基或用Cl-二取代 的苄基，b)用选自以下的基团取代的苯基：Cl-、F-、Br-、I-、CF3-、 N(CH3)2C(O)-、N(CH3)2S(＝O)2-、C6-环烷基-C1-烷氧基、CF3O-、CF3S-、 -OH、-NHS(＝O)2CH3、Br-、甲氧基-、-CN或环丙基，c)用选自以下的 基团二取代的苯基：Cl-、F-、Cl-和F-、苄氧基-和F-、-OH和F-、CF3- 和CF3-、F-和CF3-、Cl-和CF3-、甲氧基-和F-、-CN和F-、或CH3-和F-， 或d)用甲氧基-取代的并用F-二取代的苯基；
D是取代的基团，所述基团选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪 唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻唑基；
其中所述基团用L取代并用独立地选自以下的1、2、3或4个取代 基进一步取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、 可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-8-环烷基、可选择地取代 的C4-8-环烯基、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8- 环烷硫基、卤素、-NO2、-CF3、-CN、-NR10R10，-OR9、-SR9、-NR9SOR10、 -SO2NR10R10、-CONR10R10、-OC(O)NR10R10、CH2NR10R10或-C(O)R9；
其中R9是芳烷基、C1-6-烷基或芳基，每个均可选择地被独立地选自 以下的1、2或3个取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-ORx、-SRx或-NRxSOR10；
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键；
Rx选自可选择地用最多且包括全卤的一个或多个卤素取代的C1-3- 烷基，并且
其中所述C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基可选择地用独立地选自以 下的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-NO2、 -OR9或C1-6-烷基；
Z是-C(O)NH-；
R1是-H；
E是选自以下的基团：叔-丁基乙烯基苯基、(S)-4-叔-丁基环己烯基 苯基、(R)-4-叔-丁基环己烯基苯基、4，4-二甲基环己二烯基苯基、4，4-二 甲基环己烯基苯基、环己烯基苯基、4，4-二乙基环己烯基苯基、4，4-二丙 基环己烯基苯基、顺式-4-叔-丁基环己基苯基、反式-4-叔-丁基环己基苯 基、4-叔-丁基苯基苯基、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、丙氧基苯基-、异 丙氧基苯基-、丁氧基苯基-、叔-丁氧基苯基-、异-丁氧基苯基-、戊氧基 苯基-、异戊氧基苯基-、新戊氧基苯基-、三氟甲基-苄基-、三氟甲基-氧 基-苄基-、三氟甲基-硫代-苄基-、卤代苄基-、苯基-苄基-、环丙基-苄基 -、环丙基-丙基-苄基-、叔-丁基-苄基-、环戊烯基-苯基-、环己基-苯基-、 丙烯基-苯基-、环己烯基-苄基-、3，3-二甲基-丁-1-烯基-苄基-、4，4-二甲 基-戊-1-烯基-苄基-、4，4-二甲基-戊-2-烯基-苄基-、正-己基-苄基-、正- 己烯基-苄基-或二甲基-异噁唑-4-基-苄基-；
Y是-CH2-；
X是亚苯基；
M是选自以下的基团：-NHC(O)-、-C(O)NH-或-O-；
T不存在；并且
A是-CH2CH2SO3H。
本发明的某些方面提供了下式的化合物：
其中：
R1是H、CH3或CH3CH2
R2是C1-C6烷基、烯基或烷氧基
R3是苯基、苯并呋喃-2-基或苯并噁唑-2-基，其可选择地用一个或 多个取代基取代；并且
R4是H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3和CN。
这些化合物的各种实施方案提供了这样的化合物，其中R3用独立 地选自以下的一个或多个取代基取代：-H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3或 CN。其他方面提供了用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的R3： 可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选择地取代的 C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代的C4-8-环烯基、 可选择地取代的C3-8-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷硫基-、可选择地 取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基烷硫基-、可选 择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷硫基、卤素、-NO2、 -CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-NR9SOR10、-NR9SO2R10、 -SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、-OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、 -OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；
其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选择 地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
而其他实施方案提供了这样的化合物，其中R2选自(CH3)3C-、 (CH3)3CCH＝CH-或(CH3)3CCH2O-。另一实施方案提供了这样的化合物， 其中R2选自(CH3)3C-、(CH3)3CCH＝CH-或(CH3)3CCH2O-并且R3用独立 地选自以下的一个或多个取代基取代：-H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3或 CN。
本发明另外的方面提供了这样的化合物，其中R2选自(CH3)3C-、 (CH3)3CCH＝CH-或(CH3)3CCH2O-并且R3用独立地选自以下的一个或多 个取代基取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、 可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代 的C4-8-环烯基、可选择地取代的C3-8-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷 硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷 基烷硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷 硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、 -NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9、-CF3或-COOR9；
其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选择 地取代的芳基；并且，
其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地 取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择 地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选 择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中 所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。
本发明的某些方面提供了化合物、其前药以及含有所述化合物或其 前药的组合物，其中所述化合物是：
其中：
R44是H、CH3或CH3CH2；R45可选择地被取代、位于芳环上的任 何位置并且是C1-C6烷基、烯基或烷氧基、C3-6环烷基、或C4-8环烯基； L是苯基、茚基、苯并呋喃-2-基或苯并噁唑-2-基，其可选择地用一个或 多个取代基取代；并且R46是H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3和CN。在某 些实施方案中，R45位于芳环的3位或4位。本发明的其他方面提供了 用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的L：H、F、Cl、CH3、CF3、 OCF3或CN。可选择地，L可以用独立地选自以下的一个或多个取代基 取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的C2-6-烯基、可选择地 取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷基、可选择地取代的C4-8- 环烯基、可选择地取代的C3-8-烷氧基、可选择地取代的C3-8-烷硫基-、 可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷基烷硫基 -、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地取代的C3-8-环烷硫基、卤 素、-NO2、-CN、-CF3、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-NR9SOR10、 -NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、-OC(O)NR10R10、 -CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；其中R9独立地选自氢、 可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选择地取代的芳基；并且，其中 每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取代的芳 基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的可选择地取代的 杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂环可选择地包含 独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并且其中所述杂环 可选择地包含0、1或2个双键。所述化合物的某些其他方面提供了可 选择地取代的并选自以下的R45：(CH3)3C-、(CH3)3CCH＝CH-、叔-丁基 环烯基-或(CH3)3CCH2O-。各种其他方面提供了可选择地取代的并选自 以下的R45：(CH3)3C-、(CH3)3CCH＝CH-、叔-丁基-环烯基-或 (CH3)3CCH2O-，并且L用独立地选自以下的一个或多个取代基取代：-H、 F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN。本发明的其他方面提供了选自以下的 R45：(CH3)3C-、(CH3)3CCH＝CH-或(CH3)3CCH2O-，并且L用独立地选自 以下的一个或多个取代基取代：可选择地取代的C1-6-烷基、可选择地取 代的C2-6-烯基、可选择地取代的C2-6-炔基、可选择地取代的C3-4-环烷 基、可选择地取代的C4-8-环烯基、可选择地取代的C3-8-烷氧基、可选择 地取代的C3-8-烷硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷基烷氧基、可选择地 取代的C3-8-环烷基烷硫基-、可选择地取代的C3-8-环烷氧基、可选择地 取代的C3-8-环烷硫基、卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-SR9、-S(O)R9、 -SO2R9、-NR9SOR10、-NR9SO2R10、-SO2NR10R10、-CONR10R10、-NR9COR10、 -OC(O)NR10R10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、-C(O)R9或-COOR9；其中R9独立地选自氢、可选择地取代的芳烷基、C1-6-烷基或可选择地取代的芳 基；并且，其中每个R10独立地选自氢、可选择地取代的C1-6-烷基、可 选择地取代的芳基或者R10R10连同它们连接的N一起形成3元至8元的 可选择地取代的杂环；其中所述杂环包含至少一个C原子；其中所述杂 环可选择地包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子；并 且其中所述杂环可选择地包含0、1或2个双键。在一些R45被取代的实 施方案中，R45可用C1-C4烷基取代。
下式I化合物及其药学上可接受的盐和前药是优选的，其中Y是 -CHR26-，X是-1，4-Ph-，M是-HN-CO-，T是-CH2-并且A是-CH2-SO3H。 这些优选的化合物如下式I*所示：
式I*
通过按照以下的约定分配给上式中E、Q、D和L部分的命名数字： E.Q.D.L，将优选的化合物列于表1中。对于E、Q、D和L的每个部分， 为下表中显示的数字分配结构。
变量E表示与连接到Z和R1的碳原子相连接的取代基，如式I所 示，并且它被分为5组，每组列出6个不同的取代基。
变量E的第1组取代基被分配以下数字：
变量E的第2组取代基被分配以下数字：
变量E的第3组取代基被分配以下数字：
变量E的第4组取代基被分配以下数字：
变量E的第5组取代基被分配以下数字：
变量Q表示包括Z、R1和CHR26的部分，如式I*所示，并且它与 E、D和X连接(其中X是-1，4-亚苯基-)，如以上构型所示。变量Q分为 5组，每组列出6个不同的部分。
变量Q的第1组部分被分配以下数字：
变量Q的第2组部分被分配以下数字：
变量Q的第3组部分被分配以下数字：
变量Q的第4组部分被分配以下数字：
变量Q的第5组部分被分配以下数字：
变量D表示与Z和L连接的部分，如式I*所示，并且它被分为2 组，每组列出6个不同的部分。
变量D的第1组部分被分配以下数字：
变量D的第2组部分被分配以下数字：
变量L表示与D连接的取代基，如式I*所示，并且它被分为5组， 每组列出6个不同的取代基。
变量L的第1组取代基被分配以下数字：
变量L的第2组取代基被分配以下数字：
变量L的第3组取代基被分配以下数字：
变量L的第4组取代基被分配以下数字：
变量L的第5组取代基被分配以下数字：
表1
1.1.1.1 1.2.5.1 1.4.3.1 1.6.1.1 2.1.5.1 2.3.3.1 2.5.1.1 2.6.5.1 3.2.3.1 3.4.1.1
1.1.1.2 1.2.5.2 1.4.3.2 1.6.1.2 2.1.5.2 2.3.3.2 2.5.1.2 2.6.5.2 3.2.3.2 3.4.1.2
1.1.1.3 1.2.5.3 1.4.3.3 1.6.1.3 2.1.5.3 2.3.3.3 2.5.1.3 2.6.5.3 3.2.3.3 3.4.1.3
1.1.1.4 1.2.5.4 1.4.3.4 1.6.1.4 2.1.5.4 2.3.3.4 2.5.1.4 2.6.5.4 3.2.3.4 3.4.1.4
1.1.1.5 1.2.5.5 1.4.3.5 1.6.1.5 2.1.5.5 2.3.3.5 2.5.1.5 2.6.5.5 3.2.3.5 3.4.1.5
1.1.1.6 1.2.5.6 1.4.3.6 1.6.1.6 2.1.5.6 2.3.3.6 2.5.1.6 2.6.5.6 3.2.3.6 3.4.1.6
1.1.2.1 1.2.6.1 1.4.4.1 1.6.2.1 2.1.6.1 2.3.4.1 2.5.2.1 2.6.6.1 3.2.4.1 3.4.2.1
1.1.2.2 1.2.6.2 1.4.4.2 1.6.2.2 2.1.6.2 2.3.4.2 2.5.2.2 2.6.6.2 3.2.4.2 3.4.2.2
1.1.2.3 1.2.6.3 1.4.4.3 1.6.2.3 2.1.6.3 2.3.4.3 2.5.2.3 2.6.6.3 3.2.4.3 3.4.2.3
1.1.2.4 1.2.6.4 1.4.4.4 1.6.2.4 2.1.6.4 2.3.4.4 2.5.2.4 2.6.6.4 3.2.4.4 3.4.2.4
1.1.2.5 1.2.6.5 1.4.4.5 1.6.2.5 2.1.6.5 2.3.4.5 2.5.2.5 2.6.6.5 3.2.4.5 3.4.2.5
1.1.2.6 1.2.6.6 1.4.4.6 1.6.2.6 2.1.6.6 2.3.4.6 2.5.2.6 2.6.6.6 3.2.4.6 3.4.2.6
1.1.3.1 1.3.1.1 1.4.5.1 1.6.3.1 2.2.1.1 2.3.5.1 2.5.3.1 3.1.1.1 3.2.5.1 3.4.3.1
1.1.3.2 1.3.1.2 1.4.5.2 1.6.3.2 2.2.1.2 2.3.5.2 2.5.3.2 3.1.1.2 3.2.5.2 3.4.3.2
1.1.3.3 1.3.1.3 1.4.5.3 1.6.3.3 2.2.1.3 2.3.5.3 2.5.3.3 3.1.1.3 3.2.5.3 3.4.3.3
1.1.3.4 1.3.1.4 1.4.5.4 1.6.3.4 2.2.1.4 2.3.5.4 2.5.3.4 3.1.1.4 3.2.5.4 3.4.3.4
1.1.3.5 1.3.1.5 1.4.5.5 1.6.3.5 2.2.1.5 2.3.5.5 2.5.3.5 3.1.1.5 3.2.5.5 3.4.3.5
1.1.3.6 1.3.1.6 1.4.5.6 1.6.3.6 2.2.1.6 2.3.5.6 2.5.3.6 3.1.1.6 3.2.5.6 3.4.3.6
1.1.4.1 1.3.2.1 1.4.6.1 1.6.4.1 2.2.2.1 2.3.6.1 2.5.4.1 3.1.2.1 3.2.6.1 3.4.4.1
1.1.4.2 1.3.2.2 1.4.6.2 1.6.4.2 2.2.2.2 2.3.6.2 2.5.4.2 3.1.2.2 3.2.6.2 3.4.4.2
1.1.4.3 1.3.2.3 1.4.6.3 1.6.4.3 2.2.2.3 2.3.6.3 2.5.4.3 3.1.2.3 3.2.6.3 3.4.4.3
1.1.4.4 1.3.2.4 1.4.6.4 1.6.4.4 2.2.2.4 2.3.6.4 2.5.4.4 3.1.2.4 3.2.6.4 3.4.4.4
1.1.4.5 1.3.2.5 1.4.6.5 1.6.4.5 2.2.2.5 2.3.6.5 2.5.4.5 3.1.2.5 3.2.6.5 3.4.4.5
1.1.4.6 1.3.2.6 1.4.6.6 1.6.4.6 2.2.2.6 2.3.6.6 2.5.4.6 3.1.2.6 3.2.6.6 3.4.4.6
1.1.5.1 1.3.3.1 1.5.1.1 1.6.5.1 2.2.3.1 2.4.1.1 2.5.5.1 3.1.3.1 3.3.1.1 3.4.5.1
1.1.5.2 1.3.3.2 1.5.1.2 1.6.5.2 2.2.3.2 2.4.1.2 2.5.5.2 3.1.3.2 3.3.1.2 3.4.5.2
1.1.5.3 1.3.3.3 1.5.1.3 1.6.5.3 2.2.3.3 2.4.1.3 2.5.5.3 3.1.3.3 3.3.1.3 3.4.5.3
1.1.5.4 1.3.3.4 1.5.1.4 1.6.5.4 2.2.3.4 2.4.1.4 2.5.5.4 3.1.3.4 3.3.1.4 3.4.5.4
1.1.5.5 1.3.3.5 1.5.1.5 1.6.5.5 2.2.3.5 2.4.1.5 2.5.5.5 3.1.3.5 3.3.1.5 3.4.5.5
1.1.5.6 1.3.3.6 1.5.1.6 1.6.5.6 2.2.3.6 2.4.1.6 2.5.5.6 3.1.3.6 3.3.1.6 3.4.5.6
1.1.6.1 1.3.4.1 1.5.2.1 1.6.6.1 2.2.4.1 2.4.2.1 2.5.6.1 3.1.4.1 3.3.2.1 3.4.6.1
1.1.6.2 1.3.4.2 1.5.2.2 1.6.6.2 2.2.4.2 2.4.2.2 2.5.6.2 3.1.4.2 3.3.2.2 3.4.6.2
1.1.6.3 1.3.4.3 1.5.2.3 1.6.6.3 2.4.4.3 2.4.2.3 2.5.6.3 3.1.4.3 3.3.2.3 3.4.6.3
1.1.6.4 1.3.4.4 1.5.2.4 1.6.6.4 2.2.4.4 2.4.2.4 2.5.6.4 3.1.4.4 3.3.2.4 3.4.6.4
1.1.6.5 1.3.4.5 1.5.2.5 1.6.6.5 2.2.4.5 2.4.2.5 2.5.6.5 3.1.4.5 3.3.2.5 3.4.6.5
1.1.6.6 1.3.4.6 1.5.2.6 1.6.6.6 2.2.4.6 2.4.2.6 2.5.6.6 3.1.4.6 3.3.2.6 3.4.6.6
1.2.1.1 1.3.5.1 1.5.3.1 2.1.1.1 2.2.5.1 2.4.3.1 2.6.1.1 3.1.5.1 3.3.3.1 3.5.1.1
1.2.1.2 1.3.5.2 1.5.3.2 2.1.1.2 2.2.5.2 2.4.3.2 2.6.1.2 3.1.5.2 3.3.3.2 3.5.1.2
1.2.1.3 1.3.5.3 1.5.3.3 2.1.1.3 2.2.5.3 2.4.3.3 2.6.1.3 3.1.5.3 3.3.3.3 3.5.1.3
1.2.1.4 1.3.5.4 1.5.3.4 2.1.1.4 2.2.5.4 2.4.3.4 2.6.1.4 3.1.5.4 3.3.3.4 3.5.1.4
1.2.1.5 1.3.5.5 1.5.3.5 2.1.1.5 2.2.5.5 2.4.3.5 2.6.1.5 3.1.5.5 3.3.3.5 3.5.1.5
1.2.1.6 1.3.5.6 1.5.3.6 2.1.1.6 2.2.5.6 2.4.3.6 2.6.1.6 3.1.5.6 3.3.3.6 3.5.1.6
1.2.2.1 1.3.6.1 1.5.4.1 2.1.2.1 2.2.6.1 2.4.4.1 2.6.2.1 3.1.6.1 3.3.4.1 3.5.2.1
1.2.2.2 1.3.6.2 1.5.4.2 2.1.2.2 2.2.6.2 2.4.4.2 2.6.2.2 3.1.6.2 3.3.4.2 3.5.2.2
1.2.2.3 1.3.6.3 1.5.4.3 2.1.2.3 2.2.6.3 2.4.4.3 2.6.2.3 3.1.6.3 3.3.4.3 3.5.2.3
1.2.2.4 1.3.6.4 1.5.4.4 2.1.2.4 2.2.6.4 2.4.4.4 2.6.2.4 3.1.6.4 3.3.4.4 3.5.2.4
1.2.2.5 1.3.6.5 1.5.4.5 2.1.2.5 2.2.6.5 2.4.4.5 2.6.2.5 3.1.6.5 3.3.4.5 3.5.2.5
1.2.2.6 1.3.6.6 1.5.4.6 2.1.2.6 2.2.6.6 2.4.4.6 2.6.2.6 3.1.6.6 3.3.4.6 3.5.2.6
1.2.3.1 1.4.1.1 1.5.5.1 2.1.3.1 2.3.1.1 2.4.5.1 2.6.3.1 3.2.1.1 3.3.5.1 3.5.3.1
1.2.3.2 1.4.1.2 1.5.5.2 2.1.3.2 2.3.1.2 2.4.5.2 2.6.3.2 3.2.1.2 3.3.5.2 3.5.3.2
1.2.3.3 1.4.1.3 1.5.5.3 2.1.3.3 2.3.1.3 2.4.5.3 2.6.3.3 3.2.1.3 3.3.5.3 3.5.3.3
1.2.3.4 1.4.1.4 1.5.5.4 2.1.3.4 2.3.1.4 2.4.5.4 2.6.3.4 3.2.1.4 3.3.5.4 3.5.3.4
1.2.3.5 1.4.1.5 1.5.5.5 2.1.3.5 2.3.1.5 2.4.5.5 2.6.3.5 3.2.1.5 3.3.5.5 3.5.3.5
1.2.3.6 1.4.1.6 1.5.5.6 2.1.3.6 2.3.1.6 2.4.5.6 2.6.3.6 3.2.1.6 3.3.5.6 3.5.3.6
1.2.4.1 1.4.2.1 1.5.6.1 2.1.4.1 2.3.2.1 2.4.6.1 2.6.4.1 3.2.2.1 3.3.6.1 3.5.4.1
1.2.4.2 1.4.2.2 1.5.6.2 2.1.4.2 2.3.2.2 2.4.6.2 2.6.4.2 3.2.2.2 3.3.6.2 3.5.4.2
1.2.4.3 1.4.2.3 1.5.6.3 2.1.4.3 2.3.2.3 2.4.6.3 2.6.4.3 3.2.2.3 3.3.6.3 3.5.4.3
1.2.4.4 1.4.2.4 1.5.6.4 2.1.4.4 2.3.2.4 2.4.6.4 2.6.4.4 3.2.2.4 3.3.6.4 3.5.4.4
1.2.4.5 1.4.2.5 1.5.6.5 2.1.4.5 2.3.2.5 2.4.6.5 2.6.4.5 3.2.2.5 3.3.6.5 3.5.4.5
1.2.4.6 1.4.2.6 1.5.6.6 2.1.4.6 2.3.2.6 2.4.6.6 2.6.4.6 3.2.2.6 3.3.6.6 3.5.4.6
3.5.5.1 4.1.3.1 4.3.1.1 4.4.5.1 4.6.3.1 5.2.1.1 5.3.5.1 5.5.3.1 6.1.1.1 6.2.5.1
3.5.5.2 4.1.3.2 4.3.1.2 4.4.5.2 4.6.3.2 5.2.1.2 5.3.5.2 5.5.3.2 6.1.1.2 6.2.5.2
3.5.5.3 4.1.3.3 4.3.1.3 4.4.5.3 4.6.3.3 5.2.1.3 5.3.5.3 5.5.3.3 6.1.1.3 6.2.5.3
3.5.5.4 4.1.3.4 4.3.1.4 4.4.5.4 4.6.3.4 5.2.1.4 5.3.5.4 5.5.3.4 6.1.1.4 6.2.5.4
3.5.5.5 4.1.3.5 4.3.1.5 4.4.5.5 4.6.3.5 5.2.1.5 5.3.5.5 5.5.3.5 6.1.1.5 6.2.5.5
3.5.5.6 4.1.3.6 4.3.1.6 4.4.5.6 4.6.3.6 5.2.1.6 5.3.5.6 5.5.3.6 6.1.1.6 6.2.5.6
3.5.6.1 4.1.4.1 4.3.2.1 4.4.6.1 4.6.4.1 5.2.2.1 5.3.6.1 5.5.4.1 6.1.2.1 6.2.6.1
3.5.6.2 4.1.4.2 4.3.2.2 4.4.6.2 4.6.4.2 5.2.2.2 5.3.6.2 5.5.4.2 6.1.2.2 6.2.6.2
3.5.6.3 4.3.4.3 4.3.2.3 4.4.6.3 4.6.4.3 5.2.2.3 5.3.6.3 5.5.4.3 6.1.2.3 6.2.6.3
3.5.6.4 4.1.4.4 4.3.2.4 4.4.6.4 4.6.4.4 5.2.2.4 5.3.6.4 5.5.4.4 6.1.2.4 6.2.6.4
3.5.6.5 4.1.4.5 4.3.2.5 4.4.6.5 4.6.4.5 5.2.2.5 5.3.6.5 5.5.4.5 6.1.2.5 6.2.6.5
3.5.6.6 4.1.4.6 4.3.2.6 4.4.6.6 4.6.4.6 5.2.2.6 5.3.6.6 5.5.4.6 6.1.2.6 6.2.6.6
3.6.1.1 4.1.5.1 4.3.3.1 4.5.1.1 4.6.5.1 5.2.3.1 5.4.1.1 5.5.5.1 6.1.3.1 6.3.1.1
3.6.1.2 4.1.5.2 4.3.3.2 4.5.1.2 4.6.5.2 5.2.3.2 5.4.1.2 5.5.5.2 6.1.3.2 6.3.1.2
3.6.1.3 4.1.5.3 4.3.3.3 4.5.1.3 4.6.5.3 5.2.3.3 5.4.1.3 5.5.5.3 6.1.3.3 6.3.1.3
3.6.1.4 4.1.5.4 4.3.3.4 4.5.1.4 4.6.5.4 5.2.3.4 5.4.1.4 5.5.5.4 6.1.3.4 6.3.1.4
3.6.1.5 4.1.5.5 4.3.3.5 4.5.1.5 4.6.5.5 5.2.3.5 5.4.1.5 5.5.5.5 6.1.3.5 6.3.1.5
3.6.1.6 4.1.5.6 4.3.3.6 4.5.1.6 4.6.5.6 5.2.3.6 5.4.1.6 5.5.5.6 6.1.3.6 6.3.1.6
3.6.2.1 4.1.6.1 4.3.4.1 4.5.2.1 4.6.6.1 5.2.4.1 5.4.2.1 5.5.6.1 6.1.4.1 6.3.2.1
3.6.2.2 4.1.6.2 4.3.4.2 4.5.2.2 4.6.6.2 5.2.4.2 5.4.2.2 5.5.6.2 6.1.4.2 6.3.2.2
3.6.2.3 4.1.6.3 4.3.4.3 4.5.2.3 4.6.6.3 5.2.4.3 5.4.2.3 5.5.6.3 6.1.4.3 6.3.2.3
3.6.2.4 4.1.6.4 4.3.4.4 4.5.2.4 4.6.6.4 5.2.4.4 5.4.2.4 5.5.6.4 6.1.4.4 6.3.2.4
3.6.2.5 4.1.6.5 4.3.4.5 4.5.2.5 4.6.6.5 5.2.4.5 5.4.2.5 5.5.6.5 6.1.4.5 6.3.2.5
3.6.2.6 4.1.6.6 4.3.4.6 4.5.2.6 4.6.6.6 5.2.4.6 5.4.2.6 5.5.6.6 6.1.4.6 6.3.2.6
3.6.3.1 4.2.1.1 4.3.5.1 4.5.3.1 5.1.1.1 5.2.5.1 5.4.3.1 5.6.1.1 6.1.5.1 6.3.3.1
3.6.3.2 4.2.1.2 4.3.5.2 4.5.3.2 5.1.1.2 5.2.5.2 5.4.3.2 5.6.1.2 6.1.5.2 6.3.3.2
3.6.3.3 4.2.1.3 4.3.5.3 4.5.3.3 5.1.1.3 5.2.5.3 5.4.3.3 5.6.1.3 6.1.5.3 6.3.3.3
3.6.3.4 4.2.1.4 4.3.5.4 4.5.3.4 5.1.1.4 5.2.5.4 5.4.3.4 5.6.1.4 6.1.5.4 6.3.3.4
3.6.3.5 4.2.1.5 4.3.5.5 4.5.3.5 5.1.1.5 5.2.5.5 5.4.3.5 5.6.1.5 6.1.5.5 6.3.3.5
3.6.3.6 4.2.1.6 4.3.5.6 4.5.3.6 5.1.1.6 5.2.5.6 5.4.3.6 5.6.1.6 6.1.5.6 6.3.3.6
3.6.4.1 4.2.2.1 4.3.6.1 4.5.4.1 5.1.2.1 5.2.6.1 5.4.4.1 5.6.2.1 6.1.6.1 6.3.4.1
3.6.4.2 4.2.2.2 4.3.6.2 4.5.4.2 5.1.2.2 5.2.6.2 5.4.4.2 5.6.2.2 6.1.6.2 6.3.4.2
3.6.4.3 4.2.2.3 4.3.6.3 4.5.4.3 5.1.2.3 5.2.6.3 5.4.4.3 5.6.2.3 6.1.6.3 6.3.4.3
3.6.4.4 4.2.2.4 4.3.6.4 4.5.4.4 5.1.2.4 5.2.6.4 5.4.4.4 5.6.2.4 6.1.6.4 6.3.4.4
3.6.4.5 4.2.2.5 4.3.6.5 4.5.4.5 5.1.2.5 5.2.6.5 5.4.4.5 5.6.2.5 6.1.6.5 6.3.4.5
3.6.4.6 4.2.2.6 4.3.6.6 4.5.4.6 5.1.2.6 5.2.6.6 5.4.4.6 5.6.2.6 6.1.6.6 6.3.4.6
