具有抗病毒活性的苯并杂环己二烯衍生物技术领域
本发明涉及一类具有抗病毒活性的苯并杂环己二烯衍生物。
背景技术
病毒(virus)是由一个核酸分子(DNA或RNA)与蛋白质构成或仅由
蛋白质构成的非细胞形态的靠寄生生活的生命体。丙型肝炎病毒(HCV)，
为单股正链RNA病毒，包括5′非编码区(5′-UTR)、开放读码框架(ORF)以及
3′非编码区(3′-UTR)。ORF翻译产生一条多肽链，它随后被加工成至少10
种不同的蛋白质，其中包括一种壳(核心)蛋白，两种包膜蛋白(E1和E2)和
非结构蛋白(NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a和NS5b)。目前虽然NS3/4Aa
蛋白酶抑制剂研究较多，第一代蛋白酶抑制剂可在一定程度上降低患者
HCVRNA的载量，但是耐药性和毒副作用的出现，使得HCV病毒的治疗
仍然需要新型药物。丙肝病毒NS5a蛋白是另外一个抗丙肝药物靶点，针对
这一靶点的第一个在研HCVNS5a蛋白抑制剂是BMS-790052，它对丙肝病
毒的抑制活性极强，其EC50可达到皮摩尔级，是目前为止报道的最有效的
HCV复制抑制剂之一。
苯并杂环己二烯是一种含有杂原子的10元稠环化合物，例如有：色烯
(chromene，也称苯并吡喃)、异色烯(isochromene，也称异苯并吡喃)、
硫色烯(thiochromene，也称苯并噻喃)和异硫色烯(也称异苯并噻喃)等
等。(异)(硫)色烯本身并不重要，但它们的某些衍生物却很重要。例如，维
生素E属于色烯的二氢化物即色满(chroman)的衍生物；苯并-α-吡喃酮又
称香豆素，其衍生物广泛存在于植物中，有些是中草药的有效成分；苯并-γ-
吡喃酮又称色酮(chromone)，2-位或3-位有苯基取代的色酮是一类重要
植物成分的母核，2-苯基色酮称为黄酮(flavone)，3-苯基色酮称为异黄酮
(isoflavone)，含有这类母核的植物成分通称为黄酮类化合物。(异)(硫)
色烯衍生物在抗病毒、抗真菌及抗癌等方面有诸多报道。
本发明旨在寻找新的(异)(硫)色烯衍生物作为HCVNS5a蛋白抑制剂以
将其应用于抗丙型肝炎病毒中，以应对现有的抗HCV药物的耐药性和毒副
作用的出现。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗病毒活性的通式(I)所示的化合物，
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其中，
当A1为O或S时，A2为CR2，A3为C(R7)(R8)；当A2为O或S时，
A1为C(R9)(R10)，A3为CR2；当A3为O或S时，A1为C(R9)(R10)，A2为
CR2；
各个A4独立地为连接键或C(O)；
Z1、Z2独立地为6～10元芳环、5～10元含1～2个选自N、O和S杂原子
的杂芳环、3～7元环烷环、3～7元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷
环，或者，Z1、Z2独立地与邻位的R1连接形成一6～10元芳环、5～10元含
1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～7元环烷环、3～7元含1～2个选
自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z2为连接键；
各个R1独立地为H、D或卤素；
各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C8烷基)1-2氨基、
C1-C8烷氧羰基、(C1-C8烷基)1-2氨基羰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰
基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8
杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的
C1-C8烷基；
各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，(C1-C8烷基)1-2氨基、
C1-C8烷氧羰基、(C1-C8烷基)1-2氨基羰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰
基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8
杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的
C1-C8烷基；
或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的
碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个
选自N、O和S杂原子插入的3～7元环，或者中间间隔有1个碳原子的2
个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环；
各个R4独立地为C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基或C6-C10
的芳基；
各个R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立
地为H、D、C1-C8烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N
原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～10元杂环；
各个R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤
素取代的下列取代基：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基、6～10
元芳基和5～10元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，或者，R7
与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被
1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～12元的环烷环，或者，R7与R8两者
共同形成一氧代(即＝O)。
在本发明中，较佳地是，Z1、Z2独立地为6～8元芳环、5～8元含1～2
个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～6元环烷环、3～6元含1～2个选自N、
O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z1、Z2独立地与邻位的R1连接形成一6～8
元芳环、5～8元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～6元环烷环、
3～6元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z2为连接键；
优选地Z1为苯环或Z1与邻位的R1连接形成一苯环，Z2为连接键或Z2与邻
位的R1连接形成一苯环。
在本发明的一较佳实施例中，A4为连接键，Z1为苯环，Z2为连接键，
R1为H，通式(I)形成为通式(Ia)；
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在本发明的另一较佳实施例中，A4为连接键，Z1与邻位的R1连接形成
