用于治疗精神障碍的稠合的三环衍生物.pdf

式(I)的化合物，其中R1、R2、X、A、Y、B、Z1、Q、p、r和s如说明书中定义，尤其可用于治疗精神障碍、抑郁症、焦虑障碍和性功能障碍。

1.式(I)的化合物或其可药用盐其中----独立地表示单键或者双键；环Q为咪唑、三唑或者四唑；B为C(R)(R)或者C(R)，其中当连接B和Y的键为单键的时候，B为C(R)(R)，并且当连接B和Y的键为双键的时候，B为C(R)；Y为C(R)、C(R)(R)或者O，其中当连接B和Y的键为单键的时候，Y为C(R)(R)或者O，并且当连接B和Y的键为双键的时候，Y为C(R)；Z为-CH-、-(CH)-、-(CH)-或者-CHCH(CH)-，其中连接基Z的左手侧连接至氮原子；X为C(R)、N或者C；其中当连接至X的虚线键为单键的时候，X为C(R)或者N，并且当连接至X的虚线键为双键的时候，X为C；A为喹啉基或者喹唑啉基，任一基团任选地被1-4个取代基取代，所述的取代基可相同或者不同，并选自卤素、氰基、C烷基、卤代C烷基、-C(O)N(R)(R)、-C(O)R；其中当存在的时候，各R独立地为卤素、C烷基或者卤代C烷基；各R为氢或者甲基；各R为氢、氰基、C烷基、卤代C烷基、＝O、-C(O)N(R)(R)、-C(O)N(R)C烷氧基、-C(NOR)R、-N(R)C(O)(R)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NHNHC(O)R或者芳基；其中所述芳基选自：苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、二唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、噻嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂基和萘基，并且所述芳基部分任选地被1、2或者3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C烷基和卤代C烷基；R和R独立地为氢；C烷基；C环烷基；C环烷基C烷基；或者其中R和R连接至相同的氮原子，与氮原子一起，它们形成任选地包含一个另外的O、N或者S环原子的4-、5-、6-或者7-员环；R为C烷基；R为氢、C环烷基C烷基、C环烷基或者C烷基；R和R独立地为氢或者C烷基；p为0、1或者2；r为0、1、2或者3；以及s为0、1、2或者3。 2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中环Q为咪唑或者三唑。 3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中环Q为咪唑。 4.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中环Q为1，2，3-三唑或者1，3，4-三唑。 5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-(CH)-。 6.根据权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐，其中各R为C烷基、-C(O)N(R)(R)或者-C(O)R。 7.根据权利要求5的化合物或其可药用盐，其中各R为C烷基、-C(O)N(R)(R)或者-C(O)R。 8.根据权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐，其中X为C(R)或者N。 9.根据权利要求5的化合物或其可药用盐，其中X为C(R)或者N。 10.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，其中X为C(R)或者N。 11.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中X为C(R)或者N。 12.根据权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐，其中X为CH或者N。 13.根据权利要求5的化合物或其可药用盐，其中X为CH或者N。 14.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，其中X为CH或者N。 15.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中X为CH或者N。 16.根据权利要求8的化合物或其可药用盐，其中X为CH或者N。 17.根据权利要求9的化合物或其可药用盐，其中X为CH或者N。 18.根据权利要求10的化合物或其可药用盐，其中X为CH或者N。 19.根据权利要求11的化合物或其可药用盐，其中X为CH或者N。 20.根据权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 21.根据权利要求5化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 22.根据权利要求6化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 23.根据权利要求7化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 24.根据权利要求8化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 25.根据权利要求9化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 26.根据权利要求10化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 27.根据权利要求11化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 28.根据权利要求12化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 29.根据权利要求13化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 30.根据权利要求14化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 31.根据权利要求15化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 32.根据权利要求16化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 33.根据权利要求17化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 34.根据权利要求18化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 35.根据权利要求19化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为卤素或者C烷基。 36.根据权利要求20的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 37.根据权利要求21的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 38.根据权利要求22的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 39.根据权利要求23的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 40.根据权利要求24的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 41.根据权利要求25的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 42.根据权利要求26的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 43.根据权利要求27的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 44.根据权利要求28的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 45.根据权利要求29的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 46.根据权利要求30的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 47.根据权利要求31的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 48.根据权利要求32的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 49.根据权利要求33的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 50.根据权利要求34的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 51.根据权利要求35的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为氟或者氯。 52.根据权利要求20的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 53.根据权利要求21的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 54.根据权利要求22的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 55.根据权利要求23的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 56.根据权利要求24的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 57.根据权利要求25的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 58.根据权利要求26的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 59.根据权利要求27的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 60.根据权利要求28的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 61.根据权利要求29的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 62.根据权利要求30的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 63.根据权利要求31的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 64.根据权利要求32的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 65.根据权利要求33的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 66.根据权利要求34的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 67.根据权利要求35的化合物或其可药用盐，其中当存在的时候，R为甲基或者乙基。 68.根据权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 69.根据权利要求5的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 70.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 71.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 72.根据权利要求8的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 73.根据权利要求9的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 74.根据权利要求10的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 75.根据权利要求11的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 76.根据权利要求12的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 77.根据权利要求13的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 78.根据权利要求14的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 79.根据权利要求15的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 80.根据权利要求16的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 81.根据权利要求17的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 82.根据权利要求18的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 83.根据权利要求19的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 84.根据权利要求20的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 85.根据权利要求21的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 86.根据权利要求22的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 87.根据权利要求23的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 88.根据权利要求24的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 89.根据权利要求25的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 90.根据权利要求26的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 91.根据权利要求27的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 92.根据权利要求28的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 93.根据权利要求29的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 94.根据权利要求30的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 95.根据权利要求31的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 96.根据权利要求32的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 97.根据权利要求33的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 98.根据权利要求34的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 99.根据权利要求35的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 100.根据权利要求36的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 101.根据权利要求37的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 102.根据权利要求38的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 103.根据权利要求39的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 104.根据权利要求40的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 105.根据权利要求41的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 106.根据权利要求42的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 107.根据权利要求43的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 108.根据权利要求44的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 109.根据权利要求45的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 110.根据权利要求46的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 111.根据权利要求47的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 112.根据权利要求48的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 113.根据权利要求49的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 114.根据权利要求50的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 115.根据权利要求51的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 116.根据权利要求52的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 117.根据权利要求53的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 118.根据权利要求54的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 119.根据权利要求55的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 120.根据权利要求56的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 121.根据权利要求57的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 122.根据权利要求58的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 123.根据权利要求59的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 124.根据权利要求60的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 125.根据权利要求61的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 126.根据权利要求62的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 127.根据权利要求63的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 128.根据权利要求64的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 129.根据权利要求65的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 130.根据权利要求66的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 131.根据权利要求67的化合物或其可药用盐，其中s为1或者2。 132.化合物或其可药用盐，选自下列化合物：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-甲酰胺二盐酸盐；N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-甲酰胺二盐酸盐；6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-(4-吗啉基羰基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪二盐酸盐；N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐；N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐；6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐；6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}四唑并[1，5-a]喹啉二盐酸盐；6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐；6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)咪唑并[1，5-a]喹啉二盐酸盐；6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐；6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐；N，7-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-甲酰胺二盐酸盐；以及7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-甲酰胺二盐酸盐；或其其他的可药用盐或者其游离碱。 133.6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-甲酰胺。 134.6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐。 135.6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐。 136.7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺游离碱。 137.7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐。 138.根据权利要求1-137中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或者预防通过调节5-HT受体介导的疾病或者病症的药物中的用途。 139.根据权利要求138的用途，其中所述的疾病或病症为焦虑或者抑郁症。 140.根据权利要求138的用途，其中所述的疾病或病症是早泄。 141.药物组合物，包括根据权利要求1-137中任一项的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体和/或赋形剂。 142.根据权利要求141的药物组合物，其中赋形剂为稀释剂。



本发明涉及新颖的稠合的三环衍生物、其制备方法、包含这些化合物的药物组合物以及其作为药物的用途，尤其用于治疗精神障碍、抑郁症、焦虑障碍和性功能障碍。

WO2004/046124公开了一系列苯并噁嗪酮化合物，对5-HT1型受体具有亲和力和/或具有血清紧张素重摄取抑制活性。

我们已经确定了对5-HT1型受体具有高亲和力和/或为血清紧张素重摄取抑制剂的新颖的系列化合物。

在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物、其盐或者其前药

其中

----独立地表示单键或者双键；

环Q为5-员杂芳环或者5-员杂环，各基团包含至少一个如式(I)中所示的环-氮原子以及任选地1～3个独立地选自氧、氮和硫的另外的环杂原子；

B为C(R7)(R8)或者C(R7)，其中当连接B和Y的键为单键的时候，B为C(R7)(R8)；并且当连接B和Y的键为双键的时候，B为C(R7)；

Y为C(R7)、C(R7)(R8)、O或者S(O)t，其中当连接B和Y的键为单键的时候，Y为C(R7)(R8)、O或者S(O)t，并且当连接B和Y的键为双键的时候，Y为C(R7)；

Z1为式(A)的连接基

其中

W为-(CH＝CH)-；-C(＝O)-；-C(＝CH2)-；-C(R7)(R8)-；-C(R7)(R8)-S(O)t-；-C(R7)(R8)-O-；或者3至7-员亚环烷基或者3至7-员亚环烯基，任一基团任选地被1～3个相同或者不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基；以及

n和m独立地为0、1或者2；

X为C(R1)、N或者C；其中当连接至X的虚线键为单键的时候，X为C(R1)或者N，并且当连接至X的虚线键为双键的时候，X为C；

A为吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基或者苯并噻吩基，任一基团任选地被1-4个取代基取代，所述的取代基可相同或者不同，并选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-4烷氧基、C2-6链烯基、C3-6炔基、卤代C2-6 链烯基、-C(O)N(R3)(R4)、-C(O)N(R3)C1-6烷氧基、-S(O)2N(R3)(R4)、-N(R3)(R4)、-C(NOR5)R6、-N(R3)C(O)(R6)、-N(R3)S(O)2(R6)、-C(O)R6、C(O)OR7、杂环、芳酰基以及芳基；其中所述的杂环、芳酰基以及芳基部分任选地被1、2或者3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基以及卤代C1-6烷氧基；

其中当存在的时候，各R独立地为卤素、C1-6烷基、氰基、卤代C1-6 烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基、羟基或者三氟甲氧基；

各R1为氢、卤素、C1-6烷基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基、羟基或者C1-6烷氧基C1-6烷基；

各R2为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-4烷氧基、C2-6链烯基、C3-6 炔基、卤代C2-6链烯基、＝O、-C(O)N(R3)(R4)、-C(O)N(R3)C1-6烷氧基、-S(O)2N(R3)(R4)、-N(R3)(R4)、-C(NOR5)R6、-N(R3)C(O)(R6)、 -N(R3)S(O)2(R6)、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NHNHC(O)R6、杂环、芳酰基或者芳基；其中所述的杂环、芳酰基或者芳基部分任选地被1、2或者3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6 烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基以及卤代C1-6烷氧基；

R3和R4独立地为氢；C1-6烷基；芳基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；或者其中R3和R4连接至相同的氮原子，与氮原子一起，它们形成任选地包含一个另外的O、N或者S环原子的4-、5-、6-或者7-员环；

R5为C1-4烷基、C3-7环烷基C1-6烷基或者C3-7环烷基；

R6为氢、卤素、氰基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基或者C1-6 烷基；

R7和R8独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基或者卤代C1-6烷基；

R9和R10独立地为氢、C1-6烷基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基、羟基、卤素或者C1-6烷氧基C1-6烷基；

p为0、1或者2；

r为0、1、2或者3；

s为0、1、2或者3；以及

t为0、1或者2。

术语“5-员杂芳环”指5-员芳香环，包含至少一个环-氮原子并且任选地包含1～3个独立地选自氧、氮和硫的另外的环杂原子。5-员杂芳环的实例为吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噁二唑(oxadadiazole)和四唑。

术语“5-员杂环”指5-员杂环，其为部分地或者完全地饱和的，即非芳香的，包含至少一个环-氮原子并任选地包含1～3个选自氧、氮和硫的另外的环杂原子。所述部分地饱和的环的实例包括噁唑啉、异噁唑啉、咪唑啉、吡咯啉和吡唑啉。所述的完全地饱和的环的实例包括吡咯烷、咪唑烷和噁二唑啉。

术语“杂环″指部分地或者完全地饱和的5或者6-员单环，其中至多5个碳原子被独立地选自O、S和N的杂原子替换。完全地饱和的5或者6-员单环的″杂环″的实例为吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、四氢呋喃、二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、四氢噻吩、二氧六环、四氢-2H-吡喃和二噻烷。部分地饱和的5或者6-员单环的″杂环”的实例为噁唑啉、异噁唑啉、咪唑啉、 吡唑啉、1，2，3，6-四氢吡啶和3，6-二氢-2H-吡喃。

术语″芳基″，无论是单独的或者作为另一种基团的一部分，除非另有说明，用来表示芳香碳环或者杂芳环。芳基的实例为苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噻嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂 基和萘基。

术语“C1-6烷基”，无论是单独的或者作为另一种基团的一部分，指具有1～6个碳原子的烷基(所有的异构形式)，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、仲戊基、正戊基、异戊基、叔戊基以及己基。

术语″卤素″及其缩写“卤”这里用来描述，除非另有说明，选自氟、氯、溴和碘的基团。

术语“卤代C1-6烷基”指具有一或者多个卤素取代基的C1-6烷基，例如CF3。

术语“C1-6烷酰基”指具有1～6个碳原子的烷酰基，如甲酰基(或者“甲酰基”)、乙酰基(或者“乙酰基”)、丙酰基、丁酰基、戊酰基以及己酰基。

术语“C1-6烷氧基”指具有1～6个碳原子的直链或者支链烷氧基(或者“烷氧基”)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基以及己氧基。

术语“3至7员亚环烷基”指具有3至7个碳的亚环烷基，如亚环己基。

术语“3至7员亚环烯基”指具有3至7个碳的亚环烯基，如如亚环己烯基。

术语“C1-6烷硫基”指具有1～6个碳原子的直链或者支链烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、新戊硫基、仲戊硫基、正戊硫基、异戊硫基、叔戊硫基以及己硫基。

术语“芳基C1-6烷氧基”指芳基，其连接有C1-6烷氧基。实例包括苯基甲氧基、苯基乙氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基丙氧基、萘基丙氧基、苯基丁氧基和萘基戊氧基。

术语“C3-7环烷基”指由3至7个碳原子组成的环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷以及环庚烷。

术语“芳酰基”指具有式“芳基-CO”的基团，其中“芳基”如上定义。

术语“C2-6链烯基”指包含一或者多个碳碳双键并具有2～6个碳原子的不饱和的烃基(所有的异构形式)，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基以及己烯基。

术语“C2-6炔基”指包含一或者多个碳碳叁键并具有2～6个碳原子的不饱和的烃基(所有的异构形式)，如丙炔基、次丁基、戊烯炔基(pentenynyl)和次戊基。

在一个实施方案中，环Q为咪唑、三唑(例如1，2，3三唑或者1，3，4-三唑)或者四唑。在其他的实施方案中，环Q为咪唑。

在一个实施方案中，Y为C(R7)、C(R7)(R8)或者O，其中当连接B和Y的键为单键的时候，Y为C(R7)(R8)或者O；并且其中当连接B和Y的键为双键的时候，Y为C(R7)。在其他的实施方案中，当Y为C(R7)、C(R7)(R8)或者O的时候，R7和R8独立地为氢或者C1-6烷基(具体地甲基或者乙基)。在其他的实施方案中，R7和R8为氢。

在一个实施方案中，Z1为-CH2-、-(CH2)2-、-CH2CH(CH3)-(其中连接基Z1的左手侧连接至氮原子)或者-(CH2)3-。在另一个实施方案中，Z1为-(CH2)2-。

在一个实施方案中，X为C(R1)或者N。在其他的实施方案中，当X为C(R1)的时候，R1为氢、卤素或者C1-6烷基(如甲基或者乙基)。在其他的实施方案中，R1为氢或者甲基。在另一个实施方案中，X为N或者CH。

在一个实施方案中，A为喹啉基或者喹唑啉基，任一基团任选地被1-4个取代基取代，所述的取代基可相同或者不同，并选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-4烷氧基、C2-6链烯基、C3-6炔基、卤代C2-6链烯基、-C(O)N(R3)(R4)、-C(O)N(R3)C1-6烷氧基、-S(O)2N(R3)(R4)、-N(R3)(R4)、-C(NOR5)R6、-N(R3)C(O)(R6)、-N(R3)S(O)2(R6)、-C(O)R6、C(O)OR7、杂环、芳酰基以及芳基；其中所述的杂环、芳酰基以及芳基部分任选地被1、2或者3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基以及卤代C1-6烷氧基。在其他的实施方案中，在A上的取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、 C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-C(O)N(R3)(R4)和-C(O)R6。在其他的实施方案中，在A上的取代基选自卤素(如氟或者氯)、C1-6烷基(如甲基、乙基和丙基)、氰基、三氟甲基、C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基或者异丙氧基)和-C(O)R6。在其他的实施方案中，A为喹啉基并且在A上的取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基和-C(O)N(R3)(R4)。在其他的实施方案中，A为5-喹啉基并且在A上的取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6 烷氧基和-C(O)N(R3)(R4)。在其他的实施方案中，A为2-甲基-5-喹啉基。

在一个实施方案中，当存在的时候，R为卤素(如氟或者氯)或者C1-6 烷基(如甲基或者乙基)。

在一个实施方案中，当存在的时候，R1为氢或者C1-6烷基(如甲基或者乙基)。

在一个实施方案中，各R2为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、＝O、-C(O)N(R3)(R4)、-C(O)N(R3)C1-6烷氧基、-S(O)2N(R3)(R4)、-N(R3)(R4)、-C(NOR5)R6、-N(R3)C(O)(R6)、-N(R3)S(O)2(R6)、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NHNHC(O)R6、杂环或者芳基；其中所述的杂环或者芳基部分任选地被1、2或者3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6 烷氧基以及卤代C1-6烷氧基。在其他的实施方案中，各R2为氢、氰基、C1-6烷基、＝O、-C(O)N(R3)(R4)、-C(O)N(R3)C1-6烷氧基、-C(NOR5)R6、-N(R3)C(O)(R6)、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NHNHC(O)R6、杂环或者芳基；其中所述的杂环或者芳基部分任选地被1、2或者3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6 烷氧基以及卤代C1-6烷氧基。在其他的实施方案中，各R2为C1-6烷基、-C(O)N(R3)(R4)或者-C(O)R6。

在一个实施方案中，s为1或者2。

在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其盐或者其前药，其中

----独立地表示单键或者双键；

环Q为咪唑、三唑(例如1，2，3三唑或者1，3，4-三唑)或者四唑；

B为C(R7)(R8)或者C(R7)，其中当连接B和Y的键为单键的时候，B为C(R7)(R8)，并且当连接B和Y的键为双键的时候，B为C(R7)；

Y为C(R7)、C(R7)(R8)或者O，其中当连接B和Y的键为单键的时候，Y为C(R7)(R8)或者O；并且其中当连接B和Y的键为双键的时候，Y为C(R7)；

Z1为-CH2-、-(CH2)2-、-CH2CH(CH3)-(其中连接基Z1的左手侧连接至氮原子)或者-(CH2)3-；

X为C(R1)或者N；

A为喹啉基或者喹唑啉基，任一基团任选地被1-4个取代基取代，所述的取代基可相同或者不同，并选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-4烷氧基、C2-6链烯基、C3-6炔基、卤代C2-6链烯基、-C(O)N(R3)(R4)、-C(O)N(R3)C1-6烷氧基、-S(O)2N(R3)(R4)、-N(R3)(R4)、-C(NOR5)R6-N(R3)C(O)(R6)、-N(R3)S(O)2(R6)、-C(O)R6、C(O)OR7、杂环、芳酰基以及芳基；其中所述的杂环、芳酰基以及芳基部分任选地被1、2或者3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基以及卤代C1-6烷氧基；

当存在的时候，R为卤素(如氟或者氯)或者C1-6烷基(如甲基或者乙基)。

当存在的时候，R1为氢或者C1-6烷基(如甲基或者乙基)；

各R2为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、＝O、-C(O)N(R3)(R4)、-C(O)N(R3)C1-6烷氧基、-S(O)2N(R3)(R4)、-N(R3)(R4)、-C(NOR5)R6、-N(R3)C(O)(R6)、-N(R3)S(O)2(R6)、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NHNHC(O)R6、杂环或者芳基；其中所述的杂环或者芳基部分任选地被1、2或者3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；

R3和R4独立地为氢；C1-6烷基；芳基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；或者其中R3和R4连接至相同的氮原子，与氮原子一起，它们形成任选地包含一个另外的O、N或者S环原子的4-、5-、6-或者7-员环；

R5为C1-4烷基、C3-7环烷基C1-6烷基或者C3-7环烷基；

R6为氢、卤素、氰基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基或者C1-6烷基；

R7和R8独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基或者卤代C1-6烷基；

R9和R10独立地为氢、C1-6烷基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基、羟基、卤素或者C1-6烷氧基C1-6烷基；

p为0、1或者2；

r为0、1、2或者3；

s为0、1或者2；以及

t为0、1或者2。

在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其盐或者其前药，其中

----独立地表示单键或者双键；

环Q为咪唑、三唑(例如1，2，3三唑或者1，3，4-三唑)或者四唑；

B为C(R7)(R8)或者C(R7)，其中当连接B和Y的键为单键的时候，B为C(R7)(R8)，并且当连接B和Y的键为双键的时候，B为C(R7)；

Y为C(R7)、C(R7)(R8)或者O，其中当连接B和Y的键为单键的时候，Y为C(R7)(R8)或者O；并且其中连接B和Y的键为双键的时候，Y为C(R7)；

Z1为-(CH2)2-；

X为CH或者N；

A为喹啉基或者喹唑啉基，任一基团任选地被1-4个取代基取代，所述的取代基可相同或者不同，并选自卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-C(O)N(R3)(R4)和-C(O)R6；

当存在的时候，R为卤素(如氟或者氯)或者C1-6烷基(如甲基或者乙基)。

当存在的时候，R1为氢或者C1-6烷基(如甲基或者乙基)；

各R2为氢、氰基、C1-6烷基、＝O、-C(O)N(R3)(R4)、-C(O)N(R3)C1-6烷氧基、-C(NOR5)R6、-N(R3)C(O)(R6)、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NHNHC(O)R6、杂环或者芳基；其中所述的杂环或者芳基部分任选地被1、2或者3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基以及卤代C1-6烷氧基；

R3和R4独立地为氢；C1-6烷基；芳基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；或者其中R3和R4连接至相同的氮原子，与氮原子一起，它们形成任选地包含一个另外的O、N或者S环原子的4-、5-、6-或者7-员环；