3.6.5.1 4.2.3.1 4.4.1.1 4.5.5.1 5.1.3.1 5.3.1.1 5.4.5.1 5.6.3.1 6.2.1.1 6.3.5.1
3.6.5.2 4.2.3.2 4.4.1.2 4.5.5.2 5.1.3.2 5.3.1.2 5.4.5.2 5.6.3.2 6.2.1.2 6.3.5.2
3.6.5.3 4.2.3.3 4.4.1.3 4.5.5.3 5.1.3.3 5.3.1.3 5.4.5.3 5.6.3.3 6.2.1.3 6.3.5.3
3.6.5.4 4.2.3.4 4.4.1.4 4.5.5.4 5.1.3.4 5.3.1.4 5.4.5.4 5.6.3.4 6.2.1.4 6.3.5.4
3.6.5.5 4.2.3.5 4.4.1.5 4.5.5.5 5.1.3.5 5.3.1.5 5.4.5.5 5.6.3.5 6.2.1.5 6.3.5.5
3.6.5.6 4.2.3.6 4.4.1.6 4.5.5.6 5.1.3.6 5.3.1.6 5.4.5.6 5.6.3.6 6.2.1.6 6.3.5.6
3.6.6.1 4.2.4.1 4.4.2.1 4.5.6.1 5.1.4.1 5.3.2.1 5.4.6.1 5.6.4.1 6.2.2.1 6.3.6.1
3.6.6.2 4.2.4.2 4.4.2.2 4.5.6.2 5.1.4.2 5.3.2.2 5.4.6.2 5.6.4.2 6.2.2.2 6.3.6.2
3.6.6.3 4.2.4.3 4.4.2.3 4.5.6.3 5.1.4.3 5.3.2.3 5.4.6.3 5.6.4.3 6.2.2.3 6.3.6.3
3.6.6.4 4.2.4.4 4.4.2.4 4.5.6.4 5.1.4.4 5.3.2.4 5.4.6.4 5.6.4.4 6.2.2.4 6.3.6.4
3.6.6.5 4.2.4.5 4.4.2.5 4.5.6.5 5.1.4.5 5.3.2.5 5.4.6.5 5.6.4.5 6.2.2.5 6.3.6.5
3.6.6.6 4.2.4.6 4.4.2.6 4.5.6.6 5.1.4.6 5.3.2.6 5.4.6.6 5.6.4.6 6.2.2.6 6.3.6.6
4.1.1.1 4.2.5.1 4.4.3.1 4.6.1.1 5.1.5.1 5.3.3.1 5.5.1.1 5.6.5.1 6.2.3.1 6.4.1.1
4.1.1.2 4.2.5.2 4.4.3.2 4.6.1.2 5.1.5.2 5.3.3.2 5.5.1.2 5.6.5.2 6.2.3.2 6.4.1.2
4.1.1.3 4.2.5.3 4.4.3.3 4.6.1.3 5.1.5.3 5.3.3.3 5.5.1.3 5.6.5.3 6.2.3.3 6.4.1.3
4.1.1.4 4.2.5.4 4.4.3.4 4.6.1.4 5.1.5.4 5.3.3.4 5.5.1.4 5.6.5.4 6.2.3.4 6.4.1.4
4.1.1.5 4.2.5.5 4.4.3.5 4.6.1.5 5.1.5.5 5.3.3.5 5.5.1.5 5.6.5.5 6.2.3.5 6.4.1.5
4.1.1.6 4.2.5.6 4.4.3.6 4.6.1.6 5.1.5.6 5.3.3.6 5.5.1.6 5.6.5.6 6.2.3.6 6.4.1.6
4.1.2.1 4.2.6.1 4.4.4.1 4.6.2.1 5.1.6.1 5.3.4.1 5.5.2.1 5.6.6.1 6.2.4.1 6.4.2.1
4.1.2.2 4.2.6.2 4.4.4.2 4.6.2.2 5.1.6.2 5.3.4.2 5.5.2.2 5.6.6.2 6.2.4.2 6.4.2.2
4.1.2.3 4.2.6.3 4.4.4.3 4.6.2.3 5.1.6.3 5.3.4.3 5.5.2.3 5.6.6.3 6.2.4.3 6.4.2.3
4.1.2.4 4.2.6.4 4.4.4.4 4.6.2.4 5.1.6.4 5.3.4.4 5.5.2.4 5.6.6.4 6.2.4.4 6.4.2.4
4.1.2.5 4.2.6.5 4.4.4.5 4.6.2.5 5.1.6.5 5.3.4.5 5.5.2.5 5.6.6.5 6.2.4.5 6.4.2.5
4.1.2.6 4.2.6.6 4.4.4.6 4.6.2.6 5.1.6.6 5.3.4.6 5.5.2.6 5.6.6.6 6.2.4.6 6.4.2.6
6.4.3.1 6.6.1.1
6.4.3.2 6.6.1.2
6.4.3.3 6.6.1.3
6.4.3.4 6.6.1.4
6.4.3.5 6.6.1.5
6.4.3.6 6.6.1.6
6.4.4.1 6.6.2.1
6.4.4.2 6.6.2.2
6.4.4.3 6.6.2.3
6.4.4.4 6.6.2.4
6.4.4.5 6.6.2.5
6.4.4.6 6.6.2.6
6.4.5.1 6.6.3.1
6.4.5.2 6.6.3.2
6.4.5.3 6.6.3.3
6.4.5.4 6.6.3.4
6.4.5.5 6.6.3.5
6.4.5.6 6.6.3.6
6.4.6.1 6.6.4.1
6.4.6.2 6.6.4.2
6.4.6.3 6.6.4.3
6.4.6.4 6.6.4.4
6.4.6.5 6.6.4.5
6.4.6.6 6.6.4.6
6.5.1.1 6.6.5.1
6.5.1.2 6.6.5.2
6.5.1.3 6.6.5.3
6.5.1.4 6.6.5.4
6.5.1.5 6.6.5.5
6.5.1.6 6.6.5.6
6.5.2.1 6.6.6.1
6.5.2.2 6.6.6.2
6.5.2.3 6.6.6.3
6.5.2.4 6.6.6.4
6.5.2.5 6.6.6.5
6.5.2.6 6.6.6.6
6.5.3.1
6.5.3.2
6.5.3.3
6.5.3.4
6.5.3.5
6.5.3.6
6.5.4.1
6.5.4.2
6.5.4.3
6.5.4.4
6.5.4.5
6.5.4.6
6.5.5.1
6.5.5.2
6.5.5.3
6.5.5.4
6.5.5.5
6.5.5.6
6.5.6.1
6.5.6.2
6.5.6.3
6.5.6.4
6.5.6.5
6.5.6.6
因此，在表1中具体命名的式I*化合物由每个数字表示。例如，变 量Q使用第1组，变量E使用第1组，变量D使用第1组并且变量L 使用第5组，被命名为1.1.1.6的化合物为：
该化合物在实施例1.002中显示。
类似地，变量Q使用第2组，变量E使用第1组，变量D使用第1 组并且变量L使用第5组，被命名为1.1.1.6的化合物为：
该化合物在实施例2.037中显示。
应注意，在表1中出现的每个数字标识符E.Q.D.L表示一组化合物 而不是单一化合物。对于特定的数字命名E.Q.D.L，存在5个可能的E 组、5个可能的Q组、2个可能的D组和5个可能的L组。因此，特定 的数字命名E.Q.D.L表示一组5×5×2×5＝250个、个体化合物。
本发明的另一方面是含有本文公开的化合物的药物组合物。
本发明的另一方面是本文公开的化合物的单一的对映体或非对映 体。
本发明的另一方面是包含本发明化合物的对映体的、对映体富集的 组合物。在一个实施方案中，与存在于组合物中相同化合物的所有其他 对映体的总百分比相比较，单个对映体是＞60％、＞70％、＞80％、＞85％、 ＞90％、＞91％、＞92％、＞93％、＞94％、＞95％、＞96％、＞97％、＞98％或 ＞99％富集的。
另一方面提供了本发明化合物的盐(包括药学上可接受的盐)以及 含有本发明的药学上可接受的盐的药物组合物。本发明化合物的盐包括 诸如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、铵盐、铝盐的无机碱加成盐或有 机碱加成盐，或者诸如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸或磷酸的加成盐的无 机酸加成盐或诸如乙酸、丙酸、丙酮酸、malanic酸(malanic acid)、琥珀 酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙 磺酸(ethanesulforic acid)、硬脂酸或乳酸的加成盐的有机酸加成盐。
另一方面提供了本发明化合物的无水物、水合物和溶剂合物，以及 含有本发明的药学上可接受的无水物、水合物和溶剂合物的药物组合 物。包括本发明化合物的游离形式或盐的无水物、水合物和溶剂合物。 水合物包括，例如，半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水 合物、五水合物、倍半水合物。
另一方面提供了本发明化合物在生产用于治疗疾病或病状、预防疾 病或病状、延缓疾病或病状的发作时间或降低疾病或病状的发展或进展 的风险的药物中的用途，其中所述疾病或病状是一种或多种胰高血糖素 受体拮抗剂或反向激动剂的适应症。
另一方面提供了本发明化合物在生产用于治疗疾病或病状、预防疾 病或病状、延缓疾病或病状的发作时间或降低疾病或病状的发展或进展 的风险的药物中的用途，所述疾病或病状响应减少的肝葡萄糖生成或响 应降低的血糖水平，该方法包括对动物施用治疗有效量的本发明化合物 或药学上可接受的盐或其前药的步骤。
另一方面提供了用于治疗疾病或病状、预防疾病或病状、延缓疾病 或病状的发作时间或降低疾病或病状的发展或进展的风险的方法，其中 所述疾病或病状是一种或多种胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂的 适应症。
另一方面提供了用于治疗疾病或病状、预防疾病或病状、延缓疾病 或病状的发作时间或降低疾病或病状的发展或进展的风险的方法，所述 疾病或病状响应减少的肝葡萄糖生成或响应降低的血糖水平，所述方法 包括对动物施用治疗有效量的本发明化合物或药学上可接受的盐或其 前药的步骤。
另一方面提供了用于治疗I型糖尿病、预防I型糖尿病、延缓I型 糖尿病的发作时间或降低I型糖尿病的发展或进展的风险的方法，所述 方法包括对动物施用治疗有效量的本发明化合物的步骤。
另一方面提供了用于治疗II型糖尿病、预防II型糖尿病、延缓II 型糖尿病的发作时间或降低II型糖尿病的发展或进展的风险的方法，所 述方法包括对动物施用治疗有效量的本发明化合物的步骤。
另一方面提供了用于治疗葡萄糖耐量降低、预防葡萄糖耐量降低、 延缓葡萄糖耐量降低的发作时间或降低葡萄糖耐量降低的发展或进展 的风险的方法，所述方法包括对动物施用治疗有效量的本发明化合物的 步骤。
另一方面提供了用于治疗胰岛素抵抗、预防胰岛素抵抗、延缓胰岛 素抵抗的发作时间或降低胰岛素抵抗的发展或进展的风险的方法，所述 方法包括对动物施用治疗有效量的本发明化合物的步骤。
另一方面提供了用于治疗高血糖症、预防高血糖症、延缓高血糖症 的发作时间或降低高血糖症的发展或进展的风险的方法，所述方法包括 对动物施用治疗有效量的本发明化合物的步骤。在一个实施方案中，所 述高血糖症是餐后高血糖症。在另一实施方案中，所述高血糖症是禁食 性高血糖症。
另一方面提供了用于治疗加速的糖原异生、预防加速的糖原异生、 延缓加速的糖原异生的发作时间或降低加速的糖原异生的发展或进展 的风险的方法，所述方法包括对动物施用治疗有效量的本发明化合物的 步骤。
另一方面提供了用于治疗增加的或过多的(大于正常水平)肝葡萄糖 排出量、预防增加的或过多的(大于正常水平)肝葡萄糖排出量、延缓增 加的或过多的(大于正常水平)肝葡萄糖排出量的发作时间或降低增加的 或过多的肝葡萄糖排出量的发展或进展的风险的方法，所述方法包括对 动物施用治疗有效量的本发明化合物的步骤。
另一方面提供了用于治疗血胰岛素过多症、预防血胰岛素过多症、 延缓血胰岛素过多症的发作时间或降低血胰岛素过多症的发展或进展 的风险的方法，所述方法包括对动物施用治疗有效量的本发明化合物的 步骤。
另一方面提供了用于治疗高脂血症、预防高脂血症、延缓高脂血症 的发作时间或降低高脂血症的发展或进展的风险的方法，所述方法包括 对动物施用治疗有效量的本发明化合物的步骤。
另一方面提供了用于治疗血脂障碍、预防血脂障碍、延缓血脂障碍 的发作时间或降低血脂障碍的发展或进展的风险的方法，所述方法包括 对动物施用治疗有效量的本发明化合物的步骤。
另一方面提供了用于治疗血胆固醇过多、预防血胆固醇过多、延缓 血胆固醇过多的发作时间或降低血胆固醇过多的发展或进展的风险的 方法，所述方法包括对动物施用治疗有效量的本发明化合物的步骤。
另一方面提供了用于治疗动脉粥样硬化、预防动脉粥样硬化、延缓 动脉粥样硬化的发作时间或降低动脉粥样硬化的发展或进展的风险的 方法，所述方法包括对动物施用治疗有效量的本发明化合物的步骤。
另一方面提供了用于治疗肥胖、预防肥胖、延缓肥胖的发作时间或 降低肥胖的发展或进展的风险的方法，所述方法包括对动物施用治疗有 效量的本发明化合物的步骤。
另一方面提供了用于治疗代谢综合征X、预防代谢综合征X、延缓 代谢综合征X的发作时间或降低代谢综合征X的发展或进展的风险的 方法，所述方法包括对动物施用治疗有效量的本发明化合物的步骤。
制剂
在一方面，本发明化合物以0.01mg至2500mg的每日总剂量施用。 在一方面，该范围为约1mg至约1000mg。在一方面，该范围为约1mg 至约500mg。在一方面，该范围为约10mg至约500mg。所述剂量可 按照方便性或必要性以许多分开的剂量施用。
在另一方面，本发明的化合物以介于0.01mg至1000mg之间的范 围的单位剂量施用。在一方面，该范围为约0.1mg至约500mg。在一 方面，该范围为约0.1mg至约100mg。在一方面，该范围为约1mg至 约1000mg。在一方面，该范围为约1mg至约500mg。在一方面，该 范围为约1mg至约100mg。在一方面，该范围为约1mg至约10mg。 在一方面，该范围为约10mg至约1000mg。在一方面，该范围为约10 mg至约500mg。在一方面，该范围为约10mg至约100mg。在一方面， 单位剂量为10mg。在一方面，单位剂量为25mg。在一方面，单位剂 量为50mg。在一方面，单位剂量为75mg。在一方面，单位剂量为100 mg。在一方面，单位剂量为150mg。在一方面，单位剂量为200mg。 在一方面，单位剂量为250mg。在一方面，单位剂量为300mg。在一 方面，单位剂量为400mg。在一方面，单位剂量为500mg。在一方面， 单位剂量为600mg。在一方面，单位剂量为700mg。在一方面，单位 剂量为800mg。在一方面，单位剂量为900mg。在一方面，单位剂量 为1000mg。
在一方面，所述化合物以QD(一天一次)施用。在另一方面，所述 化合物以BID(一天2次)施用。在另一方面，所述化合物以TID(一天3 次)施用。在另一方面，所述化合物以QID(一天4次)施用。在一方面， 所述化合物在餐前施用。在一方面，所述化合物在餐后施用。在一方面， 所述化合物在早上的时间施用。在一方面，所述化合物在早上刚醒来时 施用。在一方面，所述化合物在晚上的时间施用。在一方面，所述化合 物在晚上睡前施用。
本发明的化合物可与其他药剂联合使用。所述化合物可以每日剂量 施用或者以每日剂量的合适部分施用(例如，每日2次)。所述化合物的 施用可以发生在其他药剂施用的时间或接近其他药剂施用的时间，或不 同时间。本发明的化合物可以多药治疗方案(multidrug regimen)使用，还 被称为联合疗法或“鸡尾酒”疗法，其中，多种药剂可一起施用，可同 时或以不同时间间隔分开施用，或按顺序施用。本发明的化合物可在另 一药剂的疗程后施用，在用另一药剂的治疗过程中施用，作为治疗方案 的部分施用，或可在治疗计划中另一药剂的治疗之前施用。
为了本发明的目的，所述化合物可通过多种方式以包含药学上可接 受的载体、佐剂和媒介物的制剂施用，所述方式包括口服、肠胃外、吸 入喷雾(inhalation spray)、局部地或直肠地施用。这里使用的术语肠胃外 包括使用各种输注技术的皮下注射、静脉内注射、肌内注射和动脉内注 射。本文使用的动脉内注射和静脉内注射包括通过导管施用。通常优选 静脉内施用。
药学上可接受的盐包括乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、溴化物、樟 脑磺酸盐(camsylate)、氯化物、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、依托 酸盐(estolate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、glucoranate、 马尿酸盐、海克酸盐(hyclate)、氢溴化物、氢氯化物、碘化物、羟乙基 磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基 溴化物、甲基硫酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、油酸盐、双羟萘 酸盐(palmoate)、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐(polygalacturonate)、硬脂酸盐、 琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、对苯二酸盐 (terphthalate)、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。
含有活性成分的药物组合物可以是适于预期施用方法的任何形式。 例如，当用于口服使用时，可以制备片剂、锭剂(troche)、糖锭(lozenge)、 水性或油性悬浮液、分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、 糖浆剂或酏剂。预期口服使用的组合物可根据本领域公知的用于制备药 物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可包含一种或多种试剂 以提供可口的制剂，所述试剂包括增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂。 包含与适于制备片剂的、无毒的、药学上可接受的赋形剂相混合的活性 成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳 酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉 或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、 硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者可以通过包括微囊化的公知 技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并从而提供经较长时期的持 续作用。一方面涉及通过控制释放或延迟释放的方式施用本发明的药学 上可接受的组合物。控制释放产品的共同目的是与它们的非控制释放对 应物所获得的药物治疗相比较改善药物治疗。
各种已知的控制释放或延长释放的剂型、制剂和设备能够适用于本 发明的晶形。实例包括但不限于在以下美国专利中描述的那些： 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533； 5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556； 5,733,566；和6,365,185；每个专利在此通过引用并入。
使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗 透系统(例如OROS，Alza Corporation，Mountain View，Calif.USA)、多层 包衣、微粒、脂质体或微球或其组合，这些剂型能够用于提供一种或多 种活性成分的延迟释放或控制释放以提供不同比例的所需释放曲线。此 外，离子交换材料能够用于制备固定的、吸附的共晶体并因此实现药物 的控制递送。具体的阴离子交换剂的实例包括但不限于Duolite A568和 Duolite AP143(Rohm&Haas，Spring House，PA，USA)。
本发明的一方面包括含有药学上可接受的组合物的单位剂型，所述 药学上可接受的组合物含有本发明化合物的晶形和一种或多种药学上 可接受的赋形剂或稀释剂，其中配制所述药物组合物、药物或剂型用于 控制释放。在另一方面，所述剂型利用渗透性药物递送系统。
特定的且众所周知的渗透性药物递送系统被称为OROS(Alza Corporation，Mountain View，Calif.USA)。该技术能够容易地适于本发明 的化合物和组合物的递送。该技术的各个方面在以下美国专利中公开： 6,375,978；6,368,626；6,342,249；6,333,050；6,287,295；6,283,953； 6,270,787；6,245,357；和6,132,420；每个专利在此通过引用并入。能够 用于施用本发明的化合物和组合物的OROS的具体的适应形式包括但 不限于：所述OROS系统；推-拉(Push-Pull)系统、延迟的推-拉系统、多 层推-拉系统和推杆(Push-Stick)系统，全部均为众所周知的。参见， 例如，www.alza.com。能够用于本发明化合物和组合物的控制的经口递 送的另外的OROS系统包括OROS-CT和L-OROS(同上；还参见Delivery Times，第II卷，第II期(Alza Corporation))。
常规的OROS口服剂型是通过以下方法制成的：将药物粉末(例如 选自形式A-D的晶形)压成硬片，用纤维素衍生物对该片进行包衣以形 成半透膜，然后在该包衣上钻孔(例如，用激光)。Kim，Cherug-ju， Controlled Release Dosage Form Design(控制释放剂型设计)，231-238 (Technomic Publishing，Lancaster，PA：2000)。这样的剂型的优势在于药 物的递送速率不受生理条件或试验条件的影响。即使是具有pH依赖的 溶解度的药物也能够以恒定速率被递送，与递送介质的pH无关。但是， 因为这些优势是通过施用后在剂型内形成渗透压而提供的，因此常规的 OROS药物递送系统不能用于有效递送具有低水溶性的药物。同上，第 234页。
本发明的具体剂型包括：界定空腔的壁，所述壁具有在其中形成的 或可形成的出口并且所述壁的至少一部分是半透性的；位于所述空腔内 的可扩展的层，所述可扩展的层远离所述出口并与所述壁的半透性部分 流体连接；位于所述空腔内的干态的或基本干态的药物层，所述药物层 邻近所述出口并与所述可扩展的层处于直接的或间接的接触关系；和介 于所述壁的内表面与位于所述空腔内的所述药物层的至少外表面之间 的流动促进层，其中所述药物层包括本发明化合物的晶形。参见美国专 利第6,368,626号，该专利的整体在此通过引用并入。
本发明的另一具体剂型包括：界定空腔的壁，所述壁具有在其中形 成的或可形成的出口并且所述壁的至少一部分是半透性的；位于所述空 腔内的可扩展的层，所述可扩展的层远离所述出口并与所述壁的半透性 部分流体连接；位于所述空腔内的药物层，所述药物层邻近所述出口并 与所述可扩展的层处于直接的或间接的接触关系；所述药物层包含液 体、吸附于多孔颗粒中的活性剂制剂，所述多孔颗粒适以抵抗压实力 (compaction force)，所述压实力足以形成压实的药物层而没有显著地渗 出所述液体、活性剂制剂，所述剂型可选择地在所述出口与所述药物层 之间具有安慰剂层，其中所述活性剂制剂包含本发明化合物的晶形。参 见美国专利第6,342,249号，该专利的整体在此通过引用并入。
在另一方面，含有本发明化合物的晶形的药物组合物或药物是经皮 施用的。这样的经皮(TD)递送能够避免首过代谢。此外，能够采用“丸 剂-和-贴片(pill-and-patch)”策略，其中仅有一部分日剂量通过皮肤递送 以产生基础的全身水平，在其上增加口服疗法。
用于口服的制剂还可以呈现为硬胶囊，其中活性成分与诸如磷酸钙 或高岭土的惰性固体稀释剂相混合，或者呈现为软胶囊，其中活性成分 与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油的油性介质相混合。
本发明的水性悬浮液包含与赋形剂混合的活性材料，所述赋形剂适 于制备水性悬浮液。这样的赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、 聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；和分散剂或湿润剂，例如天 然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧 乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七烷乙烯 氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与源自脂肪酸和己 糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水性 悬浮液还可包含一种或多种防腐剂，例如对-羟基-苯甲酸乙酯或对-羟基 -苯甲酸正-丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多 种增甜剂，例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油或矿物油中而配制，所 述植物油例如花生油(arachid oil)、橄榄油、芝麻油或椰子油，所述矿物 油例如液体石蜡。口服悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或十 六醇。可加入增甜剂(例如以上提出的那些)和调味剂以提供可口的口服 制剂。这些组合物可通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂来防腐。
适于通过添加水来制备水性悬浮液的本发明的分散性粉剂或颗粒 剂提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性 成分。合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂由以上公开的那些来示例。也 可以存在另外的赋形剂，例如增甜剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物 油，例如橄榄油或花生油；矿物油，例如液体石蜡；或这些的混合物。 合适的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶；天然 存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例 如山梨糖醇酐单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚 氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂还可包含增甜剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可与增甜剂(例如甘油、山梨醇或蔗糖)一起配制。这 样的制剂还可包含缓和药、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注 射的水性悬浮液或无菌可注射的油性悬浮液。该悬浮液可根据已知的技 术、使用以上提及的那些合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂来配制。无 菌可注射的制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的 无菌可注射溶液或悬浮液(例如于1，3-丁二醇中的溶液)，或者制备为冻 干的粉剂。可使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗 氯化钠溶液。此外，无菌的固定油可常规用作溶剂或悬浮介质。为此目 的，可使用任何温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。此 外，诸如油酸的脂肪酸同样可用于注射药的制备。
如上所述，适于口服施用的本发明的制剂可呈现为离散单元 (discrete unit)，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每个均含有预定量的活性 成分；呈现为粉剂或颗粒剂；呈现为在水性液体或非水性液体中的溶液 或悬浮液；或呈现为水包油的液体乳剂或油包水的液体乳剂。活性成分 还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂而施用。
片剂可通过可选择地与一种或多种助剂的压制或模制制成。压制片 可通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒) 而制备，所述活性成分可选择地与以下混合：粘合剂(例如，聚乙烯吡咯 烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解 剂(例如，羟基乙酸淀粉钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维 素钠)、表面活性剂或分散剂。模制的片剂可通过在合适的机器中模制用 惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物而制成。片剂可选择地被 包衣或刻痕，并且可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素配制为提供 其中活性成分的缓慢释放或控制释放，从而提供所需的释放曲线。片剂 可选择地被提供肠溶衣以提供在除了胃部以外的肠的部分的释放。当式 I化合物对酸解敏感时，这对于这样的化合物是特别有利的。
适于在口中局部施用的制剂包括糖锭，所述糖锭包含经调味的基底 (flavored base)中的活性成分，所述经调味的基底通常为蔗糖和阿拉伯胶 或黄蓍胶；糖果锭剂(pastil)，所述糖果锭剂包含惰性基底(inert base)中 的活性成分，所述惰性基底例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶；以及 漱口液，所述漱口液包含合适的液态载体中的活性成分。
用于直肠施用的制剂可呈现为带有合适的基底的栓剂，所述合适的 基底包括例如可可油或水杨酸酯。
适用于阴道施用的制剂可呈现为子宫托、止血棉球(tampons)、乳膏、 凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，以上除了活性成分外还包含本领域已知 为合适的载体。
适于肠胃外施用的制剂包括可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶 质的水性和非水性的等渗无菌注射溶液，所述溶质致使所述制剂与预期 接受者的血液等渗；和可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮 液。所述制剂可以单位剂量或多剂量提供于密封的容器中，所述密封的 容器例如安瓿和小瓶，并且可储存在冷冻干燥的(冻干的)状态，仅需在 临近使用前添加无菌液态载体(例如注射水)。注射溶液和悬浮液可由前 述类型的无菌的粉剂、颗粒剂和片剂来制备。
适于肠胃外施用的制剂可以连续输注的方式经留置泵(indwelling pump)或经医院袋(hospital bag)施用。连续输注包括通过外部泵输注。所 述输注可通过Hickman或PICC或肠胃外或静脉内施用制剂的任何其他 合适的方式来完成。
优选的单位剂量制剂是含有药物的每日剂量或单位、每日亚剂量或 其合适的部分的单位剂量制剂。
然而，应当理解，对任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因 素，包括：使用的具体化合物的活性；被治疗个体的年龄、体重、总体 健康状况、性别和饮食；施用的时间和途径；排泄率；先前施用的其他 药物；和经历治疗的特定疾病的严重性，如本领域技术人员公知的。
实施例：式I化合物的合成：
根据以下通用合成方案中概述的方法或对本领域技术人员而言明 显的这些方案的变化形式能够制备式I化合物。
各种结构单元的合成：
羧酸A1c可使用标准方法产生。如下所示，通过在合适的溶剂(例 如THF或DME)中与碱(例如二异丙基氨基锂或六甲基二甲硅烷基氨基 锂(lithium hexamethyldisilylamide))的反应、接着与芳烷基卤的反应可使 酯烷基化。优选Ra和Rb基团恰当地选择以便能够有选择地发生羧酸的 释放以产生A1c。例如，标准的Rb基团可以是甲基或乙基而Ra基团可 以是苄基、叔-丁基、2-三甲基硅烷基乙基基团或可在另一酯基团Rb将 保持完好的条件下可选择性地被除去的其他基团。