一苯环，Z2为连接键，Z2邻位的R1为H，通式(I)形成为通式(Ib)；
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在本发明的又一较佳实施例中，A4为连接键，Z1为苯环，Z1邻位的R1
为H，Z2与邻位的R1连接形成一苯环，通式(I)形成为通式（Ic)；
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在本发明的再一较佳实施例中，A4为连接键，Z1、Z2分别与邻位的R1
连接形成一苯环，通式(I)形成为通式(Id)；
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在本发明中，较佳地是，各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨
基、(C1-C6烷基)1-2氨基、C1-C6烷氧羰基、(C1-C6烷基)1-2氨基羰基、C1-C6
烷基巯基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷
氧基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、C6-C8芳基、C6-C8芳基氧基、糖基
氧基、或被1～3个氧取代的C1-C6烷基；
优选地，各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C4烷基)1-2
氨基、C1-C4烷氧羰基、(C1-C4烷基)1-2氨基羰基、C1-C4烷基巯基、C1-C4
烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷
基、C2-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的
C1-C4烷基；
更优选地，各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C2
烷基)1-2氨基、C1-C2烷氧羰基、(C1-C2烷基)1-2氨基羰基、C1-C2烷基巯基、
C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C5-C6
环烷基、C4-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取
代的C1-C2烷基。其中，所述的糖基氧基为葡萄糖基氧基、核糖基氧基、阿
拉伯糖基氧基、木糖基氧基或果糖基氧基。
在本发明中，较佳地是，各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨
基、(C1-C6烷基)1-2氨基、C1-C6烷氧羰基、(C1-C6烷基)1-2氨基羰基、C1-C6
烷基巯基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷
氧基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、C6-C8芳基、C6-C8芳基氧基、糖基
氧基、或被1～3个氧取代的C1-C6烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其
连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与
其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～7元
环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原
子一起形成C3-C7的碳环；
优选地，各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C4烷基)1-2
氨基、C1-C4烷氧羰基、(C1-C4烷基)1-2氨基羰基、C1-C4烷基巯基、C1-C4
烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷
基、C2-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的
C1-C4烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成
C3-C6的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可
被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元环，或者中间间隔有1个碳
原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环；
更优选地，各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C2
烷基)1-2氨基、C1-C2烷氧羰基、(C1-C2烷基)1-2氨基羰基、C1-C2烷基巯基、
C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C5-C6
环烷基、C4-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取
代的C1-C2烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起
形成C3-C6的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形
成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元环，或者中间间隔有1
个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳
环。其中，所述的糖基氧基为葡萄糖基氧基、核糖基氧基、阿拉伯糖基氧
基、木糖基氧基或果糖基氧基。
在本发明中，较佳地是，各个R4为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6
杂环烷基或C6-C8的芳基；R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；
R1′、R2′独立地为H、D、C1-C6烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含
有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～8元杂环；
优选地，R4为C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基或C6的芳基；
R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、
D、C1-C4烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及
另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～6元杂环；
更优选地，R4为C1-C2烷基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基或C6的芳
基；R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为
