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一种糖皮质激素类20-缩酮物中间体制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别是一种糖皮质激素类20-缩酮物中间体制备方法。
背景技术
糖皮质激素类20-缩酮物中间体是糖皮质激素类药品生产的一个中间体，现有生产工艺主要是把糖皮质激素类20-缩酮物前体与乙二醇进行20位的缩酮反应，缩酮反应常用有机酸催化剂为对氨基苯甲酸，缩酮反应后蒸馏去水，回流反应6～10小时，加碱中和有机酸，蒸馏浓缩反应液结晶，过滤分离，干燥。具体实验方法步骤是将300ml醋酸乙酯，45ml乙二醇，40ml原甲酸三乙酯、分别加入到反应烧瓶中，搅拌，加入0.9g对甲苯磺酸。保持25～30℃，加入45g糖皮质激素类20-缩酮物前体，在25～28℃下保温搅拌6小时，浓缩回收醋酸乙酯约剩余体积150ml，搅拌下，把反应液倒入由140ml甲醇和0.4g无水醋酸钠配制成的溶液中，冷却到0～5℃，搅拌1小时，过滤，把滤饼加入到由0.35g无水醋酸钠溶解在130ml甲醇的溶液中，加热到50～55℃，搅拌一小时。冷却至0～5℃，搅拌一个小时，过滤，滤饼在80℃热气流中干燥。
采用有机酸作为催化剂存在如下缺陷：催化剂不能重复利用、中间体反应转化率低、反应完成后需要用碱中和。
发明内容
本发明的目的在于提供一种糖皮质激素类20-缩酮物中间体制备方法，它能够提高糖皮质激素类20-缩酮物中间体收率，稳定质量，催化剂可重复使用，减少环境污染，降低生产成本。
本发明通过以下技术方案达到上述目的：一种糖皮质激素类20-缩酮物中间体制备方法，其化学反应原理是：

R1＝H，CH3    R2＝H，CH3    R3＝OH    R4＝CH3
制备方法步骤：
包括将有机溶剂醋酸乙酯、甲苯、乙二醇、原甲酸三乙酯、糖皮质激素类缩酮物前体分别加入到反应容器中，在搅拌过程中按重量比为H Y分子筛∶糖皮质激素类20-缩酮物前体＝1.0∶0.1～0.5(g∶g)加入H Y分子筛催化剂，回流2小时，冷却至室温，过滤分离H Y分子筛，浓缩蒸馏出有机溶剂析出结晶，过滤分离，干燥，制备得所述糖皮质激素类20-缩酮物中间体。
所述H Y分子筛制备：
所述H Y分子筛是按NaY型分子筛∶32％(g/ml)NH₄Cl溶液＝2∶1(g∶ml)比例混合，加热至95℃，搅拌4～5小时，分离分子筛，在500℃活化4小时，获得所述H Y分子筛。
本发明的突出优点在于：
使用H Y分子筛催化剂，能够有效提高糖皮质激素类缩酮物中间体收率，杂质减少，含量提高，间接降低成本。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明技术方案作进一步描述。
本发明先进行探索性试验，然后进行6个工业试验。
探索性试验方法步骤及条件为：
化学反应原理

1、原辅材料种类及消耗配比

2、制备方法步骤及技术条件
现有工艺方法
将300ml醋酸乙酯，45ml乙二醇，40ml原甲酸三乙酯、分别加入到反应烧瓶中，搅拌，加入0.9g对甲苯磺酸。保持25～30℃，加入45g糖皮质激素类20-缩酮物前体。在25～28℃下保温搅拌6小时，浓缩回收醋酸乙酯约剩余体积150ml，搅拌下，把反应液倒入由140ml甲醇和0.4g无水醋酸钠配制成的溶液中，冷却到0～5℃。搅拌1小时，过滤。把滤饼加入到由0.4g无水醋酸钠溶解在130ml甲醇的溶液中，加热到50～55℃，搅拌一小时。冷却至0～5℃，搅拌一个小时。过滤，滤饼在80℃热气流中干燥。
本发明工艺方法
将300ml醋酸乙酯，45ml乙二醇，40ml原甲酸三乙酯、糖皮质激素类20-缩酮物前体分别加入到反应烧瓶中，搅拌，加入H Y分子筛催化剂。加热回流2小时，过滤分离分子筛，浓缩回收醋酸乙酯约剩余体积120ml，冷却到0～5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼在80℃热气流中干燥。
3、中间体质量标准及检验方法
(1)质量指标

  指标项目质量指标  性状本品为白色或类白色粉状固体  缩酮物前体残留＜2％(样品中缩酮物前体杂质点小于2％浓度的杂质点)  其它杂质点不得大于残留的缩酮物前体斑点  熔点175-190℃
(2)检验方法
①缩酮物前体残留及其它杂质点检测
试剂和仪器