合成该特定结构单元的可选择的路线可包括乙酸衍生物与醛或酮 的缩合，形成α，β-不饱和的酯中间体A1a。酯A1a可在文献中充分记录 的条件下(例如，氢气氛并且碳载钯作为催化剂，在诸如乙醇的溶剂中) 被氢化以产生羧酸酯A1b(其中R1和R27均为氢)。通过与合适的碳亲 核试剂的反应可发生烷基的1，4-加成(例如铜介导的烷基锂或烷基格氏 试剂的反应)以得到化合物A1b，其中R27是烷基。用于引入R27的其 他方法包括在存在或不存在金属催化剂下与二烷基卤化锌(dilakylzinc halide)的反应。可通过用合适的亲电子基团(例如R1-Hal，其中Hal是 卤素或三氟甲磺酸酯或其他适合的离去基团)使在以上反应中产生的阴 离子猝灭而将R1基团引入A1b。另一方面，上述反应可用合适的质子 源(例如含水氯化铵或稀的含水盐酸)猝灭以得到化合物A1b，其中R1 是H。可选择地，R1基团还可以通过烯醇化作用、然后与合适的亲电子 试剂R1-Hal的反应从A1b被引入(R1＝H)。
用于前体A1a2的路线包括乙烯基卤(vinylic halide)A1a1与有机金 属试剂的反应。这些乙烯基卤A1a1(其中Hal表示溴化物或碘化物)能够 由相应的醛和卤化的霍纳-埃蒙斯试剂(Horner-Emmons reagent) (RO)2P(O)CH(Hal)CO2Ra(Toke等，Tetrahedron 51，9167(1995)，)； Vanderwal等，J.Am.Chem.Soc.，125(18)，5393-5407(2003))在碱存在下 生成或者通过相同的起始的醛与二氯甲烷中的 [Ph3P＝C(IPh)CO2Ra](+)[BF4](-)在诸如四-正-丁基溴化铵或四-正-丁基碘化 铵的卤化物源存在下的反应而生成(Huang等，J.Org.Chem 67， 8261(2002))。
式A1d化合物能够通过苯乙酸衍生物与醛或酮的缩合来制备，所述 缩合以不发生脱水的方式进行。用于该转化的方法的实例是用合适的碱 对苯乙酸酯衍生物去质子化然后加入芳族的醛或酮。能够通过各种已确 立的方法处理该羟基基团以提供氟化物类似物A1e。已知醇与氟化剂(例 如Et2NSF3、(PhSO2)2NF等)的反应直接得到相应的氟化物。可选择地， 醇可转化为良好的离去基团，例如甲磺酸酯(mesylate)，然后用氟化物源 (例如CsF或KF)处理。
如果A1d中的R27是氢，则氧化还能形成中间体A1h。该氧化能够 通过合适的方法发生，例如用戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane) 的氧化、斯文氧化(Swern oxidation)或用诸如PCC、PDC或类似试剂的 合适的氧化剂的氧化。
已知E、Z和Y连接的碳原子是不对称中心。如果起始物质A1b1 以对映体纯的形式存在，则对映体纯形式的本发明化合物的合成能够通 过使用上述方法获得。旋光纯的前体A1b1*能够通过拆分外消旋A1b1 或通过使用以对映选择方式(enantioselective manner)产生不对称中心的 合成方法来产生。
拆分方法包括产生羧酸盐与旋光胺的非对映体混合物，该混合物可 通过分级结晶而分开。单独的非对映体盐的酸化和羧酸的分离提供了羧 酸的单独的对映体(D.Kozma：‘CRCC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation(通过形成非对映体盐的光学拆分 CRCC手册)’CRC Press，2001)。可选择地，酯或酰胺衍生物的非对映体 混合物可分别通过外消旋的羧酸与旋光醇或胺的缩合来制备；这些非对 映体可通过色谱法和/或分级结晶而分离。然后通过使用文献中充分确立 的方法由单独的非对映体再转化为羧酸而生成纯的对映体。
以对映选择方式生成手性中心的方法包括，但不限于，含有手性助 剂Xc的前体的烷基化。这应当产生不等量的两种非对映体，它们可通 过分级结晶或色谱法而分离。在该非对映体的分离后，它们可通过已知 的方法转化为相应的对映体富集的酸并进一步被制成本发明的化合物， 如以下实施例所述。
不对称中心可存在于分子的其他位置。例如，在化合物1.267中的 环己烯基处的取代产生新的手性中心。该中心可在目标分子构建之前在 合适地官能化的前体中被确定。到该手性前体的一条可能的路线包括外 消旋的酮的去对称化(desymmetrization)。已报导4-叔-丁基环己酮与手性 酰胺碱(amide base)的反应以对映选择方式生成相应的手性烯醇化物 [Busch-Petersen和Corey，Tetrahedron Letters 41，6941(2000)，Lyapkalo等， Synlett 1292(2001)]。该烯醇化物转化为三氟甲磺酸盐或九氟丁磺酸盐 [Busch-Petersen和Corey，Tetrahedron Letters 41，6941(2000)，Lyapkalo等， Synlett 1292(2001)]，形成可用于随后的步骤中的手性前体(以下示出具 体的对映体，但应当理解，通过该方法的变化形式可合成任一个对映体)。 然后，如此获得的前体B2a1可被制成如上所述的单个对映体。
当A1中的Y是诸如氧、氮或硫的杂原子时，合成目标化合物所需 的结构单元如下所示。起始物质B2可被官能化以生成中间体B3，其中 Hal是卤素或其他良好的离去基团(例如，在温暖的四氯化碳中B2与N- 氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺的反应)。在合适的碱存在下，中 间体B3与苯酚或苯硫酚或者与适当地取代的苯胺发生反应形成中间体 A1j。如果Y1是硫，它可用合适的氧化剂(例如mCPBA、过氧乙酸或过 氧三氟乙酸)氧化以得到相应的亚砜或砜。进一步转化为相应的羧酸A1 (Y1＝O、S、SO2)可通过选择性地除去如上所述的保护基Ra来进行。
用于合成通用结构A1r的前体的方法包括Petasis硼酸曼尼希反应的 改变形式(Kurti，L.，Czako，B.Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(在有机合成中人名反应的策略性应用)，Elsvier， 2005，340-342；Petasis，N.A.，Akritopoulou，I.Tetrahedron Lett.1993，34， 583-586)。在这种情况下，硼酸E-B(OH)2、官能化的苯胺和水合乙醛酸 以等摩尔比在二氯甲烷中混合，导致形成前体A1r。
到A1j的可选择的路线，其中Y1是氮，包括用合适地取代的苯胺 对α-酮酸酯的还原性氨基化。另一方面，如果B3中的“Hal”基团是羟 基，可使用Mitsunobu偶联反应以生成中间体A1j，其中Y1是氧或硫。
可修改以上方案中示出的方法以允许获得这样的化合物：其中X不 同于2，4-二取代的苯基。例如B2(R1＝H)与醛的反应能够形成化合物 A1m，其中X基团可以是取代的环烷基、环烯基、杂芳基、炔基或烯基。 以类似的方式，B2与卤化的前体的反应能够形成类似物A1k。对如上所 述的这些中间体进一步修饰能够形成本发明的化合物。
能够用于合成式I化合物(其中Z是-C(O)NR2-)的方法在以下示例描 述。通过已知的用于形成酰胺键的反应的方法将羧酸A1转化为相应的 酰胺。例如，在标准条件下(例如亚硫酰氯于甲苯中或草酰氯和催化的 DMF于二氯甲烷中)发生由A1生成酰基氯A2a。用胺或苯胺处理酰基氯 A2a生成所期望的酰胺A3a。可选择地，通过使用活化剂(例如在有或没 有诸如DMAP的催化剂情况下的DCC或EDCI)，胺可直接与羧酸A1 偶联以生成酰胺A3a。当D是芳基时，则具有合适的取代基(例如在芳 环D上的卤基团，如溴或碘基团)的芳基酰胺A3a可通过金属-介导的(例 如钯)C-C键偶联反应被进一步官能化而得到进一步官能化的酰胺A3a。 A3a的酯基(例如M＝-CO2CH3)的水解形成羧酸A3a(其中M＝-CO2H)， 然后使用标准的形成酰胺键的反应，所述羧酸A3a可与牛磺酸或含有羧 酸或氨烷基膦(次膦)酸的胺偶联以生成目标化合物A4a(M＝-NHCO-)。
在上一步骤中的酰胺键还可以通过已知为酰胺键形成的其他报导的 方法形成，例如N-羟基琥珀酸酯与牛磺酸反应得到目标牛磺酸酰胺衍生物 A4a。还可以使用其他活化的酯(例如五氟苯基酯)以实现酰胺键的形成。
合成异噁唑核(core)的路线按以下顺序示例说明。通过文献中已知 的方法，羧酸酯A1可转化为醛A2b，所述方法其中羧酸酯被还原为醇 的阶段、然后再氧化为醛的方法。通过下述两步顺序，所得醛A2b被转 化为氯代-肟A3b：(i)肟的形成(例如在乙酸钠或其他合适的碱存在下用 盐酸羟胺处理，然后)(ii)肟的氯化(例如，在诸如DMF的合适的溶剂中 使用N-氯代琥珀酰亚胺)。A3与取代的末端乙炔衍生物的[3+2]环加成反 应(Yao等，Tetrahedron 1998，54(5/6)，791-822，)形成通用结构A4b的异噁 唑。
在这个阶段可对D进行改变，目的是在该片段上达到所需的取代模 式，如实施例中所说明的。对片段M的改变导致生成式I化合物，如以 下将描述的。
构建异噁唑核的另一可能的方法起始于在合适的碱存在下酮A5 (可由羧酸A1或合成的等价物来生成)与盐酸羟胺或O-保护的羟胺衍生 物的反应。所得肟衍生物A6的去质子化和与前体D1的反应(Singh等， Chem.Pharm.Bull.1999，47(10)，1501-1505)(其中LG是离去基团，例如 -OEt、-NMe(OMe)、-Cl等)将形成中间体A7，中间体A7自发地或在脱 水条件下成环而生成A4b。
异噁唑的合成还可以由硝基化合物A8进行，所述硝基化合物A8 与乙炔衍生物经过[3+2]环加成反应(Cereda等，Tetrahedron Lett.2001， 42(30)4951)而生成异噁唑A4b。
在另一路线中，前体A3可与1-三丁基甲锡烷基乙炔反应(Lee等， Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13(22)4117-4120)而生成中间体A9。该锡 烷在金属催化剂存在下可与芳基卤或三氟甲磺酸酯(triflate)偶联而生成 前体A4b。可选择地，A9的碘代生成A10，然后A10可与金属化的前 体D-Met偶联而生成A4b。在这种情况下，Met是诸如MgBr、MgCl、 MgI、Sn(n-Bu)3、ZnCl、B(OH)2等的金属。
对异噁唑中间体的3位上的取代基的改变还预期得到所需化合物。 例如，商业上可得的氯代-肟A11能够与炔进行[3+2]环加成反应而生成 中间体A12。A12中的酯或可由其获得的合成的等价物，例如酰基氯、 活化的酯或酰胺，可用于与有机金属试剂E-Met反应以生成酮A13。在 这种情况下，Met是诸如Li、MgBr、MgCl、MgI、Sn(n-Bu)3、ZnCl等 的金属并且E是如上定义的芳基、烷基或环烷基、环烯基、杂芳基等。
中间体酮A13可以是用于多种转化的起始物质。例如，有机金属试 剂R1-Met加成至A13导致醇A14的生成。在这种情况下，Met是诸如 Li、MgBr、MgCl、MgI、Sn(n-Bu)3、ZnCl等的金属。中间体醇A14可 以接下来被转化为卤取代的A15(其中Hal是F、Cl、Br、I、OSO2芳基、 OSO2CF3或其他合适的离去基团)。可使用常规化学来进行A13中的酮 基到含亚甲基的A16的还原作用，该还原作用为A17提供了前体。A13 还可以是形成中间体A18的烯化反应的取代基，中间体A18可被进一步 改变以得到A19。
类似的方法可用于合成其中Y是O、N等的类似物，如上所述。
所需的A-T-M片段可在合成的不同点作为预制的单元被引入。可选 择地，在A-T-M区域对前体中间体的改变还可导致所需A-T-M构型。 为了提供实例，以下部分描述了用于改变A-T-M片段的许多可行合成路 线中的一些，所述合成路线可用于制备在不同点被引入合成路线的所需 A-T-M片段或者用于改变前体中间体。
A-T-M片段的实例包括氨基磺酸、氨基膦酸和氨基次膦酸。可以设 想这些化合物的许多合成路线并且在以下部分讨论了一些实例。
牛磺酸类似物可使用现有的方法(例如：Xu和Xu，Synthesis 2004， pp276-282)从氨基醇合成。具有合适的取代基的氨基醇可用诸如 CO2CH2Ph的基团来保护以得到如T2的中间体，如下所述。然后，在诸 如THF的溶剂中、Mitsunobu条件下(例如三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯 (diethylazodicarboxylate))，所得的醇用硫代乙酸处理生成硫代乙酸酯 T3。用过氧化氢在甲酸中氧化至磺酸形成氨基磺酸T4。这些氨基磺酸 片段可在通常条件下(例如DCC、EDCI等)直接与羧酸偶联或者与适当 地活化的羧酸衍生物(例如五氟苯酚酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯)反应以生 成目标化合物T7。
在可选的路线中，氨基醇T1可与羧酸前体偶联以得到式T5化合物， 然后T5中的醇基团可通过与以上所示的顺序类似的顺序转化为磺酸T7：
氨基膦酸和氨基次膦酸可通过已知的方法制备。如下所示，适当地 保护的卤代烷基胺T8与亚磷酸酯(例如(烷基O)3P)或氢磷酸酯(例如(烷 基O)2POH)或等价的试剂的Arbuzov反应导致膦酸酯T9的形成。然后， 胺保护基被选择性地除去并且所得氨基膦酸酯T10与羧酸偶联生成目标 化合物T11的保护的形式。在已知的条件下(例如在诸如二氯甲烷的合 适的溶剂中与溴代-三甲基硅烷或碘代-三甲基硅烷反应)实现膦酸酯的 烷基的去除。除了在最初的Arbuzov反应中使用(烷基)P(O-烷基’)2以外， 可使用类似的顺序来合成氨基次膦酸。
相关的方法可用于合成这样的化合物，其中M是氧、烯、炔、磺酰 胺等。例如，卤化的前体T12(其中Hal是卤素或合适的离去基团)可与 诸如亚磷酸酯或硫代乙酸酯的磷源或硫源反应并通过与上述类似的方 法被转化为期望的目标T13或T14。
在以下路线中，与X连接的氨基被官能化以生成衍生物T16，其中 M3是羰基或SO2基团并且Hal是卤素或其他合适的离去基团。按照早先 描述的方法用膦酸酯、亚膦酸酯或磺酸酯取代该卤素将得到这样的化合 物，其中A是膦酸酯、亚膦酸酯或磺酸酯基团。
二胺或氨基醇与羧酸T18(或由其衍生的活化的酯)的反应生成酰胺 T19，其中Re是氢或C1-6烷基并且U是氧或NRg，其中Rg是氢或C1-6烷基。通过在诸如二氯甲烷的合适的溶剂中并在诸如三乙胺的合适的碱 存在下与PhOSO2Cl反应、然后水解，能够发生T19到相应的氨基磺酸 酯或磺酸酯T20(A3＝HO3S-)的转化。
本发明的膦酸酯前药的合成
1)膦酸酯前药的制备
可以在合成的不同阶段引入前药。最常见地，这些前药由式I的膦 酸制成，因为它们不稳定。
式I的膦酸可在亲核取代条件下用诸如烷基卤和烷基磺酸盐的亲电 子试剂烷基化而得到膦酸酯。例如，其中GR21是酰氧基烷基的式1化 合物可通过在诸如DMF的合适的溶剂中、在合适的碱(例如，吡啶、TEA、 二异丙基乙胺)存在下用合适的酰氧基烷基卤(例如，Cl、Br、I；Phosphorus Sulfur(磷硫)54：143(1990)；Synthesis 62(1988))直接烷基化式I化合物而 制备(J Med.Chem.37：1875(1994))。这些酰氧基烷基卤的羧酸酯组分包 括但不限于乙酸酯、丙酸酯、异丁酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、碳酸酯 和其他羧酸酯。
二甲基甲酰胺二烷基缩醛也可用于膦酸的烷基化(Collect.Czech Chem.Commu.59：1853(1994))。其中GR21是环状的碳酸酯内酯或2-苯 并[c]呋喃酮基的式I化合物也能够通过在诸如NaH或二异丙基乙胺的合 适的碱存在下用合适的卤化物直接烷基化游离的膦酸来合成(J.Med. Chem.38：1372(1995)；J.Med.Chem.37：1857(1994)；J.Pharm.Sci. 76：180(1987))。
可选择地，这些膦酸酯前药可通过相应的二氯膦酸酯与醇的反应而 合成(Collect Czech Chem.Commun.59：1853(1994))。例如，在诸如吡啶 或TEA的碱存在下，二氯膦酸酯与取代的苯酚和芳烷基醇反应得到式I 化合物，其中GR21是芳基(J.Med.Chem.39：4109(1996)；J.Med.Chem. 38：1372(1995)；J.Med.Chem.37：498(1994))或芳烷基(J.Chem.Soc. Perkin Trans.1 38：2345(1992))。含二硫化物的前药(Antiviral Res.22：155 (1993))可在标准条件下由二氯膦酸酯和2-羟乙基二硫化物制备。二氯膦 酸酯还可用于制备作为前药的各种膦酰胺(phosphonamide)。例如，用氨 水处理二氯膦酸酯得到单膦酰胺(monophosphonamide)和二膦酰胺 (diphosphonamide)；用1-氨基-3-丙醇处理二氯膦酸酯得到环状的1，3-丙 基膦酰胺；在合适的碱存在下用氨基酸酯处理氯膦酸酯单苯酯 (chlorophosphonate monophenyl ester)得到取代的单膦酰胺酸单苯酯 (monophenyl monophosphonamidate)。
这样的反应性的二氯膦酸酯可用氯化剂(例如，亚硫酰氯，J.Med. Chem.1857(1994)；草酰氯，Tetrahedron Lett.31：3261(1990)；五氯化磷， Synthesis 490(1974))由相应的膦酸生成。可选择地，二氯膦酸酯可由其 相应的二甲硅烷基膦酸酯(Synth.Commu.17：1071(1987))或二烷基膦酸 酯(Tetrahedron Lett.24：4405(1983)；Bull.Soc.Chim.130：485(1993))生 成。
式I化合物可以是混合的膦酸酯(例如，苯基与苄基酯，或苯基与酰 氧烷基酯)，包括化学结合的混合酯，例如在Bioorg.Med.Chem.Lett.7：99 (1997)中报导的苯基与苄基结合的前药。
二氯膦酸酯还可用于制备作为前药的各种膦酰胺。例如，在合适的 碱(例如三乙胺、吡啶等)存在下用胺(例如诸如L-丙氨酸乙酯的氨基酸烷 基酯)处理二氯膦酸酯得到相应的双膦酰胺(bisphosphonamide)；用1-氨 基-3-丙醇处理二氯膦酸酯得到环状的1，3-丙基膦酰胺；在合适的碱存在 下用氨基酸酯处理氯膦酸单苯酯得到取代的单膦酰胺酸单苯酯。还报导 了磷酸与胺(例如诸如L-丙氨酸乙酯的氨基酸烷基酯)的直接偶联在 Mukaiyama条件下得到相应的双酰胺化物(J.Am.Chem.Soc.，94：8528 (1972))。
通过在DCC、EDCI或PyBOP存在下式I的膦酸与S-酰基-2-巯基乙 醇的偶联反应可合成SATE(S-乙酰基硫代乙基)前药(J.Med.Chem. 39：1981(1996))。
通过相应的二氯膦酸酯与取代的1，3-丙二醇的反应或使用合适的偶 联试剂(例如DCC、EDCI、PyBOP；Synthesis 62(1988))的偶联反应可合 成取代的1，3-丙二醇的环状膦酸酯。反应性的二氯膦酸酯中间体可由相 应的酸与诸如亚硫酰氯(J.Med.Chem.1857(1994))、草酰氯(Tetrahedron Lett.31：3261(1990))和五氯化磷(Synthesis 490(1974))的氯化剂来制备。 可选择地，这些二氯膦酸酯还可由二甲硅烷基酯(Synth.Commun. 17：1071(1987))和二烷基酯(Tetrahedron Lett.24：4405(1983)；Bull.Soc. Chim.Fr.，130：485(1993))生成。
可选择地，这些取代的1，3-丙二醇的环状膦酸酯由膦酸通过在 Mitsunobu反应条件下与二醇(Synthesis 1(1981)；J.Org.Chem.52：6331 (1992))及其他酸偶联剂偶联来制备，所述其他酸偶联剂包括，但不限于， 碳二亚胺(Collect.Czech.Chem.Commun.59：1853(1994)；Bioorg.Med. Chem.Lett.2：145(1992)；Tetrahedron Lett.29：1189(1988))和苯并三唑基 氧基三-(二甲氨基)磷盐(Tetrahedron Lett.34：6743(1993))。
膦酸还与取代的丙烷-1，3-二醇的环状缩醛或环状原酸酯经历环状 前药形成以提供前药，如羧酸酯的情况(Helv.Chim.Acta.48：1746 (1965))。可选择地，更有反应性的环状亚硫酸盐或硫酸盐也是与磷酸盐 反应的合适的偶联前体。这些前体可由相应的二醇制成，如文献中描述。
可选择地，取代的1，3-丙二醇的环状膦酸酯可通过在合适的条件下 与取代的1，3-丙二醇的反式酯化反应而合成。在合适的条件下原位生成 的母体膦酸的混合酐与二醇反应得到前药，如羧酸酯的情况(Bull.Chem. Soc.Jpn.52：1989(1979))。还已知膦酸酯的芳基酯经历与烷氧基中间体 的酯交换(Tetrahedron Lett.38：2597(1997)；Synthesis 968(1993))。
本发明的一方面提供了合成与分离式1的膦酸的前药的单个异构体 的方法。因为磷是立构基因(stereogenic)原子，与取代的-1，3-丙烷-二醇 形成前药将产生异构体的混合物。例如与外消旋的1-(V)-取代的-1，3-丙 二醇形成前药得到顺式前药的外消旋混合物和反式前药的外消旋混合 物。在另一方面，使用具有R-构型的对映体富集的取代的-1，3-丙二醇得 到对映体富集的R-顺式-前药和R-反式-前药。这些化合物可通过柱色谱 法和/或分级结晶的组合来分离。
式I化合物可以是混合的膦酸酯(例如苯基苄基膦酸酯、苯基酰氧烷 基膦酸酯、苯基氨基酸酯等)。例如，Meier，等Bioorg.Med.Chem.Lett.， 1997，7：99报导了化学结合的苯基-苄基前药。
式I的取代的环状丙基膦酸酯可通过相应的二氯膦酸酯与取代的 1，3-丙二醇的反应来合成。以下是制备取代的1，3-丙二醇的非限制性方 法。
用于制备某些前药的1，3-丙二醇的合成
本步骤的讨论包括用于制备以下类型的丙烷-1，3-二醇的各种合成 方法：i)1-取代的；ii)2-取代的；和iii)1，2-或1，3-有环的。可以在二醇 的合成期间或在前药的合成之后将在分子的前药部分上(即，在丙二醇部 分上)的不同基团引入或改变。
i)1-取代的1，3-丙二醇
丙烷-1，3-二醇可通过文献中若干众所周知的方法合成。芳基格氏加 成(Grignard addition)至1-羟基丙-3-醛得到1-芳基-取代的丙烷-1，3-二醇 (途径a)。该方法使各种取代的芳基卤能够转化为1-芳基取代的-1，3-丙二 醇(Coppi，等，J.Org.Chem.，1988，53，911)。通过1，3-二噁-4-烯的Heck偶 联(Heck coupling)、接着还原和水解，芳基卤还可用于合成1-取代的丙 二醇(Sakamoto，等，Tetrahedron Lett.，1992，33，6845)。通过乙烯基格氏 加成、接着硼氢化，多种芳族醛可转化为1-取代的-1，3-丙二醇(途径b)。 取代的芳族醛还可用于叔-丁基乙酸锂加成、随后酯还原(途径e)(Turner.， J.Org.Chem.，1990，554744)。在另一方法中，商业可得的肉桂醇可在催 化的不对称环氧化条件下转化为环氧醇。这些环氧醇被红铝(Red-Al)还 原而形成对映体纯的丙烷-1，3-二醇(途径c)。可选择地，对映体纯的1，3- 二醇可通过羟乙基芳基酮衍生物的手性硼烷还原而获得(Ramachandran， 等，Tetrahedron Lett.，1997，38761)。通过N-氧化物形成、然后在乙酸酐 条件下重排，吡啶基、喹啉和异喹啉丙-3-醇衍生物可被氧化为1-取代的 丙烷-1，3-二醇(途径d)(Yamamoto，等，Tetrahedron，1981，37，1871)。
ii)2-取代的1，3-丙二醇：
各种2-取代的丙烷-1，3-二醇可由商业可得的2-(羟甲基)-1，3-丙二醇 制成。甲烷三羧酸三乙酯可通过完全还原而被转化为三醇(途径a)，或者 二醇-单羧酸衍生物可通过部分水解和二酯还原而获得(Larock， Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化)，VCH，New York，1989)。已知通过还原消除，Nitrotriol也得到三醇(途径b)(Latour， 等，Synthesis，1987，8，742)。通过分别用烷酰基氯或氯甲酸烷基酯处理， 三醇可衍生为单乙酸酯或碳酸酯(途径d)(Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley，New York，1990)。通过氧化为醛、然后芳基格式加成实现芳基取代(途径c) 并且所述醛还能通过还原性胺化反应转化为取代的胺(途径e)。
iii)有环的1，3-丙二醇：
其中V-Z或V-W通过3个碳稠合的式I的前药是由环己二醇衍生物 制成的。商业可得的顺式，顺式-1，3，5-环己三醇可用于前药形成。该环 己三醇还可如2-取代的丙烷-1，3-二醇的情况中所描述被改变以得到各种 类似物。这些改变可在前药形成之前或之后完成。各种1，3-环己二醇可 通过使用吡喃酮作为双烯的第尔斯-阿尔德法制成(Posner，等， Tetrahedron Lett.，1991，32，5295)。环己基二醇衍生物还通过氧化腈烯烃 -加成制成(Curran，等，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，6023)。可选择地， 环己基前体可由奎尼酸制成(Rao，等，Tetrahedron Lett.，1991，32，547)。
2)膦酸酯脱保护
选定化合物可使用已知的磷酸酯和膦酸酯裂解条件由膦酸酯制备。 通常，甲硅烷基卤已被用于裂解各种膦酸酯，然后温和地水解所得甲硅 烷基膦酸酯得到所需膦酸。取决于产物的稳定性，这些反应通常在诸如 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、2，6-卢剔啶等的除酸剂存在下完成。这样的 甲硅烷基卤包括三甲基氯硅烷(Rabinowitz，J.Org.Chem.，1963，28： 2975)、三甲基溴硅烷(McKenna，等，Tetrahedron Lett.，1977，155)、三甲 基碘硅烷(Blackburn，等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1978，870)。可 选择地，膦酸酯可在强酸性条件下(例如HBr、HCl等)、极性溶剂中被 裂解，所述极性溶剂优选乙酸(Moffatt，等，美国专利3,524,846，1970) 或水。这些酯还可经二氯膦酸酯而被裂解，所述二氯膦酸酯通过用诸如 五氯化磷、亚硫酰氯、BBr3等的卤化剂处理酯而制备(Pelchowicz，等，J. Chem.Soc.，1961，238)，然后水解得到膦酸。芳基和苄基膦酸酯可在氢 解条件下裂解(Lejczak，等，Synthesis，1982，412；Elliott，等，J.Med. Chem.，1985，28：1208；Baddiley，等，Nature，1953，171：76)或溶解金属 还原条件下裂解(Shafer，等，J.Am.Chem.Soc.，1977，99：5118)。电化学 条件(Shono，等，J.Org.Chem.，1979，44：4508)和热解条件(Gupta，等， Synth.Commun.，1980，10：299)也已被用来裂解各种膦酸酯。
提供了以下实施例以便本发明可被更完全地理解。它们不应被理解 为以任何方式限制本发明。
实施例1.001：
2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-2-(2′，4′-二氯-联苯-4-基-氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸钠
步骤A：
将亚硫酰氯(1.8mL)加入在25mL甲苯中的3.137g起始羧酸(如 Bioorg.Med.Chem Lett.2004，14，2047-2050中所报导而制备)中并将该 反应混合物加热回流1h的时间。在减压下除去挥发物。立即使用获得 的黄色油状的粗酰基氯。
用4-碘苯胺(1.547g)和N，N-二异丙基-乙胺(1.54mL)处理在甲苯(25 mL)中的1.672g上述酰基氯样品。所得混合物在100℃加热2h，冷至 室温并用乙酸乙酯稀释。用1M含水盐酸和饱和氯化钠洗涤有机相。经 硫酸镁干燥和硅胶上色谱法(乙酸乙酯-己烷梯度)后获得N-碘酰苯胺 (iodoanilide)(1.178g)。
LCMS(m/z)：542.6(M+H)+
步骤B：
将来自以上步骤A的芳基碘(659mg)在THF∶乙醇∶水(6mL∶3mL∶2 mL)中的混合物置于玻璃瓶中并用2，4-二氯苯基硼酸(1.137g)、96mg双 (三(邻-甲苯基)膦)二氯化钯和碳酸钠(659mg)处理。将烧瓶密封并在微波 反应器中、125℃下加热该反应混合物6min的时间。向所得混合物中加 入过量的1M含水盐酸和乙酸乙酯。通过硅藻土衬垫(pad of celite)过滤 该不均匀的混合物。分离有机相，用水和饱和氯化钠洗涤并且经硫酸镁 干燥。使用乙酸乙酯-己烷梯度的硅胶上色谱法提供联苯酰胺(442mg)。
LCMS(m/z)：560.4(M+H)+
步骤C：
向在以上步骤B得到的甲基酯(442mg)在THF∶甲醇∶水(30mL∶20 mL∶10mL)中的溶液添加氢氧化钠(347mg)并且该反应在室温下搅拌15 h的时间。减压下除去THF和甲醇。用过量1M含水HCl处理残余物并 用乙酸乙酯萃取。将有机相洗涤(水、饱和氯化钠)、经硫酸镁干燥并浓 缩以留下粗羧酸，该粗羧酸不经进一步纯化用于以下步骤。
LCMS(m/z)：546.6(M+H)+
步骤D：
向在DMF(5mL)中的、源自442mg相应的甲基酯的粗羧酸(以上的 步骤C)加入HOBt-H2O(130mg)、EDCI(183mg)、牛磺酸(129mg)和N，N- 二异丙基乙胺(0.194mL)。该反应混合物在室温下搅拌21h。加入碳酸 钠(541mg于水中，并将该粗混合物负载到反相(C18)硅胶柱上。该柱用 乙腈和水的梯度洗脱。将含有产物的级分浓缩并与乙腈和甲苯的混合物 共蒸发。获得白色固体的标题化合物。
LCMS：(m/z)：653.6(M+H)+.对C34H35N2O5Cl2SNa+4H2O元素 分析的计算值：C：54.62，H：5.53，N：3.75.实测：C：54.38，H：5.28，N：3.77
实施例1.002：
2-{4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸钠
步骤A
在室温下，将200mg 4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰基)-2-(4-叔- 丁基-苯基)-乙基]-苯甲酸(按照实施例1.001、步骤A-C制备，除了在步 骤B中使用苯并呋喃-2-基硼酸替换2，4-二氯苯基硼酸)、65mg N-羟基琥 珀酰亚胺和91mg DCC的混合物在THF中搅拌16h的时间。通过过滤 除去形成的白色沉淀物并用THF漂洗。将滤液浓缩并使用乙酸乙酯-己 烷混合物进行硅胶上色谱法。获得白色泡沫的N-羟基琥珀酰酯(230mg)
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.28(1H，s)，7.98-8.00(2H，d，J＝8.2Hz)， 7.80-7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65-7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59-7.63(2H， m)，7.51-7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37-7.38(4H，d，J＝2.0Hz)，7.23-7.29 (3H，m)，4.01-4.06(1H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.10-3.14(1H，m)， 2.87(4H，s)，1.25(9H，s)。
步骤B：
在微波反应器中，将以上获得的N-羟基琥珀酰酯(230mg)、牛磺酸 (91mg)和三乙胺(0.2mL)在乙醇(2mL)和水(1mL)的混合物中的混合物 在125℃加热6min的时间。粗混合物用过量含水氢氧化钠处理并负载 到反相硅胶柱上。用乙腈-水梯度洗脱产物。将含产物的级分浓缩提供标 题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)：δ7.78-7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69-7.72(2H， d，J＝7.9Hz)，7.55-7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47-7.50(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.38(4H，s)，7.31-7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17-7.27(2H，m)，7.08(1H，s)， 3.94-3.99(1H，m)，3.75-3.79(2H，m)，3.49-3.57(1H，m)，3.04-3.08 (3H，m)，1.31(9H，s)。