H、D、C1-C2烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原
子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～6元杂环。
在本发明中，较佳地是，R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选
择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6
杂环烷基、6～8元芳基、5～8元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，
或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素
取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～10元的环烷环，或者，R7
与R8两者共同形成一氧代；
优选地，R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代
或卤素取代的下列取代基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、6
元芳基、5～6元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，或者，R7与
R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2
个选自N、O和S杂原子插入的3～8元的环烷环，或者，R7与R8两者共同
形成一氧代；
更优选地，R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取
代或卤素取代的下列取代基：C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基或
6元芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘
取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元的环烷环，
或者，R7与R8两者共同形成一氧代。
在本发明中，较佳地是，式(I)中的
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独立地为：
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其中，R3′为C1-C8烷基，优选为C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，最优
选C1-C2烷基。
在本发明的通式中，![]()
表示既可以为单键，也可以为双键，也就
是说，![]()
既可以为![]()
也可以为![]()
在本发明中，术语″氧代″是指″＝O″。
在本发明中，术语″可选择性地被取代″是指可以被取代基取代，也
可以不被取代；术语″可选择性地被插入″是指可以被杂原子插入，也可
以没有杂原子。例如，术语″可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个
选自N、O和S杂原子插入的3～12元的环烷环″是指3～12元的环烷环可
以被氘和/或卤素取代，也可以不被取代；3～12元的环烷环可以被杂原子插
入，也可以是没有杂原子；或者，同时即被氘和/或卤素取代又被杂原子插
入；或者，即没被取代基取代又没有杂原子。
在本发明中，术语″独立地″是指各个取代基可以在取代基组中任意
选择，互相独立，互不影响，即可以相同，也可以不同。以″各个R1独立
地为H、D或卤素″为例进行说明，假设当其中一个R1为H时，另一个
R1可以为H，也可以不为H如为D或卤素，两个R1可以在取代基组中任
意选择互不影响。
本发明的具体化合物包括下列化合物：
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本发明的另一目的在于提供本发明的通式(I)所示的化合物在制备预
防或治疗病毒感染的药物或者抗病毒的药物中的用途，所述病毒优选肝炎
病毒，特别优选丙型肝炎病毒。
本发明的又一目的在于提供式(I)所示的化合物在HCV感染的疾病方
面的应用。
本发明的再一目的在于给予HCV感染的病人施加有效量的式(I)所示
的化合物。
本发明的再一目的在于提供式(I)所示的化合物与HCVNS3/4a蛋白酶
抑制剂、HCVNS5b聚合酶抑制剂或其它抗丙肝药物联合用于治疗HCV感
染的病人。
本发明式(I)所示的化合物的合成流程如下所示：
合成流程一：
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合成流程二：
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合成流程三：
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StepA将原料A或中间体2与双联频哪醇硼酸酯在催化剂Pd(dppf)Cl2
和KOAc下于1，4-二氧六环溶剂中在氮气保护下加热至80℃，反应过夜得
到中间体1或中间体3。
StepB：再将中间体1或中间体3与原料Bi(其中i＝1、2、3......)在
催化剂Pd(dppf)Cl2下，并在1，4-二氧六环和KCO3水溶液的混合溶剂中，
于氮气保护下加热至80℃，反应过夜得到中间体2或式(I)所示的目标化
合物。
具体实施方式
实施例1化合物1的合成
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在100mL反应瓶中加入对溴苯乙酸(10g，46.37mmol)，冰浴条件下加
入2M二异丙基胺基锂(52mL)的四氢呋喃溶液。室温下反应1h后，加入
无水氯化镁(4.88g，51.4mmol)。搅拌0.5h后，于-70℃加入丙酮(2.98g，51.4
mmol)，室温反应过夜。将反应液加入水(60mL)中，用盐酸中和至pH＝3～4。
甲基叔丁基醚(200mL)萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到
11g油状化合物1-A。
化合物1-B
500mL反应瓶中加入化合物1-A(11.0g)加入二氯甲烷(100mL)溶解，
然后于15～20℃加入浓硫酸(55g)，搅拌20分钟，室温下减压除去溶剂，继
续搅拌2h。加入约250g冰，析出固体，过滤，二氯甲烷萃取，食盐水洗
涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到10g化合物1-B。
化合物1-C
100mL反应瓶中加入化合物1-B(1.4g，5.35mmol)、间二苯酚(1.2g，11.0
mmol)和甲基磺酸(8.4mL)，加热至70℃反应2h。反应完毕，用二氯甲烷稀
释，饱和碳酸氢钠洗涤，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，
柱层析得到1.3g产品即化合物1-C，收率68％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，
2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.53(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4
Hz，1H)，5.69(s，1H)，3.64(s，1H)，1.49(s，3H)，1.28(s，3H).