试剂：氯仿(AR级)    甲醇(AR级)    香草醛(AR级)乙酸乙酯(AR级)    浓硫酸(AR级)    乙醇(AR级)
展开剂：氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1(v/v)
薄层板：硅胶GF254薄层板10cm×20cm
显色剂：香草醛浓硫酸乙醇溶液：取香草醛约0.2g，精密称定，加乙醇10ml，后滴加浓硫酸至完全溶。
溶液配制
供试品液：取糖皮质激素类20-缩酮物适量，精密称定，用氯仿∶甲醇(9∶1)(v/v)溶解稀释至50mg/ml，摇匀。
对照液：分别取2ml、1ml供试品液置100ml量瓶中，加氯仿∶甲醇(9∶1)(v/v)稀释至刻度，摇匀；制成2％、1％自身对照液。
操作及方法：分别在TLC板上点样20μl，样品展开后取出喷洒显色剂；105℃烘5-10min，取出在紫外灯下显示结果。
②熔点检测
起始温度160℃，升温速率：1.5℃/min。
4、实验结果
  方案  编号  缩酮物体  投料量   生产方法  缩酮物  产出量  收率  (摩尔收率)   提高   检验结果  1  45g  现有工艺方法  43.2g  84.8％  0％  符合质量规定  2  45g  本发明方法  44.8g  87.9％  3.1％  符合质量规定  3  45g  本发明方法  47.2g  92.7％  7.9％  符合质量规定  4  45g  本发明方法  47.1g  92.5％  7.7％  符合质量规定  5  45g  本发明方法  47.6g  93.4％  8.6％  符合质量规定
结论：在H Y分子筛加入量在5g时基本达到效果。
5、反应时间实验
取方案2原辅料的配比，分别反应1、2、3、5小时的结果
  编  号  缩酮物前体  投料量   生产方法  缩酮物  产出量   反应时间  收率(摩尔  收率)   检验结果  1  45g  本发明方法  46.3g  1小时  90.7％  符合质量规定  2  45g  本发明方法  47.2g  2小时  92.7％  符合质量规定  3  45g  本发明方法  47.3g  3小时  92.8％  符合质量规定  4  45g  本发明方法  47.0g  5小时  92.3％  符合质量规定
结论：在反应2～3小时达到最佳效果。
工业试验方法步骤及条件为：
实施例1
1、原材料
糖皮质激素类缩酮物前体        90kg
醋酸乙酯                      600L
乙二醇                        90L
原甲酸三乙酯                  80L
H Y分子筛                     10kg
2、制备方法步骤及条件
将600L醋酸乙酯，90L乙二醇，80L原甲酸三乙酯、90kg糖皮质激素类缩酮物前体分别加入到反应釜中，搅拌，加入10kgH Y分子筛催化剂。加热回流2小时，过滤分离分子筛，浓缩回收醋酸乙酯约剩余体积240L，冷却到0～5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼在80℃热气流中干燥。得干燥94.1kg，检测符合质量规定，收率(摩尔收率)：92.4％
实施例2
1、原材料
糖皮质激素类缩酮物前体        90kg
醋酸乙酯                      600L
乙二醇                        90L
原甲酸三乙酯                  60L
H Y分子筛                     15kg
2、制备方法步骤及条件
将600L醋酸乙酯，90L乙二醇，60L原甲酸三乙酯、90kg糖皮质激素类缩酮物前体分别加入到反应釜中，搅拌，加入15kg H Y分子筛催化剂。加热回流3小时，过滤分离分子筛，浓缩回收醋酸乙酯约剩余体积240L，冷却到0～5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼在80℃热气流中干燥。得干燥94.5kg，检测符合质量规定，收率(摩尔收率)：92.8％
实施例3
1、原材料
糖皮质激素类缩酮物前体        90kg
甲苯                          400L
乙二醇                        90L
原甲酸三乙酯                  120L