实施例1.003：
4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-(4-环己-1-烯基-苯基)-乙基]- 苯甲酰氨基-乙磺酸钠盐
步骤A：
在rt下，向搅拌的4-溴苯基乙酸(7.5g，35.0mmol)在DMF(60mL) 中的溶液中加入Cs2CO3(12.41g，38.15mmol)和苄基溴(6.77g，39.6 mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在100℃搅拌1h并冷至 室温。在减压下除去溶剂并倒入冷的1N HCl(50mL)中。用乙酸乙酯(2 ×100mL)萃取该混合物并且有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤 并在减压下浓缩。将粗产物从己烷中重结晶提供白色固体的(4-溴-苯基) 乙酸苄酯(10.65g，100％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.25-7.34m，5H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，5.12(s，2H)，3.61(s， 2H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)； Rf＝0.8。
步骤B：
在-78℃，向搅拌的(4-溴-苯基)乙酸苄酯(14.7g，48.3mmol)在无水 THF(15mL)中的溶液中加入LiHMDS(50.7mL，50.7mmol，在甲苯中的 1.0M溶液)。反应混合物在-78℃搅拌1.5h，然后逐滴加入甲基-4-溴甲 基苯甲酸酯(11.6g，50.7mmol，在THF中3.0mL)，在-78℃搅拌2h，然 后允许加温至rt 1h。完成后，用饱和NH4Cl溶液(20mL)使反应猝灭并 搅拌10min。用乙酸乙酯(100mL)萃取反应混合物并且有机层用盐水洗 涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。在室温下粗产物从最少量的EtOAc 和己烷中重结晶提供白色固体的4-[2-苄氧基羰基-2-(4-溴-苯基)-乙基]- 苯甲酸甲酯(14.2g，90％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.87(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.28(m，3H)，7.11-7.15(m，6H)， 5.06(dd，J＝12.3，28.5Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.83(d，J＝7.5Hz，1H)， 3.41(dd，J＝8.4，13.8Hz，1H)，3.05(dd，J＝7.2，13.5Hz，1H)；TLC条件： Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.6。
步骤C：
在rt下，向搅拌的4-[2-苄氧基羰基-2-(4-溴-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯 (0.7g，1.54mmol)在EtOH(25mL)中的溶液中加入氧化铂(IV)(0.1g)并 且在H2气中(1atm)将反应混合物在室温下搅拌3h。反应混合物经硅藻 土塞(celite plug)过滤、用乙酸乙酯(50mL)洗涤并在减压下浓缩。粗产物 在真空下干燥3h提供4-[2-(4-溴-苯基)-2-羧基-乙基]-苯甲酸甲酯(0.51g， 91％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.52(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz， 2H)，3.93(t，J＝7.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.30(dd，J＝8.4，13.8Hz，1H)， 3.0(dd，J＝8.1，13.8Hz，1H)。
步骤D：
4-碘-苯胺(25.0g，114.1mmol)、2-苯并呋喃-硼酸(27.7g，171.2 mmol)、PdCl2(邻-甲苯基膦)(11.66g，14.8mmol)和Na2CO3(60.49g， 570.7mmol)在DME/EtOH/H2O(4∶2∶1)(700mL)中的混合物在125℃加热 2h。将反应混合物冷至室温、过滤并洗涤。减压下除去溶剂。残余物被 分配(乙酸乙酯/水)并且有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下 浓缩。所得粗产物通过用二氯甲烷洗脱的、硅胶上柱色谱法纯化而提供 淡黄色固体的4-苯并呋喃-2-基-苯胺(11)(23.78g，99.5％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.51-7.55(m，2H)，7.20-7.23 (m，2H)，6.81(s，1H)，6.73(d，J＝9.0Hz，2H)，3.83(bs，2H)TLC条件： Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(2∶1)；Rf＝0.45。
步骤E：
在室温下，向搅拌的4-[2-(4-溴-苯基)-2-羧基-乙基]-苯甲酸甲酯(0.4 g，1.10mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的悬浮液中加入草酰氯(0.28g， 2.7mmol)。将反应混合物搅拌14h、在减压下浓缩并用CH2Cl2(2×10mL) 共蒸发。粗物质在真空下干燥3h。在0℃下，用4-苯并呋喃苯胺(以上 的步骤E，0.26g，1.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.6mL，3.12mmol) 在CH2Cl2中处理粗酰基氯(0.4g，1.04mmol)。将所得混合物在室温下搅 拌14h并在减压下浓缩。用MeOH处理残余物，然后过滤沉淀物并用 冷的MeOH洗涤，提供褐色固体的4-[2-(4-苯并呋喃-2基-苯氨基甲 酰)-2-(4-溴-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯(0.4g，69％)：1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38-7.47(m， 5H)，7.09-7.20(m，7H)，6.87(s，1H)，3.81(s，3H)，3.53-3.64(m，2H)， 3.0(dd，J＝6.6，12.9Hz，1H)；LC-MS m/z＝554[C31H42NBrO4+H]+；TLC 条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(2∶1)；Rf＝0.4。
步骤F：
4-[2-(4-苯并呋喃-2基-苯氨基甲酰)-2-(4-溴-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯 (0.4g，0.74mmol)、环己烯-2-基硼酸(0.23g，1.85mmol)、PdCl2(邻-甲苯 基膦)(75mg，0.096mmol)和Na2CO3(390mg，3.70mmol)在 DME/EtOH/H2O(4∶2∶1)(17.5mL)中的混合物在油浴中、130℃下加热2 h、冷至rt、过滤并用EtOAc(20mL)洗涤。减压下除去溶剂。粗混合物 用乙酸乙酯(100mL)萃取并且有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在减 压下浓缩。所得粗产物通过用乙酸乙酯∶己烷(3∶2)洗脱的、硅胶上柱色谱 法纯化而提供白色固体的4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-(4-环己 -1-烯基-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯(0.42g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 10.23(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.65(m，4H)，7.21-7.34(m， 8H)，6.10(bt，1H)，4.02(m，1H)，3.78(s，3H)，3.45(dd，J＝8.7，13.5Hz， 1H)，3.04(dd，J＝6.6，13.5Hz，1H)，2.25-2.40(m，2H)，2.10-2.20(m，2 H)，1.64-1.72(m，2H)，1.54-1.59(m，2H)；LC-MS m/z＝556 [C37H33NO4+H]+；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/ 己烷(2∶1)；Rf＝0.45。
步骤G：
在rt下，向搅拌的4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-(4-环己-1- 烯基-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯(6)(0.42g，0.75mmol)在EtOH/THF/H2O (4∶2∶1)(20mL)中的溶液中加入40％NaOH水溶液(2.5ml)。将反应混合 物搅拌过夜。在反应完成后，在减压下除去溶剂并用4N HCl(pH＝2) 酸化粗产物。用乙酸乙酯萃取所得混合物，有机层经MgSO4干燥并浓缩。 将所得化合物在真空下干燥而提供固体的4-[2-(4-苯并呋喃-2基-苯氨基 甲酰)-2-(4-环己-1-烯基-苯基)-乙基]-苯甲酸(0.35g)：1H NMR(300MHz， CD3OD)：10.23(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，4H)，7.55-7.66(m，4H)，7.20 -7.40(m，9H)，6.10(bt，1H)，4.03(t，J＝7.2Hz，1H)，3.45(dd，J＝5.0， 9.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝5.7，12.9Hz，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.10- 2.15(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.50-1.60(m，2H)；LC-MS m/z＝541 [C37H34NO3+H]+。
步骤H：
向4-[2-(4-苯并呋喃-2基-苯氨基甲酰)-2-(4-环己-1-烯基-苯基)-乙 基]-苯甲酸(7)(0.23g，0.42mmol)、EDCI(0.162g，0.85mmol)、HOBt(130 mg，0.85mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.31mL，2.75mmol)在DMF(15 mL)中的混合物中加入牛磺酸(106mg，0.85mmol)。搅拌14h后，在减 压下除去溶剂。残余物用过量氢氧化钠处理并负载到C18反相柱上。用 H2O/乙腈40％洗脱，提供白色固体的4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲 酰)-2-(4-环己-1-烯基-苯基)-乙基]-苯甲酰氨基-乙磺酸钠盐(8)(0.11g， 40％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.24(s，1H)，8.39(t，J＝5.7Hz，1 H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50-7.66(m，6H)，7.21-7.40(m，9H)，6.10 (bt，1H)，4.0(t，J＝7.2Hz，1H)，3.30-3.50(m，3H)，3.03(dd，J＝6.6， 13.2Hz，1H)，2.60(t，J＝8.1Hz，2H)，2.25-2.40(m，2H)，2.10-2.15(m， 2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)；LC-MS m/z＝671 [C38H35N2O6SNa+H]+；HPLC条件：Waters Atlantis C-18 OBD 4.6×150 mm；流动相＝ACN/(H2O：0.1TFA)流速＝1.0mL/min；检测＝UV@254， 220nm以min计的保留时间：23.08；分析计算： (MF：C38H35N2O6SNa+1.9H2O)计算值：C：64.74，H：5.55，N：3.97实测：C： 64.73，H：5.49，N：4.35。
实施例1.004：
4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-(4-环己基-苯基)-乙基]-苯甲 酰氨基-乙磺酸钠盐
步骤A：
在室温下，向搅拌的4-[2-(4-苯并呋喃-2基-苯氨基甲酰)-2-(4-环己-1- 烯基-苯基)-乙基]-苯甲酸(实施例1.003，步骤F)(0.23g，0.42mmol)在 EtOH(15mL)中的溶液中加入10％Pd/C(30mg)并在1atm.H2(气体)下 氢化3h的时间。反应混合物经硅藻土塞过滤、用乙酸乙酯洗涤(2×50 mL)并在减压下浓缩。在真空下干燥所得化合物提供4-[2-(4-苯并呋喃-2 基-苯氨基甲酰)-2-(4-环己基-苯基)-乙基]-苯甲酸(9)(0.21g，92％)，1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.85(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2 H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16-7.45(m，8H)，7.07(s，1H)，3.95(dd，J ＝6.0，9.3Hz，1H)，3.51(dd，J＝9.3，12.0Hz，1H)，3.06(dd，J＝5.7，10.8 Hz，1H)，2.42-2.48(m，1H)，1.72-1.90(m，5H)，1.35-1.46(m，5H)； LC-MS m/z＝543[C37H36NO3+H]+
步骤B：
向4-[2-(4-苯并呋喃-2基-苯氨基甲酰)-2-(4-环己基-苯基)-乙基]-苯甲 酸(9)(0.21g，0.38mmol)、EDCI(148g，1.11mmol)、HOBt(118mg，0.77 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2g，1.54mmol)在DMF(15mL)中的混合 物中加入牛磺酸(97mg，0.77mmol)。搅拌14h后，在减压下除去溶剂。 残余物用过量氢氧化钠处理并负载到C18反相柱上。用H2O/乙腈40％ 洗脱提供白色固体的4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-(4-环己基-苯 基)-乙基]-苯甲酰氨基-乙磺酸钠盐(10)(124mg，50％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：10.25(s，1H)，8.42(t，J＝4.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7 Hz，2H)，7.55-7.70(m，6H)，7.18-7.40(m，9H)，4.0(dd，J＝6.0，13.5Hz， 1H)，3.45-3.55(m，3H)，3.01(dd，J＝7.8，14.1Hz，1H)，2.63(t，J＝6.9 Hz，2H)，2.30-2.46(m，1H)，1.65-1.80(m，5H)，1.24-1.45(m，5H)； LC-MS m/z＝673[C38H37N2O6SNa+H]+；HPLC条件：Waters Atlantis C-18 OBD 4.6×150mm；流动相＝ACN/(H2O：0.1TFA)流速＝1.0mL/min；检 测＝UV@254，220nm以min计的保留时间：19.42；分析计算： (MF：C38H37N2O6SNa+1.9H2O)计算值：C：64.07，H：5.86，N：3.93实测：C： 63.87，H：5.78，N：3.94。
以下化合物通过对于本领域技术人员明显的改变的上述方法制备。
实施例1.098：
前体1：
将2.372g商业可得的N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺与5.00g二乙基 甲基亚膦酸酯的混合物在140℃加热21h的时间。在减压下除去挥发物 并且残余物通过硅胶上色谱法(甲醇-二氯甲烷梯度)而纯化。获得黄色油 状的产物。HNMR(300MHz，DMSO-d6)：7.8(4H，m)，3.83(6H，m)，2.10 (2H，m)，1.46(3H，d，J＝13.9Hz)，1.10(3H，t，J＝7.0Hz)。
在7mL乙醇中的、在先前的步骤中获得的油(2.454g)用2.12mL水 合肼处理。将所得混合物加热回流2h的时间并允许冷至室温。通过过 滤除去形成的白色沉淀物并在减压下浓缩溶液而提供黄色油状的前体1： HNMR(300MHz，DMSO-d6)：3.90(4H，m)，2.75(2H，m)，2.60(2H，宽的)， 1.80(2H，m)，1.38(3H，d，J＝13.8Hz)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)
步骤A：
按照Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 14(2004)2047-2050 中所描述制备4-[1-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-庚氧基]-苯甲酸。向 200mg起始羧酸(按照Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2004，14， 2047-2050中所描述而制备)在THF中的溶液中加入羰基二咪唑(carbonyl diimidazole)(85mg)并在室温下将该溶液搅拌1h。将前体1(77mg)一次 性加入并将反应混合物进一步搅拌1h的时间。然后，该混合物用乙酸 乙酯稀释并用水洗涤。在经硫酸镁干燥并浓缩后，使用乙酸乙酯-己烷梯 度对粗产物进行硅胶上色谱法。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(1H，s)，7.80-7.87(4H，m)，7.72(1H，m)， 7.63-7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52-7.58(2H，m)，7.20-7.29(2H，m)，7.00- 7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，s)，4.71-4.75(1H，t，J＝5.7Hz)，4.06- 4.19(2H，m)，3.74-3.82(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，1.51-1.55(3H，d，J ＝13.5Hz)，1.45-1.52(2H，m)，1.20-1.35(11H，m)，0.86-0.90(3H，t，J＝ 6.7Hz).
步骤B：
用0.174mL三甲基溴硅烷处理70mg次膦酸酯(来自以上步骤A)在 二氯甲烷中的溶液。在室温下将该混合物搅拌3天。反应混合物用水和 乙腈(1∶1)稀释并在室温下进一步搅拌0.5h。将混合物在减压下蒸发并在 乙酸乙酯与水之间分配。有机相用水和饱和氯化钠洗涤并经硫酸镁干 燥。使用乙腈-水梯度的反相硅胶上的色谱法得到白色固体的产物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.53(1H，s)，8.47-8.49(1H，t，J＝5.3Hz)， 7.74-7.80(2H，d，J＝9.3Hz)，7.54-7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.35(2H， d，J＝7.7Hz)，7.21-7.23(2H，d，J＝9.1Hz)，4.61(2H，s)，4.06(1H，m)，3.45 (2H，m)，1.69-1.89(2H，m)，1.64-1.75(4H，m)，1.31-1.34(3H，d，J＝14Hz)， 1.36-1.41(2H，m)，1.06-1.11(2H，m)，0.84-0.87(1H，m)，0.81(9H，s).
实施例1.099：2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-2-(4-环己基甲氧基苯氨基甲 酰)-乙基]-苯氧基}-乙磺酸
步骤A：
向2M LDA的THF溶液(5.4mL，10.8mmol)中在冷至-78℃的300 mL THF中缓慢加入4-叔丁基苯基乙酸甲酯(2g，9.8mmol)。在-78℃搅拌 1hr后加入2.7g 1-苄氧基-4-溴甲基苯(Chow和Mak，J.Org.Chem 1997， 62(15)，5116)在THF(10mL)中的溶液。允许混合物过夜加温至室温。加 入饱和氯化铵并用乙酸乙酯萃取该溶液。溶液用盐水洗涤、经硫酸钠干 燥并浓缩提供黄色油状的3-(4-苄氧基苯基)-2-(4-叔-丁基苯基)-丙酸甲 酯。TLC∶Rf＝0.42己烷/乙酸乙酯(8∶1)。粗产物按原样继续用于下一步 骤。
步骤B：
来自步骤A的粗3-(4-苄氧基苯基)-2-(4-叔-丁基苯基)-丙酸甲酯与 10％Pd/C(200mg)于甲醇(75mL)中的混合物在H2气氛下搅拌过夜。混 合物经硅藻土过滤并在真空下浓缩，提供淡黄色油状的2-(4-叔-丁基苯 基)-3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯。TLC∶Rf＝0.15己烷/乙酸乙酯(7∶1)。
步骤C：前体2
在0-4℃下，将三氟甲磺酸酐(1.4mL，8.1mmol)加入在二氯甲烷(30 mL)中的2-苄氧基乙醇(11g，7.3mmol)与N，N-二异丙基乙胺(1.3mL，8.1 mmol)。该溶液搅拌1hr然后用水使其猝灭。混合物被分配并且有机部 分用盐水洗涤、经硫酸钠干燥然后浓缩，提供深色油状的三氟甲磺酸2- 苄氧基-醚酯(1.74g，83％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.41(m，5H)， 4.60(s，2H)，4.35(m，2H)，3.75(m，2H).
步骤D：
向2-(4-叔-丁基苯基)-3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯(419mg，1.3mmol)在 无水DMF(8mL)中的溶液中加入NaH(54mg，1.3mmol，60％)。在H2释 放停止后，加入前体2并且允许所得混合物在rt下搅拌过夜。用1N HCl 使反应混合物猝灭，然后用二乙醚萃取。有机部分用盐水洗涤、经Na2SO4干燥然后浓缩，提供琥珀色油状的3-[4-(2-苄氧基乙氧基)-苯基]-2-(4-叔- 丁基苯基)-丙酸。TLC∶Rf＝0.48己烷/乙酸乙酯(4∶1)。粗产品不经进一 步纯化用于下一步骤。
步骤E：
向溶解于20mL THF/MeOH/H2O(3∶1∶1)的、来自步骤d的粗3-[4-(2- 苄氧基乙氧基)-苯基]-2-(4-叔-丁基苯基)-丙酸甲酯中加入氢氧化锂(270 mg，6.5mmol)。在rt下搅拌5hr后，在真空下除去溶剂并用水(25mL) 进一步稀释反应残余物。含水的混合物用二乙醚萃取、用1N HCl使其 成酸性并用乙酸乙酯再次萃取。然后乙酸乙酯部分经Na2SO4干燥并在 真空下浓缩，提供半固体物质的3-[4-(2-苄氧基乙氧基)-苯基]-2-(4-叔-丁 基苯基)-丙酸(456mg，经2个步骤81％)。
步骤F：
按照实施例1.001，步骤A的合成中描述的过程从3-[4-(2-苄氧基乙 氧基)-苯基]-2-(4-叔-丁基苯基)-丙酸制备化合物3-[4-(2-苄氧基乙氧基)- 苯基]-2-(4-叔-丁基苯基)-N-(4-环己基甲氧基苯基)-丙酰胺。通过使用己 烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱的硅胶上色谱法纯化粗产物，提供所需的产 物。LC-MS m/z＝619[C41H49NO4+H]+.
步骤G：
在H2气氛下，将3-[4-(2-苄氧基乙氧基)-苯基]-2-(4-叔-丁基苯 基)-N-(4-环己基甲氧基苯基)-丙酰胺(200mg，0.32mmol)和10％Pd/C(20 mg)在甲醇/乙酸乙酯(60mL，4∶1)的溶液中搅拌过夜。混合物经硅藻土过 滤并在真空下浓缩。通过使用二氯甲烷经20分钟洗脱的硅胶上色谱法 (ISCO柱体，40g)纯化粗产物，提供2-(4-叔-丁基苯基)-N-(4-环己基甲氧 基苯基)-3-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-丙酰胺(126mg，74％)。LC-MS m/z＝ 530[C34H43NO4+H]+。
步骤H：
在0℃下，向三苯基膦(125mg，0.48mmol)在无水THF(5mL)中的溶 液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(94uL，0.48mmol)。搅拌30min后加入由 硫代乙酸(34uL，0.48mmol)和2-(4-叔-丁基苯基)-N-(4-环己基甲氧基苯 基)-3-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-丙酰胺(126mg，0.23mmol)组成的溶液。 允许所得溶液过夜加温至rt。该混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配并且 有机部分在真空下浓缩。通过使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂的制备 型TLC(SiO2，2mm)纯化粗产物，提供硫代乙酸S-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯 基)-2-(4-环己基甲氧基苯氨基甲酰)-乙基]-苯氧基}-乙基)酯(102mg， 73％)。TLC∶Rf＝0.38己烷/乙酸乙酯(4∶1).
步骤I：
向来自步骤H的硫代乙酸S-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-2-(4-环己基甲 氧基苯氨基甲酰)-乙基]-苯氧基}-乙基)酯(102mg，0.17mmol)在甲酸(3 mL，88％)中的、冷至0℃的溶液中加入在添加前预冷至0℃的过甲酸(1 mL)。所得混合物在0℃下搅拌2hr并允许过夜加温至rt。在真空下小心 地浓缩反应混合物，并且通过在使用Waters Atlantis dC18 30×150mm 制备型柱并经13分钟运行从40％至100％乙腈的梯度的Shimadzu模块 HPLC系统(Shimadzu modular HPLC system)上的制备型HPLC纯化粗物 质。TFA用作电离源并以0.05％(v/v)存在。使用在254nm运行的在线 UV检测器完成检测。旋转蒸发溶剂化的化合物提供了标题化合物(7.6 mg)：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.35(s，4H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2 H，)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H，)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，6.79(d，J＝8.5Hz， 2H)，4.32(t，J＝7.0Hz，2H)，3.83(dd，J＝10.0Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.71 (d，J＝6.5Hz，2H)，3.24(t，J＝7.0Hz，2H)，2.93(dd，J＝10.0Hz，J＝9.5 Hz，1H)，1.85-1.69(m，6H)，1.35-1.21(m，11H)，1.10-1.03(m，3H). LC-MS m/z＝592[C34H43N2O6S+H]。
实施例1.100：2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-2-(4-环己基甲氧基苯氨基甲酰)-丙基]-苯氧基}-乙磺酸
前体3
向4-(3-苄氧基丙氧基)-苯甲醛(1.9g，6.9mmol)在甲醇(30mL)中的、 冷至0℃的溶液中分批加入NaBH4(523mg，13.8mmol)。在用水使其猝 灭前，将所得混合物搅拌1hr。用EtOAc萃取后，有机部分用盐水洗涤、 经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，提供无色油状的4-(3-苄氧基丙氧基)- 甲醇(1.86g，99％)。TLC∶Rf＝0.21己烷/乙酸乙酯(4∶1)。
向4-(3-苄氧基丙氧基)-甲醇(1.86g，6.8mmol)在二乙醚中的、冷至0 ℃的溶液中缓慢加入PBr3(1.9mL，20.4mmol)。在搅拌2hr后，通过加 入冰并然后加入水而小心地使反应猝灭。将混合物分配并且有机部分用 盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，提供无色油状的1-(3-苄氧 基丙氧基)-4-溴甲基苯
步骤A：
按照实施例1.099，步骤A的合成中描述的过程从4-叔丁基苯基乙 酸甲酯制备化合物3-[4-(3-苄氧基丙氧基)-苯基]-2-(4-叔-丁基苯基)-丙酸 甲酯。TLC∶Rf＝0.55己烷/乙酸乙酯(4∶1)。
步骤B：
按照实施例1.099，步骤E的合成中描述的过程从相应的甲酯制备 化合物3-[4-(3-苄氧基丙氧基)-苯基]-2-(4-叔-丁基苯基)-丙酸。
步骤C：
按照实施例1.099步骤F的合成中描述的过程从[4-(3-苄氧基丙氧 基)-苯基]-2-(4-叔-丁基苯基)-丙酸制备化合物3-[4-(3-苄氧基丙氧基)-苯 基]-2-(4-叔-丁基苯基)-N-(4-环己基甲氧基苯基)-丙酰胺。通过用己烷中 的乙酸乙酯的梯度洗脱的硅胶上色谱法纯化粗产物。TLC∶Rf＝0.42己 烷/乙酸乙酯(4∶1).
步骤D：
按照实施例1.099，步骤G的合成中描述的过程从3-[4-(3-苄氧基丙 氧基)-苯基]-2-(4-叔-丁基苯基)-N-(4-环己基甲氧基苯基)-丙酰胺制备化 合物2-(4-叔-丁基苯基)-N-(4-环己基甲氧基苯基)-3-[4-(3-羟基丙氧基)苯 基]-丙酰胺。通过用二氯甲烷中的甲醇的梯度洗脱的硅胶上色谱法纯化 粗产物。TLC∶Rf＝0.40二氯甲烷/甲醇(20∶1)。
步骤E：
按照实施例1.099，步骤H的合成中描述的过程从2-(4-叔-丁基苯 基)-N-(4-环己基甲氧基苯基)-3-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-丙酰胺制备化合 物硫代乙酸S-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-2-(4-环己基甲氧基苯氨基甲酰)- 丙基]-苯氧基}-乙基)酯(105mg，81％)。TLC∶Rf＝0.36己烷/乙酸乙酯 (4∶1)。
步骤F：
按照实施例1.099，步骤I的合成中描述的过程从硫代乙酸 S-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-2-(4-环己基甲氧基苯氨基甲酰)-丙基]-苯氧 基}-乙基)酯制备标题化合物(8mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.84(s，1H)，7.40(d，J＝9.3Hz，2H)，7.34(s，4H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2 H)，6.81-6.77(m，4H)，3.97(t，J＝6.6Hz，2H)，3.83(dd，J＝9.6Hz，J＝9.3 Hz，1H)，3.69(d，J＝6.3Hz，2H)，2.81(dd，J＝9.6Hz，J＝9.3Hz，1H)， 1.99-1.89(m，2H)，1.80-1.60(m，6H)，1.25-1.11(m，12H)，1.0-0.95(m，2 H).LC-MS m/z＝606[C35H45N2O6S+H]-.