化合物1-D
化合物1-C(1.3g，3.18mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，冰浴条件下加
入四氢铝锂(48mg，2.1mmol)，室温搅拌20min。反应用冰水淬灭，加入
1M盐酸(20mL)，乙酸乙酯(80mL)萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，
减压浓缩至干，得到化合物1-D粗品1.3g。
化合物1-E
化合物1-D(1.3g，3.17mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，冰盐浴冷却下
加入三乙胺(1.28g，12.7mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(Tf2O，2.2g，7.93
mmol)，室温反应过夜。二氯甲烷(30mL)稀释，水洗，碳酸钠洗，食盐水
洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱色谱纯化得到420mg化合物1-E。
化合物1-F
化合物1-E(350mg，0.5mmol)、醋酸钾(245mg，2.5mmol)、双联频哪醇
硼酸酯(306mg，2.0mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2，
29mg，0.04mmol)及二氧六环(5mL)的混合物，脱气，在氮气下80℃反应
过夜。减压浓缩至干，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)混合溶剂(20mL)，搅拌10
分钟后过滤，母液减压浓缩至干制备薄层色谱纯化得到170mg化合物1-F。
化合物1
100mL反应瓶中加入化合物1-F(170mg，0.5mmol)、碳酸钾(289mg，2
mmol)的水(1mL)溶液、原料B1(![]()
420mg，1mmol)、
[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(29mg，0.04mmol)及二氧六环(5mL)。
混合物脱气，在氮气下80℃反应过夜。减压浓缩至干，制备薄层色谱纯化(二
氯甲烷/甲醇/丙酮＝70/2/30)得化合物1(71mg)。
化合物1(HCl盐)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.2-15.4(brs，4H)，
8.09(brs，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50-7.65(m，3H)，7.30-7.44(m，4H)，
6.61(s，1H)，5.13(m，2H)，4.10-4.20(m，2H)，3.82-4.00(m，4H)，3.56(s，6H)，
2.36-2.44(m，2H)，1.90-2.20(m，8H)，1.55(s，6H)，0.83(dd，J＝6.4，2.0Hz，6H)，
0.79(d，J＝6.4Hz，6H)；
ESI-LC/MS：m/z822.5(M+H).
实施例2化合物2的合成
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100mL反应瓶中加入6-羟基-4，4-二甲基苯并二氢吡喃-2-酮(3.4g，
17.47mmol)，在0℃下加入咪唑(1.42g，20.96mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷
(3.15g，20.96mmol)，室温下搅拌过夜。用1M盐酸淬灭，二氯甲烷萃取，
食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙
酯＝50/1)纯化得到浅黄色固体化合物2-A(4.1g)。
化合物2-B
100mL反应瓶中加入化合物2-A(1.58g，5.16mmol)和四氢呋喃(15.6
mL)，0℃下加入2M二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)的四氢呋喃溶液(3.09
mL)，搅拌25min后，加入N-双三氟甲磺酰基苯胺(2.02g，5.67mmol)，室
温搅拌2h。减压浓缩至干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化得1.95
g无色油状化合物2-B。
化合物2-C
50mL反应瓶中加入化合物2-B(603mg，1.37mmol)、碳酸钾(475mg，
3.45mmol)水溶液(3mL)、原料B2(![]()
570mg.1.14
mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(41mg，0.06mmol)、氯化锂(145
mg，3.45mmol)及二氧六环(15mL)。反应混合物脱气，在氮气下100℃反
应2h。减压浓缩至干，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～50/1)得化合物2-C
(500mg)。
化合物2-D
50mL反应瓶中加入化合物2-C(570mg，0.881mmol)、四氢呋喃(10
mL)及四丁基氟化铵(555mg，1.76mmol)，然后室温搅拌2h。二氯甲烷稀释，
食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇
＝100/1～30/1)纯化得375mg化合物2-D。
化合物2-E
50mL反应瓶中加入化合物2-D(300mg，0.54mmol)、二氯甲烷(9mL)
及三乙胺(276mg，2.7mmol)，0℃下滴加三氟甲磺酸酐(390mg，1.38
mmol)，室温搅拌1.5h。加入4.2mL的1N氢氧化钠水溶液及8mL甲醇，
搅拌30min，二氯甲烷稀释，水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓
缩得化合物2-E(330mg)。
化合物2-F
方法同化合物1-F的合成，不同之处在于用化合物2-E(200mg，0.355
mmol)代替化合物1-E，得到化合物2-F(220mg)。
化合物2
方法同化合物1的合成，不同之处在于用化合物2-F(220mg，0.355
mmol)代替化合物1-F，得到80mg化合物2。
化合物2(HCl盐)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.04-15.06(m，4
H)，8.11(s，1H)，8.04(s，1H)，8.00-8.03(s，1H)，7.88-7.96(m，4H)，7.68(dd，J
＝8.8，1.6Hz，1H)，7.26-7.36(m，3H)，5.85(s，1H)，510-5.20(m，2H)，4.10-4.20
(m，2H)，3.82-4.00(m，4H)，3.56-3.67(m，6H)，2.36-2.44(m，2H)，2.00-2.20
(m，8H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，6H))，0.78(d，J＝6.4Hz，6H)；
ESI-LC/MS：m/z925.6(M+H).
实施例3化合物3的合成
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方法同化合物1-F的合成，不同之处在于用7-溴-3-(4-溴苯基)苯并吡喃
-2-酮(150mg，0.3947mmol)代替化合物1-E，得到化合物3-A(95mg)。
ESI-LC/MS：m/z474(M)。
化合物3
方法同化合物1的合成，不同之处在于用化合物3-A(95mg，0.200mol)
代替化合物1-F，得到化合物3(50mg)。
化合物3(HCl盐)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.1(brs，2H)，14.85
(brs，2H)，8.40(s，1H)，8.25(brs，1H)，8.18(s，1H)，7.90～8.00(m，7H)，7.33(dd，
J＝8.0，8.0Hz，2H)，5.17(t，J＝6.8Hz，2H)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，3.83～4.00
(m，4H)，3.57(s，6H)；2.33～2.43(m，2H)，2.12～2.22(m，4H)，1.98～2.10(m，
4H)，0.751～0.864(m，12H)；
ESI-LC/MS：m/z807(M+1).
实施例4化合物4的合成
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在0℃下将氢化钠(2.468g，61.7mmol)加入对溴苯乙酸乙酯(10g，41.1
mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中，搅拌30分钟，加入碳酸二乙酯(9.71g，
82.2mmol)，升到室温过夜，倒入冷的2N盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相
无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化得
到无色油状物即化合物4-A(12.5g，收率：96％)。
化合物4-B
将化合物4-A(4g，12.7mmol)、间溴苯酚(2.196g，12.7mmol)和二苯醚
(30mL)加入到单口瓶中，加热到250℃搅拌1小时，常压蒸去二苯醚，升
温至290℃，搅拌3小时，冷却至室温，加入甲苯，过滤，滤饼用石油醚洗
涤，干燥得到化合物4-B(2.1g，42％)。
化合物4-C
将化合物4-B(2g，5mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，冰浴下
加入氢化钠(303mg，7.6mmol)，搅拌30分钟，加入碘甲烷(1.08g，7.6
mmol)，加热到60℃反应5小时，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用
水洗，干燥后浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化得到黄色
固体化合物4-C(630mg，收率31％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，
7.67-7.65(dt，J＝2.0，8.8Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.42-7.40
(dt，J＝2.0，8.8Hz，，2H)，3.56(s，3H)。
化合物4-D
方法同化合物1-F的合成，不同之处在于用化合物4-C(500mg，1.2
mmol)代替化合物1-E，得到黄色粗产物即化合物4-D(700mg)。
化合物4
方法同化合物1的合成，不同之处在于用化合物4-D(700mg，1.2mmol)
代替化合物1-F，得到化合物4(130mg)。
化合物4(盐酸盐)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，8.12(s，
1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(dd，J
＝8.0，1.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29-7.33(m，2H)，5.15-5.17(m，2H)，
4.10-4.14(t，J＝8.0Hz，2H)，3.85-3.90(m，4H)，3.63(s，3H)，3.39(s，6H)，
2.34-2.45(m，2H)，1.95-2.22(m，8H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，
3H)，0.78(d，J＝6.8Hz，6H).