H Y分子筛                     20kg
2、制备方法步骤及条件
将400L甲苯，90L乙二醇，120L原甲酸三乙酯、90kg糖皮质激素类缩酮物前体分别加入到反应釜中，搅拌，加入20kgH Y分子筛催化剂。加热回流2小时，过滤分离分子筛，浓缩回收醋酸乙酯约剩余体积180L，冷却到0～5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼在80℃热气流中干燥。得干燥94.8kg，检测符合质量规定，收率(摩尔收率)：93.1％
实施例4
1、原材料
糖皮质激素类缩酮物前体        90kg
醋酸乙酯                      600L
乙二醇                        90L
原甲酸三乙酯                  80L
H Y分子筛                     25kg
2、制备方法步骤及条件
将600L醋酸乙酯，90L乙二醇，80L原甲酸三乙酯、90kg糖皮质激素类缩酮物前体分别加入到反应釜中，搅拌，加入25kgH Y分子筛催化剂。加热回流2小时，过滤分离分子筛，浓缩回收醋酸乙酯约剩余体积240L，冷却到0～5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼在80℃热气流中干燥。得干燥95.3kg，检测符合质量规定，收率(摩尔收率)：93.5％
实施例5
1、原材料
糖皮质激素类缩酮物前体        90kg
醋酸乙酯                      600L
乙二醇                        90L
原甲酸三乙酯                  50L
H Y分子筛                     45kg
2、制备方法步骤及条件
将600L醋酸乙酯，90L乙二醇，50L原甲酸三乙酯、90kg糖皮质激素类缩酮物前体分别加入到反应釜中，搅拌，加入45kgH Y分子筛催化剂。加热回流2小时，过滤分离分子筛，浓缩回收醋酸乙酯约剩余体积240L，冷却到0～5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼在80℃热气流中干燥。得干燥93.3kg，检测符合质量规定，收率(摩尔收率)：93.5％。
实施例6
1、原材料
糖皮质激素类缩酮物前体        90kg
醋酸乙酯                      600L
乙二醇                        90L
原甲酸三乙酯                  80L
对氨基苯磺酸                  1.8kg
甲醇                          540L
无水醋酸钠                    1.6kg
2、制备方法步骤及条件
将600L醋酸乙酯，90L乙二醇，80L原甲酸三乙酯、分别加入到反应釜中，搅拌，加入对甲苯磺酸。保持25～30℃，加入90Kg糖皮质激素类20-缩酮物前体。在25～28℃下保温搅拌6小时，搅拌下，把反应液倒入由270L甲醇和0.9Kg无水醋酸钠配制成的溶液中，冷却到0～5℃。搅拌1小时，过滤。把滤饼加入到由270L甲醇和0.9Kg无水醋酸钠配制成的溶液中，加热到50～55℃，搅拌一小时。冷却至0～5℃，搅拌一个小时。过滤，滤饼在80℃热气流中干燥。得干燥86.7kg，检测符合质量规定，收率(摩尔收率)：85.1％。
工业实施结果表
  方案  编号  缩酮物体  投料量   生产方法  缩酮物产  出量  收率(摩  尔收率)   提高   检验结果  1  90kg  本发明方法  94.1kg  92.3％  7.2％  符合质量规定  2  90kg  本发明方法  94.5kg  92.7％  7.6％  符合质量规定  3  90kg  本发明方法  94.8kg  93.0％  7.9％  符合质量规定  4  90kg  本发明方法  95.3kg  93.5％  8.5％  符合质量规定  5  90kg  本发明方法  93.3kg  91.6％  6.5％  符合质量规定  6  90kg  现有工艺方法  86.7  85.1％  0  符合质量规定
工业试验方法
实施例结果表明，使用H Y分子筛催化剂，能够有效提高糖皮质激素类缩酮物中间体收率(摩尔收率)6～8％；结果基本与实验室试验结果相似。