实施例1.101：2-{4-[(4-叔-丁基-苯基)-(4-环己基甲氧基-苯氨基甲 酰)-甲基硫烷基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸
步骤A：
在室温下，向(4-叔-丁基-苯基)-乙酸(1.5g，7.8mmol)在苯(30mL)中 的、搅拌的溶液中加入NBS(1.39g，7.8mmol)和AIBN(15mg，0.08 mmol)。将该混合物在70℃加热16hr，加入EtOAc和水。收集有机层 并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，提供淡黄色固体的粗溴-(4-叔 -丁基-苯基)-乙酸(2.1g，99％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.46(m，4 H)，5.74(s，1H)，1.29(s，9H)。
步骤B：
向溴-(4-叔-丁基-苯基)-乙酸(1.2g，4.43mmol)在甲苯(20mL)中的、 搅拌的溶液中加入SOCl2(0.8mL，11.1mmol)。将混合物在90℃下搅拌 1hr并在减压下浓缩。将该粗产物溶解于甲苯(20ml)，并在室温下加入 4-环己基甲氧基-苯胺(0.91g，4.43mmol)和乙基-二异丙基-胺(0.85mL， 4.87mmol)。反应混合物在室温下搅拌1hr。用水使反应混合物猝灭并 用EtOAc稀释。有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过用 乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脱的硅胶上柱色谱法纯化粗产物，提供了棕色油状 的2-溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-N-(4-环己基甲氧基-苯基)-乙酰胺(1.2g，59％)： 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.35(s，1H)7.49(m，6H)，6.87(d，J＝ 9.3Hz，2H)，5.74(s，1H)，3.75(d，J＝6.3Hz，2H)，1.69(m，6H)，1.27(m， 12H)，1.09(m，2H)。
步骤C：
在室温下，向4-巯基-苯甲酸甲酯(0.44g，2.6mmol)在DMF(20mL) 中的、搅拌的溶液中加入Cs2CO3(1.7g，5.2mmol)和2-溴-2-(4-叔-丁基- 苯基)-N-(4-环己基甲氧基-苯基)-乙酰胺(1.2g，2.6mmol)在DMF(10mL) 中的溶液。反应混合物在室温下搅拌16hr。在减压下除去溶剂并且残余 物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下 浓缩。粗产物通过用乙酸乙酯-己烷(4∶6)洗脱的硅胶上柱色谱法纯化而提 供粗产物，然后用MeOH将其洗涤，提供白色固体的4-[(4-叔-丁基-苯 基)-(4-环己基甲氧基-苯氨基甲酰)-甲基硫烷基]-苯甲酸甲酯(0.45g， 32％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.33(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.59(m，8H)，6.86(d，，J＝9.0Hz，2H)，5.49(s，1H)，3.84(s，3H)， 3.75(d，J＝6.3Hz，2H)，1.69(m，6H)，1.27(s，9H)，1.24(m，3H)，1.08 (m，2H)。
步骤D：
在室温下，向4-[(4-叔-丁基-苯基)-(4-环己基甲氧基-苯氨基甲酰)-甲 基硫烷基]-苯甲酸甲酯(0.33g，0.61mmol)在THF(8mL)、甲醇(6mL)和 水(2mL)的、搅拌的溶液中加入LiOH(0.145g，6.1mmol)。反应混合物 在室温下搅拌16hr。混合物用1M含水HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。 溶液用水和饱和氯化钠洗涤并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。通过 用MeOH-CH2Cl2(5∶95)洗脱的硅胶上柱色谱法纯化粗产物，提供白色固 体的4-[(4-叔-丁基-苯基)-(4-环己基甲氧基-苯氨基甲酰)-甲基硫烷基]-苯 甲酸(0.24g，74％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.33(s，1H)，7.89 (d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(m，8H)，6.86(d，，J＝9.0Hz，2H)，5.49(s，1H)， 3.75(d，J＝6.3Hz，2H)，1.69(m，6H)，1.27(s，9H)，1.24(m，3H)，1.08 (m，2H)。然后，4-[(4-叔-丁基-苯基)-(4-环己基甲氧基-苯氨基甲酰)-甲基 硫烷基]-苯甲酸(240mg，0.45mmol)、HOBt(104mg，0.68mmol)、EDCI (130mg，0.68mmol)、牛磺酸(85mg，0.68mmol)和二异丙基乙胺(0.24mL， 1.35mmol)在DMF(15mL)的混合物在23℃下搅拌16h的时间。在减压 下浓缩该混合物并且残余物在乙酸乙酯与含水1M HCl之间分配。有机 相被洗涤(水、饱和NaCl)、经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。通过使 用乙腈∶水(20％至80％在乙腈中)的梯度的反相硅胶(C18)上色谱法纯化 粗产物。蒸发含产物的部分，提供150mg白色固体的2-{4-[(4-叔-丁基- 苯基)-(4-环己基甲氧基-苯氨基甲酰)-甲基硫烷基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.33(s，1H)，8.49(m，1H)，7.73(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.45(m，8H)，6.86(d，，J＝9.0Hz，2H)，5.41(s，1H)，3.72(d， J＝6.3Hz，2H)，3.49(m，2H)，2.57(m，2H)，1.69(m，6H)，1.27(s，9H)， 1.24(m，3H)，1.08(m，2H).LC-MS m/z＝639.3[C34H42N2O6S2+H]+； 对(C34H42N2O6S2+2.5H2O)的分析计算值：C，59.71；H，6.93；N，4.10. 实测：C，59.70；H，6.16；N，4.20.
实施例1.102：2-{4-[(4-叔-丁基-苯基)-(4-环己基甲氧基-苯氨基甲 酰)-甲磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸
在室温下，向2-{4-[(4-叔-丁基-苯基)-(4-环己基甲氧基-苯氨基甲酰)- 甲基硫烷基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸(实施例1.101，80mg，0.125mmol)在 CH2Cl2(15mL)中的、搅拌的溶液中加入m-CPBA(71mg，0.413mmol)。 反应混合物在室温下搅拌16hr。在减压下除去溶剂并且残余物通过使用 乙腈∶水(20％至80％在乙腈中)的梯度的反相硅胶(C18)上色谱法纯化。蒸 发含产物的部分提供了50mg白色固体的2-{4-[(4-叔-丁基-苯基)-(4-环 己基甲氧基-苯氨基甲酰)-甲磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)，8.79(m，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(m，6H)，6.86(d，，J＝9.0Hz，2H)，5.54(s，1 H)，3.72(d，J＝6.3Hz，2H)，3.49(m，2H)，2.57(m，2H)，1.69(m，6H)， 1.27(s，9H)，1.24(m，3H)，1.08(m，2H).LC-MS m/z＝671.2 [C34H42N2O8S2+H]+；对(C34H42N2O8S2+2.3H2O)分析计算值：C， 57.33；H，6.59；N，3.93.实测：C，56.95；H，6.36；N，4.46.
实施例1.103：2-{4-[(4-叔-丁基-苯基)-(4-环己基甲氧基-苯氨基甲 酰)-甲基亚磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸
来自实施例1.101，步骤C的中间体用在二氯甲烷中的MCPBA处 理并且被转化为相应的亚砜。应用实施例1.101中所示的方法给出白色 固体的目标磺酸，LC-MS m/z＝655.3[C34H42N2O7S2+H]+；对 (C34H42N2O7S2+3.3H2O)分析计算值：C，57.17；H，6.86；N，3.92.实测： C，56.86；H，6.43；N，3.95。
实施例1.104：2-{4-[(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-(4-叔-丁基-苯 基)-甲氧基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸
使用实施例1.098中描述的方法制备白色固体的2-{4-[(4-苯并呋喃 -2-基-苯氨基甲酰)-(4-叔-丁基-苯基)-甲氧基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，8.38(m，1H)，7.85 (d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(m，4H)，7.57(m，4H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.23(m，3H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，5.95(s，1H)，3.49(m，2H)，2.61 (m，2H)，1.26(s，9H).LC-MS m/z＝625.6[C35H34N2O7S-H]-；对 (C35H34N2O7S+1.2H2O)分析计算值：C，64.84；H，5.66；N，4.32.实测： C，64.54；H，5.60；N，4.96.
实施例1.105：2-{4-[(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-(4-叔-丁基-苯 基)-甲基硫烷基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸
使用实施例1.101中描述的那些方法制备白色固体的2-{4-[(4-苯并 呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-(4-叔-丁基-苯基)-甲基硫烷基]-苯甲酰氨基}-乙 磺酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.62(s，1H)，8.42(m，1H)，7.85 (d，J＝9.0Hz，2H)，7.57(m，8H)，7.24(m，7H)，5.44(s，1H)，3.49(m，2 H)，2.61(m，2H)，1.23(s，9H).LC-MS m/z＝641.4[C35H34N2O6S2-H]-； 对(C35H34N2O6S2+1.7H2O)的分析计算值：C，62.43；H，5.60；N，4.16. 实测：C，62.09；H，5.22；N，4.04.
实施例1.106
2-{4-[(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-(4-叔-丁基-苯基)-甲氧基]-3-氟 -苯甲酰氨基}-乙磺酸
1H NMR(CD3OD)：δ7.83-7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.63-7.69(3H， m)，7.55-7.57(4H，m)，7.45-7.48(3H，m)，7.10-7.26(4H，m)，5.86(1H， s)，3.75(2H，m)，3.05(3H，m)，1.30(9H，s).
实施例1.107
步骤A：5-[(E)-2-(4-叔-丁基-苯基)-2-羧基-乙烯基]-噻吩-2-羧酸甲酯
向(4-叔-丁基-苯基)-乙酸(1.15g，6.0mmol)中加入5-甲酰-噻吩-2-羧 酸甲酯(1g，5.7mmol)、乙酸酐(3.08g，30.2mmol)和三乙胺(574mg， 5.7mmol)。所得混合物在120℃搅拌16小时然后冷却。加入水(1.9ml)。 在微波中将反应混合物加热至100℃5分钟然后冷至23℃。加入乙酸和 水(2.5ml∶2.5ml)的混合物。所得反应混合物在23℃下搅拌1小时。过滤 掉沉淀物，用25％含水乙酸、然后用水来洗涤。在高真空下干燥固体提 供褐色固体的5-[(E)-2-(4-叔-丁基-苯基)-2-羧基-乙烯基]-噻吩-2-羧酸甲 酯(1.32g，67％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.03(1H，s)，7.58-7.59(1H，d，J＝3.8Hz)，7.51- 7.54(2H，d，J＝8.2Hz)，7.17-7.20(2H，d，J＝8.2Hz)，7.09-7.10(1H，d，J ＝4.1Hz)，3.79(3H，s)，1.39(9H，s).
步骤B：5-[2-(4-叔-丁基-苯基)-2-羧基-乙基]-噻吩-2-羧酸甲酯
向50ml THF和10ml 1N HCl中的5-[(E)-2-(4-叔-丁基-苯基)-2-羧基 -乙烯基]-噻吩-2-羧酸甲酯(600mg，1.7mmol)中加入10％碳载钯(1.5g)。 所得混合物在50psi的氢气中搅拌2小时。过滤掉催化剂并蒸发溶剂。 残余物在己烷中声处理30秒钟。过滤溶剂，提供黄色固体的5-[2-(4-叔- 丁基-苯基)-2-羧基-乙基]-噻吩-2-羧酸甲酯(480mg，81％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.58-7.59(2H，d，J＝3.8Hz)，7.36-7.37(2H，d， J＝4.7Hz)，7.24-7.26(1H，d，J＝3.7Hz)，6.75-6.76(1H，d，J＝3.8Hz)， 3.85(3H，s)，3.85-3.92(1H，m)，3.60-3.68(1H，m)，3.22-3.27(1H，m)， 1.31(9H，s).
步骤C：5-[2-(4-叔-丁基-苯基)-2-(4-碘-苯氨基甲酰)-乙基]-噻吩-2- 羧酸甲酯
向甲苯(10ml)中的5-[2-(4-叔-丁基-苯基)-2-羧基-乙基]-噻吩-2-羧酸 甲酯(424mg，1.22mmol)加入N，N’-二环己基碳二亚胺(504mg， 2.44mmmol)、4-碘苯胺(267mg，1.22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(15mg， 0.122mmol)。所得混合物在115℃下搅拌16小时。过滤掉固体并蒸发溶 剂。残余物的色谱法(10％乙酸乙酯于己烷中)提供白色泡沫的5-[2-(4-叔 -丁基-苯基)-2-(4-碘-苯基-氨基甲酰基)-乙基]-噻吩-2-羧酸甲酯(640mg， 96％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.56-7.59(3H，m)，7.37-7.42(2H，m)，7.20- 7.35(4H，m)，7.05(1H，s)，6.72-6.73(1H，d，J＝3.7Hz)，3.84(3H，s)，3.80 -3.85(1H，m)，3.66-3.76(1H，m)，3.22-3.26(1H，m)，1.31(9H，s).
步骤D：5-[2-(4-叔-丁基-苯基)-2-(4-碘-苯氨基甲酰)-乙基]-噻吩-2- 羧酸
向15ml四氢呋喃、10ml甲醇和5ml水中的5-[2-(4-叔-丁基-苯 基)-2-(4-碘-苯基-氨基甲酰基)-乙基]-噻吩-2-羧酸甲酯(640mg，1.2mmol) 加入氢氧化钠(234mg，5.8mmol)。反应混合物在40℃下搅拌2小时。蒸 发溶剂。残余物用10％乙酸乙酯于己烷(50ml)中洗涤。倾析溶剂。残余 物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。有机相用水洗涤、用硫酸镁干燥并 浓缩，提供浅黄色泡沫的5-[2-(4-叔-丁基-苯基)-2-(4-碘-苯氨基甲酰)-乙 基]-噻吩-2-羧酸(616mg，96％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.56-7.59(3H，m)，7.37-7.42(2H，m)，7.20- 7.35(4H，m)，7.05(1H，s)，6.72-6.73(1H，d，J＝3.7Hz)，3.80-3.85(1H， m)，3.66-3.76(1H，m)，3.22-3.26(1H，m)，1.31(9H，s).
步骤E：2-({5-[2-(4-叔-丁基-苯基)-2-(4-碘-苯氨基甲酰)-乙基]-噻吩 -2-羰基}-氨基)-乙磺酸
向N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的2-({5-[2-(4-叔-丁基-苯基)-2-(4-碘- 苯氨基甲酰)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-乙磺酸(616mg，1.15mmol)加入 1-羟基苯并三唑水合物(194mg，1.27mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’- 乙基碳二亚胺盐酸盐(243mg，1.27mmol)、牛磺酸(216mg，1.7mmol)和 N，N-二异丙基乙胺(221mg，1.84mmol)。所得混合物在23℃下搅拌16小 时。色谱法(20％至80％乙腈于水中)获得白色固体的2-({5-[2-(4-叔-丁基 -苯基)-2-(4-碘-苯基-氨基甲酰基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-乙磺酸 (440mg，60％)。
1H NMR(CD3OD)：δ7.55-7.59(2H，m)，7.29-7.40(8H，m)，6.80- 6.81(1H，d，J＝3.8Hz)，3.91-3.96(1H，m)，3.70-3.77(3H，m)，3.00- 3.19(3H，m)，1.30(9H，s).
步骤F：2-({5-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-(4-叔-丁基-苯基)- 乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-乙磺酸
向在2ml 1，2-二甲氧基乙烷、1ml乙醇和0.5ml水中的2-({5-[2-(4- 叔-丁基-苯基)-2-(4-碘-苯氨基甲酰)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-乙磺酸 (100mg，0.16mmol)加入苯并呋喃-2-硼酸(76mg，0.47mmol)、碳酸钠(83mg， 0.78mmol)和双(三-邻-甲苯基膦)二氯化钯(II)(12mg，0.016mmol)。所得 混合物在微波中加热至125℃6分钟。反应混合物的色谱法(20％至80％ 乙腈于水中)获得白色固体的2-({5-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲 酰)-2-(4-叔-丁基-苯基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-乙磺酸(12mg，12％)。
1H NMR(CD3OD)：δ7.80-7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56-7.64(3H， m)，7.40-7.50(5H，m)，7.20-7.28(3H，m)，7.10(1H，s)，6.84-6.85(1H，d， J＝3.8Hz)，3.97-4.02(1H，m)，3.68-3.76(3H，m)，3.04-3.09(3H，m)， 1.32(9H，s).
实施例1.108
2-({5-[2-(4-叔-丁基-苯基)-2-(2’，4’-二氯-联苯-4-基氨基甲酰)-乙基]- 噻吩-2-羰基}-氨基)-乙磺酸
按照实施例1.107中描述的制备，除了在步骤F中使用2，4-二氯苯 基硼酸替换苯并呋喃-2-硼酸。
1H NMR(CD3OD)：δ7.52-7.59(3H，m)，7.31-7.42(9H，m)，6.83- 6.84(1H，d，J＝4.1Hz)，3.97-4.02(1H，m)，3.68-3.76(3H，m)，3.04- 3.09(3H，m)，1.32(9H，s).
实施例1.109：2-{4-[(E)-2-(4-叔-丁基苯基)-2-(4-环己基甲氧基-苯氨 基甲酰)-乙烯基]苯甲酰氨基}-乙磺酸和2-{4-[(Z)-2-(4-叔-丁基苯 基)-2-(4-环己基甲氧基-苯氨基甲酰)-乙烯基]苯甲酰氨基}-乙磺酸
步骤A：
向864mg羧酸(2.56mmol)(按照WO 03/048109 A1中描述的获得) 在20ml甲苯中的、回流的悬浮液中加入5当量(0.93mL)亚硫酰氯。 将混合物加热回流另外的2小时，直至形成溶液。减压下除去溶剂并且 用甲苯共蒸发残余物。获得884mg粗产物，其不经进一步的纯化或鉴 定而使用。
步骤B：
在氮气下，向来自以上步骤A的400mg酰基氯中加入20ml甲苯。 向该溶液中加入690mg 4-环己基甲氧基-苯胺并然后加入1.03mL二异 丙基乙胺。该溶液加热至90℃12小时。冷至室温后，反应用乙基醚稀 释并用1N HCl、饱和碳酸氢盐溶液、水、然后是盐水洗涤。将溶剂干 燥(硫酸镁)、过滤并除去。利用使用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂的正相 二氧化硅来分离异构体。以这种方式进行5次色谱法后，94mg上面的 斑点(spot)和39mg下面的斑点被分开并且通过HNMR显示是纯的。
上面的斑点(主要的异构体)HNMR数据
300MHz-CDCl3(ppm)-7.975，s；7.838，d，J＝8.5Hz；7.534，d，J＝ 8.5Hz；7.388，d，J＝8.8Hz；7.412，d，J＝8.5Hz；7.229，s；7.096，d，J＝8.2 Hz；6.862，d，J＝8.8Hz；3.757，d，J＝6.48Hz；1.903-1.766，m；1.424，s； 1.342-1.043，m.
下面的斑点(次要的异构体)HNMR数据
300MHz-CDCl3(ppm)-8.024，d，J＝8.2Hz；7.632-7.575，m；7.468， d，J＝8.5；7.355，d，J＝9.1Hz；7.237，s；7.092，s；6.882，d，J＝9Hz；3.768， d，J＝6.2Hz；1.913-1.779，m；1.374，s；1.314-1.052，m.
在室温下，向THF∶MeOH∶H2O(6ml∶3mL∶1mL)中的94mg(0.179 mmol)甲酯中加入6当量的氢氧化锂。在室温下搅拌12小时并在减压下 除去挥发性组分。残余物在H2O/醚之间分配。弃去醚层并用1N HCl 酸化水层。用乙酸乙酯萃取得到85mg所述羧酸。不经进一步纯化而使 用。
LCMS：(m/z)＝512.3(M+H)+，对于两种异构体。
起始羧酸(1当量)与1.2当量的HOBt和1.2当量的EDCI结合。向 其中加入1.5当量的牛磺酸然后是作为溶剂的二甲基甲酰胺，然后是作 为碱的3当量二异丙基乙胺。允许该溶液在室温下搅拌12小时。产物 通过将粗反应混合物注入使用10％至90％水/乙腈+0.4％TFA的梯度的 制备型HPLC上而纯化。收集产物部分并冻干得到所需产物。
主要异构体HNMR数据：
300MHz-DMSO(ppm)-9.940，s；8.485，bs；7.629-7.577，m；7.434， d，J＝8.2Hz；7.302，s；7.195-7.157，m；6.898，d，J＝9.1Hz；3.774-3.490， m；2.682-2.636，m；1.838-1.703，m；1.327，s；1.251-1.060，m.
次要异构体HNMR数据：
300MHz-DMSO(ppm)-10.363，s；8.505，bs；7.747，d，J＝8.5Hz； 7.631-7.461，m；7.182，s；6.913，d，J＝9；3.782-3.503，m；3.186，s；2.685 -2.638，bs；1.844-1.713，m；1.317，s；11.257-1.227，m；1.104-1.031，m.
实施例1.110：
使用4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-(4-叔-丁基-苯基)-乙基]- 苯甲酸作为起始物质。该化合物按照实施例1.001，步骤A-C制备，除 了在步骤B中使用苯并呋喃-2-基硼酸替换2，4-二氯苯基硼酸。
步骤A：
按照实施例1.001的步骤D所述，叔-丁基-N-(2-氨基乙基)氨基甲酸 酯与4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-(4-叔-丁基-苯基)-乙基]-苯甲 酸偶联。
步骤B：
将来自步骤A的BOC-保护的胺(500mg，0.75mmol)溶解于冰冷的 70％三氟乙酸水溶液中。将反应加温至室温并搅拌1h。混合物在减压下 浓缩并且残余物在使用5％至20％MeOH-二氯甲烷的硅胶上进行色谱法 得到440mg纯的保护的产物。
实施例1.111
(Kerns等，Synthetic communications.，1996，26，2671-2680)
将来自实施例1.110的胺(110mg，0.2mmol)在二氯甲烷(2mL)和三 乙胺(0.27mL，2mmol)中的溶液在0℃下加入二氯甲烷(2mL)中的苯基 氯磺酸酯(77mg，0.4mmol)(Younker等，J.Org.Chem.，2004，69， 9043-9048)。该反应加温至室温并搅拌1h。一旦反应完成，混合物在减 压下浓缩。粗产物在使用5％至20％甲醇-乙酸乙酯的硅胶上进行色谱法 得到70mg纯的产物。
LCMS：(m/z)：638(M-H)-.对C36H37N3O6S+2.5H2O计算的元素分 析：C：63.14，H：6.18，N：6.14.实测：C：62.70，H：6.24，N：6.33
实施例1.112：
使用4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-(4-叔-丁基-苯基)-乙基]- 苯甲酸作为起始物质。该化合物按照实施例1.001，步骤A-C制备，除 了在步骤B中使用苯并呋喃-2-基硼酸替换2，4-二氯苯基硼酸。
按照实施例1.001的步骤D所述，2-氨基乙醇与4-[2-(4-苯并呋喃-2- 基-苯氨基甲酰)-2-(4-叔-丁基-苯基)-乙基]-苯甲酸偶联以生成目标产物。 LCMS：561.3(M+H)+.
实施例1.113：
来自实施例1.112的产物的硫酸酯形成按照实施例1.111所述进行。
LCMS：(m/z)：639(M-H)-.
实施例1.114：制备：2-(4-{[(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-(4-叔- 丁基-苯基)-甲基]-氨基}-苯甲酰氨基)-乙磺酸
步骤A：(4-{[(4-叔-丁基-苯基)-羧基-甲基]-氨基}-苯甲酸叔-丁酯
在100mL的圆底烧瓶中，将叔-丁基苯基硼酸(850mg，4.4mmol)、 乙醛酸(404mg，4.4mmol)和4-氨基-苯甲酸叔-丁酯(780mg，4.4mmol)溶 解于25mL二氯甲烷中并允许在RT下搅拌。30min后，反应变浑浊， 但允许搅拌另外的2h。一旦完成，用20mL水使反应猝灭并且将有机 层分离、经硫酸钠干燥并过滤。减压下除去溶剂得到1.6g(95％)淡黄色 粉末。1H NMR(CDCl3)：δ1，29(9H，s)，1.55(9H，s)，5.17(1H，s)，6.57(2H， d，J＝8.4Hz)，7.39(4H，s)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz).
步骤B：4-{[(4-叔-丁基-苯基)-(4-碘-苯氨基甲酰)-甲基]-氨基}-苯甲 酸叔-丁酯
将(4-{[(4-叔-丁基-苯基)-羧基-甲基]-氨基}-苯甲酸叔-丁酯(760mg， 2.0mmol)吸收在5mL DMF中，然后加入HOBt(765mg，5.0mmol)和 EDCI(958mg，5.0mmol)。反应在RT下搅拌30min，加入4-碘苯胺(657 mg，3mmol)然后是Hunig’s碱(640mg，5mmol)并允许在RT下搅拌另外 的16h。加入乙酸乙酯(20mL)和20mL水并分离。然后水层用另外的 10mL EtOAc反萃取，合并有机层并用水洗涤(3×20mL)。有机层经硫 酸钠干燥、过滤并在减压下除去溶剂得到棕色固体。该固体用甲醇研磨 得到白色固体(818mg，70％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.32(9H，s)，1.58(9H， s)，4.89(2H，d)，5.02(1H，d)，6.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.95(10H，m)， 8.81(1H，s).
步骤C：4-{[(4-叔-丁基-苯基)-(4-碘-苯氨基甲酰)-甲基]-氨基}-苯甲 酸
将4-{[(4-叔-丁基-苯基)-(4-碘-苯氨基甲酰)-甲基]-氨基}-苯甲酸叔- 丁酯(430mg，0.74mmol)吸收在10mL二氯甲烷中，然后加入1mL TFA 并在RT下搅拌16h。在减压下除去有机层然后向沉淀物中加入水。过 滤固体得到340mg(87％)白色固体。1H NMR显示该化合物非常纯净并 且足够用于以下步骤。LCMS(M+1＝529.6).
步骤D：4-{[(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-(4-叔-丁基-苯基)-甲基]- 氨基}-苯甲酸
将4-{[(4-叔-丁基-苯基)-(4-碘-苯氨基甲酰)-甲基]-氨基}-苯甲酸酸 (340mg，0.6mmol)吸收在8mL DME、4mL乙醇和2mL水中。然后加 入Na2CO3(254mg，2.4mmol)、PdCl2(邻-甲苯基)2(61mg，0.0078mmol) 和苯并[B]呋喃-2-硼酸(194mg，1.2mmol)，充氮并加热回流1h。冷至 RT、加入EtOAc(20mL)并用水(20mL)萃取。有机层再次用水(20mL) 洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并在减压下除去有机层得到白色固体(120mg， 100％)。1H NMR显示该化合物非常纯净并且足够用于以下步骤。LCMS (M+1＝599.4)
步骤E：2-(4-{[(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-(4-叔-丁基-苯基)-甲 基]-氨基}-苯甲酰氨基)-乙磺酸
将(4-{[(4-叔-丁基-苯基)-羧基-甲基]-氨基}-苯甲酸叔-丁酯(340mg， 0.6mmol)吸收在10mL DMF中，然后加入HOBt(251mg，1.6mmol)和 EDCI(314mg，1.6mmol)。反应在RT下搅拌30min，加入牛磺酸(300mg， 2.4mmol)然后是Hunig’s碱(310mg，2.4mmol)并允许在RT下搅拌另外 的16h。溶液经玻璃料(frit)过滤并且溶液经过反相HPLC分离。在减 压下除去水/乙腈，得到白色固体(320mg，77％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.21 (9H，s)，2.66(2H，t)，3.45(2H，m)，5.02(1H，d)，6.62(2H，d)，7.22-7.95 (10H，m)，8.81(1H，s).19F NMR(CDCl3)：δ-75.17(s).对C36H37N3O6S +1.3H2O+0.4TFA的分析计算值：C＝61.89；H＝5.51；N＝6.05.实测： C＝62.28；H＝5.87；N＝5.60.
实施例1.115：2-(4-{[(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-(4-叔-丁基-苯 基)-甲基]-甲基-氨基}-苯甲酰氨基)-乙磺酸
步骤A：4-{[(4-叔-丁基-苯基)-(4-碘-苯氨基甲酰)-甲基]-甲基-氨基}- 苯甲酸叔-丁酯
将4-{[(4-叔-丁基-苯基)-(4-碘-苯氨基甲酰)-甲基]-氨基}-苯甲酸叔- 丁酯(110mg，0.19mmol)溶解于2mL HOAc。然后加入多聚甲醛(51mg， 0.57mmol)和氰基硼氢化钠(36mg，0.57mmol)并加热至40℃1h。冷至 RT，加入EtOAc(20mL)并用水(20mL)萃取。有机层再次用水(20mL) 洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并在减压下除去有机层得到白色固体(120mg， 100％)。1H NMR显示该化合物非常纯净并且足够用于以下步骤。LCMS (M+1＝599.4)
步骤B：4-{[(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-(4-叔-丁基-苯基)-甲基]- 甲基-氨基}-苯甲酸叔-丁酯
将4-{[(4-叔-丁基-苯基)-(4-碘-苯氨基甲酰)-甲基]-甲基-氨基}-苯甲 酸叔-丁酯(120mg，0.19mmol)吸收在8mL DME、4mL乙醇和2mL水 中。然后加入Na2CO3(81mg，2.4mmol)、PdCl2(邻-甲苯基)2(15mg， 0.0019mmol)和苯并[B]呋喃-2-硼酸(62mg，0.38mmol)、充氮并加热回流 1h。冷至RT，加入EtOAc(20mL)，并经硅藻土塞过滤。减压下除去溶 剂得到黄色的粘性固体。将水加入该固体得到黄色沉淀物，过滤该沉淀 物并用甲醇研磨得到140mg白色固体。LCMS(M+1＝589.6)
步骤C：4-{[(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-(4-叔-丁基-苯基)-甲基]- 甲基-氨基}-苯甲酸
将4-{[(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-(4-叔-丁基-苯基)-甲基]-甲基- 氨基}-苯甲酸叔-丁酯(～140mg，0.19mmol)吸收在5mL二氯甲烷中然后 加入0.5mL TFA并在RT下搅拌16h。除去有机层并加入水得到沉淀物， 过滤该沉淀物得到110mg(100％)带粉红色的固体。LCMS(M-1＝ 531.1).