R5为C1-4烷基、C3-7环烷基C1-6烷基或者C3-7环烷基；

R6为氢、卤素、氰基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基或者C1-6 烷基；

R7和R8独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基或者卤代C1-6烷基；

p为0、1或者2；

r为0、1、2或者3；以及

s为0、1或者2。

在一个实施方案中，式(I)的化合物选自下列化合物：

6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例14)；

N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例15)；

6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-(4-吗啉基羰基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(实施例24)；

N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例83)；

N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例89)；

6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例91)；

6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}四唑并[1，5-a]喹啉二盐酸盐(实施例94)；

6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(实施例97)；

6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)咪唑并[1，5-a]喹啉二盐酸盐(实施例105)；

6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例109)；

6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例122)；

N，7-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例124)；以及

7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例125)；

或其可药用盐或者游离碱。

在另一个实施方案中，化合物为6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例14)。

在另一个实施方案中，化合物为6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c ][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(实施例14游离碱)。

在另一个实施方案中，化合物为6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例91)。

在另一个实施方案中，化合物为6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例109)。

根据另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或者其可药用盐：

其中

A为吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基或者苯并噻吩基，各基团任选地被1-4个取代基取代，所述的取代基可相同或者不同，并且所述的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7 环烷基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-4烷氧基、C1-6 链烯基、C3-6炔基、卤代C1-6链烯基、C(O)N(R3)(R4)、C(O)N(R3)C1-6 烷氧基、S(O)2N(R3)(R4)、N(R3)(R4)；C(NOR5)R6、N(R3)C(O)(R4)、N(R3)S(O)2(R4)、C(O)R7、C(O)OR7、杂环基、芳酰基或者芳基，其中所述的芳酰基或者杂环成分任选地被1、2或者3个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；

B为C(R7)(R8)或者C(R7)；

X为C(R1)、N或者C；

Y为C(R7)、C(R7)(R8)、O或者S(O)t；

Z1为下式基团

其中n和m独立地为0、1或者2，并且W为3至7员亚环烷基或者3至7员亚环烯基，各基团任选地被1～3个相同或者不同的取代基取代，并且所述的取代基选自卤素羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6 烷酰基或者C1-6烷氧基，或者W为-(CH＝CH)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(R7)(R8)-、C(R7)(R8)-S(O)t-或者-C(R7)(R8)-O-；

环Q为5员杂芳环或者5员杂环，包含至少一个氮并任选地包含1～3个选自氧、氮和硫的另外的杂原子；

----独立地表示单键或者双键，条件是当：

(a)X为N或者C(R1)的时候，连接至X的键----为单键，

(b)Y为C(R2)(R3)、N(R2)、O或者S(O)t的时候，连接至Y的键----为单键；

R独立地为卤素、C1-6烷基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基、羟基或者三氟甲氧基；

R1(a)为氢、C1-6烷基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基、羟基或者C1-6烷氧基C1-6烷基；

R2为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7 环烷基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-4烷氧基、C1-6链烯基、C3-6炔基、卤代C1-6链烯基、＝O、C(O)N(R3)(R4)、C(O)N(R3)C1-6 烷氧基、S(O)2N(R3)(R4)、N(R3)(R4)；C(NOR5)R6、N(R3)C(O)(R4)、N(R3)S(O)2(R4)、C(O)R7、C(O)OR7、杂环基、芳酰基或者芳基，其中所述的芳酰基或者杂环成分任选地被1、2或者3个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；

R3和R4独立地为氢、C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基或者与氮一起NR3R4形成4-、5-、6-或者7-员氮杂环基，在氮杂环中任选地包含一个另外的O、N或者S原子并具有3-8个碳原子(包括在氮杂环的任选的取代基中包含的碳原子)；

R5为C1-4烷基、C3-7环烷基C1-6烷基或者C3-7环烷基；

R6为氢、卤素、氰基、C3-7环烷基C1-6烷基或者C3-7环烷基或者C1-6烷基；

R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或者卤代C1-6烷基；

R9和R10独立地为氢、C1-6烷基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基、羟基、卤素或者C1-6烷氧基C1-6烷基；

p为0、1或者2；

r为1、2或者3；

s为1、2或者3；

t为0、1或者2。

为了避免疑惑，除非另有说明，术语取代的指被一个或者多个定义的基团取代。在当基团可以选自许多选择性的基团的情形下，选择的基团可相同或者不同。

为了避免疑惑，术语独立地指当多于一个取代基选自许多可能的取代基时，那些取代基可相同或者不同。

式(I)的化合物可以形成酸加成盐或者碱加成盐。应该意识到用于医学的盐应该是可药用的。合适的可药用盐对本领域的普通技术人员是显而易见的并且包括在Berge等，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中描述的那些。其中式(I)的化合物包含碱性中心的时候，它们可以与合适的无机或者有机酸形成酸加成盐。合适的无机酸的实例为氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、氢碘酸、偏磷酸，或者磷酸。合适的有机酸的实例为琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、三氟乙酸、苹果酸、乳酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、樟脑磺酸、isothionic、粘酸、龙胆酸、异烟酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(pamoic)，乙烷磺酸、泛酸、硬脂酸、sulfinilic、海藻酸、半乳糖醛酸以及芳基磺酸(例如苯磺酸、p-甲苯磺酸、甲烷磺酸或者萘磺酸)。其中式(I)的化合物包含酸性中心的时候，它们能够与碱金属、碱土金属以及合适的有机碱形成碱加成盐。合适的有机碱的实例为N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)，赖氨酸以及普鲁卡因。一些式(I)的化合物可以与少于一当量的、一当量的或者多于一当量的酸形成酸加成盐(例如二盐酸盐)。式(I)的化合物的 盐包括所有可能的化学计量以及非计量的形式。具有非药理接受的阴离子或者阳离子的盐在本发明的范围之内，由于它们可以用作制备生理可接受盐的中间体和/或用于非治疗性领域，例如，在体外的情形。在一个实施方案中，所述的盐为生理可接受盐。

本领域的普通技术人员应该意识到一些式(I)的化合物的保护的衍生物，式(I)的化合物可以在最终的脱保护阶段制备，可能不具有所述的药理活性，但是在一些情形下，可以给药并且然后在体内代谢形成具有药理活性的本发明的化合物。所述的衍生物因此被描述为“前药”。此外，一些式(I)的化合物可以充当其他的式(I)的化合物的前药。式(I)的化合物的所有保护的衍生物以及前药包括在本发明的范围之内。本发明化合物的合适的前药的实例为记载在Drugs of Today，Volume 19，Number 9，1983，pp 499-538以及Topics inChemistry，Chapter 31，pp 306-316以及“Design of Prodrugs”by H.Bundgaard，Elsevier，1985，Chapter 1(文献的公开这里引入作为参考)中。本领域的普通技术人员还将意识到，一些成分，本领域的普通技术人员公知的“前成分(pro-moieties)”，例如如H.Bundgaard in“Design of Prodrugs”(其公开这里引入作为参考)中记载的，可放置在适当的官能团上，当本发明的化合物中存在所述的官能团的时候。在一个实施方案中，本发明的化合物的前药包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮-化合物、磷酰胺、苷、醚、缩醛以及缩酮。

在下文中，在本发明任何一方面中定义的式(I)的化合物，其盐及其前药(除了在化学方法中的中间体化合物)称为″本发明的化合物″。

本发明的化合物可以制备成为晶体或者非晶体的形式。如果为晶体，其可以为水合物或者溶剂合物的形式。本发明在其范围之内包括化学计量的水合物或者溶剂合物以及包含可变量的水和/或溶剂的化合物。

本发明的化合物还可以以多种多晶型的形式存在。

本发明的一些化合物能够以立体异构体的形式存在(例如几何或者(“顺-反式”)异构体、非对映立体异构体和对映体)，并且本发明延伸至这些立体异构体形式的各单体并且延伸至其混合物包括外消旋体。不同立体异构体形式可以利用化学领域的普通技术人员公知的方法进行分离，或者任何给定的异构体可以通过立体特异性或者不对称合成的方法制备得到。

本发明还延伸至任何互变异构体形式及其混合物。本发明在其范围之 内包括所有这些的异构体，包括混合物。

本发明还包括本发明的化合物所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有不同于自然界上常见的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替换的化合物。可掺入到本发明的化合物中的同位素的实例分别地包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。一些同位素标记的本发明的化合物，例如那些其中掺入了放射活性同位素如3H、14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布分析。氚代，即3H，以及碳-14，即，14C，同位素是特别优选的，由于易于制备以及检测。此外，用重的同位素如氘即2H，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗优势，例如增加的体内半衰期或下降的剂量需求，并因此，在一些情形下很有利。同位素标记的本发明地化合物一般可利用常规的步骤，例如利用举例的方法或者利用在下述实施例以及描述中记载的制备方法进行，利用适当的同位素标记的合适的试剂。

在整个说明书中，通式用罗马数字(I)，(II)，(III)，(IV)等标示。这些通式的子集定义为(Ia)，(Ib)，(Ic)等....(IVa)，(IVb)，(IVc)等。

式(Ia)的化合物，即通式(I)的化合物：其中Z1为-CH(R7)-[CH(R9)]m-(其中m为0、1或者2)，可以根据反应流程1进行制备。式(II)的化合物与式(III)的化合物在合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应。反应通常在非质子溶剂(如醚，例如四氢呋喃，卤代烃，例如1，2二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或者乙腈)在室温下进行。

流程1

许多式(III)的化合物是已知的(参见公开的国际专利申请WO2004/046124)或者可以利用在WO2004/046124中记载的那些类似的步骤制备得到。其他的式(III)的化合物可以利用在描述47、116、142、143、146、150、151和163中记载的那些类似的步骤制备得到。

式(II)的化合物可以根据反应流程2利用氧化裂解式(IV)的化合物制备得到。氧化裂解可以利用催化量的四氧化锇在含水的四氢呋喃中进行，然后加入高碘酸钠在室温反应。替代性的方法包括利用臭氧进行臭氧分解然后利用合适的还原剂(如二甲硫)处理。

流程2

式(IVa)的化合物可以从式(V)的化合物制备得到，通过与氯代磷酸二乙基酯在碱存在下(例如叔丁醇钾)在低温(如120℃)反应，然后加入异氰基乙酸C1-6烷基酯以及碱(例如叔丁醇钾)(参见反应流程3)。该反应可方便地在非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中进行。

流程3

式(IVb)的化合物可以根据反应流程4进行制备。式(V)的化合物用合适 的碱(例如氢化钠)在合适的溶剂(例如DMF)中处理，然后利用R2C(O)CHR2Cl在冷却下(例如0℃)处理得到式(VI)的化合物。将式(VI)的化合物用乙酸铵在乙酸中在微波辐照下处理得到式(IVb)的化合物。

流程4

式(IVc)的化合物可以根据反应流程5进行制备。式(V)的化合物与劳尔森试剂(Lawesson’s reagent)在甲苯中在升高的温度(例如甲苯/回流)下反应得到式(VIIa)的化合物。式(VIIa)化合物利用碘甲烷在丙酮中在合适的碱(例如氢氧化钾)存在下处理，然后利用氨基乙醛二甲基缩醛在干燥的乙醇中处理得到式(VIII)的化合物。在酸性条件下(例如在浓的氢氯酸的甲醇溶液)环化得到式(IVc)的化合物。

流程5

式(IVd)的化合物可以从式(VII)的化合物根据反应流程6制备得到。用肼单水合物在乙醇中在升高的温度下(例如80℃)处理(VII)然后用(MeO)3R2 在微波辐照下处理得到式(IVd)的化合物。

流程6

式(IVe)的化合物可以根据反应流程7进行制备。式(VII)的化合物用羟基胺盐酸盐和乙酸钠在干燥的乙醇中处理得到式(IX)的化合物。然后将式(IX)的化合物用羰基二咪唑在干燥的四氢呋喃中处理得到式(IVe)的化合物。

流程7

式(IVf)的化合物可以根据反应流程8通过式(X)的化合物的分子内1，3-偶极环加成反应制备得到。该反应方便地在有机溶剂(例如甲苯)中进行。

流程8

式(X)的化合物可以利用那些在描述2、37、38和39中记载的类似步骤进行制备。

式(IVg)的化合物可以根据反应流程9从式(VIIa)的化合物制备得到。典型的反应条件记载在下文的描述19、131、133和135中。

流程9

式(IVh)的化合物可以根据反应流程10从式(XI)的化合物制备得到。典型的反应条件记载在下文的描述87、88、89、90、107和108中。

流程10

式(IVi)的化合物可以根据反应流程11从式(XI)的化合物制备得到。典型的反应条件记载在描述88和92中。

流程11

式(IVj)的化合物可以根据反应流程12从式(XI)的化合物制备得到。典型的反应条件记载在描述88、94、95和96中。

流程12

式(IVk)的化合物可以根据反应流程13从式(XI)的化合物制备得到。典型的反应条件记载在描述101、102和103中。

流程13

式(XI)的化合物可以根据针对描述88记载的类似的步骤进行制备。

式(V)的化合物(参见反应流程3、4和5)可以根据反应流程14从式(XII) 的化合物制备得到。典型的反应条件包括在铁粉以及氯化铵存在下加热式(XII)的化合物。该反应通常在溶剂或者溶剂的混合物中在60-100℃的温度范围之内进行。合适的溶剂包括水以及醇的混合物(例如甲醇或者乙醇)。

流程14

式(Va)的化合物可以根据反应流程15进行制备。第一步的典型的反应条件为与BrCH(R7)C(＝O)NH2在合适的碱(如碳酸钾)存在下在合适的溶剂(如丙酮)中反应。第二步的典型条件为在碘化酮以及N，N-二甲基乙二胺以及合适的碱(如碳酸钾)存在下在合适的溶剂(如NMP)中在升高的温度(如150℃)下反应。

流程15

式(Vb)的化合物可以根据反应流程16从式XIII的化合物进行制备。典型的反应条件记载在描述71和72中。

流程16

式(XIII)的化合物是商业可得到的或者可以利用化学领域的普通技术人员公开的步骤从易得到的起始物质制备得到。

式(XIIa)的化合物可以根据反应流程17进行制备，通过将式(XIV)的化合物与合适的碱(如氢化钠)反应，然后用式(Hal)-CH2-C(O)O-C1-4烷基的化合物处理，其中Hal为卤素(如溴)。

流程17

其中m为1的式(XIV)的化合物，可以利用针对描述1和2记载的类似的步骤进行制备。

通式(I)的化合物可以根据反应流程18进行制备，其中式(XV)的化合物(其中Hal为卤素如氯、溴)与式(III)的化合物反应。反应条件包括在碱(例如碳酸钠或者碳酸钾)存在下，并任选地使用催化剂如碘化钠在合适的溶剂(如1-甲基2-吡咯烷酮或者甲基异丁基酮)中加热。

流程18

式(Ib)的化合物，即其中Y为O或者-CH2-并且B为-CH2-的式(I)的化合物，可以根据反应流程19从式(XVI)的化合物制备得到。式(XVI)的化合物可以在类似于针对反应流程3和4描述的条件下反应得到式(Ib)的化合物。

流程19

式(XVI)的化合物可以根据反应流程20通过将式(III)的化合物与式(XVII)的化合物反应制备得到。反应条件如反应流程18。

流程20

应该意识到式(I)或者(IV)的化合物可以转化为其他的式(I)或者(IV)的化合物，利用本领域普通技术人员公知的合成方法。所述转化的实例为：

a)其中一个或者多个R2为CO2H的式(I)或者(IV)的化合物，可以通过水解其中R2为CO2R7的相应的化合物制备得到。典型地，水解在碱例如(氢氧化钠)存在下在甲醇水溶液中在高温和/或利用微波进行。

b)其中R2为C(O)N(R3)(R4)的式(I)或者(IV)的化合物，可以通过将其中R2为合适的活化的羧基的相应的化合物与式NH(R3)(R4)的化合物反应制备得到。合适的活化的羧基包括酰卤、混合酸酐、活化酯(如硫代酯)或者在羧基以及偶联剂(如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)之间形成的衍生物。典型的反应在室温以及非质子溶剂如烃溶剂、卤代烃(如二氯甲烷)或者醚溶剂(如四氢呋喃)中在合适的碱(如二异丙基乙基胺或者二甲基胺)存在下进行。

c)其中R2为-C(O)N(C1-6烷基)OC1-6烷基的式(I)或者(IV)的化合物，可以通过将其中R2为-CO2R7的相应的化合物与三甲基铝和N，O-二C1-6 烷基羟基胺盐酸盐在室温下反应制备得到。

d)其中R2为-C(O)R6的式(I)或者(IV)的化合物，可以将其中R2为-C(O)N(C1-6烷基)OC1-6烷基的相应的化合物与适当的格林雅试剂(Grignard reagent)在有机溶剂中在低温下反应制备得到。

e)其中R2为3-甲基-5-异噁唑基的式(I)或者(IV)的化合物，可以利用两步制备得到，首先将其中R2为-C(O)R6的相应的化合物与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛在升高的温度(如150℃)下反应，然后用羟基胺盐酸盐在合适的溶剂(如乙醇)中在升高的温度(如150℃)下处理。

f)其中R2为3-甲基-1H-吡唑-5-基的式(I)或者(IV)的化合物，可以利用 两步制备得到，首先将其中R2为-C(O)R6的相应的化合物与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛在升高的温度(如150℃)下反应，然后用肼一水合物在合适的溶剂(如乙醇)中在升高的温度(如150℃)下处理。

g)其中R2为氰基的式(I)或者(IV)的化合物，可以通过将相应的其中R2 为-C(O)NH2的化合物与三氟乙酸酐在有机碱(例如吡啶)存在下反应制备得到。该反应方便地在非质子溶剂如四氢呋喃中在0℃进行。

h)其中R2为氢的式(I)或者(IV)的化合物，可以通过将其中R2为CO2H的式(I)或者(IV)的化合物进行脱羧基反应制备得到，该反应可以在有机溶剂(如卤代芳香烃)中加热进行。

i)其中R2为3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基的式(I)或者(IV)的化合物，可以通过将相应的其中R2为CO2R7的式(I)或者(IV)的化合物，与甲基羧酰胺肟在合适的碱(如氢化钠)存在下反应制备得到。

j)其中R2为-C(＝NOMe)R6的式(I)或者(IV)的化合物，可以两步反应制备得到，将相应的其中R2为-C(O)R6的式(I)或者(IV)的化合物，与甲氧基胺盐酸盐在合适的溶剂(如乙醇)中在升高的温度反应。

k)其中R2为-C(O)NH-NHC(O)Me的式(I)或者(IV)的化合物，可以通过将相应的其中R2为CO2R7的式(I)或者(IV)的化合物与乙酰肼在合适的溶剂(如DCM)中在低温(如0℃)反应进行制备。

l)其中R2为5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基的式(I)或者(IV)的化合物，可以通过将相应的其中R2为-C(O)NH-NHC(O)Me(参见k)的式(I)或者(IV)的化合物与三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)在合适的溶剂(如吡啶)中在低温(如0℃)中反应制备。

m)其中R2为1，3-噁唑-5-基的式(I)或者(IV)的化合物，可以分两步从相应的其中R2为CO2R7的式(I)或者(IV)的化合物制备得到。在第一个步骤中，利用氢化铝锂在低温(如0℃)在合适的溶剂(如THF)中将酯还原成醛。在第二步骤中，该醛用p-甲苯磺酰基甲基异氰化物处理。

本领域的普通技术人员应该意识到在一些上述步骤中间，必须保护一些反应性取代基。可以使用标准的保护以及脱保护技术，如在Greene T.W.Protective groups in organic synthesis，New York，Wiley(1981)中记载的那些。例如，伯胺可以保护成为邻苯二甲酰亚胺、苄基、叔丁基氧基羰基、苄氧基羰基或者三苯甲基衍生物。羧酸基团可以保护成酯。醛或者酮基团可以 保护成为缩醛、缩酮、硫代缩醛或者硫代缩酮。这些基团的脱保护利用本领域公知的常规步骤实现。例如，保护基如叔丁基氧基羰基可以利用酸如氢氯酸或者三氟乙酸在合适的溶剂中如二氯甲烷、二乙基醚、异丙醇或者其混合物中去除。

可药用盐可以利用适当地酸或者酸衍生物方便地制备得到。

制备式(I)的化合物的进一步的细节见下文的实施例部分。

如上所述，本发明的化合物对5-HT1型受体具有高亲和力和/或为血清紧张素重摄取抑制剂，并且因此可以用于治疗或者预防由5-HT1受体和/或血清紧张素重摄取受体的调节介导的疾病以及病症。