ESI-LC/MSm/z：419.4(M/2+H).
实施例5化合物5的合成
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将Mg(179mg，7.36mmol)和四氢呋喃(30mL)加入到干燥的反应瓶中，
氮气保护下，加入1，4-二溴丁烷(0.795g，3.68mmol)和催化量的碘，加热回
流3小时至镁屑基本消失。7-溴-3-(4-溴苯基)-苯并吡喃-2-酮(1g，2.63mmol)
溶解在四氢呋喃(20mL)中，冰浴下缓慢加入上述制备的格式试剂中，加完
后升至室温，反应3小时，反应液到入冰的饱和氯化铵中，乙酸乙酯萃取，
无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到
化合物5-A(500mg，收率：43％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，7.54-7.49(m，3H)，7.41(d，
J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，
6.23(s，1H)，4.94(s，1H)，1.58-1.56(m，4H)，1.36-1.31(m，4H).
化合物5-B
将化合物5-A(800mg，1.8mmol)和醋酸(10mL)加入到单口瓶中，回
流3小时，反应液冷却到室温，倒入水中，过滤，滤饼乙酸乙酯溶解，乙
酸乙酯相饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，
硅胶柱层析纯化得到白色固体化合物5-B(270mg，收率36％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.8(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，
2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.03(d，J＝
1.6Hz，1H)，6.54(s，1H)，2.05-2.01(m，2H)，1.83-1.76(m，4H)，1.71-1.64(m，
2H).
化合物5-C
方法同化合物1-F的合成，不同之处在于用化合物5-B代替化合物1-E，
得到化合物5-C。ESI-LC/MS：m/z515(M+1)。
化合物5
方法同化合物1的合成，不同之处在于用化合物5-C代替化合物1-F，
得到化合物5。ESI-LC/MS：m/z847(M+1)。
化合物6～17的合成
原料Bi(其中i＝1、2、3....)可从市场上购得，也可根据下列文献合成
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以实施例1合成出的化合物![]()
或实施例2合成出的化
合物![]()
作为原料A，并选择相应的原料Bi，根据合成流程一
或合成流程三，可制备得到表1所示的目标化合物。
表1化合物6～17
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效果实施例HCV复制子细胞抑制活性
按照文献(Science.1999Jul2；285(5424)：110-3以及J.Virol.2003，Mar；
77(5)：3007-19)中所述方法，运用HCV基因型GT1b复制子细胞系统(稳
定转染HCV1b复制子的Huh7细胞)对化合物1～5进行HCV1b复制子的
抑制活性检测。
HCV复制子转染细胞：HCV复制子(野生型1b)转染的Huh7.5.1细
胞。将转染细胞接种于96孔板中，8000细胞每孔，在37℃、5％CO2培养
24小时。
样品处理：在HCV复制子转染的Huh7.5.1细胞中加入不同浓度的化合
物1～5样品，每个浓度设二复孔，并设无样品对照孔。受试样品从受试最
高浓度开始，用POD810全自动微孔板预处理系统加不同浓度化合物至细
胞中；3倍稀释10个浓度；继续培养72小时。
化合物的活性及细胞毒性测定：
加入CellTiter-fluor(Promega)测定荧光信号，获得的数据(RFU)
用GraphPadPrism软件计算化合物的EC50。
化合物1～5都表现出抑制HCVGT1b基因型的活性，其中化合物1～5
的EC50值见表1。
表1化合物1～5对HCV1b基因型复制子的EC50值
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其中，A表示EC50≤0.010nM；B表示0.010nM＜EC50≤10nM。