步骤D：2-(4-{[(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-(4-叔-丁基-苯基)-甲 基]-甲基-氨基}-苯甲酰氨基)-乙磺酸
将4-{[(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-(4-叔-丁基-苯基)-甲基]-甲基- 氨基}-苯甲酸(110mg，0.2mmol)吸收在3mL DMF中，然后加入HOBt (79mg，0.52mmol)和EDCI(99mg，0.52mmol)。反应在RT下搅拌30 min，加入牛磺酸(103mg，.083mmol)然后是Hunig’s碱(107mg，0.083 mmol)并允许在RT下搅拌另外的16h。溶液经玻璃料过滤并且DMF经 过反相HPLC纯化。在减压下除去乙腈/水，然后用甲醇研磨之后，得到 白色固体(50mg，39％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.21(9H，s)，2.61(2H，brt)，3.44(2H，br)，4.30 (3H，brt)，5.83(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19-7.86(10H，m)，8.19 (1h，brs)，10.54(1H，brs).对C36H37N3O6S+2H2O分析计算值；C＝63.98； H＝6.12；N＝6.22.实测：C＝63.91；H＝6.16；N＝6.10.
实施例1.116：2-(4-{[环己-1-烯基-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰 基)-甲基]-氨基}-苯甲酰氨基)-乙磺酸
使用带有改变的上述方法制备该化合物，所述改变对本领域技术人 员是明显的。
质谱：602.7(M+H)+.分子式：C30H30F3N3O5S+1.5H2O+0.5 CF3CO2H.元素分析：计算值：C：54.30，H：4.92，N：6.13.实测：C： 54.38，H：4.96，N：6.45
实施例1.117：N-{4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-(4-叔-丁基 -苯基)-乙基]-苯基}-琥珀酰胺酸
步骤A：
在-78℃下，向四氢呋喃(50ml)中的(4-叔-丁基-苯基)-乙酸苄酯(92g， 7.1mmol)加入二异丙基氨基锂(8.5mmol)。30min后加入4-硝基苄基溴 (16g，7.5mmol)。移走冷浴并且反应混合物被允许在1h中加温至环境温 度。将反应混合物浓缩、在乙酸乙酯和1N氯化铵之间分配、用水洗涤 并且经硫酸镁干燥。残余物的色谱法(5％乙酸乙酯于己烷中)提供黄色油 状的2-(4-叔-丁基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-丙酸苄酯(2.46，83％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.02-8.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33-7.39(4H，m)， 7.21-7.32(5H，m)，7.09-7.12(2H，m)，4.95-5.12(2H，m)，3.89-3.93 (1H，m)，3.46-3.49(1H，m)，3.11-3.16(1H，m)，1.31-1.32(9H，s).
步骤B：
向在30ml四氢呋喃、20ml甲醇和10ml水中的2-(4-叔-丁基-苯 基)-3-(4-硝基-苯基)-丙酸苄酯(8.6g，20.6mmol)加入氢氧化钠(0.6g， 24.7mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌16h、用4N盐酸酸化并浓缩。 将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用水洗涤、经硫酸镁干燥并 浓缩，提供褐色油状的2-(4-叔-丁基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-丙酸(8.04g， 100％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.08-8.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27-7.38(4H，m)， 7.21-7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，3.84-3.88(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.10 -3.17(1H，m)，1.31(9H，s).
步骤C：
向在100ml甲苯中的2-(4-叔-丁基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-丙酸 (4.58g，14mmol)加入4-碘苯胺(3.37g，15.4mmol)、N，N’-二环己基-碳二亚 胺(3.2g，15.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(171mg，1.4mmol)。反应混合物 在100℃下搅拌16h并过滤。滤液浓缩并且残余物的色谱法(10％乙酸乙 酯于己烷中)提供灰色粉末的2-(4-叔-丁基-苯基)-N-(4-碘-苯基)-3-(4-硝 基-苯基)-丙酰胺(3g，41％).
1HNMR(CDCl3)δ8.06-8.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56-7.59(2H，d，J ＝8.5Hz)，7.36-7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.30(2H，m)，7.17-7.26 (4H，m)，6.95(1H，s)，3.67-3.75(2H，m)，3.08-3.17(1H，m)，1.32(9H，s).
步骤D：
向在8ml 1，2-二甲氧基乙烷、4ml乙醇和2ml水中的2-(4-叔-丁基- 苯基)-N-(4-碘-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-丙酰胺(1056mg，2mmol)加入苯并 [b]呋喃-2-硼酸(972mg，6mmol)、双(三-邻-甲苯基膦)二氯化钯(II)(158 mg，0.2mmol)和碳酸钠(1060mg，10mmol)。反应混合物在125℃下搅拌 6min、过滤并浓缩。残余物的色谱法(20％乙酸乙酯于己烷中)提供黄色 泡沫的N-(4-苯并呋喃-2-基-苯基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-丙 酰胺(830mg，80％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.05-8.11(4H，m)，7.77-7.79(2H，d，J＝8.8Hz)， 7.50-7.60(6H，m)，7.38-7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.23(3H，m)，6.95 (1H，s)，3.74-3.77(2H，m)，3.15-3.17(1H，m)，1.31(9H，s).
步骤E：
向在四氢呋喃(20ml)中的N-(4-苯并呋喃-2-基-苯基)-2-(4-叔-丁基- 苯基)-3-(4-硝基-苯基)-丙酰胺(830mg，1.6mmol)加入20％碳载氢氧化钯 (172mg)。将反应混合物在氢下搅拌16h、过滤并浓缩。残余物的色谱 法(20％乙酸乙酯于己烷中)提供白色固体的3-(4-氨基-苯基)-N-(4-苯并呋 喃-2-基-苯基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-丙酰胺(600mg，77％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.17(1H，s)，7.79-7.82(2H，d，J＝8.8Hz)， 7.66-7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57-7.63(2H，m)，7.35(4H，s)，7.21-7.29 (3H，m)，6.87-6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，6.41-6.42(2H，d，J＝8.2Hz)，4.82 (2H，s)，3.87-3.92(2H，m)，2.73-2.77(1H，m)，1.25(9H，s).
步骤F：
向在2ml二乙醚、2ml甲苯和1ml 1，4-二噁烷中的3-(4-氨基-苯 基)-N-(4-苯并呋喃-2-基-苯基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-丙酰胺(100mg， 0.2mmol)加入琥珀酐(22mg，0.22mmol)。反应混合物在23℃下搅拌16h、 浓缩并负载至反相硅胶。色谱法(在水中的从20％乙腈至80％乙腈，12 柱容积)之后，收集含所需产物的级分并浓缩。用甲醇(1ml)稀释残余物 并逐滴加入水直至停止形成沉淀物。将白色沉淀物通过过滤除去并在高 真空下、50℃干燥提供标题化合物(6.3mg，5％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.20(1H，s)，9.88(1H，s)，7.79-7.82(2H，d，J ＝8.8Hz)，7.65-7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57-7.63(2H，m)，7.42-7.45 (2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(4H，s)，7.21-7.31(3H，m)，7.13-7.16(2H，d，J＝ 8.5Hz)，3.94-3.98(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，2.73-2.92(1H，m)，2.42- 2.56(2H，m)，1.25(9H，s).
实施例1.118：{4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-(4-叔-丁基-苯 基)-乙基]-苯氨基甲酰}-甲磺酸钠盐
步骤A：
在圆底烧瓶中将1.5当量氯乙酰氯溶解于乙腈中。在室温下从添加 漏斗向该混合物中逐滴加入3-(4-氨基-苯基)-N-(4-苯并呋喃-2-基-苯 基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-丙酰胺(实施例1.117，步骤E，1当量)和N，N- 二异丙基-乙胺(3当量)在乙腈中的溶液。添加完成后，反应在室温下搅 拌9小时。通过倾入冰水使反应猝灭并收集沉淀物而得到所需产物。
HNMR(DMSO-d6)(ppm)：10.287(s)1H，10.186(d，J＝4.8Hz)1H， 7.960(d，J＝9.3Hz)2H，7.808-7.551(m)5H，7.453-7.171(m)10H， 4.181(s)2H，3.985-3.936(m)1H，2.909-2.881(m)1H，1.237(s)9H.
步骤B：
在微波瓶(microwave vial)中，向溶解于乙醇的N-(4-苯并呋喃-2-基- 苯基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-3-[4-(2-氯-乙酰氨基)-苯基]-丙酰胺加入含有5 当量Na2S2O6的水溶液。溶剂比为2∶1乙醇∶水。将反应加热至120℃6 min。除去溶剂并通过使用水/乙腈梯度的反相(C18)硅胶上的色谱法纯化 残余物得到所述钠盐。
HNMR(ppm)：(CD3OD)：7.774(dd，J＝1.8Hz，J＝6.9Hz)2H，7.572- 7.368(m)9H，7.267-7.064(m)6H，3.921(dd，J＝6Hz，J＝9.5Hz)1H， 3.816(s)2H，3.436(dd，J＝9.3Hz，J＝13.65Hz)1H，2.978(dd，J＝6Hz，J ＝13.5Hz)1H，1.297(s)9H.
实施例1.119：2-{4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-(4-叔-丁基 -苯基)-乙基]-苯氨基甲酰}-乙磺酸钠盐
该化合物通过实施例1.118中说明的方法(具有适当的改变)制备。
HNMR(ppm)：(CD3OD)，7.799-7.762(m)2H，7.576-7.370(m)10H， 7.268-7.075(m)5H，3.917(dd，J＝6Hz，J＝9.3Hz)1H，3.432(dd，J＝ 13.5Hz，J＝9.3Hz)1H，3.146-3.093(m)2H，2.975(dd，J＝6Hz，J＝13.8 Hz)1H，2.823-2.770(m)2H，1.302(s)9H
实施例1.120：
步骤A：
将溴乙酸苄酯(8.309g，36.3mmol)和三苯基膦(9.546g，36.4mmol)在 50mL乙酸乙酯中的混合物加热回流18h的时间。冷至环境温度后，过 滤形成的白色沉淀物并用乙酸乙酯漂洗。将固体在1N NaOH(含水的) 和乙酸乙酯之间分配。将有机相用水和饱和氯化钠洗涤并且经硫酸镁干 燥。在减压下蒸发留下浅黄色的油，该浅黄色的油不经鉴定而用于以下 步骤。粗收率：8.223g
步骤B：
在丙酮/冰浴中将来自以上步骤A的产物(4.742g，11.6mmol)在甲醇 (10mL)中的溶液冷却。逐滴加入PhI(OAc)2(3.757g，11.7mmol)和HBF4 (1.6mL在醚中的7.26M溶液，11.6mmol)在甲醇(15mL)中的溶液。添加 完成后，在相同温度下将混合物搅拌另外的1h。将白色沉淀物过滤、 用甲醇漂洗并在减压下干燥。不经鉴定而使用产物。粗收率：6.564g
步骤C：
用四-正-丁基碘化铵(3.468g，9.4mmol)处理4-甲酰-甲基苯甲酸酯 (1.547g，9.4mmol)和6.564g(9.4mmol)来自以上步骤B的产物在二氯甲 烷(30mL)中的混合物，并且所得混合物在室温下搅拌4天的时间。然后 用含水亚硫酸氢钠洗涤混合物，并用水洗涤。有机相经MgSO4干燥并 在减压下浓缩。蒸发后获得的产物在使用乙酸乙酯-己烷梯度的二氧化硅 上进行色谱法。得到的第一级分重596mg。HNMR(300MHz，.DMSO-d6)： 8.35(1H，s)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz)，8.00-7.85(3H，m)，7.5-7.3(4H， m)，5.31(2H，s)，3.86(3H，s)。得到的第二级分重2.095g。HNMR(300 MHz，.DMSO-d6)：8.35(1H，s)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.95-7.87(3H， m)，7.5-7.3(4H，m)，5.31(2H，s)，3.86(3H，s)。两个级分看起来包含污染 物但不经进一步纯化而用于以下步骤。
步骤D：
在微波反应器中，将343mg(0.81mmol)在以上步骤C中得到的碘 化物、705mg(3.3mmol)6-乙氧基-2-萘硼酸、二氯双(三-邻-甲苯基膦) 钯(67mg，0.085mmol)和碳酸钠(496mg，4.7mmol)在THF(6mL)、乙醇 (4mL)和水(2mL)的混合物中的混合物在125℃下加热6min的时间。加 入过量1M含水HCl并用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用水和饱和氯化 钠溶液洗涤并经硫酸镁干燥。用乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱的硅胶上色谱 法。得到178mg产物。LCMS：467.3(M+H)+
步骤E：
来自以上步骤D的产物(178mg，0.38mmol)和10％Pd/C在THF(5 mL)和乙醇(9mL)中的混合物在氢气囊下搅拌1.75h的时间。通过过滤 除去催化剂并且浓缩后获得的产物(139mg)不经进一步纯化而使用。 LCMS：379.4(M+H)+
步骤F：
在室温下，将来自以上步骤E的羧酸(139mg，0.37mmol)、4-(苯并 呋喃-2-基)-苯胺(96mg，0.46mmol)、EDCI(291mg，1.52mmol)、 HOBt-H2O(309mg，2.02mmol)和N，N-二异丙基-N乙胺(0.303mL，1.85 mmol)在DMF(5.6mL)中的混合物搅拌16h的时间。粗混合物用乙酸乙 酯稀释并相继用水、10％含水NaHCO3、水、1M含水HCl、水和饱和 氯化钠洗涤。有机相经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物在使用乙酸 乙酯-己烷的梯度的硅胶上进行色谱法。获得淡黄色固体的产物。收率： 74mg.LC/MS：570.6(M+H)+
步骤G：
按照实施例1.001，步骤C所述处理来自以上步骤F的甲基酯(74mg， 0.13mmol)，提供相应的羧酸(53mg)，该羧酸不经鉴定而用于以下步骤。
步骤H：
使用实施例1.001，步骤D中描述的方法从53mg(0.095mmol)来自 以上步骤G的羧酸酯合成产物，除了该产物通过使用乙腈-水梯度的反 相柱上的制备型HPLC来纯化，两种溶剂均含有0.05％三氟乙酸。
LCMS：661.6(M-H)-HNMR(300MHz，DMSO-d6)：10.32(1H，s)，8.39 (1H，m)，7.83-7.11(19H，m)，4.2-4.0(3H，m)，3.46(1H，m)，3.14(1H，m)， 1.38(3H，t，J＝7.0Hz).
实施例1.121：
步骤A：
向在干冰/异丙醇浴中冷至-78℃的苄基二甲基膦酰基乙酸酯(1.94g， 7.5mmol)在THF(15mL)中的溶液加入LHMDS(9.0mL在THF中的1M 溶液，9.0mmol)。允许反应经30min加温至10℃，然后再冷却至-78℃。 NBS(1.6g，9.0mmol)作为在THF(20mL)中的溶液而加入，并且允许反 应经18h加温至室温。加入饱和的氯化铵以猝灭任何剩余的碱，并将反 应浓缩至干。加入乙酸乙酯，并且有机层用水和盐水洗涤并经硫酸钠干 燥。获得黄色油状的粗产物，并随后通过用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱 的硅胶上快速柱色谱法来纯化而提供淡黄色油状的所需产物，溴-(二甲 氧基-磷酰基)乙酸苄酯，1.61g(63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36 (m，5H)，5.24(s，2H)，4.44(d，J＝14.1Hz，1H)，3.83(q，J＝4.8Hz，6H). LC-MS m/z＝417[C11H15O5P+H]+.
步骤B：
向溴-(二甲氧基-磷酰基)-乙酸苄酯(500mg，1.5mmol)在THF(10mL) 中的冷却的(-78℃)溶液中加入LHMDS(1.2mL在THF中的1M溶液， 1.2mmol)。将反应加温至0℃并搅拌30分钟，然后再冷却至-78℃。逐 滴加入在THF(2mL)中的4-甲酰-苯甲酸甲酯(163mg，1.0mmol)，并且 允许反应加温至室温并搅拌18小时。通过旋转蒸发器将反应蒸发至干， 并通过用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱的硅胶上柱色谱法来纯化而得到 作为E和Z异构体混合物的4-(2-苄氧基羰基-2-溴-乙烯基)-苯甲酸甲酯 (358mg，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，8.05(d，J＝ 7.5Hz，1H)，7.88(m，2H)，7.4-7.2(m，7H)，5.33(s，1H)，5.16(s，2H)， 3.93-3.91(s，3H).LC-MS m/z＝376[C18H15BrO4+H]+.
步骤C：
将4-(2-苄氧基羰基-2-溴-乙烯基)-苯甲酸甲酯(2.0g，5.33mmol)加入 含有4-异丁基苯基硼酸(2.85g，15.99mmol)、碳酸钠(2.83g，26.65mmol) 和二氯双(三-邻-甲苯基膦)钯(II)(544mg，0.69mmol)的100mL RB烧瓶 中。加入二甲氧基乙烷(16mL)、乙醇(8mL)和水(4mL)，并且反应在120 ℃下搅拌1小时，此时，TLC分析显示反应已经完成。反应经硅藻土热 过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱的纯化在ISCO Sg-100c系统上进行， 所述系统使用40克预填充柱并用起始于10％EtOAc而结束于40％ EtOAc的乙酸乙酯在己烷中的线性梯度经22分钟洗脱。这提供了苍色 油状的4-[2-苄氧基羰基-2-(4-异丁基-苯基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯，1.8g， 79％。LC-MS m/z＝429[C28H28O4+H]+.
步骤D：
向4-[2-苄氧基羰基-2-(4-异丁基-苯基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯(1.8g， 4.2mmol)在乙酸(30mL)中的搅拌的溶液中加入活性炭载钯(～150mg)。 用氢清洗烧瓶并在氢气氛下搅拌18h。TLC和LC/MS分析显示反应已 完成。将反应经硅藻土过滤并通过旋转蒸发浓缩。加入甲苯(100mL)并 将反应浓缩至干，得到无色固体的4-[2-羧基-2-(4-异丁基-苯基)-乙基]- 苯甲酸甲酯，1.33g(93％)。LC-MS m/z＝341[C21H24O4+H]+.
步骤E-H
按照实施例1.001中所描述(具有适当的替代)，从4-[2-羧基-2-(4-异 丁基-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯合成标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-D6)：δ10.17(s，1H)，8.38(t，1H)，7.6-7.4(m，5H)，7.4-7.2(m，8H)， 7.10(d，J＝7.5Hz，2H)，4.0(m，1H)，3.40(m，3H)，3.00(m，1H)，2.60(t， J＝7.3Hz 2H)，2.36(d，J＝6.5Hz 2H)，1.77(m，1H)，0.81(d，J＝6.4Hz， 6H).LC-MS m/z＝655[C34H34Cl2N2O5S+H]+.对(C34H34Cl2N2O5S+1.8 H2O+0.3TFA)的分析计算值：C，57.70；H，5.30；N，3.89.实测：C，57.81； H，5.30；N，3.91.HPLC条件：柱＝Waters Atlantis；dC18-150×4.6mm；流 动相＝溶剂A：H2O/0.05％TFA；溶剂B：ACN/0.05％TFA.流速＝2.0 mL/min；UV@254nm.以min计的保留时间.(rt＝9.20/20.00，98％纯度).
LC/MS：625.6(M+H)+.
分子式：C36H36N2O6S+2.6H2O+0.05CF3CO2H元素分析：计 算值：C：64.02H：6.14N：4.14实测：C：64.33H：6.52N：4.42
实施例1.122：
按照实施例1.001中所描述合成该产物，除了使用4-苯并噁唑-2-基 苯基胺替换4-碘苯胺并且省略Suzuki偶联步骤。
LC/MS：626.6(M+H)+.
分子式：C35H35N3O6S+1.4H2O.元素分析：计算值：C：64.58 H：5.85N：6.46.实测：C：64.97H：6.29N：6.32
实施例1.123
按照实施例1.001中所描述(具有适当的改变)合成该产物。
LC/MS：626.6(M+H)+.
分子式：C35H35N3O6S+1.4H2O.元素分析：计算值：C：64.58 H：5.85N：6.46.实测：C：64.97H：6.29N：6.32
实施例1.124
按照实施例1.001中所描述(具有适当的改变)合成该产物。
LC/MS：641.4(M-H)-.
分子式：C36H36N2O6FSNa+1.4H2O+0.1CH3CN.元素分析： 计算值：C：62.65H：5.39N：4.24.实测：C：62.39H：5.56N： 4.48
实施例1.125
按照实施例1.003中所描述(具有适当的改变)合成该产物。
LC/MS：683.6(M-H)-.
分子式：C38H37N2O6ClS+0.7H2O.元素分析：计算值：C： 65.40H：5.55N：4.01.实测：C：65.37H：5.04N：3.85
实施例1.126
按照实施例1.001中所描述(具有适当的改变)合成该产物。
LC/MS：665.6(M-H)-.
分子式：C35H36N2O5Cl2S+1.9H2O.元素分析：计算值：C： 59.89H：5.72N：3.99.实测：C：60.15H：6.09N：3.81
实施例1.127
按照实施例1.001中所描述(具有适当的改变)合成该产物。
LC/MS：645.4(M-H)-.
分子式：C36H39N2O5ClS+2.5H2O+0.8CF3COOH+0.1CH3CN. 元素分析：计算值：C：57.65H：5.77N：3.73.实测：C：57.40 H：5.77N：4.00
实施例1.128：2-{4-[2-(4-苯并呋喃-2-基苯氨基甲酰)-3-(环己-2-烯基 苯基)-丙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸
步骤A：
由梅尔德拉姆酸(Meldrum’s acid)(2g，13.9mmol)、对苯二酸单甲 酯(2.5g，13.9mmol)、EDC(3.5g，18mmol)和DMAP(2.2g，18mmol)在 DCM(50mL)中组成的混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀 释(至～100mL)，然后用水洗涤(2×50mL)。有机溶液经Na2SO4干燥并 浓缩以得到3.9g黄色固体的粗4-(2，2-二甲基-4，6-二氧-[1，3]二噁烷-5-羰 基)-苯甲酸甲酯。该粗产物按原样继续用于下一步骤。
步骤B：
将来自步骤A的粗4-(2，2-二甲基-4，6-二氧-[1，3]二噁烷-5-羰基)-苯甲 酸甲酯的混合物溶解于DCM(50mL)和AcOH(5mL)中并冷至冰浴温 度。经30min向该溶液中分批加入NaBH4(722mg，19.1mmol)。允许该 反应混合物过夜加温至RT。将混合物用水猝灭、搅拌10min，然后用 DCM萃取。有机溶液经Na2SO4干燥并浓缩以提供灰白色的固体，该固 体悬浮于Et2O中以得到白色固体的纯的4-(2，2-二甲基-4，6-二氧-[1，3]二 噁烷-5-基甲基)-苯甲酸甲酯(2.24g，60％).1H NMR(500MHz， DMSO-d6)：δ7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，4.86(t，7.87 (d，J＝5Hz，1H)，2H)，3.84(s，3H)，3.35(d，J＝5Hz，2H)，1.83(s，3H)， 1.64(s，3H)
步骤C：
向在DMF(15mL)中的4-(2，2-二甲基-4，6-二氧-[1，3]二噁烷-5-基甲 基)-苯甲酸甲酯(3g，10.3mmol)和K2CO3(2.1g，15.4mmol)加入4-溴苄 基溴(3g，12.3mmol)。溶液在室温下搅拌过夜。在Et2O和水之间分配后， 有机部分用盐水洗涤、经Na2SO4干燥然后浓缩以得到粗物质，该粗物 质从MeOH中结晶得到白色固体的4-[5-(4-溴苄基)-2，2-二甲基-4，6-二氧 -[1，3]二噁烷-5-基甲基]-苯甲酸甲酯(4.12g，87％)。1H NMR(500MHz， DMSO-d6)：δ7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(d，J ＝8Hz，2H)，7.02(d，J＝8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.45(s，2H)，3.38(s，2 H)，0.71(s，3H)，0.65(s，3H).
步骤D：
在微波中，将4-[5-(4-溴苄基)-2，2-二甲基-4，6-二氧-[1，3]二噁烷-5-基 甲基]-苯甲酸甲酯(1.35g，2.93mmol)和4-苯并呋喃-2-基苯胺(736mg， 3.52mmol)在干燥的NMP(10mL)中的溶液在220℃加热5min。反应混 合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。浓缩后，粗的物质通过硅胶上快速 色谱法(ISCO柱体，40g)纯化而得到4-[2-(4-苯并呋喃-2-基苯氨基甲 酰)-3-(4-溴苯基)-丙基]-苯甲酸甲酯(935mg，56％)，所述硅胶上快速色谱 法用0至35％的乙酸乙酯在己烷中的梯度、经30分钟洗脱。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7 Hz，2H)，7.64-7.17(m，13H)，3.81(s，3H)，3.10-2.93(m，3H)，2.85-2.71 (m，2H).
步骤E：
在微波中，将由4-[2-(4-苯并呋喃-2-基苯氨基甲酰)-3-(4-溴苯基)-丙 基]-苯甲酸甲酯(200mg，0.35mmol)、二氯双(三-邻-甲苯基膦)-钯(II)、1- 环己烯基硼酸(222mg，1.76mmol)和碳酸钠(373mg，3.5mmol)在DME (8mL)、EtOH(4mL)和水(2mL)中组成的溶液在125℃下加热7min。将 粗反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机部分的蒸发提供粗4-[2-(4- 苯并呋喃-2-基苯氨基甲酰)-3-(4-环己-1-烯基苯基)-丙基]-苯甲酸甲酯，其 按原样继续用于下一步骤。LC-MS m/z＝570[C38H35NO4+H]+.
步骤F：
向溶解于20mL THF/MeOH/H2O(3∶1∶1)的、来自步骤e的粗4-[2-(4- 苯并呋喃-2-基苯氨基甲酰)-3-(4-环己-1-烯基苯基)-丙基]-苯甲酸甲酯中 加入氢氧化锂(74mg，1.8mmol)。在RT下搅拌5hr后，在真空下除去 有机溶剂并且反应残余物用水(25mL)进一步稀释。用1N HCl使含水混 合物成酸性并用乙酸乙酯萃取。然后乙酸乙酯部分经Na2SO4干燥并在 真空下浓缩得到4-[2-(4-苯并呋喃-2-基苯氨基甲酰)-3-(4-环己-1-烯基苯 基)-丙基]-苯甲酸，其按原样继续用于下一步骤。
步骤G：
由来自以上步骤f的4-[2-(4-苯并呋喃-2-基苯氨基甲酰)-3-(4-环己-1- 烯基苯基)-丙基]-苯甲酸、EDC(101mg，0.53mmol)、HOBT水合物(80mg， 0.53mmol)、牛磺酸(66mg，0.53mmol)和二异丙基二乙胺(0.18mL，1.1 mmol)在DMF(10mL)中组成的混合物在RT下搅拌过夜。在真空下除去 溶剂并加入1N HCl。将所得沉淀物过滤、用水洗涤、并且通过在使用 Waters Atlantis dC18 30×75mm制备型柱并经13分钟运行从40％至 100％乙腈的梯度的Shimadzu模块HPLC系统上的制备型HPLC而纯化。 TFA用作电离源并以0.05％(v/v)存在。使用在254nm运行的在线UV 检测器完成检测。旋转蒸发溶剂化的化合物提供了标题化合物(50mg)： 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.94(s，1H)，8.43(t，J＝6.12Hz，1H)， 7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)7.64-7.21(m，11H)， 7.15(d，J＝8.4Hz，2H，)，3.48(dd，J＝12.6Hz，J＝6.3Hz，2H)，3.1-2.9(m， 3H)，2.8-2.4(m，4H)，2.38(s，1H)，2.35-2.25(br m，2H)，2.19-2.09(br m， 2H)，1.77-1.67(br m，2H)，1.6-1.5(br m，2H).LC-MS m/z＝661 [C349H38N2O6S+H]-.
实施例1.129：2-{4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-2-氟苯氨基甲酰)-庚-4-炔 基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸
步骤A：
按照实施例1.128，步骤C所述使用1-溴-2-戊炔制备化合物4-(2，2- 二甲基-4，6-二氧-5-戊-2-炔基-[1，3]二噁烷-5-基甲基]-苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz， 2H)，3.85(s，3H)，3.28(s，2H)，2.97(s，2H)，2.12(m，2H)，1.63(s，3H)， 0.98(br m，3H)，0.84(s，3H).