因此根据其他的方面，本发明提供了用作药物的本发明的化合物，合适地用作人药。

根据本发明的方面，本发明提供了在制备用于治疗或者预防通过调节5-HT1受体和/或血清紧张素重摄取受体介导的疾病或者病症的药物中的用途。

在一个实施方案中，通过调节5-HT1受体和/或血清紧张素重摄取受体介导的疾病或者病症选自：[所列的疾病之后括号内的数字指所述疾病在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th Edition，由AmericanPsychiatric Association(DSM-IV)出版和/或International Classification ofDiseases，10th Edition(ICD-10)中的分类代码]：

i)精神障碍(Psychotic disorders)例如精神分裂症(Schizophrenia)(包括亚型：偏执型(Paranoid Type)(295.30)，错乱型(Disorganised Type)(295.10)，紧张型(Catatonic Type)(295.20)，未分化型(Undifferentiated Type)(295.90)以及残留型(Residual Type)(295.60))；精神分裂症样精神障碍(SchizophreniformDisorder)(295.40)；情感分裂性精神障碍(Schizoaffective Disorder)(295.70)(包括亚型：双相型(Bipolar Type)以及抑郁型(Depressive Type))；妄想(类偏执狂)性(精神)障碍(Delusional Disorder)(297.1)(包括亚型：Erotomanic，夸大型(Grandiose Type)，妒忌型(Jealous Type)，被害型(Persecutory Type)，躯体性型(Somatic Type)，混合性型(Mixed Type)以及未指定的型(Unspecified Type))；短时精神障碍(Brief Psychotic Disorder)(298.8)；分享性精神障碍(Shared Psychotic Disorder)(297.3)；由于一般的医疗状况导致的精神障碍(Psychotic Disorder due to a General Medical Condition)(包括带有妄想(Delusions)以及带有幻觉(Hallucinations)的亚型)；物质-引起的精神障碍(Substance-Induced Psychotic Disorder)(包括亚型：带有妄想(Delusions)(293.81)以及带有幻觉(Hallucinations)(293.82))；以及未指定的精神障碍(Psychotic Disorder Not Otherwise Specified)(298.9)。

ii)抑郁症，以及心境障碍(Depression and mood disorders)例如抑郁发作(Depressive Episodes)(包括严重的抑郁发作(Major Depressive Episode)，狂躁发作(Manic Episode)，混合性发作(Mixed Episode)以及轻躁狂发作(Hypomanic Episode))；抑郁症(Depressive Disorders)(包括严重的抑郁症(Major Depressive Disorder)，心境恶劣障碍(Dysthymic Disorder)(300.4)，未指定的抑郁症(Depressive Disorder Not Otherwise Specified)(311))；双相障碍(Bipolar Disorders)(包括I型双相障碍(Bipolar I Disorder)，II型双相障碍(Bipolar II Disorder)(即，带有轻躁狂发作的复发的严重的抑郁发作(Recurrent Major Depressive Episodes with Hypomanic Episodes))(296.89)，循环情感性(精神)障碍(Cyclothymic Disorder)(301.13)以及未指定的双相障碍(Bipolar Disorder Not Otherwise Specified)(296.80))；其他的心境障碍(OtherMood Disorders)(包括由于一般的医疗状况引起的心境障碍(Mood Disorderdue to a General Medical Condition)(293.83)，其包括亚型：带有抑郁特征(With Depressive Features)，带有严重的抑郁-样发作(With MajorDepressive-like Episode)，带有狂躁特征(With Manic Features)以及带有混合性特征(With Mixed Features))；物质-引起的心境障碍(Substance-InducedMood Disorder)(包括亚型：带有抑郁特征(With Depressive Features)，带有狂躁特征(With Manic Features)以及带有混合性特征(With Mixed Features))；以及未指定的心境障碍(Mood Disorder Not Otherwise Specified)(296.90)。

iii)焦虑障碍(Anxiety disorders)例如社交焦虑障碍(Social AnxietyDisorder)；惊恐发作(Panic Attack)；广场恐怖症(Agoraphobia)，惊恐障碍(Panic Disorder)；无惊恐发作史的广场恐怖症(Agoraphobia Without History ofPanic Disorder)(300.22)；特异(单-)恐怖(Specific Phobia)(300.29)(包括亚型：动物型(Animal Type)，自然环境型(Natural Environment Type)，血液-注射-损害型(Blood-Injection-Injury type)，处境型(Situational Type)以及其他型)；社交恐怖症(Social Phobia)(300.23)；强制性障碍(Obsessive-CompulsiveDisorder)(300.3)；创伤后应激障碍(Posttraumatic Stress Disorder)(309.81)； 急性应激障碍(Acute Stress Disorder)(308.3)；泛化性焦虑障碍(GeneralizedAnxiety Disorder)(300.02)；由于一般的医疗状况导致的焦虑障碍(AnxietyDisorder Due to a General Medical Condition)(293.84)；物质-引起的焦虑障碍(Substance-Induced Anxiety Disorder)；以及未指定的焦虑障碍(AnxietyDisorder Not Otherwise Specified)(300.00)。

iv)物质-相关障碍例如物质使用障碍(包括物质依赖，物质上瘾以及物质滥用)；物质-引起的障碍(包括物质中毒，物质停药，物质-引起的谵妄，物质-引起的持久性痴呆，物质-引起的持久性遗忘症，物质-引起的精神障碍，物质-引起的心境障碍，物质-引起的焦虑障碍，物质-引起的性功能障碍，物质-引起的睡眠障碍以及致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精-相关障碍(包括酒精依赖(303.90)，酒精滥用(305.00)，酒精中毒(303.00)，酒精停药(291.81)，酒精中毒谵妄，酒精停药谵妄，酒精-引起的持久性痴呆，酒精-引起的持久性遗忘症，酒精-引起的精神障碍，酒精-引起的心境障碍，酒精-引起的焦虑障碍，酒精-引起的性功能障碍，酒精-引起的睡眠障碍以及未指定的酒精-相关障碍(291.9))；苯丙胺(或苯丙胺-样物质)-相关障碍(例如苯丙胺依赖(304.40)，苯丙胺滥用(305.70)，苯丙胺中毒(292.89)，苯丙胺停药(292.0)，苯丙胺中毒谵妄，苯丙胺引起的精神障碍，苯丙胺-引起的心境障碍、苯丙胺-引起的焦虑障碍、苯丙胺-引起的性功能障碍、苯丙胺引起的睡眠障碍以及未指定的苯丙胺-相关障碍(292.9))；咖啡因相关障碍(包括咖啡因中毒(305.90)，咖啡因引起的焦虑障碍，咖啡因引起的睡眠障碍以及未指定的咖啡因有关的障碍(292.9))；大麻有关的障碍(包括大麻类依赖(304.30)，大麻滥用(305.20)，大麻中毒(292.89)，大麻中毒性谵妄、大麻-引起的精神障碍、大麻-引起的焦虑障碍以及未指定的大麻有关的障碍(292.9))；可卡因有关的障碍(包括可卡因依赖(304.20)，可卡因滥用(305.60)，可卡因中毒(292.89)，可卡因停药(292.0)，可卡因中毒性谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑障碍、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍以及未指定的可卡因有关的障碍(292.9))；致幻剂有关的障碍(包括致幻剂依赖(304.50)，致幻剂滥用(305.30)，致幻剂中毒(292.89)，致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)，致幻剂中毒性谵妄，致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑障碍以及未指定的致幻剂有关的障碍(292.9))；吸入剂-相关障 碍(包括吸入剂依赖(304.60)，吸入剂滥用(305.90)，吸入剂中毒(292.89)，吸入剂中毒谵妄，吸入剂-引起的持久性痴呆，吸入剂-引起的精神障碍，吸入剂-引起的心境障碍，吸入剂-引起的焦虑障碍以及未指定的吸入剂-相关障碍(292.9))；尼古丁-相关障碍(包括尼古丁依赖(305.1)，尼古丁停药(292.0)以及未指定的尼古丁-相关障碍(292.9))；鸦片-相关障碍(包括鸦片依赖(304.00)，鸦片滥用(305.50)，鸦片中毒(292.89)，鸦片停药(292.0)，鸦片中毒谵妄，鸦片-引起的精神障碍，鸦片-引起的心境障碍，鸦片-引起的性功能障碍，鸦片-引起的睡眠障碍以及未指定的鸦片-相关障碍(292.9))；苯环利定(或者苯环利定-样物质)-相关障碍(包括苯环利定依赖(304.60)，苯环利定滥用(305.90)，苯环利定中毒(292.89)，苯环利定中毒谵妄，苯环利定-引起的精神障碍，苯环利定引起的心境障碍，苯环利定-引起的焦虑障碍以及未指定的苯环利定-相关障碍(292.9))；镇静剂-、安眠药-或者抗焦虑药-相关障碍(包括镇静剂、安眠药或者抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、安眠药或者抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、安眠药或者抗焦虑药中毒(292.89)，镇静剂、安眠药或者抗焦虑药停药(292.0)，镇静剂、安眠药或者抗焦虑药中毒谵妄，镇静剂、安眠药或者抗焦虑药停药谵妄，镇静剂-、安眠药-或者抗焦虑药-持久性痴呆，镇静剂-、安眠药-或者抗焦虑药-持久性遗忘症，镇静剂-、安眠药-或者抗焦虑药-引起的精神障碍，镇静剂-、安眠药-或者抗焦虑药-引起的心境障碍，镇静剂-、安眠药-或者抗焦虑药-引起的焦虑障碍，镇静剂-、安眠药-或者抗焦虑药-引起的性功能障碍，镇静剂-、安眠药-或者抗焦虑药-引起的睡眠障碍以及未指定的镇静剂-、安眠药-或者抗焦虑药-相关障碍(292.9))；多物质-相关障碍(包括多物质依赖(304.80))；以及其他的(或者未知的)物质-相关障碍(包括促蛋白合成甾类，硝酸酯吸入剂以及氧化亚氮)。

v)睡眠障碍例如原发性睡眠障碍如睡眠障碍(包括原发性失眠(307.42)，原发性嗜睡症(307.44)，嗜眠发作(347)，呼吸-相关的睡眠障碍(780.59)，昼夜节律睡眠障碍(307.45)以及未指定的睡眠障碍(307.47))；原发性睡眠障碍如深眠状态(包括恶梦障碍(307.47)，夜惊症(307.46)，梦游症(307.46)以及未指定的深眠状态(307.47))；与另外一种精神障碍相关的睡眠障碍(包括与另外一种精神障碍相关的失眠症(307.42)以及与另外一种精神障碍有关的睡眠过度(307.44))；由于一般的医疗状况导致的睡眠障碍；以及物质-引起的睡眠障碍(包括亚型：失眠症型、睡眠过度型、深眠状态型以及混合性型)。

vi)进食障碍如神经性厌食(307.1)(包括亚型：限制型以及狂饮/Purging型)；神经性贪食症(307.51)(包括亚型：Purging型以及Nonpurging型)；肥胖；强制性进食障碍；狂饮障碍；以及未指定的进食障碍(307.50)。

vii)孤独症型障碍包括孤独症(299.00)，Asperger障碍、Rett障碍、童年瓦解性障碍以及未指定的全身性发育迟缓障碍。

viii)注意力缺陷/多动症(包括亚型：注意力缺陷/多动症结合型(314.01)，主要为不注意型的注意力缺陷/多动症(314.00)，活动过度-冲动型注意力缺陷/多动症(314.01)以及未指定的注意力缺陷/多动症(314.9))；运动机能亢进障碍；分裂行为障碍如行为紊乱(包括亚型：儿童-发病型(321.81)，青少年-发病型(312.82)以及未指定的发病(312.89)，对立违抗性障碍(313.81)以及未指定的分裂行为障碍；以及抽动障碍如图雷特氏精神障碍(307.23)。

ix)人格障碍包括亚型：偏执人格障碍(301.0)，分裂样人格障碍(301.20)，分裂型人格障碍(301,22)，反社会型人格障碍(301.7)，边缘型人格障碍(301,83)，表演型人格障碍(301.50)，自恋型人格障碍(301,81)，回避型人格障碍(301.82)，依赖型人格障碍(301.6)，强迫强制型人格障碍(301.4)以及未指定的人格障碍(301.9)。

x)增强认知力包括治疗在其他的疾病如精神分裂症、双相障碍、抑郁症、其他的精神障碍以及与认知损害有关的精神疾病例如阿耳茨海默氏病中的认知损害。

xi)性功能障碍(Sexual dysfunctions)如性欲障碍(Sexual DesireDisorders)(包括机能减退的性欲障碍(Hypoactive Sexual Desire Disorder)(302.71)以及性厌恶障碍(Sexual Aversion Disorder)(302.79))；性唤起障碍(sexual arousal disorders)(包括女性性唤起障碍(Female Sexual ArousalDisorder)(302.72)以及男性勃起障碍(Male Erectile Disorder)(302.72))；性高潮障碍(orgasmic disorders)(包括女性性高潮障碍(Female OrgasmicDisorder)(302.73)，男性性高潮障碍(Male Orgasmic Disorder)(302.74)和早泄(Premature Ejaculation)(302.75))；性交痛障碍(sexual pain disorder)(包括性交痛(Dyspareunia)(302.76)和阴道痉挛(Vaginismus)(306.51))；未指定的性功能障碍(Sexual Dysfunction Not Otherwise Specified)(302.70)；性欲倒错(paraphilias)(包括露阴癖(Exhibitionism)(302.4)，恋物癖(Fetishism)(302.81)，摩擦癖(Frotteurism)(302.89)，恋童癖(Pedophilia)(302.2)，性受虐狂(Sexual Masochism)(302.83)，性施虐狂(Sexual Sadism)(302.84)，易装癖(TransvesticFetishism)(302.3)，窥阴癖(Voyeurism)(302.82)和未指定的性欲倒错(Paraphilia Not Otherwise Specified)(302.9))；性身份障碍(gender identitydisorders)(包括儿童性身份障碍(Gender Identity Disorder in Children)(302.6)以及青少年或者成人性身份障碍(Gender Identity Disorder in Adolescents orAdults)(302.85))；以及未指定的性功能障碍(Sexual Disorder Not OtherwiseSpecified)(302.9)。

在其他的实施方案中，通过调节5-HT1受体和/或血清紧张素重摄取受体介导的疾病或者病症选自：上述组i)，ii)，iii)和xi)。

在其他的实施方案中，性功能障碍为早泄。

应该意识到这里所指的“治疗”延伸至预防、预防复发以及抑制或者改善症状(无论是轻度、中度的或者严重的)以及治疗已经确定的疾病。本发明的化合物可以化合物给药但是活性成分合适地以药用制剂的形式提供。

本发明的化合物可以与下述药物联用以治疗或者预防精神障碍：i)抗精神病药；ii)针对锥体束外副作用的药物，例如抗胆碱能药物(如苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索)，抗组织胺药(如苯海拉明)以及多巴胺能药(如金刚烷胺)；iii)抗抑郁药；iv)抗焦虑剂；以及v)认知增强剂例如胆碱酯酶抑制剂(如他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏)。

本发明的化合物可以与抗抑郁药联用以治疗或者预防抑郁症和心境障碍。

本发明的化合物可以与下述药物联用以治疗或者预防双相疾病：i)情绪稳定剂；ii)抗精神病药；以及iii)抗抑郁药。

本发明的化合物可以与下述药物联用以治疗或者预防以治疗或者预防焦虑障碍：i)抗焦虑剂；以及ii)抗抑郁药。

本发明的化合物可以与下述药物联用以治疗或者预防以治疗或者预防男性性功能障碍：i)磷酸二酯酶V抑制剂、例如伐地那非和昔多芬；ii)多巴胺激动剂/多巴胺转运抑制剂例如阿扑吗啡和buproprion；iii)α肾上腺素受体拮抗剂例如酚妥拉明；iv)前列腺素激动剂例如前列地尔；v)睾酮激动剂如睾酮；vi)血清紧张素转运抑制剂例如血清紧张素重摄取抑制剂；v)去甲肾上腺素转运抑制剂例如瑞波西汀以及vii)5-HT1A激动剂，例如氟班色林。

本发明的化合物可以与针对男性性功能障碍的同样药物联合用药以治 疗或者预防女性性功能障碍，以及另外地雌激素激动剂如雌二醇联合用药。

抗精神病药包括典型的抗精神病药(例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、thiothixine、氟哌啶醇、吗茚酮和洛沙平)；以及非典型的抗精神病药(例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、aripirazole、齐拉西酮和氨磺必利)。

抗抑郁药包括血清紧张素重摄取抑制剂(如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、非莫西汀、氟伏沙明、吲达品和齐美定)；双重血清紧张素/去甲肾上腺素重摄取抑制剂(如文拉法辛、度洛西汀和米那普仑)；去甲肾上腺素重摄取抑制剂(如瑞波西汀和文拉法辛)；三环抗抑郁药(如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、马普替林、去甲替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯环丙胺)；以及其他(如丁氨苯丙酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。

情绪稳定剂包括丙戊酸锂盐、钠盐/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和噻加宾。

抗焦虑剂包括苯并二氮 类如阿普唑仑和劳拉西泮。

此外，本发明的化合物可以与5-HT3拮抗剂(如昂丹司琼、格拉司琼和甲氧氯普胺)；血清紧张素激动剂(如舒马普坦、异育亨宾碱、育亨宾和甲氧氯普胺)；和NK-1拮抗剂联用。

应该意识到联用的化合物或者组合物可以同时(或者在相同或者不同药物制剂中)、分开地或者依次地给药。

根据其他的方面，本发明提供了一种药物组合物，包括本发明的化合物以及一种或者多种可药用载体，稀释剂和/或赋形剂。从与所述组合物的其他成分相容以及并且对其接受者无害的角度讲，所述的可药用载体，稀释剂和/或赋形剂必须是“可以接受的”。

本发明的化合物可以常规的剂型进行给药，所述的常规剂型可以根据本领域常规的步骤、通过混合本发明的化合物以及标准的药物载体或者稀释剂制备得到。这些步骤适当地可以涉及混合、制粒以及压制或者溶解成分以得到需要地制剂。

本发明的药物组合物可以配制成适于任何途径给药的形式，并且包括适于对哺乳动物包括人口服、局部或者肠胃外给药的那些形式。

所述的组合物可以配制成适于以任何途径进行给药。组合物可以为片 剂、胶囊、散剂、颗粒、锭剂、软膏剂或者液体制剂，如口服的或者无菌肠胃外溶液或者混悬剂。

本发明的局部制剂可以为，例如，软膏剂、乳膏剂或者洗剂，眼用软膏以及眼用或者耳用滴剂、浸渍敷料以及气雾剂，并且可以包含适当的常规添加剂如防腐剂、溶剂以帮助药物渗透，软膏以及乳膏中的软化剂。

制剂还可以包含相容的常规载体，如乳膏或者软膏基质以及用于洗剂的乙醇或者油醇。所述的载体可以包含约1％至约98％的制剂。更常见地，可以形成约80％的制剂。

口服给药的片剂以及胶囊可以为单位剂型的形式，并且可以包含常规的赋形剂，如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或者聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或者氨基乙酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或者二氧化硅；崩解剂、例如马铃薯淀粉；或者可接受的润湿剂如月桂基硫酸钠。可以根据常规制药实践公知的方法对片剂进行包衣。口服的液体制剂可为例如，水性或者油性混悬剂、溶液、乳剂、糖浆或者酏剂的形式，或者可以为干燥的产物，在使用之前用水或者其他合适的溶媒重构。所述的液体制剂可以包含常规的添加剂，如助悬剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或者氢化的可食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯，或者阿拉伯胶；非水溶媒(其可包括食用油)，例如杏仁油，油性酯如甘油、丙二醇，或者乙醇；防腐剂例如p-羟基苯甲酸甲基酯或者丙基酯，或者山梨酸，并且，需要的时候，常规的调味剂或者着色剂。

栓剂包含常规的栓剂基质，例如可可脂或者其他的甘油酯。

对于肠胃外给药，利用化合物以及无菌溶媒，通常用水制备流体单位剂型。取决于使用的溶媒以及浓度，化合物可以悬浮于或者溶解于溶媒中。在制备溶液的时候，化合物能够溶解在注射用水中，并且过滤灭菌，然后装入合适的小瓶或者安瓿并密封。

有利地，试剂如局麻剂、防腐剂以及缓冲剂可以溶解在溶媒中。为了增加稳定性，在装填到小瓶之后冷冻组合物，并且在真空下脱水。然后将冷冻干燥的粉末在小瓶中密封并且附随的注射用水瓶子可用于在使用前重构液体。肠胃外混悬剂可以基本上同样的方式制备得到，除了将化合物悬 浮在溶媒中而不是溶解在其中，并且不能通过过滤灭菌。在悬浮在无菌的溶媒之前，化合物可以通过暴露于环氧乙烷进行灭菌。有利地，表面活性剂或者润湿剂包括在组合物中以促进化合物的均匀分布。

组合物可以包含0.1％重量，合适地10-60％重量的活性物质，取决于给药方法。其中所述的组合物包含多个剂量单位，各单位可以合适地包含50-500mg的活性成分。用于成人治疗的剂量范围为0～3000mg每天，例如1500mg每天，取决于给药的途径以及频率。所述的剂量相应于0.1～50mg/kg每天。

本领域的普通技术人员将意识到本发明的化合物单次剂量的最佳量以及间隔将由治疗病症的性质以及严重程度、给药的形式、途径以及部位、治疗的具体的哺乳动物而决定，并且所述的最佳可以利用常规的技术决定。本领域的普通技术人员也将意识到治疗的最佳疗程，即，在一定数目的天数内每天给药本发明的化合物的剂量，能够由本领域的普通技术人员利用治疗确定测试的常规过程确定。

所有的公开，包括不限于，在本说明书中引述的专利以及专利申请，这里引入作为参考，一如每种单独的公开具体地以及单独地引入作为参考同样地公开完全。

应该意识到本发明还包括下述其他方面。针对第一方面描述的实施方案延伸至这些其他的方面。上述的疾病以及病症，其中适当地，延伸至这些其他的方面。

i)本发明的化合物用于治疗或者预防通过调节5-HT1受体和/或血清紧张素重摄取受体介导的疾病或者病症。

ii)一种治疗或者预防哺乳动物中通过调节5-HT1受体和/或血清紧张素重摄取受体介导的疾病或者病症的方法，所述的方法包括给药有效量的本发明的化合物。

实施例

本发明通过下述实施例进行举例说明。

在各起始物质之后的步骤中，通常提供了对描述的参考。这种参考仅仅是为了帮助化学领域的普通技术人员。起始物质不是必须地从所参考的批操作制备得到。

利用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件(Advanced ChemistryDevelopment Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)对化合物进行命名。

质子核磁共振(NMR)谱或者在Varian仪器上以300、400或者500MHz记录，或者在Bruker仪器上以300MHz记录。化学位移以ppm(δ)报道，利用残留的溶剂线作为内标。裂分模式为s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。NMR谱在25～90℃的温度范围之内记录。当检测到多于一个构象异构体(conformer)的时候，报告丰度最高的化学位移。

质谱(MS)在4II三重四极质谱仪(Micromass UK)或者在Agilent MSD1100质谱仪上进行，以ES(+)和ES(-)离子化形式操作或者在AgilentLC/MSD 1100质谱仪上，以ES(+)和ES(-)离子化模式结合HPLC仪器Agilent 1100 Series[LC/MS-ES(+)进行：在Supelcosil ABZ+Plus(33×4.6mm，3(m)上进行分析(流动相：100％[水+0.1％HCO2H]运行1分钟，然后100％[水+0.1％HCO2H]～5％[水+0.1％HCO2H]以及95％[CH3CN]运行5分钟，最终在这些条件下保持2分钟；T＝40OC；流速＝1mL/分钟；LC/MS-ES(-)：在Supelcosil ABZ+Plus(33×4.6mm，3(m)上进行分析(流动相：100％[水+0.05％NH3]运行1分钟，然后100％[水+0.05％NH3～5％[水+0.05％NH3]和95％[CH3CN]运行5分钟，最终在这些条件下保持2分钟；T＝40OC；流速＝1mL/分钟]。在质谱中，只报告分子离子组中的一个峰。

快速硅胶层析在硅胶230-400目(由Merck AG Darmstadt，Germany提供)或者在Varian Mega Be-Si预装填柱或者在预装填Biotage硅胶柱上进行。

SPE-SCX柱为由Varian提供的离子交换固相萃取柱。在SPE-SCX柱上使用的流动相为甲醇然后2N氨的甲醇溶液。

在许多制备中，或者利用Biotage手动快速层析(快速+)或者自动快速层析(Horizon)体系进行纯化。所有这些仪器利用Biotage硅胶柱。

SPE-Si柱为由Varian提供的硅胶固相萃取柱。

(+/-)-BINAP         -外消旋的-2，2-(二苯基膦基)-1，1-联萘

1，2-DCE以及        -1，2-二氯乙烷

DCE

CH                  -环己烷

DAST        -(二乙基氨基)硫三氟化物

DBU         -1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯

DCM         -二氯甲烷

DEOXOFLUOR  -双(2-甲氧基甲基)氨基硫三氟物

DIPEA       -N，N-二异丙基乙基胺

DMF         -N，N’-二甲基甲酰胺

EDC x HCl   -1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

EDTA        -乙二胺四乙酸

NMP         -1-甲基-2-吡咯烷酮

rt          -室温

TBTU        -O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓四氟硼

酸盐

TEA         -三乙基胺

TFA         -三氟乙酸

THF         -四氢呋喃

Triton B    -苄基三甲基氢氧化铵

描述1：2-硝基苯基2-丙烯-1-基醚(D1)

在氮气气氛下，向2-硝基苯酚(100g，719.4mmol)的丙酮溶液(1.4L)中加入烯丙基溴(68.5ml，791.4mmol，1.1当量)和K2CO3(110g，791.4mmol，1.1当量)。将非均相的混合物加热回流并搅拌16小时。将混合物冷却至室温，过滤出固体并用Et2O洗涤。将合并的有机物真空浓缩得到浅橙色粘性油状的标题化合物(132g，737.4mmol)，将其不经进一步的纯化，用于下一步骤；MS(ES)m/z：180.10[MH+]，C9H9NO3理论值179.17；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.76(m，1H)，7.43(m，1H)，7.01-6.92(m，2H)，5.94(m，1H)，5.42(m，1H)，5.26(m，1H)，4.64-4.59(m，2h)。

描述2：2-硝基-6-(2-丙烯-1-基)苯酚(D2)

将2-硝基苯基2-丙烯-1-基醚(D1)(132g，737.4mmol)在沙浴中用回流仪器在200℃(内温180-160℃)搅拌加热26小时。冷却之后，将粗制的产物利用滤过硅胶垫(1Kg)纯化，用环己烷/乙酸乙酯(100∶0～80∶20)的梯度洗 脱得到浅黄色油状的标题化合物(89g，68％)；MS(ES)m/z：180.10[MH+]，C9H9NO3理论值179.17；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.86(s，1H)，7.91(m，1H)，7.38(m，1H)，6.84(m，1H)，5.94(m，1H)，5.07-5.01(m，2H)，3.43-3.40(m，2H)。

描述3：{[2-硝基-6-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}乙酸甲基酯(D3)

在室温并在氮气气氛下，向2-硝基-6-(2-丙烯-1-基)苯酚(D2)(76g，424.6mmol)在丙酮(600ml)中的搅拌溶液中，加入溴代乙酸甲基酯(42.2ml，445.8mmol，1.05当量)和K2CO3(61.6g，445.8mmol，1.05当量)。将混合物在60℃加热并搅拌3.5小时。将混合物冷却，过滤出固体并将溶剂真空浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(1L)中，并用NaOH(1N sol，3×200ml)、水(1×200ml)以及盐水(1×200ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并且真空浓缩得到粘性的浅黄色油状的标题化合物，将其不经进一步的纯化，用于下一步骤；MS(ES)m/z：252.10[MH+]，C12H13NO5理论值251.24；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.66(m，1H)，7.39(m，1H)，7.14(m，1H)，5.88(m，1H)，5.10-4.95(m，2H)，4.56(s，2H)，3.75(s，3H)，3.49-3.46(m，2H)。

描述4：8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D4)

向{[2-硝基-6-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}乙酸甲基酯(D3)(109g，434mmol)在1∶1甲醇/H2O(1.8L)中的搅拌溶液中加入铁粉(145g，2.6mol，6当量)和NH4Cl(232g，4.34mol，10当量)。将混合物在80℃加热并搅拌3.5小时，并且然后冷却至约40℃。将混合物滤过celite，利用1∶1甲醇/二氯甲烷(1L)作为洗脱剂。将溶剂蒸发至干，并且，然后加入二氯甲烷(2升)。将有机相用饱和的氯化铵水溶液、水以及盐水洗涤。将有机相混合物干燥(硫酸钠)，并加入脱色碳粉末。将混合物过滤，并将滤液真空蒸发得到残留物，将其在硅胶垫上纯化，利用环己烷/乙酸乙酯(4∶1～1∶1)的梯度洗脱得到白色固体的标题化合物(70g，86％)；MS(ES)m/z：190.10[MH+]，C11H11NO2理论值189.21；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.10-7.85(bs，1H)，6.91-6.84(m，2H)，6.66(m，1H)，5.95(m，1H)，5.10-5.00(m，2H)，4.61(s，2H)，3.40-3.36(m，2H)。

描述5：6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D5)

在0℃，将氯代磷酸二乙基酯(0.15ml，1.8mmol)加入到8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D4)(170mg，0.9mmol)和叔丁醇钾(110mg，0.9mmol)在干燥的DMF(5ml)中的溶液中。10分钟之后，加入异氰基乙酸乙基酯(0.15ml，1.35mmol)和叔丁醇钾(152mg，1.35mmol)在干燥的DMF(2ml)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌6小时，然后冷却并用水(5ml)中止。真空蒸发DMF并将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用30％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物(132mg，52％)；MS(ES)m/z：285.2[MH+]，C16H16N2O3理论值284.3；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.2(s，1H)，7.55(d，1H)，7.3(d，1H)，7.2(t，1H)，6.25(m，1H)，5.7(s，2H)，5.2-5.3(m，2H)，4.65(q，2H)，3.65(d，2H)，1.6(t，3H)。

描述6：6-(2-氧代乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D6)

将四氧化锇(0.2ml，4％重量的水溶液，0.125当量)加入到6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D5)(77mg，0.27mmol)在THF/水(2∶1；1.5ml)中的搅拌溶液中。10分钟之后，加入高碘酸钠(145mg，0.68mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。蒸发去除THF之后，将残留物在水(10ml)和二氯甲烷(3×10ml)之间分配。将有机层合并、干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物(52mg，67％)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.8(s，1H)，8(s，1H)，7.4(t，1H)，7-7.1(m，2H)，5.5(s，2H)，4.35(q，2H)，3.8(s，2H)，1.4(t，3H)。

描述7：6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(D7)

将6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D5)(900mg，3.17mmol)在1∶1甲醇和1M氢氧化钠溶液(60ml)的混合物中的溶液在60℃搅拌30分钟。将冷却的反应混合物用乙酸中和，并且然后冷却至0℃。过滤收集粗制的产物，用甲醇洗涤并干燥得到白色固体的标题 化合物(570mg，70％)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.55(s，1H)，7.75(d，1H)，7.05-7.15(m，2H)，5.8(m，1H)，5.5(s，2H)，5.0-5.1(m，2H)，3.45(d，2H)。

描述8：N，N-二甲基-6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(D8)

将1-羟基苯并三唑(80mg，0.59mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(113mg，0.59mmol)加入至6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(D7)(150mg，0.59mmol)和二甲基胺(0.35ml，2M的THF溶液，0.7mmol)在2∶1DMF/二氯甲烷(6ml)的溶液中的溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时，利用SPE-SCX柱去除DMF(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)。然后将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物(68mg，41％)；MS(ES)m/z：284.2[MH+]，C16H16N2O3理论值283.3；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.85(s，1H)，7.35(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(t，1H)，5.95(m，1H)，5.5(s，2H)，5.05(m，2H)，3.6(s，3H)，3.45(d，2H)，3.1(s，3H)。

描述9：N，N-二甲基-6-(2-氧代乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(D9)

将4-甲基吗啉N-氧化物(50mg，0.42mmol)和四氧化锇(50μl，4％重量的水溶液，0.035当量)加入至N，N-二甲基-6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]-苯并噁嗪-3-甲酰胺(D8)(60mg，0.21mmol)在8∶1丙酮/水(2.25ml)的混合物中的溶液中。将反应混合物搅拌4小时，并且然后用饱和的亚硫酸钠水溶液(10ml)中止。搅拌30分钟之后，将混合物用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩得到中间体6-(2，3-二羟基丙基)-N，N-二甲基-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(40mg，0.14mmol，60％)，不经进一步的纯化将其吸收在1∶1的THF/水(2ml)混合物中。加入高碘酸钠(43mg，0.21mmol)，并将混合物搅拌1小时。蒸发去除THF之后，将残留物在水(10ml)和二氯甲烷(3×10ml)之间分配。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的物质经层析纯化，用2％的 甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到相应的6-[2，2-双(甲氧基)乙基]-N，N-二甲基-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(25mg)。利用HCl(0.15ml，1M的乙醚溶液)水解缩醛，并且进一步蒸发挥发性成分得到白色固体的标题化合物(20mg)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.75(s，1H)，7.8(s，1H)，7.45(t，1H)，7.05(d，1H)，6.75(d，1H)，5.5(s，2H)，3.55(s，3H)，3.8(s，2H)，3.1(s，3H)。

描述10：N-环戊基-6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(D10)

根据描述8的一般步骤，标题化合物以21％产率制备得到，起始自6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(D7)(150mg，0.59mmol)和环戊基胺(70μL，0.07mmol)；MS(ES)m/z：324[MH+]，C19H21N3O2理论值323.4；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.85(s，1H)，7.3(d，1H)，6.9-7.1(m，3H)，5.95(m，1H)，5.55(s，2H)，5.05(m，2H)，4.35(q，1H)，3.45(d，2H)，2-2.1(m，2H)，1.45-1.8(m，6H)。

描述11：N-环戊基-6-(2-氧代乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(D11)

将4-甲基吗啉N-氧化物(28mg，0.24mmol)和四氧化锇(29μl的4％重量的水溶液，0.035当量)加入至N-环戊基-6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(D10)(37mg，0.12mmol)在8∶1的丙酮/水(2.25ml)混合物中的溶液中。将反应混合物搅拌4小时，并且然后用饱和的亚硫酸钠水溶 液(10ml)中止。搅拌30分钟之后，将混合物用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩得到中间体6-(2，3-二羟基丙基)-N-环戊基-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(38mg，0.14mmol，90％)，不经进一步的纯化将其吸收在1∶1的THF/水(2ml)混合物中。加入高碘酸钠(34mg，0.16mmol)，并将混合物搅拌1小时。蒸发去除THF之后，将残留物在水(10ml)和二氯甲烷(3×10ml)之间分配。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩，不经进一步的纯化使用得到白色固体的标题化合物(25mg)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.8(s，1H)，7.8(s，1H)，7.45(t，1H)，6.7-7.1(m，3H)，5.5(s，2H)，4.4(q，1H)，3.8(s，2H)，1.4-1.9(m，8H)。

描述12：6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪(D12)

将6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(D7)(120mg，0.47mmol)在1，2-二氯苯(1.5ml)中的混合物在微波反应器(PersonalChemistry EmrysTM Optimiser，300W，250℃，10分钟)中辐照。利用SPE-SCX柱去除溶剂(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)得到白色固体的标题化合物(61mg，100％)；MS：(ES)m/z：213.2[MH+]，C13H12N2O理论值212.3；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.6(s，1H)，7.6(d，1H)，7.2-7.35(m，3H)，6.25(m，1H)，5.5(s，2H)，5.35(m，2H)，3.65(d，2H)。

描述13：4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基乙醛(D13)

根据描述11的步骤标题化合物以30％产率制备得到，起始自6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]-苯并噁嗪(D12)(60mg，0.28mmol)。将反应搅拌3天并加入另外的四氧化锇(50μl，0.026当量)和4-甲基吗啉N-氧化物(66mg，0.56mmol)以较好地转化为3-(4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)-1，2-丙二醇中间体；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.8(s，1H)，8.15(s，1H)，7.7(d，1H)，7.3-7.45(m，3H)，5.5(s，2H)，3.75(s，2H)。

描述14：8-(3-羟基丙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D14)

在0℃，将双(1，2-二甲基丙基)硼烷(disiamyl borane)(18mL，1.6M的 THF溶液，29mmol)滴加至8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D4)(2.5g，13.2mmol)在干燥的THF(45ml)中的溶液中。将溶液在0℃搅拌4小时，并且然后在室温过夜。将反应混合物用乙醇(8.7ml)稀释，并且然后滴加氢氧化钠(3ml，6M的水溶液)和过氧化氢(6ml，35％重量的溶液)。将混合物在50℃搅拌2小时，并且然后温热至室温，然后用水(300ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×300ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用40％环己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到白色固体的标题化合物(1.9g，69％)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.1(bs，1H)，6.9(m，2H)，6.65(d，1H)，4.6(s，2H)，3.6(t，2H)，2.7(t，2H)，1.8(dd，2H)。

描述15：8-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D15)

向8-(3-羟基丙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D14)(0.5g，2.4mmol)在干燥的DMF(35ml)中的溶液中加入咪唑(1.6g，24mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.5g，24mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，并且然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(200ml)中止，并用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用30％环己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物(包含DMF～50％)。化合物不经进一步的纯化，用于下一步骤；MS：(ES)m/z：322.2[MH+]，C17H27NO3Si理论值321.5；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.3(s，1H)，8(s，1H DMF)，6.9(m，2H)，6.7(d，1H)，4.6(s，2H)，3.7(t，2H)，2.95(3H，DMF)，2.8(3H，DMF)2.65(t，2H)，1.9(m，2H)，0.9(s，9H)，0(s，6H)。

描述16：6-(3-羟基丙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D16)

根据描述5的步骤，标题化合物以24％产率制备得到，起始自8-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D15)(2.4mmol)。将粗制的产物利用SPE-SCX柱纯化(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)；MS：(ES)m/z：303.2[MH+]，C16H18N2O4理论值302.3；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8(s，1H)，7.3(d，1H)，7.1(d，1H)，6.9(t，1H)，5.5(s，2H)，4.3(q，2H)，3.7(t，2H)，2.8(t，2H)，1.8(m，2H)，1.4(t，3H)。

描述17：6-(3-氧代丙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D17)

向6-(3-羟基丙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D16)(170mg，0.56mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加Dess-Martin periodinane(263mg，0.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，过滤，用水(10ml)中止，并用二氯甲烷(3×10ml)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩得到标题化合物(160mg，100％)，不经进一步的纯化使用；MS：(ES)m/z：301.2[MH+]，C16H16N2O4理论值300.3；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.8(s，1H)，8.2(m，1H)，7.6-8(m，3H)，5.5(s，2H)，4.35(q，2H)，3(m，2H)，2.7(m，2H)1.4(t，3H)。

描述18：8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮(D18)

将8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D4)(2g，10.5mmol)和劳尔森试剂(2.2g，5.3mmol)在干燥的甲苯(35ml)中的混合物加热回流1小时。将混合物冷却至室温并将溶剂真空蒸发。将粗制的物质经硅胶层析纯化，用10％环己烷的乙酸乙酯溶液洗脱得到白色固体的标题化合物(1.9g，88％)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.6(s，1H)，6.85(m，2H)，6.75(m，1H)，5.8(m，1H)，5.05(m，2H)，4.75(s，2H)，3.35(d，2H)。

描述19：3-(甲硫基)-8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪(D19)

向8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮(D18)(100mg，0.49mmol)和氢氧化钾(69mg，1.23mmol)的丙酮(2ml)混合物中，以15分钟的间隔分两部分加入碘甲烷(46μL，0.74mmol)。将反应混合物加热回流2小时，冷却，过滤以去除碘化钾并真空蒸发。将粗制的物质经硅胶层析纯化，用10％环己烷的乙酸乙酯溶液洗脱得到无色油状的标题化合物(70mg，65％)；MS：(ES)m/z：220.2[MH+]，C12H13NOS理论值219.3；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.2(m，1H)，6.9(bs，2H)，5.9(m，1H)，5 (m，2H)，4.5(s，2H)，3.3(d，2H)，2.5(s，3H)。

描述20：N-[2，2-双(甲氧基)乙基]-8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-胺(D20)

将3-(甲硫基)-8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪(D19)(180mg，0.82mmol)和氨基乙醛二甲基缩醛(134μL，1.23mmol)在干燥的乙醇(5ml)中的混合物加热回流9小时。真空蒸发挥发性成分并将粗制的产物经硅胶层析纯化，用40％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到无色油状的标题化合物(93mg，41％)；MS：(ES)m/z：277.3[MH+]，C15H20N2O3理论值276.3；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.2(m，1H)，6.9(bs，2H)，5.9(m，1H)，5(m，2H)，4.5(s，2H)，3.3(d，2H)，2.5(s，3H)。

描述21：6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(D21)

将N-[2，2-双(甲氧基)乙基]-8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-胺(D20)(90mg，0.33mmol)以及浓盐酸(0.8ml)在甲醇(1ml)中的混合物加热回流3小时。真空浓缩之后，将残留物溶解在二氯甲烷(20ml)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(15ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。将粗制的物质经硅胶层析纯化，用35％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到黄色固体的标题化合物(65mg，92％)；MS：(ES)m/z：213.3[MH+]，C13H12N2O理论值212.3；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.4(bs，1H)，7.2(bs，2H)，7.05(bs，2H)，5.95(m，1H)，5.3(s，2H)，5.1(m，2H)，3.45(d，2H)。

描述22和23：

4H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基乙醛(D22)

4H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-甲醛(D23)

标题化合物利用在描述11中记载的步骤得到，起始自6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[2，1-c]-[1，4]苯并噁嗪(D21)(200mg，0.94mmol)。将反应搅拌2天并且需要另外的四氧化锇(200μl，0.03当量)和4-甲基吗啉N-氧化物(250mg，2.1mmol)。反应提供两种醛D22和D23(～7∶3)的混合物，将其用于下一步骤；MS(ES)m/z：对于D22 215.3[MH+]C12H10N2O2理论值214.3；对于D23 201.3[MH+]C11H8N2O2理论值200.2；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.5(s，1H D23)，9.8(s，1H D22)，7.7(m，1H D23)，7.5(m，1H D23)，7-7.4(m，5H D22+3H D23)，5.4(s，2H D23)，5.25(s，2H D22)，3.8(s，2H D22)。

描述24：1-甲基-6-(2-丙烯-1-基)-4H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪(D24)

在80℃用1小时，将8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮(D18)(1.38g，6.71mmol)在无水乙醇(50ml)中的溶液滴加至肼单水合物(8ml)的无水乙醇溶液(50ml)中。将得到的反应混合物再回流(80℃)搅拌40分钟，并且真空浓缩得到中间体(3E)-8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮腙，将其不经过任何进一步的纯化立即用于后续步骤。将腙与原乙酸三甲基酯(15ml)混合物，并在微波辐照下在150℃加热搅拌10分钟。将得到的反应混合物真空蒸发并利用快速硅胶层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到浅黄色固体的标题化合物(0.78g，51％)；MS；(ES)m/z：228.20[MH]+.C13H13N3O理论值227.27；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.36(d，1H)，7.11-7.03(m，2H)，6.01-5.84(m，1H)，5.25(s，2H)，5.08-5.01(m，2H)，3.43(d，2H)，2.76(s，3H)。

描述25：(1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D25)

将4-甲基吗啉N-氧化物(145mg，1.24mmol)和四氧化锇(0.20ml，4％重量的水溶液)加入至1-甲基-6-(2-丙烯-1-基)-4H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]-苯并噁嗪(D24)(142mg，0.62mmol)在8∶1的丙酮/水(9ml)混合物中的溶液中。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜，真空蒸发并且然后利用快速硅胶层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的中间体3-(1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)-1，2-丙二醇(97mg，60％)。将该物质吸收在1∶1的THF/水(3ml)混合物中，加入高碘酸钠(197mg，0.92mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌1小时。蒸发去除THF之后，将残留物在水(10ml)和二氯甲烷(3×10ml)之间分配。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩得到白色固体的标题化合物(50mg，35％)，其可以不经进一步的纯化；MS(ES)m/z：230.20[MH]+，C12H11N3O2理论值229.24；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.78(s，1H)，7.49(d，1H)，7.15-7.12(m，2 H)，5.28(s，2H)，3.82(s，2H)，2.79(s，3H)。

描述26：4-(2-氧代丙基)-8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D26)

在0℃将氢化钠(159mg，60％w/w在矿物油中的分散体，3.98mmol)分批加入至8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D4)(500mg，2.65mmol)和1-氯-2-丙酮(253μl，3.17mmol)在干燥的DMF(6ml)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌7小时，然后用水(10ml)中止，并用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩得到粗制的产物，将其利用快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷/丙酮(95/5)洗脱，得到白色固体的标题化合物(314mg，49％)；MS(ES)m/z：246.20[MH+]。C14H15NO3理论值245.28；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.95-6.85(m，2H)，6.49(m，1H)，5.95(m，1H)，5.08-5.01(m，2H)，4.67(s，4H)，3.39(m，2H)，2.54(s，3H)。

描述27：2-甲基-6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(D27)

将乙酸铵(396mg，5.14mmol)加入到4-(2-氧代丙基)-8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D26)(63mg，0.257mmol)的冰乙酸溶液(1ml)中。将混合物在微波反应器(Personal Chemistry EmrysTM Optimiser，300W，150℃，10分钟)中辐照，然后用乙酸乙酯(10ml)稀释，倾入到冰-水(10ml)中，并用氢氧化水铵溶液(3ml)碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，将合并的有机物干燥(硫酸钠)，并将溶剂减压去除。将粗制的物质利用快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷/丙酮(95/5)洗脱得到标题化合物(47mg，81％)；MS(ES)m/z：227.10[MH+]，C14H14N2O理论值226.28；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.09-6.94(m，4H)，5.95(m，1H)，5.19(s，2H)，5.06-5.00(m，2H)，3.39(m，2H)，2.26(s，3H)。

描述28：(2-甲基-4H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D28)

标题化合物根据描述6的步骤进行制备，起始自2-甲基-6-(2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[2，1-c]-[1，4]苯并噁嗪(D27)。将产物以36％产率分离得到，利用快速层析硅胶利用乙酸乙酯/环己烷(1/1)作为洗脱剂；MS(ES)m/z：229.20 [MH+]。C13H12N2O2理论值228.25；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.77(s，1H)，7.22-6.91(m，4H)，5.24(s，2H)，3.77(s，2H)，2.31(s，3H)。

描述29：4-(1-甲基-2-氧代丙基)-8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D29)

将8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D4)(500mg，2.65mmol)，3-氯-2-丁酮(294μl，2.91mmol，1.1当量)和K2CO3(402mg，2.91mmol，1.1当量)在干燥的丙酮(15ml)中的混合物加热回流4小时。加入另外的3-氯-2-丁酮(294μl，2.91mmol，1.1当量)和K2CO3(402mg，2.91mmol，1.1当量)，并将反应混合物加热回流18小时。将混合物冷却至室温，过滤出固体并用丙酮(50ml)洗涤并将合并的滤液真空浓缩。将粗制的物质利用快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷/丙酮(95/5)洗脱得到浅黄色粘性油状的标题化合物(626mg，91％)；MS(ES)m/z：260.2[MH+]，C15H17NO3理论值259.31；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.96-6.85(m，2H)，6.66-6.58(m，1H)，5.93(m，1H)，5.16-5.00(m，3H)，4.70-4.52(m，2H)，3.38(m，2H)，2.12(s，3H)，1.51(m，3H)。

描述30：[4-(1-甲基-2-氧代丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基]乙醛(D30)