步骤B：
按照实施例1.128，步骤D的合成中描述的过程、使用2-氟-4-碘苯 胺、从来自以上步骤a的相应的甲基酯制备化合物4-[2-(2-氟-4-碘-苯氨 基甲酰)-庚-4-炔基]-苯甲酸甲酯。TLC∶Rf＝0.45己烷/乙酸乙酯(4∶1).
步骤C：
按照实施例1.128，步骤E的合成中描述的过程从4-[2-(2-氟-4-碘- 苯氨基甲酰)-庚-4-炔基]-苯甲酸甲酯制备化合物4-[2-(4-苯并呋喃-2-基- 氟苯氨基甲酰)-庚-4-炔基]-苯甲酸甲酯。LC-MS m/z＝484[C30H26FNO4+ H]+.
步骤D：
按照实施例1.128，步骤F的合成中描述的过程从由以上步骤c获 得的相应的酯制备化合物4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-氟苯氨基甲酰)-庚-4-炔 基]-苯甲酸。粗物质不经纯化继续用于以下步骤。
步骤E：
按照实施例1.128，步骤G的合成中描述的过程从4-[2-(4-苯并呋 喃-2-基-氟苯氨基甲酰)-庚-4-炔基]-苯甲酸制备标题化合物。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，8.45(t，J＝5.1Hz，1H)，7.95(t，J＝ 8.1Hz，1H)，7.81-7.61(复合的m，6H)，7.45(s，1H)，7.36-7.24(复合的m， 4H)，6.81-6.77(m，4H)，3.48(dt，J＝12.6Hz，J＝7.2Hz，2H)，3.17-2.81 (m，4H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.4-2.1(复合的m，4H)，1.01(t，(t，J＝ 7.5Hz，3H)；LC-MS m/z＝575[C31H29FN2O6S+H]-.
实施例1.130
步骤A：(4-苄氧基-苯基)乙酸苄酯
在rt下，向4-羟基-苯基乙酸(10.0g，65.72mmol)在DMF(70mL)中 的搅拌的溶液中加入Cs2CO3(47.11g，144.5mmol)和苄基溴(17.29mL， 144.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜、在100℃加热1h然后 冷至rt。减压下除去溶剂并倾入H2O。用乙酸乙酯萃取该水溶液并且合 并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。粗产 物在己烷中重结晶提供了黄色固体的(4-苄氧基-苯基)乙酸苄酯(20.5g， 94％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25-7.34(m，10H)，7.14(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，5.50(s，2H)，5.12(s，2H)，3.61(s，2H)； TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.8.
步骤B：4-[2-苄氧基羰基-2(4-苄氧基-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯
在-78℃下，向(4-苄氧基-苯基)乙酸苄酯(步骤A，8.0 g，24.08mmol) 在无水THF(60mL)中的搅拌的溶液中加入LiHMDS(25.28mL，25.28 mmol，1.0M在甲苯中的溶液)。反应混合物在-78℃搅拌1.5h，然后逐 滴加入甲基-4-溴甲基苯甲酸酯(5.79g，25.28mmol，于THF 10mL中)、 在-78℃搅拌2h并然后允许加温至rt 1h。反应完成后用饱和NH4Cl溶 液(20mL)猝灭并搅拌10min。用乙酸乙酯(100mL)萃取反应混合物并且 有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。在室温下，粗产 物从最少量的EtOAc和己烷中重结晶提供黄色固体的4-[2-苄氧基羰基 -2(4-苄氧基-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯(7.4g，64％)：1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.88(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42-7.12(m，14H)，6.89(d，J＝8.7 Hz，2H)，5.10(d，J＝6.0，Hz，1H)，5.06-5.03(m，2H)，4.95(d，J＝12.6 Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.87-3.75(m，1H)，3.41(dd，J＝9.0，13.8Hz，1H)， 3.05(dd，J＝7.2，13.8Hz，1H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动 相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.6.
步骤C：4-[2-羧基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯
在rt下，向4-[2-苄氧基羰基-2-(4-苄氧基-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯(步 骤C，3.0g，6.66mmol)在EtOH∶EtOAc(50mL，1∶1的比例)中的搅拌的溶 液中加入10％碳载钯(0.3g)、在1atm.H2(气体)下氢化然后反应混合物 在rt下搅拌14h。反应混合物经硅藻土塞过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗 涤然后在减压下浓缩。粗产物在真空下干燥3h提供了白色固体的4-[2- 羧基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯(1.6g，86％)：1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(dd，J＝ 4.62，12.5Hz，2H)，6.66(dd，J＝6.6，12.5Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.75(t，J ＝8.1Hz，1H)，3.22(dd，J＝8.4，13.5Hz，1H)，2.93(dd，J＝7.2，13.8Hz，1 H).
步骤D：4-[2-(4-羟基-苯基)-2-(4-碘-苯基-氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酸 甲酯
在rt下，向4-[2-羧基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯(步骤C，1.5 g，5.0mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的搅拌的悬浮液中加入草酰氯 (1.57g，12.5mmol)，将反应混合物搅拌14h。反应混合物在减压下浓缩 并与CH2Cl2共沸(2×10mL)、真空下干燥3h。在0℃下，用CH2Cl2中的 4-碘苯胺(1.48g，6.79mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.0mL，16.9mmol)处 理粗酰基氯(1.8g，5.66mmol)。反应混合物在rt下搅拌14h并在减压下 浓缩该反应混合物。用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物并且有机层用盐水 洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用CH2Cl2处理残余物得到固体 化合物，将该固体化合物过滤并用CH2Cl2洗涤得到浅黄色固体的 4-[2-(4-羟基-苯基)-2-(4-碘-苯基-氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酸甲酯(1.6g， 64％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.05(s，1H，NH)，9.28(s，1H， OH)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(t，J＝8.4Hz， 4H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，3.85(t，J＝6.9Hz， 1 H)，3.77(s，3H)，3.40-3.36(m，1H)，2.95(dd，J＝6.0，12.9Hz，1H)； TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(1∶2)；Rf＝0.5.
步骤E：4-[2-[4-(2，2-二甲基丙氧基)-苯基]-2-(4-碘-苯基-氨基甲酰 基)-乙基]-苯甲酸甲酯
在rt下，向4-[2-(4-羟基-苯基)-2-(4-碘-苯基-氨基甲酰基)-乙基]-苯 甲酸甲酯(步骤D，.6g，1.60mmol)在DMF(15mL)中的搅拌的溶液中加 入Cs2CO3(2.07g，6.38mmol)和新戊基碘(2.53g，12.7mmol)。反应混合 物在80℃下加热14h然后冷至rt，并且反应完成后，在减压下除去溶剂 并倾入H2O(50mL)中。用乙酸乙酯萃取该水溶液(2×100mL)并且合并的 有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。粗产物在 己烷中重结晶提供了黄色固体的4-[2-(4-(2，2-二甲基丙氧基)-苯基)-2-(4- 碘-苯基-氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酸甲酯(1.6g，88％)：1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ10.15(s，1H，NH)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz， 2H)，7.35-7.26(m，6H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，3.93(t，J＝7.2Hz，1H)， 3.77(s，3H)，3.54(s，2H)，3.35(dd，J＝9.0，13.5Hz，1H)，2.98(dd，J＝6.6， 13.8Hz，1H)，0.94(s，9H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝ 乙酸乙酯/己烷(1∶3)；Rf＝0.7.
步骤F、G和H：
通过实施例1.001中描述的路线(具有适当的改变)使用来自步骤E 的前体合成目标化合物。
实施例1.131
步骤A：(4-叔-丁基-苯基)乙酸苄酯
在rt下，向4-叔-丁基-苯基乙酸(5.0g，26.04mmol)在DMF(30mL) 中的搅拌的溶液中加入Cs2CO3(12.72g，39.06mmol)和苄基溴(4.89g， 28.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，并然后反应混合物在100℃ 下加热1h并冷至rt。在减压下除去溶剂并倾入冷的1N HCl(50mL)。 用乙酸乙酯萃取该水溶液(2×100mL)并合并的有机层用盐水洗涤、经 Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩、真空下干燥。得到了浅黄色液体的 (4-叔-丁基-苯基)乙酸苄酯(5.96g，81％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.37-7.33(m，7H)，7.25(dd，J＝5.4，13.2Hz，2H)，5.14(s，2H)，3.65(s， 2H)，1.32(s，9H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯- 己烷(1∶5)；Rf＝0.8.
步骤B：4-(1-羟基-乙基)-苯甲酸甲酯
在0℃下，向4-乙酰基-苯甲酸甲酯(5.0g，28.06mmol)在MeOH(25 mL)中的搅拌的溶液中加入硼氢化钠(NaBH4)(2.12g，56.12mmol)，反应 混合物在rt下搅拌3h。在减压下除去溶剂、用H2O稀释、用乙酸乙酯 (150mL)萃取反应混合物、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗产物在真 空下干燥3h提供了4-(1-羟基-乙基)-苯甲酸甲酯(4.9g，99％)：1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ8.0(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，5.20 (q，J＝6.9Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.02(d，J＝7.2，Hz，3H)。TLC条件： Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶2)；Rf＝0.5.
步骤C：4-(1-溴-乙基)-苯甲酸甲酯
在0℃下，向4-(1-羟基-乙基)-苯甲酸甲酯(步骤B，2.12g，11.7mmol) 在CH2Cl2(25mL)中的搅拌的溶液中加入四溴化碳(5.07g，15.3mmol)和 三苯基膦(3.71g，14.04mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，反应完 成后倾入H2O(50mL)。用CH2Cl2萃取该水溶液(2×100mL)并且合并的 有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。粗产物通 过在己烷/乙酸乙酯(5％)中的柱色谱法纯化而提供无色液体的4-(1-溴-乙 基)-苯甲酸甲酯(2.45g，85％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.0(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，5.11(q，J＝6.9Hz，1H)，3.91(s，3 H)，1.83(d，J＝6.9Hz，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝ 乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.8.
步骤D：4-[2-苄氧基羰基-2-(4-叔-丁基-苯基)-1-甲基-乙基]-苯甲酸 甲酯
在-78℃下，向(4-叔-丁基-苯基)乙酸苄酯(步骤C，1.8g，6.38mmol) 在无水THF(15mL)中的搅拌的溶液中加入LiHMDS(9.57mL，9.57mmol， 1.0M在甲苯中的溶液)。反应混合物在-78℃下搅拌1.5h，并然后逐滴 加入4-(1-溴-乙基)-苯甲酸甲酯(1.7g，7.02mmol，在THF 5.0mL中)、在 -78℃下搅拌2h并然后允许加温至rt 1h。反应完成后用饱和NH4Cl溶液 (20mL)猝灭并搅拌10min。用乙酸乙酯(100mL)萃取反应混合物并且有 机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。在室温下，粗产物 从最少量的EtOAc和己烷中重结晶提供作为非对映体混合物的4-[2-苄 氧基羰基-2-(4-叔-丁基-苯基)-1-甲基-乙基]-苯甲酸甲酯(2.3g，80％)， d/r(2∶1)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J ＝8.4Hz，2H)，7.30-7.38(m，7H)，7.06(d，J＝6.9Hz，2H)，5.11(dd，J＝ 6.0，12.9Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.75(d，J＝7.5Hz，1H)，3.49-3.46(m，1 H)，1.29(s，9H)，1.24(d，J＝6.9，Hz，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250 微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.6.
步骤E：4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-2-羧基-1-甲基-乙基]-苯甲酸甲酯
在rt下，向4-[2-苄氧基羰基-2-(4-叔-丁基-苯基)-1-甲基-乙基]-苯甲 酸甲酯(步骤D，2.3g，5.38mmol)在EtOH(25mL)中的搅拌的溶液中加入 Pd/C(10％在碳上活化)(0.25g)、在1atm.H2(气体)下氢化并在rt下将反 应混合物搅拌8h。反应混合物经硅藻土塞过滤、用乙酸乙酯(50mL)洗 涤并在减压下浓缩。粗产物在真空下干燥3h提供4-[2-(4-叔-丁基-苯 基)-2-羧基-1-甲基-乙基]-苯甲酸甲酯(7)(1.66g，90％)。LC-MS m/z＝355 [C22H26O4+H]+
步骤F、G、H和I：
使用实施例1.001中描述的路线(具有适当的改变)，将来自以上步 骤E的前体用于合成作为非对映体混合物的目标化合物。
LCMS：677(M+Na)+.元素分析：对C37H37N2O7SNa+(3.0)H2O的 计算值：C：60.81，H：5.93，H：3.83.实测：C：60.83，H：5.75，H：3.76.
实施例1.132
按照实施例1.003中所描述(具有适当的改变)合成该产物。
LC/MS：675(M+H)+.
分子式：C40H37N2O6SNa+2.4H2O.元素分析：计算值：C：64.92， H：5.69，N：3.79实测：C：64.86，H：5.48，N：3.71
实施例1.133
步骤A：
将4-(溴苯基)乙酸(4g，18.6mmol)、叔-丁基-乙烯基硼酸(3.57g， 27.90mmol)、PdCl2(三-邻-甲苯基膦)2(1.90g，2.42mmol)和碳酸钠(9.85g， 93.0mmol)DME/EtOH/H2O(4∶2∶1)(70mL)的混合物在130℃加热2h。将 反应混合物冷至rt、过滤并用EtOAc(20mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。 粗残余物用乙腈洗涤并过滤。所得固体用1N HCl(50mL)处理并用 CH2Cl2萃取(2×200mL)。有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在减压 下浓缩。然后产物在真空下干燥而得到黄色固体的[4-(3，3-二甲基-丁-1- 烯基)苯基]-乙酸(4.0g，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.11(bs，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，6.24(dd，J＝16.5，20.7Hz，2H)，3.78(s，2 H)，1.05(s，9H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝ CH2Cl2/MeOH(10％)；Rf＝0.45.
步骤B：
在-20℃下，向4-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)苯基]-乙酸(步骤A，1.0g， 4.62mmol)的搅拌的溶液中和4-(1-溴-乙基)-苯甲酸甲酯(1.34g，5.55 mmol)在无水THF(30mL)中逐滴加入LiHMDS (13.8mL，13.8mmol，1.0 M在甲苯中的溶液)。反应混合物在-20℃下搅拌3h，然后允许加温至rt 1h。反应完成后，加入NH4Cl饱和溶液(20mL)并搅拌10min。反应混 合物用乙酸乙酯(100mL)萃取并且有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并 在减压下浓缩。粗产物通过用10％CH2Cl2/MeOH洗脱的柱色谱法纯化 以提供作为非对映体混合物的(4-{2-羧基-2-[4-(3，3-二甲基-1-丁-1-烯基)- 苯基]-1-甲基-乙基}-苯甲酸甲酯(0.57g，33％)，d/r(9.5∶0.5)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.06(bs，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.35-7.41(m，4H)，6.24(dd，J＝16.0，20.1Hz，2H)，3.82(s， 3H)，3.77(d，J＝14.1Hz，1H)，3.38-3.45(m，1H)，1.08(s，9H)，0.84(d， J＝6.9，Hz，3H)；
使用步骤B中得到的中间体，按照实施例1.003中所描述(具有适当 的改变)合成产物。
LC/MS：679(M+H)+.
分子式：C36H35N2O5Cl2SNa+2.5H2O.元素分析：计算值：C： 57.91，H：5.40，N：3.75实测：C：57.81，H：5.33，N：3.62
实施例1.134
按照实施例1.003中所描述(具有适当的改变)合成该产物。
LC/MS：663(M+H)+.
分子式：C36H35ClFN2O5S+2.5H2O.元素分析：计算值：C： 59.21，H：5.52，N：3.84实测：C：59.16，H：5.42，N：4.06
实施例1.135
按照实施例1.003中所描述(具有适当的改变)合成该产物。
LC/MS：713(M+H)+.
分子式：C37H35N2O5F3ClSNa+2.4H2O.元素分析：计算值：C： 57.09，H：5.15，N：3.60.实测：C：57.05，H：4.77，N：3.59
实施例1.136
按照实施例1.130中所描述(具有适当的改变)合成该化合物。
LCMS：683(M+H)+.对C35H35N2Cl2O6SNa+(3.4)H2O的计算值： C：54.82，H：5.49，N：3.65.实测：C：54.62，H：5.31，N：3.52
实施例1.137
按照实施例1.131中所描述(具有适当的改变)合成该化合物。
LCMS：715(M+Na)+.对C35H35N2Cl2O6SNa+(3.4)H2O的计算 值：C：59.69H：5.44N：3.76.实测：C：59.81，H：5.61，N：3.66
实施例1.138
步骤A：
在室温下将1当量4-叔-丁基环己酮(0.3mol)和0.1当量哌啶(0.03 mol)溶解于100mL无水吡啶中。在室温下，向该溶液中加入溶解于200 mL无水吡啶中的1当量梅尔德拉姆酸(0.3mol)。添加完成后，混合物在 室温下搅拌。24小时后，除去溶剂并且残余物在乙酸乙酯/二乙醚(1∶1) 和0.1N HCl之间分配。将合并的有机相收集、经MgSO4干燥、过滤并 除去溶剂。然后将所得残余物溶解于100mL甲醇/二氯甲烷(1∶1)并置于 冰浴中。将硼氢化钠固体加入该溶液，约每15分钟搅拌，保持反应温 度低于30摄氏度。重复添加直至以这种方式加入2当量硼氢化钠。(注 意：伴有气体释放的极端放热的)添加完成后，反应混合物经3小时搅 拌至室温。然后将反应混合物用500mL二氯甲烷稀释并用～500mL饱 和氯化铵水溶液猝灭。将层分离并收集有机物、干燥(MgSO4)、过滤并 除去溶剂。通过在甲醇中的重结晶从残余物中分离产物，得到20g (23％)。
向1当量(35mmol)重结晶的产物中加入1.5当量(52.5mmol)碳 酸钾、1当量(35mmol)甲基-(4-溴甲基)-苯甲酸酯和50mL无水二甲基 甲酰胺。该混合物在室温下搅拌16小时。将反应用乙酸乙酯/二乙醚(1∶1) 稀释并用饱和氯化铵水溶液猝灭。有机层用水、然后用盐水洗涤。将有 机层收集、干燥(MgSO4)、过滤并除去溶剂。所得残余物从甲醇中重结 晶得到14g(93％)顺式-反式混合物。
HNMR(DMSO-d6)500MHz(ppm)：7.894-7.878(m，2H)， 7.227-7.199(m，2H)，3.815(s 3H)，3.337-3.310(m，2H)，2.300-2.271(m， 0.7H)，2.098-2.004(m，0.3H)，1.973-1.795(m，1H)，1.625-1.585(m，3H)， 1.519-1.504(m 3H)，1.490-1.382(m 3H)，1.215-0.839(m 3)，0.809(s， 9H)，0.584(s 3H)
LCMS：431.6(M+1)
步骤B：4-[2-(4-溴-苯氨基甲酰)-2-(4-叔-丁基-环己基)-乙基]-苯甲酸 甲酯
在微波瓶中，向1当量(2.32mmol)4-[5-(4-叔-丁基-环己基)-2，2-二 甲基-4，6-二氧-[1，3]二噁烷-5-基甲基]-苯甲酸甲酯中加入1.5当量(3.5 mmol)4-溴苯胺在2mL n-甲基-吡咯烷酮。反应在220摄氏度下进行8 分钟。通过用乙酸乙酯/二乙醚(1∶1)/1N HCl分配而进一步处理(work up) 反应混合物。通过色谱法分离产物，梯度：10％乙酸乙酯/己烷至40％乙 酸乙酯己烷。
HNMR CD3OD(300MHz)(ppm)：7.885-7.848(m，2H)，7.370-7.192 (m，6H)，3.851-3.844(m，3H)，3.091-2.757(m，3H)，2.090-2.007(m，2H)， 1.915-1.053(m，10H)，0.908(s，6.4H)，0.861(s，2.6H)
步骤C、D和E：
按照实施例1.001所描述(具有适当的改变)合成目标化合物。
LC/MS：657.4(M-H)-
元素分析：对C34H39N2O5Cl2SNa+(1.5)H2O的计算值：C：57.62， H：5.97，N：3.95.实测：C：57.65，H：6.07，N：3.98
实施例1.139
按照实施例1.138所描述(具有适当的改变)合成目标化合物。
LC/MS：657.4(M-H)-
元素分析：对C36H41N2O6SNa+1.8H2O+0.2NaHCO3的计算值： C：61.94，H：6.43，N：3.99.实测：C：61.85，H：6.14，N：3.88
实施例1.140
按照实施例1.003中所描述(具有适当的改变)合成该产物。
LC/MS：707.6(M+Na)+.
分子式：C40H31N2O7SNa+2.5H2O.元素分析：计算值：C： 63.91，H：4.83，N：3.73.实测：C：63.87，H：4.46，N：3.91
实施例1.141
按照实施例1.003中所描述(具有适当的改变)合成该产物。
LC/MS：769.9(M+Na)+.
分子式：C39H29N2O6F3SNa+4H2O.元素分析：计算值：C： 58.13H：4.63，N：3.48.实测：C：58.05，H：4.59，N：3.87
使用上述方法合成以下化合物：
使用如下所示的已知的方法生成包含苯并噁唑的苯胺，所述包含苯 并噁唑的苯胺是合成诸如实施例1.146中的化合物的化合物所需要的：
向4-乙酰氨基-2-甲基-苯甲酸(2.0g，10.3mmol)在PPA(～85g)中的 悬浮液中加入氨基苯酚(1.2g，10.8mmol)。将反应加热至200℃2h，然 后在室温下，在含水碳酸钠(～50％饱和的)中小心地猝灭。加入乙酸乙酯， 并且有机层用水和盐水洗涤、然后经硫酸钠干燥。得到橙色油状的粗产 物，随后通过用己烷中的乙酸乙酯洗脱的硅胶上快速柱色谱法来纯化而 提供无色固体的所需产物，4-苯并噁唑-2-基-3-甲基-苯胺，290mg(13％). 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84-7.81(m，1H)，7.64-7.62(m，2H)， 7.32-7.27(m，2H)，6.51(d，J＝9.0Hz，2H)，5.83(s，2H)，2.61(s，3H). LC-MS m/z＝225[C14H12N2O+H]+.
实施例1.497
步骤1：4-[2-苄氧基羰基-2-(4-叔-丁基-苯基)-丙基]-苯甲酸甲酯
将LiHMDS在甲苯(1.0M，1.6mL，1.6mmol)中的溶液在干冰丙酮浴 中冷却(-78℃)并用3mL THF稀释。经套管加入4-[2-苄氧基羰基-2-(4- 叔-丁基-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯(675mg，按照Bioorg.Med.Chem Lett. 2004，14，2047-2050中所描述而制备)在5mL THF中的溶液。该混合物 在相同温度下搅拌30min。然后将其转移至丙酮/冰浴中，在这里经过 1.5h的时间，它被加温至～10℃。将该混合物冷却回到-78℃并经注射器 加入碘甲烷(0.11mL)。然后搅拌该混合物2h的时间同时允许它加温至 室温(约2h)。将混合物倾入乙酸乙酯和冰冷的含水氯化铵的混合物中。 有机相用水和饱和的含水氯化钠洗涤并经硫酸镁干燥。除去溶剂后得到 的残余物用己烷/乙酸乙酯处理以使标题化合物形成沉淀物(307mg， 44％)
HNMR(500MHz，DMSO-d6，选择的信号)：5.12(2H，AB四重峰)， 3.82(3H，s)，3.47(1H，d，J＝13.0Hz)，3.22(1H，d，J＝13.2Hz)，1.37(3H， s)，1.28(9H，s)
步骤2：4-[2-(4-叔-丁基-苯基_2-羧基-丙基]-苯甲酸甲酯
向4-[2-苄氧基羰基-2-(4-叔-丁基-苯基)-丙基]-苯甲酸甲酯(307mg)、 乙醇(10mL)和乙酸乙酯(5mL)的混合物中加入二异丙基乙胺(0.15mL) 和10％Pd/C(351mg)。该不均匀的混合物在氢气氛下搅拌3h的时间。 此时通过过滤除去固体并在减压下除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和0.5 M含水盐酸之间分配。将有机相洗涤(水、饱和氯化钠)并经硫酸镁干燥。 浓缩，提供白色粉末的羧酸。LCMS：355.6(M+H)+
步骤3：2-{4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-(4-叔-丁基-苯基)- 丙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸
使用实施例1.001中描述的方法(具有适当的改变)得到标题化合物。
LCMS：637.9(M-H)-元素分析：对C37H38N2O6S+(2.0)H2O的 计算值：C：65.86，H：6.27，N：4.15；实测：C：65.92，H：6.23，N：3.98
使用以下说明的方法合成这类对映体富集的化合物：
J4-{3-(4-苄基-2-氧-噁唑烷-3-基)-2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-苯 基)-3-氧-丙基}-苯甲酸甲酯
(R)-非对映体 (S)-非对映体
步骤1
在室温下，向4-[2-羧基-2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-苯基)-乙基]-苯 甲酸甲酯(1)(1.5g，4.0mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中加入草酰氯 (1.03g，8.19mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜然后在减压下除去溶 剂。残余物在真空下干燥3-4h。粗产物用于下一步骤。
步骤-2
在-78℃下，向R-(+)-4-苄基-噁唑烷酮(2)(0.89g，4.9mmol)在THF (30mL)中搅拌的溶液中加入n-BuLi(4.9mL，4.9mmol，1.0M在己烷中 的溶液)。反应混合物在-78℃下搅拌45min，然后逐滴加入酰基氯(1.6g， 4.16mmol)，在-78℃下搅拌2h然后允许加温至室温并搅拌另一小时(通 过TLC监测)。反应混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)猝灭并搅拌10min。 用乙酸乙酯萃取反应混合物(2×150mL)并且合并的有机层用盐水洗涤、 经MgSO4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过用CH2Cl2-己烷(40％)洗脱 的硅胶上柱色谱法纯化以分离作为混合物的4-{3-(4-(R)-苄基-2-氧-噁唑 烷-3-基)-2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-苯基)-3-氧-丙基}-苯甲酸甲酯的 (R)-和(S)-非对映体(3)和(4)(0.82g，和0.8g，75％)：
(R)-非对映体
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35-7.00 (m，9H)，7.0-6.96(m，2H)，6.24(s，2H)，5.42(dd，J＝6.3，9.0Hz，1 H)，4.56-4.51(m，1H)，4.04-3.99(m，2H)，3.87(s，3H)，3.54(dd，J＝9.3， 13.5Hz，1H)，3.13-3.10(m，2H)，2.59(dd，J＝6.3，9.0Hz，1H)，1.11(s，9 H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(4∶1)；Rf＝0.55.
(S)-非对映体
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.88(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36-7.16 (m，9H)，6.95-6.92(m，2H)，6.27(s，2H)，5.35(dd，J＝7.2，9.0Hz，1 H)，4.66-4.60(m，1H)，4.09-3.98(m，2H)，3.88(s，3H)，3.49(dd，J＝9.3， 13.5Hz，1H)，3.13-3.02(m，2H)，2.52(dd，J＝6.3，9.0Hz，1H)，1.12(s，9 H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(4∶1)；Rf＝0.4.
(R)-4-[2-羧基-2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯
在室温下，向4-{3-(4-(R)-苄基-2-氧-噁唑烷-3-基)-2-[4-(3，3-二甲基- 丁-1-烯基)-苯基)-3-氧-丙基}-苯甲酸甲酯(0.43g，0.81mmol)的(R)-非对 映体在THF/H2O(20mL)(3∶1)的搅拌溶液中加入H2O2(2.2mL，8.1mmol 35％于H2O中)，然后是LiOH(40mg，1.63mmol)。反应混合物在室温 下搅拌3h，用(0.1N HCl)猝灭。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取并 经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩得到相应的酸。粗产物通过用 CH2Cl2/MeOH 2％-15％洗脱的硅胶上柱色谱法纯化而提供标题化合物 (0.4g，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(d，J＝ 8.7Hz，4H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.24(dd，J＝4.5，13.4Hz，2H)，3.90 (t，J＝6.9Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.43(dd，J＝7.2，12.9Hz，1H)，2.95(dd， J＝7.2，12.9Hz，1H)，1.05(s，9H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流 动相＝CH2Cl2/MeOH(10％)；Rf＝0.35.手性HPLC条件：Kromasil 100-5-TBB手性柱250×4.6cm，(5％己烷/2-丙醇至30％)，35min，流速 1mL/min，RT＝12.41min(对映体过量＝＞96％单个对映体)
(S)_4-[2-羧基-2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-苯基)-乙基]-苯甲酸甲酯 按照合成(R)-异构体中描述的过程，具有适当的改变。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(d，J＝ 8.7Hz，4H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.24(dd，J＝4.5，13.4Hz，2H)，3.90 (t，J＝6.9Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.43(dd，J＝7.2，12.9Hz，1H)，2.95(dd， J＝7.2，12.9Hz，1H)，1.05(s，9H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流 动相＝CH2Cl2/MeOH(10％)；Rf＝0.35.手性HPLC条件：Kromasil 100-5-TBB手性柱250×4.6cm，(5％己烷/2-丙醇至30％)，35min，流速 1mL/min，RT＝14.03min(对映体过量＝＞96％单个对映体)
(R)-4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-烯 基)-苯基-乙基]-苯甲酸甲酯
在rt下，向4-[2-羧基-2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-苯基)-乙基]-苯甲 酸甲酯(0.56g，1.10mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的搅拌的悬浮液中加 入草酰氯(0.38g，3.06mmol)。反应混合物搅拌14h、在减压下浓缩并与 CH2Cl2共沸(2×10mL)。在0℃下，用在CH2Cl2(25mL)中的4-苯并呋喃 苯基胺(0.37g，1.93mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.83g，6.44mmol)处理 粗酰基氯(0.062g，1.61mmol)。反应混合物在rt下搅拌14h并在减压下 浓缩。粗产物通过用CH2Cl2-己烷(30％-100％)洗脱的硅胶上柱色谱法纯 化以提供为淡褐色固体的(R)-4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲 酰)-2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-苯基-乙基]-苯甲酸甲酯(0.35g，48％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71-7.66(m， 2H)，7.50-7.43(m，4H)，7.28-6.94(m，8H)，6.87(s，1H)，6.20(s，2H)， 3.81(s，3H)，3.71-3.59(m，2H)，3.03(dd，J＝7.2，12.9Hz，1H)，1.04(s，9 H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(2∶1)；Rf＝0.55.