根据描述6的步骤标题化合物以64％产率制备得到，起始自4-(1-甲基-2-氧代丙基)-8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D29)(195mg，0.753mmol)。将产物利用快速硅胶层析纯化，利用乙酸乙酯/环己烷(1/1)作为洗脱剂；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.72(s，1H)，6.93(m，1H)，6.85(m，1H)，6.68(m，1H)，5.12(m，1H)，4.59(m，2H)，3.71(s，2H)，2.11(s，3H)，1.50(m，3H)。

描述31：4-(1-甲基-2-氧代丙基)-8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]-乙基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D31)

以92％产率分离得到白色固体的标题化合物，根据在实施例1中记载 的一般步骤，起始自[4-(1-甲基-2-氧代丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基]乙醛(D30)(127mg，0.487mmol)。将产物利用快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(99/1～98/2)的梯度洗脱；MS(ES)m/z：473.40[MH+]。C28H32N4O3理论值472.59；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.36(d，1H)，7.60(m，2H)，7.40(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.04(m，3H)，4.95(quart.，1H)，4.7(dd，2H)，3.05(bs，4H)，2.85(t，2H)，2.75(bs，4H)，2.65(m，5H)，2.08(s，3H)，1.41(d，3H)。

描述32：[3-氧代-8-(2-丙烯-1-基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲基酯(D32)

根据描述26的一般步骤，标题化合物以95％产率制备得到。因此，将8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D4)(1.0g，5.29mmol)的DMF溶液(15ml)用溴代乙酸甲基酯(651μl，6.88mmol，1.3当量)和氢化钠(318mg，60％w/w在矿物油中的分散体，7.94mmol，1.5当量)处理。将混合物搅拌6小时并将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，利用乙酸乙酯/环己烷(1/4)作为洗脱剂；MS(ES)m/z：262.2[MH+]。C14H15NO4理论值261.28；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.96-6.90(m，2H)，6.65-6.60(m，1H)，5.95(m，1H)，5.10-5.01(m，2H)，4.67(s，2H)，4.66(s，2H)，3.78(s，3H)，3.39(m，2H)。

描述33：[3-氧代-8-(2-氧代乙基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲基酯(D33)

根据描述6的一般步骤标题化合物以66％产率制备得到，起始自[3-氧代-8-(2-丙烯-1-基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲基酯(D32)(1.0g，3.83mmol)。将产物利用快速硅胶层析纯化，利用乙酸乙酯/环己烷(3/7)作为洗脱剂；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.74(m，1H)，6.98(m，1H)，6.88(m，1H)，6.71(m，1H)，4.68(s，2H)，4.67(s，2H)，3.79(s，3H)，3.74(m，2H)。

描述34：(8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸甲基酯(D34)

根据实施例1的步骤标题化合物以90％产率制备得到，起始自[3-氧代-8-(2-氧代乙基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲基酯(D33)(300mg，1.14mmol)。将产物利用快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇的梯度(99/1～98/2)洗脱；MS(ES)m/z：475.20[MH+]，C27H30N4O4理论值474.56；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.37(m，1H)，7.71(m，1H)，7.58(m，1H)，7.24(m，1H)，7.07(m，1H)，6.95(m，2H)，6.64(m，1H)，4.70(s，2H)，4.66(s，2H)，3.79(s，3H)，3.16(bs，4H)，2.98-2.74(bm，8H)，2.73(s，3H)。

描述35：(8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(D35)

向(8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸甲基酯(D34)(300mg，0.633mmol)的甲醇悬浮液(5ml)中加入2N NaOH甲醇溶液(5ml)。将混合物在室温搅拌4小时，然后加入水(10ml)。减压蒸发甲醇并将残留物用6N HCl水溶液(5ml)酸化。将混合物应用到SPE-SCX柱(用1∶1水/甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)得到白色固体的标题化合物(290mg，99％)；MS；(ES)m/z：461.2[MH+]。C26H28N4O4理论值460.54；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.30(m，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.34(m，1H)，7.07(m，1H)，6.90-6.80(m，2H)，6.75(m，1H)，4.60(s，2H)，4.21(s，2H)，3.01(bs，4H)，2.84-2.53(bm，11H)。

描述36：8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D36)

在室温下，向(8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(D35)(115mg，0.25mmol)的甲苯悬浮液(10ml)加入草酰氯(64μl，0.75mmol，3当量)以及一滴DMF。将悬浮液加热至60℃反应3小时。减压去除溶剂得到粗制的酰氯，将其直接用于后续的反应。在室温下，向该粗制的酰氯的(120mg，0.25mmol)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中加入三氟乙酸酐(315μl，1.5mmol，6当量)和吡啶(162μl，2mmol，8当量)。搅拌2小时之后，加入水(15ml)，然后将反应混合物通过加入碳酸氢钠(饱和的水溶液，10ml)碱化。将有机相分离并将得到的水相用二氯甲烷萃取(3 ×50ml)。将合并的有机相干燥(MgSO4)，并减压蒸发得到粗制的产物，将其进行快速硅胶柱层析用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱得到标题化合物D36(酮的水合物)黄色固体的(79mg，60％)；MS；(ES)m/z：531.1[MH+]。C27H29F3N4O4理论值530.55；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.37(m，1H)，7.70(m，1H)，7.58(m，1H)，7.23(m，1H)，7.08-6.81(m，4H)，5.15-4.20(m，4H)，3.14(bs，4H)，2.95-2.60(bm，11H)。

描述37：2-(2-丁炔-1-基氧基)-1-硝基-3-(2-丙烯-1-基)苯(D37)

将2-硝基-6-(2-丙烯-1-基)苯酚(D2)(500mg，2.79mmol)、1-溴-2-丁炔(269μl，3.07mmol，1.1当量)和K2CO3(424mg，3.07mmol，1.1当量)在丙酮(20ml)中的混合物加热回流4小时。将混合物冷却至室温，然后过滤出固体并用丙酮(30ml)洗涤。将合并的有机物真空浓缩，并将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(1/9)洗脱得到标题化合物(640mg，99％)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.65(m，1H)，7.39(m，1H)，7.13(m，1H)，5.90(m，1H)，5.11-5.02(m，2H)，4.60(m，2H)，3.49(m，2H)，1.77(s，3H)。

描述38：[2-(2-丁炔-1-基氧基)-3-(2-丙烯-1-基)苯基]胺(D38)

在室温，向2-(2-丁炔-1-基氧基)-1-硝基-3-(2-丙烯-1-基)苯(D37)(640mg，2.77mmol)的冰乙酸溶液(10ml)中加入铁粉(619mg，11.1mmol，4当量)，并将混合物搅拌16小时。真空蒸发溶剂，并将乙酸乙酯(50ml)加入残留物中。过滤去除沉淀，并将滤液依次用1N NaOH(10ml)以及盐水(10ml)萃取，然后干燥(MgSO4)，并真空蒸发得到标题化合物(540mg，97％)；MS(ES)m/z：202.10[MH+]。C13H15NO理论值201.27；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.86(m，1H)，6.61-6.53(m，2H)，5.94(m，1H)，5.10-5.01(m，2H)，4.44(m，2H)，3.82(bs，2H)，3.40(m，2H)，1.87(m，3H)。

描述39：1-叠氮基-2-(2-丁炔-1-基氧基)-3-(2-丙烯-1-基)苯(D39)

在剧烈的搅拌以及冰/水冷却下，将亚硝酸钠(72mg，1.05mmol，1.05当量)的水溶液(1ml)滴加至[2-(2-丁炔-1-基氧基)-3-(2-丙烯-1-基)苯基]胺(D38) (201mg，1mmol)在4N HCl(3ml)中的悬浮液中。将混合物然后通过加入碳酸氢钠水溶液进行中和，并在5℃缓慢地加入叠氮钠(65mg，1mmol，1当量)的水溶液(1ml)。30分钟之后，将混合物用乙醚萃取(3×20ml)，并将合并的有机物干燥(MgSO4)，并减压蒸发得到标题叠氮化物(222mg，98％)，将其不经进一步的纯化，用于下一步骤；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.02(m，1H)，6.96-6.87(m，2H)，5.90(m，1H)，5.10-4.95(m，2H)，4.55(s，2H)，3.45(m，2H)，1.80(s，3H)。

描述40：3-甲基-6-(2-丙烯-1-基)-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪(D40)

将1-叠氮基-2-(2-丁炔-1-基氧基)-3-(2-丙烯-1-基)苯(D39)(222mg，0.98mmol)的甲苯溶液(8ml)加热回流2.5小时。将溶剂然后减压蒸发并将残留物利用快速层析硅胶纯化，用乙酸乙酯/环己烷(1/4)洗脱得到标题化合物(183mg，82％)；MS(ES)m/z：228.20[MH+]，C13H13N3O理论值227.27；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.86(m，1H)，7.10-7.00(m，2H)，5.90(m，1H)，5.25(s，2H)，5.05-4.98(m，2H)，3.39(m，2H)，2.33(s，3H)。

描述41：(3-甲基-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D41)

根据描述6的步骤标题化合物以66％产率制备得到，起始自3-甲基-6-(2-丙烯-1-基)-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪(D40)(183mg，0.806mmol)。将产物利用快速硅胶层析纯化，利用乙酸乙酯/环己烷(2/3)作为洗脱剂；MS(ES)m/z：230.10[MH+]。C12H11N3O2理论值229.24；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.72(s，1H)，7.97(m，1H)，7.1(m，2H)，5.26(s，2H)，3.74(s，2H)，2.33(s，3H)。

描述42：(3E)-8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮肟(D42)

将8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮(D18)(108mg，0.53mmol)、羟基胺盐酸盐(55mg，0.79mmol，1.5当量)和乙酸钠(65mg，0.79mmol，1.5当量)在干燥的乙醇(5ml)中的混合物加热回流40分钟。加入水(15ml)，减压去除乙醇并将水层用二氯甲烷萃取(3×30ml)。将合并的有机物干燥(MgSO4)，并将溶剂减压去除。快速硅胶柱层析(乙酸乙酯/环己烷1/4)得 到白色固体的标题化合物(105mg，97％)；MS(ES)m/z：205.10[MH+]。C11H12N2O2理论值204.23；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.82(m，1H)，6.70(m，1H)，6.63(m，1H)，6.16(s，1H)，5.90(m，1H)，5.02-4.95(m，2H)，4.51(s，2H)，3.32(m，2H)。

描述43：6-(2-丙烯-1-基)-4H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-1-酮(D43)

将(3E)-8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮肟(D42)(108mg，0.529mmol)在干燥的THF(4ml)中的溶液用羰基二咪唑(94mg，0.582mmol，1.1当量)回流处理1小时，然后加入另外的羰基二咪唑(94mg，0.582mmol)。回流2小时之后，将溶剂减压去除，并将残留物吸收在二氯甲烷(20ml)中，用水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，并减压蒸发。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(1/4)洗脱得到标题化合物(115mg，94％)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.98(m，1H)，7.32(m，1H)，7.12(m，1H)，5.97(m，1H)，5.20-5.00(m，4H)，3.43(m，2H)。

描述44：(1-氧代-4H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D44)

根据描述6的步骤标题化合物以71％产率制备得到，起始自6-(2-丙烯-1-基)-4H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-1-酮(D43)(115mg，0.50mmol)。将产物利用快速硅胶层析纯化，利用乙酸乙酯/环己烷(1/4)作为洗脱剂；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.72(s，1H)，8.00(m，1H)，7.14-7.02(m，2H)，5.05(s，2H)，3.76(s，2H)。

描述45：2-(三氟甲基)-5-喹啉基三氟甲磺酸酯(D45)

向冰冷的2-(三氟甲基)-5-喹啉醇(1.07g，5.03mmol)和吡啶(2.05ml，25.1mmol)在干燥的二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.34ml，8.05mmol)。将混合物温热至室温并继续搅拌2小时。加入水(15ml)，并将混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)。将合并的有机物干燥(MgSO4)，并真空蒸发得到黄色油状的标题化合物(1.61g，93％)；MS(ES；m/z)：346[MH+]， C11H5F6NO3S理论值345.22；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.70(d，1H)，8.33(d，1H)，8.20(d，1H)，8.03(2H，m)。

描述46：1，1-二甲基乙基-4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪-甲酸酯(D46)

将2-(三氟甲基)-5-喹啉基三氟甲磺酸酯(D45)(1.61g，4.68mmol)，Cs2CO3(2.29g，7.02mmol)，Pd(OAc)2(147mg，0.655mmol)，(+/-)-BINAP(436mg，0.702mmol)和N-Boc-哌嗪(1.39g，7.48mmo])在干燥的甲苯(20mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。冷却至室温之后，加入饱和的NH4Cl水溶液(25ml)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。将合并的有机物干燥(MgSO4)，并真空蒸发。将残留物经硅胶柱层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯的梯度(9∶1～0∶1)洗脱得到黄色油状的标题化合物(1.27g，71％)；MS(ES；m/z)：382[MH+]，C19H22F3N3O2理论值381.40；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.65(d，1H)，7.9(d，1H)，7.7(m，2H)，7.2(d，1H)，3.6-3.8(m，4H)，3.0-3.1(m，4H)，1.5(s，9H)。

描述47：5-(1-哌嗪基)-2-(三氟甲基)喹啉(D47)

将1，1-二甲基乙基-4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪-甲酸酯(D46)(1.27g，3.33mmol)在1∶3的TFA/THF混合物(20ml)中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发之后，将粗制的物质利用SPE-SCX柱纯化(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)得到黄色固体的标题化合物(888mg，95％)；MS(ES；m/z)：282[MH+]，C14H14F3N3理论值281.28；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.7(d，1H)，7.9(d，1H)，7.7(m，2H)，7.2(m，1H)，3.2-3.0(m，9H)。

描述48：(2-E，Z)-2-丁烯-1-基2-硝基苯基醚)(D48)

向2-硝基苯酚(5.1g，36.3mmol)的丙酮溶液(45ml)中加入巴豆基氯(3.9ml，40.0mmol，1.1当量)和K2CO3(5.5g，40mmol，1.1当量)。将非均相的混合物加热回流18小时。将混合物冷却并将溶剂真空浓缩。将NaOH的1M溶液(200ml)加入至浓缩的反应混合物中，并将产物用乙酸乙酯萃取(2×100 ml)。将合并的有机萃取物用NaOH 1M(2×100ml)，水(1×100ml)以及盐水(1×100ml)洗涤，在无水的硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩至干。得到橙色油状的8/2的立体异构体混合物形式的标题化合物(6.0g，85％)，将其不经进一步的纯化，用于下一步骤；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ：7.81(m，1H)，7.45(m，1H)，7.06(m，1H)，6.98(m，1H)，5.92-5.58(m，2H)，4.74(m，2H，立体异构体1)，4.60(m，2H，立体异构体2)，1.74(m，3H)。

描述49：2-(1-甲基-2-丙烯-1-基)-6-硝基苯酚(D49)

将(2-E，Z)-2-丁烯-1-基2-硝基苯基醚(D48)(6.0g，31.1mmol)在沙浴中利用回流仪器在200℃搅拌加热5小时。冷却之后，将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(100∶0～80∶20)洗脱得到标题化合物(964mg，16％)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：11.04(s，1H)，7.98(d，1H)，7.47(d，1H)，6.90(t，1H)，6.02(m，1H)，5.11-5.05(m，2H)，4.00(m，1H)，1.33(d，3H)。

描述50：{[2-(1-甲基-2-丙烯-1-基)-6-硝基苯基]氧基}乙酸甲基酯(D50)

在室温向搅拌的2-(1-甲基-2-丙烯-1-基)-6-硝基苯酚(D49)(343mg，1.77mmol)的丙酮溶液(10ml)中加入溴代乙酸甲基酯(0.18ml，1.95mmol)和K2CO3(269mg，1.95mmol)。将混合物加热回流3小时并用水(20ml)中止。将产物用乙酸乙酯萃取(2×20ml)，在硫酸钠上干燥，并且真空浓缩。将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化(环己烷/乙酸乙酯90∶10)得到黄色油状的标题化合物(486mg，定量的)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.71(d，1H)，7.48(d，1H)，7.23(m，1H+CDCl3)，5.96(m，1H)，5.14-4.92(m，2H)，4.75-4.48(d+d，2H)，4.09(m，1H)，3.82(s，3H)，1.38(d，3H)。

描述51：8-(1-甲基-2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D51)

向搅拌的{[2-(1-甲基-2-丙烯-1-基)-6-硝基苯基]氧基}乙酸甲基酯(D50)(486mg，1.83mmol)在1∶1甲醇/H2O(8ml)中的溶液中加入铁粉(614mg，11.0mmol)和NH4Cl(979mg，18.3mmol)。将混合物在80℃加热并搅拌4小时，然后滤过celite，利用1∶1甲醇/二氯甲烷(1L)作为洗脱剂。真空去除挥发性有机物，并将残留的水溶液用二氯甲烷萃取(2×50ml)。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩得到浅棕色固体的标题化合物(280mg，80％)，将其不经进一步的纯化，用于下一步骤；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.79(bs，1H)，7.00-6.82(m，2H)，6.61(m，1H)，6.00(m，1H)，5.11-4.96(m，2H)，4.58(s，2H)，3.82(m，1H)，1.31(d，3H)。

描述52：6-(1-甲基-2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D52)

在0℃将氯代磷酸二乙基酯(0.80ml，5.36mmol)加入到8-(1-甲基-2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D51)(545mg，2.68mmol)和叔丁醇钾(300mg，2.68mmol)在干燥的DMF(8ml)中的溶液中。20分钟之后，加入异氰基乙酸乙基酯(0.44ml，4.02mmol)和叔丁醇钾(451mg，4.02mmol)在干燥的DMF(3.2ml)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌8小时，然后冷却并用水(20ml)中止。将产物用乙酸乙酯萃取(2×20ml)，在硫酸钠上干燥，并且真空浓缩。将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用30％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物(200mg，25％)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.98(s，1H)，7.32(d，1H)，7.12(d，1H)，7.01(t，1H)，5.98(m，1H)，5.53(s，2H)，5.14-5.01(m，2H)，4.40(q，2H)，3.91(m，1H)，1.41(t，3H)，1.32(d，3H)

描述53：6-(1-甲基-2-氧代乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D53)

将4-甲基吗啉N-氧化物(196mg，1.68mmol)和四氧化锇(50μl的4％重量的水溶液)加入至6-(1-甲基-2-丙烯-1-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D52)(200mg，0.67mmol)在8∶1的丙酮/水混合物(16.7ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌18小时，并且然后用饱和的亚硫酸钠水溶液(20ml)中止。搅拌30分钟之后，将混合物用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩得到6-(2，3-二羟基-1-甲基丙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(200mg，0.60mmol，90％)，将其吸收在1∶1的THF/水混合物(17ml)中，不经进一步的纯化。加入高碘酸钠(272mg，1.27mmol)，并将混合物搅拌2小时。蒸发去除THF之后，将残留物在分配水(30ml)和乙酸乙酯(3×20ml)之间。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓编得到白色固体的标题化合物(151mg，84％)，将其不经进一步的纯化，用于下一步骤；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.70(s，1H)，7.98(s，1H)，7.40(d，1H)，7.15-7.0(d+t，2H)，5.61-5.39(d+d，2H)，4.38(q，2H)，3.89(m，1H)，1.49-1.31(t+d，6H)。

描述54：2-溴-5-氟苯基2-丙烯-1-基醚(D54)

将2-溴-5-氟苯酚(10mmol)、烯丙基溴(1ml，1.1当量)，K2CO3(1.5g，1.1当量)在丙酮(100ml)中在60℃搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩。用NH4Cl水溶液(100ml)洗涤并用Et2O萃取(3×75ml)。将收集的有机物用1MNaOH水溶液(100ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，并浓缩得到黄色油状的标题化合物(1.50g，90％)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.35-7.30(m，1H)，6.50-6.30(m，2H)，5.95-5.75(m，1H)，5.25(d，1H)，5.15(d，1H)，4.40ppm(d，2H)。

描述55：1-溴-4-氟-2-(2-丙烯-1-基氧基)苯(D55)

将二乙基氯化铝(2ml的1M的己烷溶液，2.0当量)滴加至冷却至0℃的搅拌的2-溴-5-氟苯基2-丙烯-1-基醚(D54)(213mg，1mmol)的庚烷溶液(100ml)中。将得到的混合物温热至室温并搅拌1小时。然后将其冷却至0℃并加入1M的HCl水溶液(50ml)。将反应混合物用Et2O萃取(3×50ml)，并将收集的有机相用H2O(75ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将得到的粗物质利用快速-层析硅胶纯化利用环己烷/乙酸乙酯(98∶2)洗脱得到标题化合物(120mg，60％)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.25(t，1H)，6.55(t，1H)，6.00-5.70(m，1H)，5.60(s，1H)，5.10-4.95(m，2H)，3.40ppm(d，2H)。

描述56：(3-溴-6-氟-2-羟基苯基)乙醛(D56)

在室温搅拌下，将高碘酸钠(7.4g，34.7mmol)加入至1-溴-4-氟-2-(2-丙烯-1-氧基)苯(D55)(4.0g，17.3mmol)在THF(70ml)和H2O(70ml)中的溶液中。5分钟之后，加入4％wt溶液的OsO4的水溶液(6.3ml，5mol％)。将得到的混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物依次用Et2O(100ml)，H2O(100ml)和Na2S2O3水溶液(100ml)洗涤然后在硫酸钠上干燥。将得到的粗物质经硅胶层析纯化利用环己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脱得到无色固体的标题化合物(2.0g，50％)。基于NMR谱，确证为标题产物以及7-溴-4-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-醇的约30/70混合物；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.7(s，1H)，7.38(dd，1H)，6.65(t，1H)，5.78(br s，1H)，3.80ppm(s，2H)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.20-7.30(m，1H)，6.65(t，1H)，6.2(br s，1H)，3.55(d，1H)，3.45(dd，1H)，3.20ppm(dd，1H)。

描述57：6-溴-3-氟-2-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯酚(D57)

将2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(1.46g，6.4mmol)和(3-溴-6-氟-2-羟基苯基) 乙醛(D56)(1.50g，6.4mmol)在室温在二氯甲烷(10ml)中搅拌30分钟，然后加入硫酸钠(0.91g，6.4mmol)。将得到的混合物在室温再搅拌30分钟，并且，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.35g，6.4mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入到NH4Cl水溶液(50ml)中，并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。将收集的有机相用NH4Cl水溶液(75ml)和H2O(75ml)洗涤，然后在硫酸钠上干燥，并浓缩。将得到的粗物质经硅胶层析纯化利用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱得到黄色固体的标题化合物(2.0g，70％)；MS：(ES/+)m/z：444[MH+]。C22H24FBrN3O理论值443；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.75(d，1H)，7.65(t，1H)，7.40-7.25(m，2H)，7.15(d，1H)，6.50(t，1H)，3.30-2.25(m，12H)，2.75ppm(s，3H)。

描述58：2-[(2-溴-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氧基]乙酰胺(D58)

将2-溴-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯酚(D57)(444mg，1mmol)，2-溴乙酰胺(151mg，1.1mmol)和K2CO3(145mg，1.1mmol)溶解在丙酮(10ml)中，并在60℃搅拌过夜。减压蒸发之后，加入H2O(50ml)，并将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。将合并的有机相用H2O(50ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，并浓缩。将得到的粗物质经硅胶层析纯化利用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱得到无色固体的标题化合物(400mg，86％)；MS(ES/+)m/z：503[MH+]。C24H26BrFN4O2理论值502；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(t，1H)，7.40(dd，1H)，7.30-7.20(m，1H)，7.05(d，1H)，6.85(t，1H)，4.5(s，2H)，3.5(br s，2H)，3.10-2.6(m，15H)。

描述59：7-氟-8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D59)

将2-[(2-溴-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氧基]-乙酰胺(D58)(400mg，0.80mmol)、CuI(152mg，0.80mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(71mg，0.80mmol)和K2CO3(220mg，1.6mmol)悬浮在NMP(5ml)中，并在150℃搅拌1小时。将得到的反应混合物利用SPE-(SCX)，并且然后硅胶层析纯化利用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱得到无色固体的标题化合物(200mg，60％)；MS：(ES/+)m/z：421[MH+]。C24H25FN4O2理论值420；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.6(t，1H )，7.2(m，1H)，7.0(d，1H)，6.5-6.7(m，2H)，4.6(s，2H)，3.2(br s，4H)，3.0-2.6ppm(m，11H)。

描述60：2-[(2-溴-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-氧基]丙酰胺(D60)

将氢化钠(37mg的60％w/w矿物油分散体)小心完全地加入至6-溴-3-氟-2-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯酚(D57)(400mg，0.93mmol)的二氧六环溶液(3ml)中。将得到的黄色溶液在室温搅拌10分钟，然后加入2-溴丙酰胺(140mg，1.05mmol)。将反应混合物在120℃在微波辐照下加热30分钟，然后用甲醇(1ml)稀释并用SPE-(SCX)纯化得到标题化合物(100％)； MS(ES/+)m/z：498[MH+]。C25H29BrN4O2理论值498；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(t，1H)，7.40(d，1H)，7.30-6.85(m，4H)，4.85(q，1H)，3.5(br s，2H)，3.10-2.6(m，15H)，1.45(d，3H)。

描述61：2-甲基-8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D61)

将2-[(2-溴-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氧基]-丙酰胺(D60)(370mg，0.74mmol)、CuI(141mg，0.74mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(65mg，0.74mmol)和K2CO3(195mg，1.5mmol)悬浮在NMP(5ml)中，并在150℃搅拌1小时。将得到的反应混合物利用SPE-(SCX)纯化，并且然后硅胶层析利用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱得到无色固体的标题化合物(150mg，50％)；MS：(ES/+)m/z：417[MH+]。C25H28N4O2理论值416；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.61(br s，1H)，8.41(d，1H)，7.35(d，1H)，7.60(t，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.10(d，1H)，7.96-6.86(m，2H)，6.76-6.66(m，1H)，4.7(m，1H)，3.1-2.6(m，15H)，1.63(d，3H)。

描述62：6-溴-3-氟-2-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)苯酚(D62)

将5-(1-哌嗪基)-2-(三氟甲基)喹啉(D47)(211mg，1mmol)和(3-溴-6-氟-2- 羟基苯基)乙醛(D56)(231mg，1mmol)在二氯甲烷(3ml)中在室温搅拌30分钟，然后加入硫酸钠(142mg，1mmol)。将得到的混合物在室温再搅拌30分钟，并且，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，1mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入到氯化铵水溶液(50ml)中，并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。将合并的有机相用氯化铵水溶液(50ml)和H2O(50ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，并浓缩。将得到的粗物质经硅胶层析纯化利用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱得到黄色固体的标题化合物(298mg，60％)；MS：(ES/+)m/z：499[MH+]。C22H20BrF4N3O理论值498；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.65(d，1H)，7.96(d，1H)，7.8-7.7(m，2H)，7.4-7.3(m，2H)，6.48(t，1H)，3.1-2.9(m，12H)。

描述63：2-{[6-溴-3-氟-2-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺(D63)

将6-溴-3-氟-2-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}-乙基)苯酚(D62)(285mg，0.57mmol)和2-溴乙酰胺(86mg，0.63mmol)和K2CO3(226mg，1.71mmol)在丙酮(10ml)中在40℃搅拌48小时。减压去除溶剂之后，加入H2O(20ml)，并将混合物用二氯甲烷萃取(3×25ml)。将合并的有机相用H2O(40ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，并浓缩。将得到的粗物质经硅胶层析纯化利用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱得到无色固体的标题化合物(200mg，63％)；MS(ES/+)m/z：556[MH+]，C24H23BrF4N4O2理论值555；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.65(d，1H)，7.90(m，1H)，7.7(m，2H)，7.4(m，1H)，7.20(d，1H)，7.0(br s，1H)，6.85(t，1H)，6.65(br s，1H)，4.5(s，2H)，3.1-2.6(m，12H)。

描述64：7-氟-8-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D64)

将2-{[6-溴-3-氟-2-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}-乙基)苯基]氧基}乙酰胺(D63)(200mg，0.36mmol)、CuI(68mg，0.36mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(32mg，0.36mmol)和K2CO3(100mg，0.72mmol)悬浮在NMP(5ml)中，并在150℃搅拌1小时。将得到的反应混合物利用SPE-(SCX)，并且然后利用硅胶层析纯化利用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱得到固体的标题化合物(165mg，100％)；MS(ES/+)m/z：475[MH+]，C24H22F4N4O2理论值474；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.65(d，1H)，7.70(m，1H)，7.8-7.6(m，3H)，7.2(m，1H)，6.7-6.6(m，2H)，4.6(s，2H)，3.1-2.6(m，12H)。

描述65：6-溴-3-氟-2-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯酚)(D65)

将2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹唑啉(180mg，0.79mmol)和(3-溴-6-氟-2-羟基苯基)乙醛(D56)(180mg，0.79mmol)在二氯甲烷(10ml)中在室温搅拌30分钟，然后加入硫酸钠(112mg，0.79mmol)。将得到的混合物在室温再搅拌30分钟，并且，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(167mg，0.79mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入到中氯化铵水溶液(50ml)，并且然后用二氯甲烷萃取(3×40ml)。将合并的有机相用氯化铵水溶液(30ml)和H2O(30ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，并浓缩。将得到的粗产物经硅胶层析纯化利用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱得到黄色固体的标题化合物(210mg，60％)； MS(ES/+)m/z：445[MH+]。C21H22BrFN4O理论值444；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.5(s，1H)，7.78(t，1H)，7.62(d，1H)，7.34-7.25(m，2H)，7.13(d，1H)，6.47(t，1H)，3.4-2.8(m，15H)。

描述66：2-[(6-溴-3-氟-2-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氧基]乙酰胺(D66)

将6-溴-3-氟-2-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯酚(D65)(210mg，0.47mmol)、2-溴乙酰胺(74mg，0.52mmol)和K2CO3(186mg，1.41mmol)在丙酮(10ml)中在40℃搅拌48小时。减压去除溶剂之后，加入H2O(30ml)，并将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3×25ml)。将合并的有机相用H2O(40ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，并浓缩。将得到的粗产物经硅胶层析纯化利用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱得到固体的标题化合物(200mg，85％产率)；MS(ES/+)m/z：502[MH+]。C23H25BrFN5O2理论值501；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.5(s，1H)，7.75(t，1H)，7.55(t，1H)，7.4(m，1H)，7.05(d，1H)，6.9(br s，1H)，6.8(t，1H)，5.75(br s，1H)，4.5(s，2H)，3.1-2.6(m，15H)。

描述67：7-氟-8-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D67)

将2-[(6-溴-3-氟-2-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]-乙基}苯基)氧 基]乙酰胺(D66)(200mg，0.40mmol)，CuI(76mg，0.40mmol)，N，N’-二甲基乙二胺(35mg，0.40mmol)和K2CO3(105mg，0.80mmol)悬浮在NMP(5ml)中，并在150℃搅拌1小时。将得到的反应混合物利用SPE-(SCX)，并且然后利用硅胶层析纯化利用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱得到固体的标题化合物(90mg，53％)；MS(ES/+)m/z：422[MH+]，C23H24FN5O2理论值421；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.5(s，1H)，7.8-7.7(m，2H)，7.55(d，1H)，7.05(d，1H)，6.7-6.5(m，2H)，4.6(s，1H)，3.1-2.6(m，15H)。

描述68：1，1-二甲基乙基4-(2-甲酰基-5-喹啉基)-1-哌嗪甲酸酯(D68)

向1，1-二甲基乙基4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪甲酸酯(D165)(4.51g，13.8mmol)的二氧六环溶液(20ml)中加入二氧化硒(1.83g，16.5mmol)。将混合物在90℃搅拌1.5小时，冷却至室温，并过滤并蒸发。将残留物利用快速柱层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯(9∶1～1∶1)洗脱得到黄色固体的标题化合物(3.35g，71％)；MS(ES；m/z)：342[MH+]，C19H23N3O3理论值341.41；

NMR(1H，300MHz，CDCl3)δ：10.20(s，1H)，8.63(d，1H)，7.98(q，2H)，7.71(t，1H)，7.21(d，1H)，3.69(bs，4H)，3.03(bs，4H)，1.48(s，9H)。

描述69：1，1-二甲基乙基4-(2-氰基-5-喹啉基)-1-哌嗪甲酸酯(D69)

向1，1-二甲基乙基4-(2-甲酰基-5-喹啉基)-1-哌嗪甲酸酯(D68)(522mg，1.52mmol)的20％氨-水溶液(15ml)和THF(3ml)溶液中加入碘(427mg，1.68mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。然后加入Na2S2O3水溶液(5％，10ml)，并将产物用二氯甲烷萃取(3×15ml)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并 真空蒸发。将残留物利用硅胶层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯(8∶2～0∶1)洗脱得到黄色固体(265mg，51％)；MS(ES；m/z)：339[MH+]。C19H22N4O2 理论值338.41；

NMR(1H，300MHz，DMSO-d6)δ：8.70(d，1H)，7.97(d，1H)，7.79(m，2H)，7.36(m，1H)，3.57(bs，4H)，2.95(m，4H)，1.40(s，9H)。

描述70：5-(1-哌嗪基)-2-喹啉腈(D70)

将1，1-二甲基乙基4-(2-氰基-5-喹啉基)-1-哌嗪甲酸酯(D69)(1.04g，3.06mmol)在TFA/二氯甲烷混合物(20ml，1∶3)中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发之后，将粗制的物质利用SPE-SCX纯化纯化得到黄色的固体(633mg，87％)。HPLC/MS分析显示另一种产物(28％，m/z 312)。该物质可以不经进一步的纯化，用于下一步骤；MS(ES；m/z)：239[MH+]，C14H14N4理论值238.29.

描述71：2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基三氟甲磺酸酯(D71)

在0℃，将1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲烷磺酰胺(1.21g，3.39mmol)分批加入至搅拌的5-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Davos，商业可得)(460mg，2.82mmol)在CH3CN(25ml)和三乙基胺(492μl，3.53mmol)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌15小时，然后用水(20ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到标题化合物(812mg，97％)；MS(ES)m/z：296.00[MH+]，C10H8F3NO4S理论值295.24；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.92(bs，1H)，7.28(m，1H)，6.97(m，1H)，6.76(m，1H)，3.08(t，2H)，2.68(t，2H)。

描述72：5-(2-丙烯-1-基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(D72)

在室温下，向2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基三氟甲磺酸酯(D71)(919mg，3.12mmol)在干燥的DMF(9ml)中的溶液中加入烯丙基三丁基锡烷(1.16ml，3.74mmol)，LiCl(3mg，2％)和四(三苯基膦)钯(0)(361mg，10％)。将反应混合物在100℃搅拌2小时，然后冷却，用水(10ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩得到粗制的产物，将其利用快速硅胶层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到标题化合物(496mg，85％)；MS(ES)m/z：188.10[MH+]，C12H13NO理论值187.24；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.93(bs，1H)，7.13(t，1H)，6.88(d，1H)，6.65(d，1H)，6.00-5.87(m，1H)，5.11-4.95(m，2H)，3.42-3.38(m，2H)，2.94(t，2H)，2.62(t，2H)。

描述73：(2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)乙醛(D73)

根据描述6的步骤标题化合物以63％产率制备得到，起始自5-(2-丙烯-1-基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(D72)(380mg，2.03mmol)。将产物利用快速硅胶层析纯化，利用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)作为洗脱剂；MS(ES)m/z：190.1[MH+]，C11H11NO2理论值189.21；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.73(t，1H)，7.68(bs，1H)，7.19(t，1H)，6.90(d，1H)，6.71(d，1H)，3.77(d，2H)，2.88(t，2H)，2.63(d，2H)。

描述74：5-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(D74)

标题化合物以75％产率制备得到，按照实施例1的一般的还原氨化步骤，起始自(2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)乙醛(D73)(242mg，1.28mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(1～3％)洗脱得到标题化合物(384mg，75％)；MS(ES)m/z：401.20[MH+]。C25H28N4O理论值400.52；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.01(s，1H)，8.34(vbs，1H)，7.58(m，2H)，7.37(d，1H)，7.09(m，1H)，7.07(t，1H)，6.84(d，1H)，6.72(dd，1H)，3.03(bs，4H)，2.89(t，2H)，2.80(m，2H)，2.74(bs，4H)，2.54(m，2H)，2.44(t，2H)，2.63(bs，3H)。

描述75：5-甲基-2-硝基苯基2-丙烯-1-基醚(D75)

按照描述1的步骤标题化合物以定量的产率制备得到(2.5g)，起始自5-甲基-2-硝基苯酚(2.0g，13mmol)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.71(d，1H)，6.77-6.72(m，2H)，5.95(m，1H)，5.46-5.23(m，2H)，4.61-4.58(m，2H)，2.33(s，3H)。

描述76：3-甲基-6-硝基-2-(2-丙烯-1-基)苯酚(D76)

按照描述2的步骤标题化合物以68％产率(1.7g)制备得到，起始自5-甲基-2-硝基苯基2-丙烯-1-基醚(D75)(2.5g，13mmol)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：11.06(s，1H)，7.89(d，1H)，6.78(d，1H)，5.95(m，1H)，5.05-4.93(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，2.37(s，3H)。

描述77：{[3-甲基-6-硝基-2-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}乙酸甲基酯(D77)

标题化合物按照描述3的步骤进行制备，起始自3-甲基-6-硝基-2-(2-丙烯-1-基)苯酚(D76)(1.7g，8.81mmol)；MS(ES)m/z：266.1[MH+]，C13H15NO5理论值265.26；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.71(d，1H)，7.08(d，1H)，5.95(m，1H)，5.10-4.81(m，2H)，4.61(s，2H)，3.81(s，3H)，3.59-3.55(m，2H)，2.36(s，3H)。

描述78：7-甲基-8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D78)

按照描述4的步骤，标题化合物以48％产率(860mg)制备得到，起始自{[3-甲基-6-硝基-2-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}乙酸甲基酯(D77)(2.33g，8.81mmol)；MS；(ES)m/z：204.1[MH+]。C12H13NO2理论值203.24；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.79(bs，1H)，6.77(d，1H)，6.56(d，1H)，5.89(m，1H)，5.02-4.88(m，2H)，4.58(s，2H)，3.42-3.39(m，2H)，2.25(s，3H)。

描述79：(7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙醛(D79)

按照描述6的步骤，标题化合物以48％产率(860mg)制备得到，起始自7-甲基-8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D78)(2.33g，8.81mmol)；MS(ES)m/z：206.1[MH+]。C11H11NO3理论值205.21；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.70(s，1H)，7.79(bs，1H)，6.81(d，1H)，6.66(d，1H)，4.56(s，2H)，3.75(s，2H)，2.38(s，3H)。

描述80：7-甲基-8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D80)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤制备标题化合物，起始自(7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙醛(D79)(242mg，1.28mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(1～3％)洗脱得到标题化合物(384mg，75％)；MS(ES)m/z：417.20[MH+]，C25H28N4O2理论值416.52；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.52(s，1H)，8.33(d，1H)，7.57(m，2H)，7.35(d，1H)，7.09(m，1H)，6.74(d，1H)，6.63(d，1H)，4.53(s，2H)，3.04(bm，4H)，2.81-2.64(m，6H)，2.62(s，3H)，2.38-2.57(m 2H)，2.24(s，3H)。

描述81：5-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(D81)

在室温下，向搅拌的5-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(640mg，3.93mmol)的DMF溶液(3.5ml)中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(651mg，4.32mmol)和咪唑(321mg，4.71mmol)。4小时之后，加入水(10ml)，并将混合物用二氯甲烷萃取(3×70ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到标题化合物(997mg，91％)，将其不经进一步的纯化，用于下一步骤；MS(ES)m/z：278.2[MH+]，C15H23NO2Si理论值277.44；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.62(bs，1H)，7.03(t，1H)，6.52(d，1H)，6.36(d，1H)，2.95(t，2H)，2.61(t，2H)，1.03(s，9H)，0.25(s，6H)。

描述82：6-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]-喹啉-3-甲酸乙基酯(D82)

标题化合物根据实施例80的步骤进行制备，起始自5-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(D81)(997mg，3.6mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(4∶6)洗脱得到标题化合物(992mg，74％)；MS(ES)m/z：373.2[MH+]，C20H28N2O3Si理论值372.54；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.99(s，1H)，7.21(t，1H)，7.09(d，1H)，6.77(d，1H)，4.41(q，2H)，3.31(t，2H)，2.93(t，2H)，1.44(t，3H)，1.05(s，9H)，0.27(s，6H)。

描述83：6-羟基-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D83)

向6-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]-喹啉-3-甲酸乙基酯(D82)(642mg，1.73mmol)的THF溶液(20ml)中加入四丁基氟化铵(3.45ml，1M的THF溶液，3.45mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌。2小时之后，加入饱和的氯化铵溶液(10ml)，真空去除THF并将得到的混合物用二氯甲烷萃取(4×100ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到标题化合物(446mg，100％)将其不经进一步的纯化，用于下一步骤；MS(ES)m/z：259.1[MH+]，C14H14N2O3理论值258.28；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.07(bs，1H)，8.72(s，1H)，7.27(d，1H)，7.17(t，1H)，6.84(d，1H)，4.26(q，2H)，3.18(t，2H)，2.82(t，2H)，1.30(t，3H)。

描述84：6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D84)

标题化合物根据描述71的步骤进行制备，起始自6-羟基-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D83)(446mg，1.73mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱然后利用SCX柱，得到标题化合物(491mg，73％)；MS(ES)m/z：391.0[MH+]。C15H13F3N2O5S理论值390.34；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.03(s，1H)，7.55-7.40(m，2H)，7.26(m，1H)，4.41(q，2H)，3.39(t，2H)，3.06(t，2H)，1.43(t，3H)。

描述85：6-(2-丙烯-1-基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D85)

根据描述72的步骤标题化合物以定量的产率制备得到，起始自6-{[(三氟甲基)-磺酰基]氧基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D84)(491mg，1.26mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(7∶3)洗脱得到标题化合物(354mg，定量的)；MS(ES)m/z：283.2[MH+]，C17H18N2O2理论值282.34；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.99(s，1H)，7.40-7.28(m，2H)，7.13(d，1H)，5.95(m，1H)，5.13-4.95(m，2H)，4.40(q，2H)，3.47(m，2H)，3.30(t，2H)，2.89(t，2H)，1.43(t，3H)。

描述86：6-(2-氧代乙基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D86)

按照描述6的步骤，标题化合物以85％产率(305mg)制备得到，起始自6-(2-丙烯-1-基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D85)(354g，1.25mmol)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.77(t，1H)，8.01(s，1H)，7.46(d，1H)，7.35(t，1H)，7.14(d，1H)，4.39(q，2H)，3.86(d，2H)，3.32(t，2H)，2,83(t，2H)，1.43(t，3H)。

描述87：5-(2-丙烯-1-基)喹啉(D87)

将烯丙基三丁基锡烷(2.4ml，8mmol)加入至5-溴喹啉(1.5g，7.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(331mg，0.36mmol)和三苯基膦(760mg，2.9mmol)在甲苯(50ml)中的混合物中。将反应混合物在120℃搅拌过夜，并且然后用水(30ml)和1N氢氯酸(10ml)中止。将有机层用1M水HCl(3× 20ml)萃取并且，然后将合并的水相用固体碳酸氢钠碱化，然后用二氯甲烷萃取(3×50ml)。将合并的有机萃取物在无水的硫酸钠上干燥，并真空蒸发。将粗制的物质利用SPE-SI柱纯化，用5％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到浅黄色固体的标题化合物(1g，81％)；MS(ES)m/z：170.1[MH+]，C12H11N理论值169.23；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.75(t，1H)，8.20(d，1H)，7.85(d，1H)，7.45(t，1H)，5.95-5.8(m，1H)，5.0-4.8(m，2H)，3.65(d，2H)。

描述88：5-(2-丙烯-1-基)喹啉-N-氧化物(D88)

在0℃，将3-氯过苯甲酸(55％，13.4g，42.6mmol)滴加至5-(2-丙烯-1-基)喹啉(D87)(6g，35.5mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)中。将反应混合物在室温搅拌2小时，并且然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)中止。将混合物用二氯甲烷萃取(3×50ml)，并将合并的有机萃取物在无水的硫酸钠上干燥，并真空蒸发。将粗制的物质利用SPE-SI柱纯化，用40％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到浅褐色固体的标题化合物(5.4g，82％)；MS(ES)m/z：186.2[MH+]，C12H11NO理论值185.24；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.7(bs，1H)，8.50(bs，1H)，7.9(bs，1H)，7.7(bs，1H)，7.5(bs，1H)，7.3(bs，1H)，6(bs，1H)，5.1(d，1H)，5.0(d，1H)，3.8(bs，2H)。

描述89：硝基[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]乙酸乙基酯(D89)

将硝基乙酸乙基酯(1.3ml，11.9mmol)滴加至5-(2-丙烯-1-基)喹啉-N-氧化物(D88)(2g，10.8mmol)和乙酸酐(5ml)的混合物中。搅拌30分钟之后观察到形成的沉淀，将反应用水(10ml)中止并过滤。固体用甲醇(10ml)洗涤并真空干燥得到黄色固体的标题化合物(1.4g，43％)；MS(ES)m/z：301.1[MH+]。C16H16N2O4理论值300.31；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.2(bd，1H)，7.7-7.4(m，3H)，7.3(bd，1 H)，6.1-5.9(bm，1H)，5.2-4.9(bm，2H)，4.5-4.3(bm，2H)，3.7(bs，2H)，1.4-1.3(bm，3H)。

描述90：6-(2-丙烯-1-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D90)