(S)-4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)- 苯基-乙基]-苯甲酸甲酯
按照合成(R)-异构体中描述的过程，具有适当的改变。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝ 8.7Hz，2H)，7.56-7.47(m，4H)，7.34-7.11(m，8H)，6.93(s，1H)，6.27(s， 2H)，3.87(s，3H)，3.77-3.65(m，2H)，3.10(dd，J＝7.5，12.6Hz，1H)， 1.11(s，9H)；LC-MS m/z＝554[C31H42NBrO4+H]+；TLC条件：Uniplate硅 胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(2∶1)；Rf＝0.55.
(R)-4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-烯 基)-苯基-乙基]-苯甲酸
在rt下，向(R)-4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-[4-(3，3-二甲基 -丁-1-烯基)-苯基-乙基]-苯甲酸甲酯(0.29g，0.52mmol)在EtOH/THF/H2O (4∶2∶1)(12mL)中的搅拌的溶液中加入40％NaOH水溶液(2.5ml)。将反 应混合物搅拌过夜。反应完成后，在减压下除去溶剂。用4N HCl将粗 产物处理为pH＝2并且所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥并浓缩，所得化合物在真空下干燥而提供固体4-[2-(4-苯并呋喃-2- 基-苯氨基甲酰)-2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-苯基-乙基]-苯甲酸(0.27g， 98％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)：10.23(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，4H)， 7.55-7.66(m，4H)，7.20-7.40(m，9H)，6.10(bt，1H)，4.03(t，J＝7.2Hz， 1H)，3.45(dd，J＝5.0，9.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝5.7，12.9Hz，1H)，2.20- 2.40(m，2H)，2.10-2.15(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.50-1.60(m，2 H)；LC-MS m/z＝541[C37H34NO3+H]+.
实施例1.498：(R)-2-(4-{2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-[4-(3，3- 二甲基-丁-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酰氨基-乙磺酸钠盐
向DMF(7mL)中混合的(R)-4-[2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲 酰)-2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-苯基-乙基]-苯甲酸(0.14g，0.25mmol)、 EDCI(95mg，0.5mmol)、HOBt(79mg，0.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺 (134mg，1.0mmol)中随后加入牛磺酸(65mg，0.5mmol)。所得混合物搅 拌14h并通过LCMS监测。反应完成后，在减压下除去溶剂，所得混合 物用过量碳酸氢钠处理然后负载到C-18色谱柱上。该柱用H2O/乙腈0％ -100％洗脱，将含有产物的级分冻干以得到白色固体的2-(4-{2-(4-苯并 呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-[4-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酰 氨基-乙磺酸钠盐。(95mg)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.25(s，1H)，8.40(t，J＝5.5Hz，1 H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67-7.57(m，6H)，7.34(s，1H)，7.28-7.21 (m，8H)，6.28(d，J＝9.9Hz，2H)，4.0(t，J＝4.8Hz，1H)，3.48-3.42(m， 3H)，3.04(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H)，2.62(t，J＝11.0Hz，2H)，1.09(s，9H)； LC-MS m/z＝651[C38H35N2O6SNa+H]+；HPLC条件：Waters Atlantis C-18 OBD 4.6×150mm；流动相＝ACN/(H2O：0.1TFA)流速＝1.0mL/min；检 测＝UV@254和220nm以min计的保留时间：24.03；分析计算： (MF：C38H37N2O6SNa+2.5H2O)计算值：C：63.58，H：5.90，N：3.90实测：C： 63.49，H：5.90，N：3.71.
手性HPLC条件：Regis-Whelh-01-786615 T＝30℃；流动相＝ 100％ACN/(5％磷酸盐pH＝7.0，ACN)流速＝1.0mL/min；检测＝320 nm.以min计的保留时间：26.34min(对映体过量＝75.8％)
实施例1.499：(S)-2-(4-{2-(4-苯并呋喃-2-基-苯氨基甲酰)-2-[4-(3，3- 二甲基-丁-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酰氨基-乙磺酸钠盐(13)
按照合成(R)-异构体中描述的过程，具有适当的改变。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.25(s，1H)，8.39(t，J＝5.5Hz，1H)， 7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67-7.57(m，6H)，7.34(s，1H)，7.28-7.21(m， 8H)，6.28(dd，J＝16.5，25.5Hz，2H)，4.0(t，J＝7.5Hz，1H)，3.47-3.41 (m，3H)，3.04(dd，J＝4.2，6.5Hz，1H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，1.07(s， 9H)；LC-MS m/z＝651[C38H35N2O6SNa+H]+；HPLC条件：Waters Atlantis C-18 OBD 4.6×150mm；流动相＝ACN/(H2O：0.1TFA)流速＝1.0mL/min； 检测＝UV@254和220nm以min计的保留时间：23.55；分析计算： (MF：C38H37N2O6SNa+3.7H2O)计算值：C：61.73，H：6.05，N：3.79实测：C： 61.52，H：5.74，N：3.74.
手性HPLC条件：Regis-Whelh-01-786615 T＝30℃；流动相＝ 100％ACN/(5％磷酸盐pH＝7.0，ACN)流速＝1.0mL/min；检测＝320 nm.以min计的保留时间：20.29min(对映体过量＝66.4％)
实施例2.001：2-{4-[2-[5-(4-溴-苯基)-异噁唑-3-基]-2-(4-叔-丁基-苯 基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸
步骤A：
将10g(30mmol)羧酸在THF中的溶液冷至0℃并用60mL 1M硼 烷在THF(60mmol)中的溶液处理。移除冷却浴并将混合物在室温下搅拌 2.5h。加入8mL 1∶1乙酸与水的混合物并在减压下浓缩。残余物在乙酸 乙酯和饱和含水碳酸氢钠之间分配。将有机相洗涤(水、饱和氯化钠)并 经硫酸镁干燥。在减压下浓缩留下9.73g黄色油状的醇。
HNMR(300MHz，CDCl3)：7.90(2H，m)，7.33(2H，m)，7.18-7.11 (4H，m)，3.89(3H，s)，3.77(2H，m)，3.09(2H，m)，2.95(1H，m)，1.31(9H，s)
步骤B：
向所述醇(9.73g，30mmol)在二氯甲烷的溶液中加入氯铬酸吡啶鎓 (pyridinium chlorochromate)(4.8g，150mmol)并在室温下搅拌16h的时 间。加入更多的PCC(2.0当量)并搅拌另外的1h，然后加入超过3.0当 量的PCC并搅拌超过3小时。经硅藻土塞过滤混合物并将溶液浓缩，然 后在使用乙酸乙酯-己烷梯度的二氧化硅上进行色谱法。得到7.9g黄色 油状的所述醛。
HNMR(300MHz，CDCl3)：9.72(1H，d，J＝1.5Hz)，7.89(2H，d，J＝ 8.5Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝ 8.2Hz)，3.91(3H，s)，3.90(1H，m)，3.54(1H，m)，3.03(1H，m)，1.34(9H，s)
可选择的氧化条件：在0℃下，向所述醇(9.730g)在二氯甲烷(100mL) 中的溶液中缓慢加入15％w/w的戴斯-马丁氧化剂(20.43g)在二氯甲烷中 的溶液。将反应加温至23℃并在相同温度下搅拌3h的时间，此时通过 加入饱和碳酸氢钠猝灭反应。将有机相分离、用盐水洗涤并经硫酸钠干 燥。除去溶剂并在使用乙酸乙酯-己烷梯度的硅胶上进行色谱法得到9.7 g所述醛。
步骤C：
将7.9g(24.4mmol)所述醛、4g(48.8mmol)乙酸钠和1.7g(24.4 mmol)盐酸羟胺在THF中的混合物在室温下搅拌16h。加入另外的0.17 g盐酸羟胺并且在另外的3个小时后浓缩该混合物并将残余物在乙酸乙 酯和水之间分配。将有机相洗涤(水、饱和氯化钠)并干燥(硫酸镁)。浓缩 并在使用乙酸乙酯和己烷梯度的硅胶上进行色谱法，提供所述肟的几何 异构体的混合物(5.19g).LCMS(C21H25NO3+H)：340
步骤D：
用1.39g N-氯琥珀酰亚胺(10.4mmol)处理3.53g(10.4mmol)所述起 始的肟在DMF中的溶液，并且所得混合物在室温下搅拌3h。在减压下 蒸发DMF并且残余物在醚与水之间分配。将有机相洗涤(水、饱和氯化 钠)并干燥(硫酸镁)。得到3.5g黄色油状的产物。LCMS (C21H24ClNO3+H)：374.1
步骤E：
向1.0g(5.5mmol)4-溴苯基乙炔和0.767mL(5.5mmol)三乙胺在二 氯甲烷(10mL)中的混合物中逐滴加入516mg(1.4mmol)所述起始的氯 代肟(chloroooxime)。混合物在室温下搅拌过夜并通过用含水盐酸和半饱 和的氯化钠溶液洗涤而进一步处理。将溶液干燥(硫酸镁)、减压下浓缩 并且残余物在使用乙酸乙酯己烷梯度的二氧化硅上进行色谱法。得到淡 黄色的泡沫体(280mg).LCMS(C29H28BrNO3+H)：520.2
步骤F：
向在THF(6mL)、甲醇(4mL)和水(2mL)中的所述起始的甲酯280 mg(0.54mmol)中加入氢氧化钠(24mg，0.6mmol)。反应混合物在室温下 搅拌16h。加入另外的24mg(0.6mmol)氢氧化钠并在相同温度下搅拌另 外的3h。混合物用1M含水HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。溶液用水和 饱和氯化钠洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩留下白色固体，其不经进一步纯 化而使用。LCMS(C28H26BrNO3+H)：505
步骤G：
将所述起始的羧酸(100mg，0.2mmol)、HOBt-H2O(33mg，0.22 mmol)、EDCI(42mg，0.22mmol)、牛磺酸(38mg，0.3mmol)和N，N-二异 丙基乙胺(49mg，0.32mmol)在DMF(5mL)中的混合物在23℃下搅拌16 h的时间。混合物在减压下浓缩并且残余物在乙酸乙酯与含水的4M HCl 之间分配。将有机相洗涤(水、饱和NaCl)并经硫酸镁干燥。将反应以相 同的规模重复，并将两批合并然后在使用乙腈∶水(20％至80％于乙腈中) 的梯度的反相硅胶(C18)上进行色谱法。蒸发含有产物的级分提供20mg 白色固体。
HNMR(300MHz，CD3OD)：7.71-7.61(6H，m)，7.35-7.22(6H， m)，6.76(1H，s)，4.33(1H，t，J＝8.2Hz)，3.8(2H，m)，3.54(1H，m)，3.22 (1H，m)，3.06(1H，m)，1.28(9H，s)
实施例2.002：2-(4-{2-(4-叔-丁基-苯基)-2-[5-(2’，4’-二氯联苯-4-基)- 异噁唑-3-基]-乙基}-苯甲酰氨基)-乙磺酸
在DME(2mL)、乙醇(1mL)和水(0.5mL)中的起始的溴化物(步骤G， 50mg，0.08mmol)用2，4-二氯苯基硼酸(46mg，0.24mmol)、双三(邻-甲苯 基膦)二氯化钯(6mg，0.008mmol)和碳酸钠(42mg，0.4mmol)处理并将容 器密封然后在微波反应器中、125℃下照射6min的时间。通过过滤除去 沉淀的钯。将残余物负载到反相二氧化硅柱(C18)的顶部并用乙腈-水梯 度(20％至80％于乙腈中)洗脱。获得白色固体的产物的钠盐。
C36H33Cl2N2O5S(-)的LCMS：675.6；677.6.HNMR(300Mz， CD3OD)：7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，s)， 7.58(2H，d，J＝11.1Hz)，7.53-7.26(8H，m)，6.81(1H，s)，4.46(1H，t，J ＝7.9Hz)，3.78(2H，t，J＝6.7Hz)，3.6(1H，m)，3.4(1H，m)，3.07(2H，t，J＝ 6.5Hz)，1.30(9H，s)
以下化合物通过带有改变的上述方法制备，所述改变对于本领域技 术人员是明显的。
如下所述合成这类对映体富集的化合物。
4-[3-(4-苄基-2-氧-噁唑烷-3-基)-[2-(4-叔-丁基-苯基)-3-氧-丙基]-苯 甲酸甲酯
(R)-非对映体 (S)-非对映体
步骤1：
在室温下，向4-叔-丁基-苯基)-2-羧基-乙基]-苯甲酸甲酯(2.5g，5.20 mmol，如Bioorg.Med.Chem Lett.2004，14，2047-2050中所报导的制备) 在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入草酰氯(0.98g，7.81mmol)。反应混合 物在室温下搅拌过夜并在减压下除去溶剂。残余物在真空下干燥3-4h。 粗酰基氯用于下一步骤。
步骤2：
在-78℃下，向R-(+)-4-苄基-噁唑烷酮(1.48g，8.37mmol)在THF(20 mL)中的搅拌的溶液中加入n-BuLi(5.2mL，8.37mmol，1.6M在己烷中 的溶液)。反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后逐滴加入酰基氯(2.5g， 6.98mmol)，在-78℃下搅拌1h，然后允许加温至rt并搅拌另一小时(通 过TLC监测)。反应混合物用饱和NH4Cl溶液(20mL)猝灭并搅拌10min。 用乙酸乙酯萃取反应混合物(2×50mL)并将合并的有机层用盐水洗涤、 经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过用乙酸乙酯-己烷5％-15％ 洗脱的硅胶上色谱法纯化而提供作为(R)和(S)非对映体混合物的4-[3-(4- 苄基-2-氧-噁唑烷-3-基)-[2-(4-叔-丁基-苯基)-3-氧-丙基]-苯甲酸甲酯(分 别为1.56g和1.25g，总收率79％)。
(R)-非对映体
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41-7.26(m， 9H)，7.0-6.97(m，2H)，5.52(dd，J＝5.7，9.6Hz，1H)，4.61-4.57(m， 1H)，4.04(d，J＝4.8Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.61(dd，J＝9.6，13.2Hz，1H)， 3.16-3.07(m，2H)，2.58(dd，J＝9.3，13.5Hz，1H)，1.34(s，9H)；TLC条 件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(2∶1)；Rf＝0.55.
(S)-非对映体
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41-7.26(m， 9H)，6.90(dd，J＝7.5，12.5Hz，2H)，5.43(dd，J＝5.7，9.9Hz，1H)，4.68 -4.63(m，1H)，4.11-4.03(m，2H)，3.92(s，3H)，3.56(dd，J＝9.9，13.8 Hz，1H)，3.16-3.02(m，2H)，2.64(dd，J＝8.4，13.8Hz，1H)，1.35(s，9H)； TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(2∶1)；Rf＝ 0.4.
立体化学由X-射线晶体结构确定。
(R)-4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-2-羧基-乙基]-苯甲酸甲酯
在室温下，向在以上步骤中获得的(R)-非对映体(0.62g，1.24mmol) 在THF/H2O(20mL)(3∶1)中的搅拌的溶液中加入H2O2(0.42g，12.4mmol 30％于H2O中)然后加入LiOH(60mg，2.48mmol)。将反应混合物在室 温下搅拌2h，然后用0.1N HCl猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL) 萃取然后经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩提供相应的酸。粗标题 产物不经进一步纯化用于下一步骤(0.34g，80％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.85(d，J＝4.8Hz，2H)，7.34-7.22 (m，6H)，3.86(s，3H)，3.85-3.83(m，1H)，3.40(dd，J＝5.4，8.4Hz，1H)， 3.03(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H)，1.30(s，9H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250 微米；流动相＝CH2Cl2/MeOH(10％)；Rf＝0.35.
手性HPLC条件：Kromasil 100-5-TBB手性柱250×4.6cm，5％己烷 /2-丙醇，1mL/min，RT＝4.2min.对映体过量：＞90％
(S)-4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-2-羧基-乙基]-苯甲酸甲酯
按照以上所述从所述异噁唑酮前体的(S)-非对映体合成标题化合 物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(d，J＝4.8Hz，2H)，7.34-7.22(m， 6H)，3.86(s，3H)，3.85-3.83(m，1H)，3.40(dd，J＝5.4，8.4Hz，1H)，3.03 (dd，J＝4.2，8.4Hz，1H)，1.30(s，9H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米； 流动相＝CH2Cl2/MeOH(10％)；Rf＝0.35.
手性HPLC条件：Kromasil 100-5-TBB手性柱250×4.6cm，5％己烷 /2-丙醇，1mL/min，RT＝3.5min.对映体过量：＞94％
(R)-和(S)-4-{2-(4-叔-丁基-苯基)-2-[5-(4’-氯-联苯-3-基)-异噁唑-3- 基]-乙基}-苯甲酸)
(R)-对映体 (S)-对映体
使用实施例2.002中描述的方法分别从(R)-4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-2- 羧基-乙基]-苯甲酸甲酯和(S)-4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-2-羧基-乙基]-苯甲酸 甲酯合成标题化合物。
实施例2.120：(S)-2-(4-{2-(4-叔-丁基-苯基)-2-[5-(4’-氯-联苯-3-基)-异 噁唑-3-基]-乙基}-苯甲酰氨基)-乙磺酸(29)
向(S)-4-{2-(4-叔-丁基-苯基)-2-[5-(4’-氯-联苯-3-基)-异噁唑-3-基]-乙 基}-苯甲酸(0.25g，0.46mmol)、EDCI(133mg，0.69mmol)、HOBt(107 mg，0.69mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.25mL，1.95mmol)在DMF(10mL) 中的混合物中随后加入牛磺酸(116mg，0.093mmol)。所得混合物搅拌14 h并通过LCMS监测。反应完成后，在减压下除去溶剂，所得混合物通 过用H2O/乙腈40％洗脱的C-18上柱色谱法纯化提供了白色固体的 (4-{2-(4-叔-丁基-苯基)-2-[5-(4’-氯-联苯-3-基)-异噁唑-3-基]-乙基}-苯甲 酰氨基)乙磺酸(29)。(125mg，42％)：1H NMR(300MHz，MeOD)：8.01(s， 1H)，7.78(d，J＝6.9Hz，2H)，7.70-7.47(m，6H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2 H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，6.86(s，1H)，4.47(t，J＝6.9Hz，1H)，3.85- 3.70(m，2H)，3.75(dd，J＝4.9，13.2Hz，1H)，3.25-3.05(m，2H)，1.31(s， 9H)；LC-MS m/z＝643[C36H35ClN2O5S]+；HPLC条件：Waters Atlantis C-18 OBD 4.6×150mm；流动相＝ACN/(H2O：0.1TFA)流速＝1.0mL/min； 检测＝UV@254和220nm以min计的保留时间：21.20；分析计算： (MF：C36H35ClN2O5S+1.5H2O+0.2 CH2Cl2)计算值：C：63.27，H：5.63， N：4.08实测：C：63.24，H：5.75，N：3.96.αD[25]MeOH(4.66mg在1.0mL) ＝+13.487.
实施例2.121：(R)-2-(4-{2-(4-叔-丁基-苯基)-2-[5-(4’-氯-联苯-3-基)- 异噁唑-3-基]-乙基}-苯甲酰氨基)-乙磺酸(30)
按照实施例2.120中描述的方法合成标题化合物，除了使用 (R)-4-{2-(4-叔-丁基-苯基)-2-[5-(4’-氯-联苯-3-基)-异噁唑-3-基]-乙基}-苯 甲酸作为起始物质。
1H NMR(300MHz，MeOD)：8.03(s，1H)，7.79(d，J＝6.9Hz，2H)， 7.73-7.49(m，6H)，7.36(d，J＝9.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)， 6.87(s，1H)，4.48(t，J＝6.9Hz，1H)，3.79(t，J＝6.6Hz，2H)，3.43(dd， J＝4.9，13.2Hz，1H)，3.41(dd，J＝5.7，14.1Hz，1H)，3.08(t，J＝6.9Hz，2 H)，1.31(s，9H)；LC-MS m/z＝644[C36H35ClN2O5S+H]+；HPLC条件： Waters Atlantis C-18 OBD 4.6×150mm；流动相＝ACN/(H2O：0.1TFA)流 速＝1.0mL/min；检测＝UV@254和220nm，以min计的保留时间： 21.20；分析计算：(MF：C36H35ClN2O5S+2.0H2O)计算值：C：63.66， H：5.79，N：4.12实测：C：63.53，H：5.68，N：4.34.αD[25]MeOH(4.12mg 在1.0mL)＝-15.460
实施例：生物学实施例
实施例A-人类胰高血糖素受体亲和性
将本发明化合物以10mM的浓度溶解于合适的溶剂(例如二甲亚砜) 中并然后在缓冲液(50mM Hepes，pH 7.4，5mM MgCl2，1mM CaCl2， 0.2％BSA)中稀释至1nM至100μM的范围的浓度。将化合物(20μl/孔) 和[125I]胰高血糖素(Perkin Elmer；最终浓度：0.125nM；20μl/孔)加入含 有120μl缓冲液的96-孔板(Costar，Corning)的孔中并在其中混合。接着， 将含有人类胰高血糖素受体(从人类肝脏样本中分离或从重组细胞系中 获得)的膜制剂的合适的小份加入所述孔中。将结合的混合物在室温下孵 育2小时。同时，将MultiScreen 96-孔滤板(Millipore)与200μl缓冲液一 起孵育，所述缓冲液在结合的混合物即将转移至板之前通过过滤器抽真 空。孵育结束时，将结合的混合物转移至MultiScreen 96-孔滤板的孔中 并通过施加真空而过滤。板用200μl每孔的缓冲液洗涤一次，然后将过 滤器干燥并通过γ计数器计数。
所示例的化合物在1000nM以≥15％从人类胰高血糖素受体置换放 射性标记的胰高血糖素或具有＜10,000nM的IC50。
实施例B-来自各种物种的肝细胞中的功能性拮抗作用：
将初生的人、猴、狗、大鼠或小鼠肝细胞接种到Williams E介质(补 充有10％胎牛血清)中的、胶原-包覆的24-孔板上并在M199介质(补充 有15mM葡萄糖和10nM人类胰岛素)中、37℃下孵育过夜。第二天， 细胞用含0.1％BSA、pH 7.4、不含葡萄糖的Kreb-碳酸氢盐缓冲液洗涤 两次。然后在37℃下，将细胞与含有1nM胰高血糖素和不同浓度胰高 血糖素拮抗剂(0-100μM)的前述缓冲液一起孵育。还包含没有胰高血糖 素或拮抗剂的对照孔。1小时后，移出小份介质并通过葡萄糖氧化酶方 法分析葡萄糖含量。将对照孔中观察到背景葡萄糖水平从含有胰高血糖 素和拮抗剂的孔中减去。将％葡萄糖浓度对药物浓度作图并且使用 Sigmaplot软件(SAS，Cary，North Carolina)产生葡萄糖生成的抑制作用的 EC50值。可选择地，使用标准试剂盒测量细胞内cAMP水平并且通过 将这些水平对药物浓度作图确定EC50值。胰高血糖素受体的拮抗剂抑 制胰高血糖素-诱导的cAMP生成。
实施例C-在糖尿病动物中葡萄糖降低
在1型或2型糖尿病动物模型中评价本发明化合物对血糖水平的作 用，所述动物模型例如，但不限于，db/db小鼠、Zucker肥胖(ZF)大鼠、 Zucker糖尿病(ZDF)大鼠、胰高血糖素-激发的狗、用四氧嘧啶或链脲佐 菌素治疗的小鼠或大鼠、NOD小鼠或BB大鼠。
将化合物溶解于诸如聚氧乙烯-400或环糊精的合适的媒介物中并 且通过腹腔内注射、静脉内注射或口服强饲(oral gavage)以0.1mg/kg至 100mg/kg的剂量施用于动物。在本评价中使用的动物模型[例如db/db 小鼠、ZF大鼠、ZDF大鼠、胰高血糖素-激发的(0.3-5μg/kg)狗、四氧嘧 啶或链脲佐菌素治疗的小鼠或大鼠、NOD小鼠或BB大鼠]是自由进食 的或从化合物施用前3小时至24小时禁食的。在某些情况下，动物可 以通过静脉内施用或经口施用最多2g/kg的葡萄糖在化合物施用之后进 行葡萄糖耐量测试。在通过尾部出血或通过用注射器或导管对合适的血 管取样而获得的血样中评价血糖水平。使用诸如一触式测量仪 (OneTouch meter)或HemoCue测量仪的便携式血糖测量仪、以固定的时 间间隔测量葡萄糖最多24小时。由本发明化合物引起的血糖降低的程 度通过与仅施用所述媒介物的对照动物的血糖降低相比较而确定。所获 得的血糖降低的百分比是相对于在媒介物-治疗的非糖尿病或非胰高血 糖素-激发的对照动物中的血糖水平而计算的。
实施例D-在db/db小鼠中的葡萄糖降低
目的：评价本发明化合物对在2型糖尿病动物模型db/db小鼠中的 血糖水平的作用。
方法：将化合物溶解于聚氧乙烯-400中并通过口服强饲以30mg/kg 和/或100mg/kg的剂量施用于自由进食状态的db/db小鼠。使用诸如一 触式测量仪或HemoCue测量仪的便携式血糖测量仪、在基线处(药物施 用前)和经24小时的固定时间间隔处、在通过尾部出血获得的血样中评 价血糖水平。由本发明化合物引起的血糖降低的量值通过与仅施用所述 媒介物的db/db小鼠中的血糖降低相比较而确定。通过把媒介物-治疗的 瘦的db/+(杂合子)小鼠的血糖水平考虑在内而计算血糖降低的百分比， 100％表示从高血糖状态(媒介物-治疗的db/db小鼠)至血糖量正常的状态 (媒介物-治疗的db/+小鼠)的血糖水平的归一化。
结果：如下表所示，本发明化合物使自由-进食状态的db/db小鼠的 血糖降低19mg/dL至172mg/dL。所获得的血糖降低百分比在相对于瘦 的对照动物的6％至68％之间变化。
实施例# 剂量 (mg/Kg) 葡萄糖降低 (mg/dL) ％葡萄糖降低 1.052 30 147 61 1.155 30 108 49 1.321 30 161 68 1.135 100 131 41 1.137 30 159 53 1.136 30 47 16 1.320 30 121 39 1.270 30 63 24 1.138 30 19 6 1.315 30 172 57 1.311 30 109 36 1.359 100 150 48 1.179 30 102 34 1.314 30 95 40 1.173 30 172 50 1.269 30 124 42 1.133 30 157 57
结论：本发明的化合物在2型糖尿病的动物模型中具有显著的抗高 血糖活性并因此可能对治疗2型糖尿病有功效。
实施例E-在胰高血糖素-激发的Beagle犬中的葡萄糖降低
目的：评价本发明化合物对在胰高血糖素-激发的Beagle犬中的血 糖水平的作用。
方法：通过口服强饲用媒介物(聚氧乙烯-400)治疗Beagle犬(n＝3)。 1.5小时后，皮下施用胰高血糖素(20μg)。在胰高血糖素施用前测量血 糖水平并在其后以10-分钟的间隔测量至1小时。用于这些测试的血样 是从表面的耳静脉获得并且使用一触式血糖测量仪测量。1-星期的洗出 (Washout)后，用实施例2.009的化合物、以38mg/kg的剂量(聚氧乙 烯-400制剂)、通过口服强饲治疗动物。然后如前进行胰高血糖素激发 和血液取样。
结果：如下图所示，用实施例2.009的化合物的治疗使胰高血糖素- 诱导的血糖偏移缓和约40％。
结论：实施例2.009的化合物在狗中是有效的胰高血糖素拮抗剂。 获得的体内曲线提示实施例2.009的化合物具有治疗2型糖尿病患者中 的高血糖症的功效，所述2型糖尿病是一种被认为是部分地由不适当地 升高的胰高血糖素水平而引起的病症。