将锌粉(720mg，11mmol)加入硝基[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]乙酸乙基酯(D89)(550mg，1.83mmol)在冰乙酸(15ml)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌4小时，并且然后用水(50ml)中止，并用二氯甲烷(50ml)稀释，冷却至0℃并用固体碳酸氢钠中和。分离水层并用二氯甲烷萃取(2×50ml)，并且，然后将合并的有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×50ml)洗涤，在无水的硫酸钠上干燥，并真空蒸发。中间体氨基[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]乙酸乙基酯快速地用原甲酸三乙基酯(5ml)处理并在微波辐照下在150℃加热搅拌7分钟。将得到的反应混合物通过SCX柱以去除原甲酸三乙基酯并且然后利用SPE-SI柱纯化，用50％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到浅黄色固体的标题化合物(245g，48％)；MS(ES)m/z：281.20[MH]+，C17H16N2O2理论值280.33；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.6(s，1H)，8.1(d，1H)，7.9(d，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.3(d，1H)，6.0-5.9(m，1H)，5.1(d，1H)，5.0(d，1H)，4.45(q，2H)，3.8(d，2H)，1.4(t，3H)。

描述91：6-(2-氧代乙基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D91)

将四氧化锇(0.63ml的4％重量的水溶液)加入到6-(2-丙烯-1-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D90)(245mg，0.88mmol)在THF/水(2∶1；9ml)中的搅拌溶液中。10分钟之后，加入高碘酸钠(470mg，2.2mmol)，并将反应混合物再搅拌20分钟蒸发去除THF之后，将残留物在水(10ml)和乙酸乙酯 (3×10ml)之间分配。将有机层合并、干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩得到标题化合物(220mg)。粗制的产物可以不经进一步的纯化，用于下一步骤；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.8(s，1H)，8.7(s，1H)，8.15(d，1H)，8.05(d，1H)，7.65(t，1H)，7.3(m，2H)，4.45(q，2H)，4.15(s，2H)，1.4(t，3H)。

描述92：6-(2-丙烯-1-基)四唑并[1，5-a]喹啉(D92)

将5-(2-丙烯-1-基)喹啉-N-氧化物(D88)(500mg，2.7mmol)和甲烷磺酰氯(0.22ml，2.7mmol)在干燥的乙腈(5ml)中的混合物在室温搅拌3小时。将三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.36ml，2.7mmol)滴加至悬浮液中，并且，然后将混合物加热回流24小时。真空蒸发挥发性成分并且利用SPE-Si柱纯化，用二氯甲烷洗脱得到标题化合物(318mg，56％)；MS(ES)m/z：211.1[MH]+，C12H10N4理论值210.2；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.6(d，1H)，8.1(d，1H)，7.9-7.7(m，2H)，7.6(d，1H)，6.1-5.9(m，1H)，5.15(d，1H)，5.0(d，1H)，3.8(d，2H)。

描述93：四唑并[1，5-a]喹啉-6-基乙醛(D93)

将四氧化锇(0.34ml的4％重量的水溶液)加入到6-(2-丙烯-1-基)四唑并[1，5-a]喹啉(D92)(100mg，0.48mmol)在THF/水(2∶1；4.5ml)中的搅拌溶液中。10分钟之后，加入高碘酸钠(256mg，1.2mmol)，并将反应混合物再搅拌15分钟蒸发去除THF之后，将残留物在水(10ml)和乙酸乙酯(3×10ml)之间分配。将有机层合并、干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗物质利用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1，2ml)研磨得到标题化合物(62mg，61％)；MS(ES)m/z： 213.1[MH]+，C11H8N4O理论值212.2；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.8(s，1H)，8.6(d，1H)，8.3(d，1H)，8.1(d，1H)，7.95(t，1H)，7.7(d，1H)，4.5(s，2H)。

描述94：5-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮(D94)

将三氟乙酸酐(5.1ml，36.2mmol)加入到搅拌的5-(2-丙烯-1-基)喹啉-N-氧化物(D88)(670mg，3.62mmol)的DMF(12ml)溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，并且然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)中止，并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，并且然后真空蒸发。将粗制的物质利用SPE-Si纯化，用30％环己烷的乙酸乙酯溶液洗脱得到白色固体的标题化合物(360mg，54％)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：13.4(s，1H)，8.2(d，1H)，7.5(t，1H)，7.4(d，1H)，7.3(d，1H)，6.8(d，1H)，6.1-5.9(m，1H)，5.2(d，1H)，5.0(d，1H )，3.7(d，2H )。

描述95：5-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉硫酮(D95)

将5-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮(D94)(1.1g，6mmol)和劳尔森试剂(1.2g，3mmol)在干燥的甲苯(30ml)中的混合物加热回流30分钟将混合物冷却至室温并将溶剂真空蒸发。将粗制的物质利用SPE-SI柱纯化，用30％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物(0.96g，80％)；MS(ES)m/z：202.1[MH]+，C12H11NS理论值201.3；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：12.5(s，1H)，7.8(d，1H)，7.6-7.3(m，3H)，7.1(d，1H)，6.0-5.8(m，1H)，5.05(d，1H)，4.95(d，1H)，3.7(d，2H)。

描述96：1-甲基-6-(2-丙烯-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉(D96)

在100℃，将5-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉硫酮(D95)(150mg，0.75mmol)的无水乙醇溶液(1ml)滴加至肼单水合物(1ml)的无水乙醇溶液(1ml)中。将 得到的反应混合物在100℃搅拌6小时，并且真空浓缩得到中间体5-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮腙，将其不经过进一步的纯化立即用于下一步骤。将腙与原乙酸三甲基酯(2ml)混合并在微波辐照下在150℃加热搅拌10分钟。将得到的反应混合物利用SCX柱纯化，并且然后层析(SPE-SI柱)用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。用乙醚研磨之后得到标题化合物(110mg，65％)；MS(ES)m/z：224.1[MH]+，C14H13N3理论值223.3；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.2(d，1H)，7.8-7.5(m，3H)，7.4(d，1H)，6.2-6.0(m，1H)，5.2(d，1H)，5.0(d，1H)，3.8(d，2H)，3.2(s，3H)，1.6(d，3H)。

描述97：(1-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-6-基)乙醛(D97)

将4-甲基吗啉N-氧化物(98mg，0.84mmol)和四氧化锇(106μl的4％重量的水溶液，0.035当量)加入至1-甲基-6-(2-丙烯-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉(D96)(94mg，0.42mmol)在8∶1的丙酮/水混合物(4.5ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌4小时，并且然后用饱和的亚硫酸钠水溶液(15ml)中止。搅拌30分钟之后，将混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩得到中间体3-(1-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-6-基)-1，2-丙二醇(80mg)将其不经进一步的纯化吸收在1∶1的THF/水混合物(2ml)中。加入高碘酸钠(133mg，0.62mmol)和丙酮(1ml)，并将混合物搅拌10分钟蒸发去除THF之后，将残留物在水(10ml)和二氯甲烷(3×20ml)之间分配。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩(使用甲醇以有利于在二氯甲烷中溶解)得到白色固体的标题化合物(1H-NMR分析显示为下述比例的化合物混合物：40％的(1-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-6-基)乙醛以及60％的1-(甲氧基)-2-(1-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-6-基)乙醇；35mg)。将混合物不经进一步的纯化使用；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)(1-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-6-基)乙醛δ：9.9(s，1H)，8.3(d，1H)，7.8-7.4(m，4H)，4.0(d，2H)，3.2(s，3H)以及 1-(甲氧基)-2-(1-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-6-基)乙醇δ：8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，7.8-7.4(m，3H)，5.9(bs，1H)，3.4(s，3H)，3.3(bs，2H)，3.1(s，3H)。

描述98：6-(2-丙烯-1-基)[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D98)

按照描述90的步骤，将硝基[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]乙酸乙基酯(D89)(1.2g，4mmol)的冰乙酸溶液(15ml)与锌粉(1.57g，24mmol)反应2小时。将部分的粗制的中间体氨基[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]乙酸乙基酯(200mg)快速地溶解在HCl水溶液(2.5ml，37％)中，并且搅拌5分钟之后滴加亚硝酸钠的水溶液(62mg地1.5ml水溶液)。反应2小时之后过滤沉淀，并且利用SPE-SI柱纯化，用50％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到标题化合物(68mg)；MS(ES)m/z：282.20[MH]+.C16H15N3O2理论值281.3；

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.8(d，1H)，8.15(d，1H)，8.0(d，1H)，7.6(d，1H)，6.2-6.0(m，1H)，5.2(d，1H)，5.1(d，1H)，4.6(q，2H)，3.9(d，2H)，1.5(t，3H)。

描述99：6-(2-氧代乙基)[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D99)

将四氧化锇(0.16ml的4％重量的水溶液)加入到6-(2-丙烯-1-基)[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D98)(64mg，0.23mmol)在THF/水(2∶1；3ml)中的搅拌溶液中。15分钟之后，加入高碘酸钠(122mg，0.57mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应用水(5ml)稀释并用二氯甲烷萃取(3×10ml)。将有机层合并、干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的物质利用SPE-SI柱纯化，用40％环己烷的乙酸乙酯溶液洗脱得到标题化合物(37mg，57％)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.85(s，1H)，8.9(d，1H)，8.15(d，1H)， 7.9-7.7(m，2H)，4.5(q，2H)，4.2(s，2H)，1.5(t，3H)。

描述100：1，1-二甲基乙基4-[2-(二氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪甲酸酯(D100)

在室温，将(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(428μl，3.27mmol)加入到1，1-二甲基乙基4-(2-甲酰基-5-喹啉基)-1-哌嗪甲酸酯(D68)(1.015g，2.97mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中。4小时之后，加入另外的DAST(194μl，1.49mmol)，并继续搅拌1小时。将反应用水(30ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×30ml)。将有机层干燥(MgSO4)，并真空蒸发得到残留物，将其利用快速柱层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯(9∶1～8∶2)洗脱得到黄色固体的标题化合物(886mg，82％)；MS(ES；m/z)：364[MH+]C19H23F2N3O2理论值363.41；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.65(d，1H)，7.84(d，1H)，7.67(m，2H)，7.17(d，1H)，6.75(t，1H)，3.68(bm，4H)，3.02(bm，4H)，1.49(s，9H)。

描述101：3-氧代-2-[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]丁酸甲基酯(D101)

将乙酰乙酸甲基酯(1.3ml)滴加至5-(2-丙烯-1-基)喹啉-N-氧化物(D88)(2.0g，10.81mol)在乙酸酐(5ml)中的混合物中，保持内温低于30℃。将反应混合物在30℃搅拌过夜，并且然后倾入到冰/水中。过滤沉淀用水洗涤并且然后在40℃真空干燥得到黄色固体的标题化合物(2.94g，96％)；MS(ES)m/z：284[MH+]，C17H17NO3理论值283.3.

描述102：[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]乙酸甲基酯(D102)

在搅拌下，用10分钟将3-氧代-2-[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]丁酸甲基酯(D101)(2.83g，10mmol)分批加入到10％的HCl溶液(10ml)中。在室温搅拌另外的20分钟之后，将反应混合物利用10％的碳酸钾水溶液(35ml)调节碱性并且然后用二氯甲烷萃取(3×50ml)。将有机层在硫酸钠上干燥，并且然后真空蒸发。将残留物利用快速层析纯化，用10％环己烷的乙酸乙酯溶液～25％环己烷的乙酸乙酯溶液洗脱得到橙色液体的标题化合物(1.62g，67％)；MS(ES)m/z：242[MH+]。C15H15NO2理论值241.3.

描述103：6-(2-丙烯-1-基)[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸甲基酯(D103)

在0℃，向[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]乙酸甲基酯(D102)(620mg)和[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]乙酸乙基酯(100mg，根据上述D102步骤得到，但是起始自描述101中的乙酰乙酸乙基酯)(2.96mmol tot)在干燥的乙腈(15ml)中的混合物中，加入DBU(0.464ml，3.1mmol)以及p-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物(768mg，3.1mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，并且然后在0℃用氯化铵(20ml)中止。将混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)，并将有机层在硫酸钠上干燥，并且然后真空蒸发。将残留物利用快速层析纯化，用10％环己烷的乙酸乙酯溶液～20％环己烷的乙酸乙酯溶液洗脱得到白色固体的标题化合物(500mg，63％)；HPLC MS；m/z：268[MH+]。C15H13N3O2理论值267.3；检测发现存在≈10％的6-(2-丙烯-1-基)[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯。

描述104：6-(2-氧代乙基)[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸甲基酯(D104)

将四氧化锇(1.9ml的4％重量的水溶液)加入到6-(2-丙烯-1-基)[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸甲基酯(D103)(450mg，1.68mmol)在THF/水(2∶1；21ml)中的搅拌溶液中。30分钟之后，加入高碘酸钠(900mg，4.21mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟将反应用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。将有机层合并、干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的物质利用SPE-SI柱纯化，用50％环己烷的乙酸乙酯溶液洗脱得到标题化合物(360mg，80％)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.9(s，1H)，8.9(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(m，2H)，7.6(bs，1H)，4.2(s，2H)，4.1(s，3H)。

描述105：1-甲基-6-(2-丙烯-1-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D105)

将锌粉(1.4g)加入至硝基[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]乙酸乙基酯(D89)(1g)在冰乙酸(25ml)中的的混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时，并且然后过滤。向14ml的过滤溶液中加入原乙酸三乙基酯(10ml)，并在微波辐照下(Personal Chemistry EmrysTM Optimiser，300W)在150℃加热搅拌7分钟。将得到的反应混合物真空蒸发并且然后利用SPE-SI柱纯化，用50％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到浅黄色固体的标题化合物(210mg)；MS；(ES)m/z：295.1[MH]+.C18H18N2O2理论值294.4.

描述106：1-甲基-6-(2-氧代乙基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D106)

将四氧化锇(0.5ml的4％重量的水溶液)加入到1-甲基-6-(2-丙烯-1-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D105)(205mg，0.7mmol)在THF/水(2∶1；6ml)中的搅拌溶液中。10分钟之后，加入高碘酸钠(372mg，1.74mmol)，并将反应混合物再搅拌30分钟。将反应用水(15ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。将有机层合并、干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的物质利用SPE-SI柱纯化，用30％环己烷的乙酸乙酯溶液洗脱得到白色固体的标题化合物(90mg，43％)；MS(ES)m/z：297.2[MH]+.C17H16N2O3理论值296.3.

描述107：5-溴-6-甲基喹啉(D107)

标题化合物以86％产率制备得到，按照在Chem.Heterocycl Compd(Engl Transl)1988，vol 24(8)，892中记载的步骤；MS：(ES)m/z：222.0[MH+]。C10H8BrN理论值221.08.

描述108：6-甲基-5-(2-丙烯-1-基)喹啉(D108)

在室温，向5-溴-6-甲基喹啉(D107)(5.6g，25.2mmol)在干燥的甲苯(40ml)中的溶液中加入烯丙基三丁基锡烷(8.5ml，27.7mmol)，以及四(三苯基膦)钯(0)(1.4g，5％)。将反应混合物在125℃搅拌5小时，然后冷却，用水(40ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×100ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩得到粗制的产物，将其利用SPE Si纯化，用环己烷/乙酸乙酯(15∶5)洗脱，得到标题化合物(3.74g，81％)；MS(ES)m/z：184.10[MH+]，C13H13N理论值183.25.

描述109：6-甲基-5-(2-丙烯-1-基)喹啉1-氧化物(D109)

根据用于制备描述88的步骤，标题化合物以82％产率制备得到，起始自6-甲基-5-(2-丙烯-1-基)喹啉(D108)；MS：(ES/+)m/z：200.1[MH+]。C13H13NO理论值199.25.

描述110：[6-甲基-5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基](硝基)乙酸乙基酯(D110)

标题化合物以36％产率制备得到，根据用于制备描述89的合成步骤，起始自6-甲基-5-(2-丙烯-1-基)喹啉1-氧化物(D109)。将粗制的物质利用SPE-SI柱纯化，用0.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱；MS：(ES/+)m/z：315.0[MH+]。C17H18N2O4理论值314.34.

描述111：7-甲基-6-(2-丙烯-1-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D111)

向冰冷却的[6-甲基-5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基](硝基)乙酸乙基酯(D110)(300mg，0.95mmol)的冰乙酸悬浮液(4ml)中分批加入锌(374mg，5.7mmol)。加入所有的锌之后，将反应混合物温热至室温并在室温搅拌1小时。过滤出锌并用水(30ml)洗涤。将溶液倾入到1M的EDTA(50ml)中，用1MNaOH碱化至pH 8。将整个溶液然后调节至pH 6，用EtOAc萃取(2×30ml)。将合并的有机相用1M NaOH(40ml)洗涤，在无水的硫酸钠上干燥，并真空蒸发。将中间体氨基[6-甲基-5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]乙酸乙基酯快速地用原甲酸三乙基酯(4ml)处理并在微波辐照下在150℃加热搅拌10分钟。固体从反应混合物中沉淀出黄色的固体，将其过滤收集并用醚洗涤得到80mg的浅黄色固体的标题化合物。将滤液滤过SCX柱以去除原甲酸三乙基酯并且然后利用SPE-SI柱纯化，用20％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到标题化合物(100mg，35.8％)；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.5(s，1H)，8.1(d，1H)，7.9(d，1H)，7.5(d，1H)，7.6(d，1H)，7.3(d，1H)，6.1-5.9(m，1H)，5.1(d，1H)，4.8(d，1H)，4.45(q，2H)，3.8(d，2H)，2.45(s，3H)，1.4(t，3H)。

描述112：7-甲基-6-(2-氧代乙基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D112)

标题化合物根据用于制备描述91的合成步骤进行制备，起始自7-甲基-6-(2-丙烯-1-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D111)。将粗制的物质利用SPE-SI柱纯化，用50％～100％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，以75％的产率得到标题化合物；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.85(s，1H)，8.65(s，1H)，8.1(d，1H)，8.0(d，1H)，7.5(d，1H)，7.4(d，1H)，4.5(q，2H)，4.2(s，2H)，2.5(s，3H)，1.4(t，3H)。

描述113：(2Z)-3-(二甲基氨基)-1-(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)-2-丁烯-1-酮(D113)

将1-(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)乙酮(E114的游离碱)(75.01mg，0.16mmol)悬浮在N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(1.50ml)中，并在微波辐照下在150℃加热搅拌5分钟，然后再反应5分钟。从反应混合物中过滤出沉淀，并用乙醚洗涤得到黄色固体的标题化合物(7.30mg，0.10mmol，63％产率)；MS(ES)m/z：536.3[MH+]。C33H37N5O2理论值535.69.

描述114：2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯(D114)

将1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲烷磺酰胺(2.54g，7.11mmol)分批加入至冰-冷却的搅拌的2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-苯并呋喃-4-醇(WO 2000071517)(1.28g，5.92mmol)和三乙基胺(1.10ml，7.89mmol)在干燥的CH3CN(40ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(30ml)中止，并用EtOAc萃取(3×30ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的反应混合物利用Horizon-Si纯化，用30％EtOAc的环己烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物(1.60g，4.60mmol，78％产率)；MS；(ES)m/z：349.1[MH+]。C12H7F3N2O5S理论值348.26.

描述115：1，1-二甲基乙基4-[2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-苯并呋喃4-基]-1-哌嗪甲酸酯(D115)

将2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯(D114)(1.31g，3.76mmol)，Cs2CO3(1.84g，5.64mmol)，Pd(OAc)2(84.41mg，0.38mmol)，(+/-)-BINAP(0.35g，0.56mmol)和N-Boc-哌嗪(0.91g，4.88mmol)在干燥的甲苯(40ml)中的混合物在100℃搅拌4小时。冷却至室温之后，加入饱和的氯化铵水溶液(30ml)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。将残留物利用Biotage-Si纯化利用环己烷/乙酸乙酯70/30洗脱得到黄色油状的标题化合物(0.94g，2.44mmol，65％产率)；

1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：7.8(s，1H)，7.4(m，2H)，7.8(d，1H)，3.5-3.4(bm，4H)，3,3(s，3H)，3.2-3.1(bm，4H)，1.4(s，9H)。

描述116：1-[2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-苯并呋喃-4-基]哌嗪(D116)

将1，1-二甲基乙基4-[2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-苯并呋喃-4-基]-1-哌嗪甲酸酯(D115)(0.83g，2.16mmol)在1∶3的TFA/THF混合物(12ml)中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发之后，将粗制的物质利用SCX柱纯化(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)得到黄色固体的标题化合物(0.77g，92％产率)；MS(ES；m/z)：285.1[MH+]。C15H16N4O2理论值284.32.

描述117：2-[8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-基]肼甲酸乙基酯(D117)

将8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮(D18)(1mmol，203mg)和肼基甲酸乙基酯(3mmol，312mg)在无水的乙醇(4ml)中的混合物回流4.5小时。将反应混合物冷却并过滤得到的固体并用乙醚研磨。以75％产率得到标题化合物(210mg)；MS：(ES)m/z：276.2[MH+]。C14H17N3O3理论值275.3.

描述118：6-(2-丙烯-1-基)-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-1-酮(D118)

将2-[8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-基]肼甲酸乙基酯(D117)(80mg，0.291mmol)的DMF溶液(1ml)在微波辐照下在200℃加热搅拌10分钟。将溶液浓缩，并将得到的固体用乙醚研磨得到标题化合物(50mg，74％)；MS (ES)m/z：230.0[MH+]。C12H11N3O2理论值229.2.

描述119：2-甲基-6-(2-丙烯-1-基)-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-1-酮(D119)

在0℃将氢化钠(15mg的60％w/w在矿物油中的分散体，0.37mmol)加入到6-(2-丙烯-1-基)-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-1-酮(D118)(60mg，0.26mmol)以及碘甲烷(20μl，0.31mmol)在干燥的DMF(3ml)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时，然后用水(5ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×15ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩得到标题化合物(66mg)，将其不经任何进一步的纯化，用于下一步骤；MS(ES)m/z：244.0[MH+]。C13H13N3O2理论值243.2。

描述120：(2-甲基-1-氧代-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D120)

标题化合物根据描述6的步骤进行制备，起始自2-甲基-6-(2-丙烯-1-基)-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-1-酮(D119)(64mg，0.26mmol)。将粗制的产物不经过纯化，用于下一步骤；

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.77(s，1H)，8.24(m，1H)，7.14(m，1H)，7.05(m，1H)，5.03(s，2H)，3.78(s，2H)，3.54(s，3H)。

描述121：7-甲基-8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D121)

标题化合物以92％产率制备得到，按照实施例1的一般的还原氨化步骤，起始自(7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙醛(D79)(100mg，0.488mmol)和2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(165mg，0.732mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(2～3％)洗脱得到标题化合物(186mg，92％)；MS(ES)m/z：416.10[MH+]。C26H29N3O2理论值415.53.

描述122：6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基三氟甲磺酸酯(D122)

标题化合物按照描述71的步骤进行制备，起始自5-羟基-6-甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(see Organic Preparations and Procedures International，25(2)，223-8，1993](2.0g，11.3mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(7/3)洗脱得到标题化合物(3.9g)；MS(ES)m/z：310.00[MH+]。C11H10F3NO4S理论值309.26.

描述123：6-甲基-5-(2-丙烯-1-基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(D123)

标题化合物按照描述72的步骤进行制备，起始自6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基三氟甲磺酸酯(D122)(3.5g，11.3mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(7/3)洗脱并用乙醚研磨，得到标题化合物(1.97g，85％)；MS(ES)m/z：202.10[MH+]。C13H15NO理论值201.27.

描述124：7-甲基-6-(2-丙烯-1-基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙 基酯(D124)

标题化合物按照实施例80的步骤进行制备，利用6-甲基-5-(2-丙烯-1-基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(D123)(700mg，3.48mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(1/1)洗脱得到标题化合物(863mg，84％)；MS(ES)m/z：297.10[MH+]。C18H20N2O2理论值296.37.

描述125：7-甲基-6-(2-氧代乙基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D125)

标题化合物按照描述D6的步骤进行制备，利用7-甲基-6-(2-丙烯-1-基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D124)(863mg，2.92mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(602mg，69％)；

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43(t，3H)2.35(s，3H)2.85(t，2H)，3.32(t，2H)3.91(s，2H)4.40(q，2H)7.22(d，1H)7.36(d，1H)8.02(s，1H)，9.78(s，1H)。

描述126：6-(2-丙烯-1-基)-4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪(D126)

在20℃，将肼水合物(380μl，12.2mmol)在干燥的THF(2ml)中的溶液滴加8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮(D18)(500mg，2.44mmol)的THF溶液(25ml)处理。搅拌1.5小时之后，将溶剂减压去除得到中间体 腙，将其不经过进一步的纯化，用于下一步骤。在5℃，向腙(495mg，2.44mmol)的0.5N HCl悬浮液(15ml)中滴加亚硝酸钠(252mg，3.66mmol)的水溶液(2ml)。搅拌4小时之后，将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液中和，并用二氯甲烷萃取(3×30ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(2/8)洗脱得到标题化合物(235mg，45％)；MS(ES)m/z：215.10[MH+]，C11H10N4O理论值214.23.

描述127：5-(2-丙烯-1-基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉硫酮(D127)

标题化合物按照描述18的步骤进行制备，利用5-(2-丙烯-1-基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(D72)(404mg，2.16mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(4/6)洗脱得到标题化合物(290mg，66％)；MS(ES)m/z：204.10[MH+]。C12H13NS理论值203.31.

描述128：6-(2-丙烯-1-基)-4，5-二氢四唑并[1，5-a]喹啉(D128)

标题化合物按照骤描述126的步进行制备，起始自5-(2-丙烯-1-基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉硫酮(D127)(290mg，1.43mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(3/7)洗脱得到标题化合物D128(225mg，74％)；MS(ES)m/z：213.10[MH+]。C12H12N4理论值212.25.

描述129：4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基乙醛(D129)

标题化合物按照描述D6的步骤进行制备，利用6-(2-丙烯-1-基)-4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪(D126)(235mg，1.09mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(4/6)洗脱得到标题化合物(144mg，61％)；

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.77(s，2H)5.56(s，2H)7.14(d，2H)7.90(t，1H)9.72(s，1H)。

描述130：4，5-二氢四唑并[1，5-a]喹啉-6-基乙醛(D130)

标题化合物按照描述6的步骤进行制备，利用6-(2-丙烯-1-基)-4，5-二氢四唑并[1，5-a]喹啉(D128)(225mg，1.06mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(4/6～10/0)洗脱得到标题化合物(132mg，58％)；

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.95(t，2H)3.27(t，2H)3.82(s，2H)7.19(m，1H)7.38(t，1H)7.97(d，1H)9.72(s，1H)。

描述131：2-(甲硫基)-5-(2-丙烯-1-基)-3，4-二氢喹啉(D131)

标题化合物按照描述19的步骤进行制备，利用5-(2-丙烯-1-基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉硫酮(D127)(150mg，0.74mmol)。将粗制的产物不经过进一步的纯化，用于下一步骤；MS(ES)m/z：218.10[MH+]。C13H15NS理论值217.33.

描述132：(2E/Z)-硝基[8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-亚基]-乙酸乙基酯(D132)

向3-(甲硫基)-8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪(D19)(441mg，2.01mmol)和硝基乙酸乙基酯(2.23ml，20.1mmol)的混合物中，在室温和在氮气气氛下，加入Triton-B(40％的甲醇溶液，841μl，2.01mmol)。将反应混合物在50℃加热2小时，然后用水(10ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×30ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩得到粗制的产物，将其利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(1/9)洗脱，得到为E/Z异构体混合物的标题化合物(411mg，67％)；MS(ES)m/z：305.10[MH+]。C15H16N2O5理论值304.30.

描述133：(2E/Z)-硝基[5-(2-丙烯-1-基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉亚基]-乙酸乙基酯(D133)

标题化合物按照描述132的步骤进行制备，利用2-(甲硫基)-5-(2-丙烯-1-基)-3，4-二氢喹啉(D131)(261mg，1.20mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(1/9)洗脱，得到为E/Z异构体混合物的标题化合物(264mg，73％)；MS(ES)m/z：303.20[MH+]。C16H18N2O4理论值302.33.

描述134：6-(2-丙烯-1-基)-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D134)

在0℃，向(2E/Z)-硝基[8-(2-丙烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-亚基]乙 酸乙基酯(D132)(280mg，0.921mmol)的冰乙酸溶液(3ml)中加入锌(356mg，5.53mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌45分钟，然后冷却至5℃，然后加入三氯乙酸(30mg，0.184mmol)以及亚硝酸戊基酯(151mg，1.28mmol)。将反应混合物温热至室温并再搅拌1.5小时，然后用水(10ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×30ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩得到粗制的产物，将其首先经过SCX柱然后利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(2/8)洗脱，得到标题化合物(154mg，58％)；MS(ES)m/z：286.00[MH+]。C15H15N3O3理论值285.30.

描述135：6-(2-丙烯-1-基)-4，5-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D135)

标题化合物按照描述134的步骤进行制备，利用(2E/Z)-硝基[5-(2-丙烯-1-基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉亚基]-乙酸乙基酯(D133)(200mg，0.662mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(2/8)洗脱，得到标题化合物(97mg，52％)；MS(ES)m/z：284.00[MH+]，C16H17N3O2理论值283.33.

描述136：6-(2-氧代乙基)-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D136)

标题化合物按照描述6的步骤进行制备，利用6-(2-丙烯-1-基)-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D134)(154mg，0.540mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(2/8)洗脱得到标题化合物(96mg，62％)；

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37(t，3H)3.76(s，2H)4.40(q，2H) 5.57(s，2H)7.12(m，2H)8.01(m，1H)9.72(s，1H)。

描述137：6-(2-氧代乙基)-4，5-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D137)

标题化合物按照描述D6的步骤进行制备，利用6-(2-丙烯-1-基)-4，5-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D135)(97mg，0.343mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(2/8～4/6)洗脱得到标题化合物(71mg，73％)；

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，3H)2.87(t，2H)3.33(t，2H)3.83(s，2H)4.41(q，2H)7.18(m，1H)7.38(t，1H)8.12(d，1H)9.73(s，1H)。

描述138：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲醛(D138)

向冷却在0℃的搅拌的N-甲基-N-(甲氧基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E25)(120mg，0.234mmol)以及干燥的THF(1ml)溶液中加入LiAl4H(0.117ml，1M的THF溶液，0.117mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物用水中止并且然后用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发并将得到的粗制的油，利用SPE-SI柱纯化(2g)用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物(77mg，75％)；MS(ES)m/z：454.4[MH+]。C27H27N5O3理论值453.54.

描述139：(2Z)-3-(二甲基氨基)-1-(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基] 乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)-2-丁烯-1-酮(D139)

将1-(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)乙酮盐酸盐(E35)的游离碱(85mg，0.182mmol)，悬浮在N，N二甲基乙酰胺二甲基缩醛中，并将混合物在微波反应器中辐照(PersonalChemistry EmrysTM Optimiser，300W，150℃，5分钟+5分钟)。从反应混合物中沉淀出淡黄色固体，过滤收集并用乙基醚研磨得到标题化合物(67mg，69％)；MS(ES)m/z：537.3[MH+]。C32H36N6O2理论值536.68.

描述140：1，1-二甲基乙基4-羟基-4-(5-喹啉基)-1-哌啶甲酸酯(D140)

在氮气气氛下在-70℃，将5-溴喹啉(2g，0.0096mol)加入至搅拌的n-BuLi(12ml，1.6M的己烷溶液，0.0192mmol)在20ml的1；1的干燥的THF：乙醚混合物中的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入1，1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶甲酸酯(1.9g，0.0095)的THF溶液(20ml)，并将反应混合物再搅拌30分钟。将反应混合物温热至0℃然后用水中止，并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发得到2g粗制的物质。将得到的混合物利用Horizon柱(40M)纯化，用10％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到淡黄色固体的标题化合物(1.9g，60％)；MS(ES)m/z：329.2[MH+]。C19H24N2O3理论值328.41.

描述141：1，1-二甲基乙基4-氟-4-(5-喹啉基)-1-哌啶甲酸酯(D141)

在-78℃，将1，1-二甲基乙基4-羟基-4-(5-喹啉基)-1-哌啶甲酸酯(D140)(100mg，0.3mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(3ml)中的溶液加入至搅拌的DEOXOFLUOR(0.144ml的50％的THF溶液，0.335mmol)在干燥的二氯甲烷的溶液(3ml)中。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后在室温搅拌1夜。将反应混合物用饱和的氯化铵溶液中止，并用二氯甲烷萃取(3×10ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发得到粗制的物质。将得到的混合物利用SPE-SI柱(2g)纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色泡沫的标题化合物(85mg，83％)；MS(ES)m/z：331.2[MH+]。C19H23FN2O2理论值330.4.

描述142：5-(4-氟-4-哌啶基)喹啉(D142)

将1，1-二甲基乙基4-氟-4-(5-喹啉基)-1-哌啶甲酸酯(D141)(170mg，0.51mmol)溶解在3∶1的TFA∶二氯甲烷混合物(6∶2ml)中，并在室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂，并将粗制的混合物利用SPE-SCX柱(2g)纯化(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)得到白色固体的标题化合物(90mg，76％)；MS(ES)m/z：231.1[MH+]。C14H15FN2理论值230.28.

描述143：2-(二氟甲基)-5-(1-哌嗪基)喹啉(D143)

将1，1-二甲基乙基4-[2-(二氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪甲酸酯(D100)(886mg，2.438mmol)在TFA/二氯甲烷(10ml，1∶1)的混合物中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发之后，将粗制的物质利用SCX萃取纯化得到黄色固体的标题化合物(616mg，96％)；MS(ES；m/z)：264[MH+]。C14H15F2N3理论值263.29；

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.65(d，1H)，7.80(d，1H)，7.66(m，2H)，7.17(d，1H)，6.74(t，1H)，3.1(m，9H)。

描述144：1，1-二甲基乙基4-[2-(羟基甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪-甲酸酯(D144)

将1，1-二甲基乙基4-(2-甲酰基-5-喹啉基)-1-哌嗪-甲酸酯(D68)(1.505g，4.41mmol)和硼氢化钠(834mg，22.05mmol)的乙醇溶液(20ml)在室温搅拌5小时。将混合物真空蒸发并将残留物溶解在水(100ml)中。将悬浮液用二氯甲烷萃取(3×100ml)，并用盐水(100ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并蒸发得到标题化合物(1.515g，定量的)；MS(ES；m/z)：344[MH+]。C19H25N3O3 理论值343.42；

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.4(m，1H)，7.7(m，1H)，7.6(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(m，1H)，4.9(m，2H)，4.4(s，1H)，3.7(bm，4H)，3.0(bm，4H)，1.4(s，9H)。

描述145：1，1-二甲基乙基4-[2-(氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪甲酸酯(D145)

将DAST(636μl，782mg，4.852mmol)加入到冷却(-78℃)的1，1-二甲基乙基4-[2-(羟基甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪甲酸酯(D144)(1.515g，4.41mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中。1.5小时之后，加入另外的DAST(289μl，355mg，2.20mmol)，并继续搅拌3小时同时将反应温热至室温。将反应用水(100ml)中止，并用二氯甲烷萃取(100ml)。将有机层干燥(MgSO4)，并真空蒸发。将残留物利用快速柱层析(环己烷∶EtOAc 9∶1～8∶2)纯化得到黄色固体(1.087mg，71％)；MS(ES；m/z)：346[MH+]。C19H24FN3O2理论值345.42；

NMR(1H，300MHz，CDCl3)δ：8.56(d，1H)，7.74(d，1H)，7.6(m，2H)， 7.09(d，1H)，5.62(d，2H)，3.68(bm，4H)，3.0(bm，4H)，1.48(s，9H)。

描述146：2-(氟甲基)-5-(1-哌嗪基)喹啉(D146)

将1，1-二甲基乙基4-[2-(氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪甲酸酯(D145)(1.087g，3.147mmol)在TFA/二氯甲烷混合物(15ml，1∶2)中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发之后，将粗制的物质利用SCX萃取纯化得到黄色固体的标题化合物(725mg，94％)；MS(ES；m/z)：246[MH+]，C14H16FN3理论值245.30；

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.56(d，1H)，7.72(d，1H)，7.6(m，2H)，7.10(d，1H)，5.62(d，2H)，3.1(bm，9H)。

描述147：5-(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-1-哌嗪基)-2-喹啉羧酸(D147)

将1，1-二甲基乙基4-(2-甲酰基-5-喹啉基)-1-哌嗪-甲酸酯(D68)(1.0g，2.93mmol，1当量)溶解在DMSO(12ml)中，并将混合物冷却至5℃。加入缓冲溶液((3ml；pH＝3，柠檬酸/氢氧化钠/氢氯酸)。向得到的黄色悬浮液中，用1小时在5℃滴加1M的NaClO2水溶液(4ml，1.36当量)。将混合物然后在25℃搅拌1小时。TLC分析显示反应不完全。滴加另外的1M NaClO2 (12ml)和DMSO(2ml)。在25℃搅拌1小时之后，将混合物用水稀释(10ml)，并用萃取AcOEt(2×10ml)。将有机层干燥(硫酸钠)蒸发并将残留物在硅胶(230-400目)上层析用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱得到黄色油状的标题化合物(0.876g，83％)；C19H23N3O4理论值357.41；

NMR(1H，300MHz，CDCl3)δ：8.62(d，1H)，8.06(d，1H)，7.85(d，1H)，7.69(t，1H)，7.25(d，1H)，3.59(bm，4H)，2.98(bm，4H)，1.43(s，9H)。

描述148：1，1-二甲基乙基4-{2-[(二甲基氨基)羰基]-5-喹啉基}-1-哌嗪甲酸酯(D148)

将5-(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-1-哌嗪基)-2-喹啉羧酸(D147)(219mg，0.753mmol)，EDC x HCl(216mg，1.129mmol)，HOBt(173mg，1.129mmol)和二甲基胺(2.0M的THF溶液，1.88ml，3.765mmol)在干燥的DMF (5ml)中的溶液在室温搅拌20小时。将反应用二氯甲烷(20ml)稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并真空蒸发得到(171mg，75％)。将粗制的产物用于下一步骤。

描述149：1，1-二甲基乙基4-{2-[(甲基氨基)羰基]-5-喹啉基}-1-哌嗪甲酸酯(D149)

标题化合物(296mg，87％)利用描述148的步骤得到，利用5-(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-1-哌嗪基)-2-喹啉羧酸(D147)(376mg，1.052mmol)和甲基胺(2.0M/THF)。标题化合物可以不经进一步的纯化，用于下一步骤。

描述150：N，N-二甲基-5-(1-哌嗪基)-2-喹啉甲酰胺(D150)

将1，1-二甲基乙基4-{2-[(二甲基氨基)羰基]-5-喹啉基}-1-哌嗪甲酸酯(D148)(171mg，0.444mmol)在包含10％TFA的二氯甲烷混合物(5ml)中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发之后，将粗制的物质利用SCX萃取纯化得到标题化合物(102mg，81％)；MS(ES；m/z)：285[MH+]。C16H20N4O理论值284.36.

描述151：N-甲基-5-(1-哌嗪基)-2-喹啉甲酰胺(D151)

将1，1-二甲基乙基4-{2-[(甲基氨基)羰基]-5-喹啉基}-1-哌嗪甲酸酯(D149)(296mg，0.770mmol)在包含10％TFA的二氯甲烷混合物(5ml)中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发之后，将粗制的物质利用SCX萃取纯化得到标题产物(96mg，46％)；MS(ES；m/z)：271[MH+]。C15H18N4O理论值270.33.

描述152和153：2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-4-哌啶酮(D152和D153)

标题化合物D152和D153根据WO2004/094380中的实验步骤进行制备。粗制的混合物利用Biotage柱(65M)纯化，用15％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到浅黄色油状的非对映立体异构体D152和D153；

非对映立体异构体1(D152)：

1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.15(d，J＝5.86Hz，3H)1.34(d，J＝6.83Hz，3H)2.16-2.39(m，3H)2.60-2.80(m，3H)3.35-3.42(m，1H)4.02(q，1H)7.24-7.28(m，1H)7.34(t，2H)7.45(d，J＝6.83Hz，2H)；

非对映立体异构体2(D153)：

1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.05(d，J＝6.83Hz，3H)1.43(d，J＝6.83Hz，3H)2.10-2.12(m，1H)2.29-2.36(m，J＝12.69Hz，1H)2.51-2.60(m，2H)2.92-3.00(m，2H)3.14-3.20(m，1H)3.92(q，1H)7.24-7.29(m，1H)7.31-7.38(m，4H)。

描述154：2-甲基-4-哌啶酮乙酸盐(D154)

在氮气气氛下在氢化瓶中，将2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-4-哌啶酮(非对映立体异构体1)(D152)(18g，0.083mol)溶解在乙酸(90ml)中。加入Pd/C10％(900mg，5％w/w)，并将反应混合物在Parr仪器在4atm的H2剧烈搅拌2天。过滤去除催化剂，并将溶液真空蒸发得到浅黄色油状的标题乙酸 盐(14g，97％)；MS(ES)m/z：114.1[MH+]。C6H11NO理论值113.16.

描述155：2-甲基-4-哌啶酮乙酸盐(D155)

标题化合物以100％产率制备得到，根据制备描述154的实验步骤，起始自2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-4-哌啶酮(非对映立体异构体2)(D153)；MS(ES)m/z：114.1[MH+]。C6H11NO理论值113.16.

描述156：1，1-二甲基乙基2-甲基-4-氧代-1-哌啶甲酸酯(D156)

向2-甲基-4-哌啶酮乙酸盐(D154)(14g，0.081mol)的NaOH 1M溶液(30ml)中加入二叔丁基碳酸酯(18g，0.081mol)，并将反应混合物在20℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，并且萃取数次(50ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发得到粗制的油状物，将其在硅胶垫上纯化，用11％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到浅黄色油状的标题化合物(6.95g，40％)；MS(ES)m/z：214.1[MH+]。C11H19NO3理论值213.28.

描述157：1，1-二甲基乙基2-甲基-4-氧代-1-哌啶甲酸酯(D157)

标题化合物根据制备描述56的实验步骤进行制备，起始自2-甲基-4-哌啶酮乙酸盐(D155)；MS(ES)m/z：214.1[MH+]。C11H19NO3理论值213.28.

描述158：1，1-二甲基乙基2-甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸酯(D158)

向在-78℃冷却的1，1-二甲基乙基2-甲基-4-氧代-1-哌啶甲酸酯(D156)(6.95g，0.0325mol)在干燥的THF(60ml)中的溶液加入LiHDMS(35.8ml的1M的己烷溶液，0.0358mol)然后滴加1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲 基)磺酰基]甲烷磺酰胺(11.5g，0.0325mol)的THF溶液(60ml)。在-78℃反应30分钟之后，将反应混合物温热至室温并再搅拌4小时。加入饱和的氯化铵溶液(200ml)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发得到10g粗物质。将得到的混合物利用Horizon柱(65M)纯化，用3％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到浅黄色固体的1∶1的双键位置异构体混合物；MS(ES)m/z：246.1，290.0，346.0[MH+]。C12H18F3NO5S理论值345.3

描述159：1，1-二甲基乙基6-甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸酯)(D159)

标题化合物根据描述158的实验步骤进行制备，起始自1，1-二甲基乙基2-甲基-4-氧代-1-哌啶甲酸酯(D 157)；MS(ES)m/z：246.1，290.0，346.0[MH+]。C12H18F3NO5S理论值345.3

描述160：2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉(D160)

将2-甲基-5-喹啉基三氟甲磺酸酯(按照WO 2004046124 A1中的步骤制备)(13.5g 0.046mol)，双(频哪醇(pinacloato))二硼(13g，0.051mol)，[1，1’-双(二苯基膦)二茂(络)铁]二氯钯配合物(1.88g，0.0023mol)，1，1’-双(二苯基膦)二茂(络)铁(1.27g，0.0023mol)和乙酸钾(13.5g，0.138mol)在干燥的1，4-二氧六环(120ml)中的混合物在80℃加热过夜。溶剂蒸发至干，并将粗制的物质在Horizon柱(65M)上纯化，用10％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到浅黄色固体的标题化合物(10g，81％)；MS(ES)m/z：270.2[MH+]。C16H20BNO2 理论值269.15.

描述161(消旋混合物)：1，1-二甲基乙基6-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸酯(D161)

将1，1-二甲基乙基2-甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸酯(D158)的双键位置异构体(1.65g，4.778mmol)，2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉(D160)(1.35g，5.017mmol)，[1，1’-双(二苯基膦)二茂(络)铁]二氯钯配合物(0.39mg，0.4778mol)和乙酸钾(2g，14.33mmol)在干燥的DMF(100ml)中的混合物加热回流4小时。溶剂蒸发至干，并将粗制的物质利用Horizon柱(40M)纯化，用起始自10％乙酸乙酯的环己烷溶液～30％乙酸乙酯的环己烷溶液的线性梯度洗脱，得到浅黄色固体的标题化合物(736mg，45％)；MS(ES)m/z：339.2[MH+]。C21H26N2O2理论值338.45.

描述162(对映体的消旋混合物)：1，1-二甲基乙基2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶-甲酸酯(D162)

在氢化瓶中，将1，1-二甲基乙基6-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸酯(D161)(736mg，2.17mmol)溶解在乙醇95％(8.5ml)中。加入Pd/C 10％(84mg)，并将反应混合物在氢气气氛下在大气压力剧烈地搅拌9天。过滤出催化剂，并将溶液真空蒸发。将粗制的物质在Horizon柱(40M)上纯化，用起始自100％环己烷～20％乙酸乙酯的环己烷溶液地线性梯度洗脱，得到灰白色固体地标题化合物(350mg，47％)；MS(ES)m/z：341.3[MH+]。C21H28N2O2理论值340.46

描述163(对映体的消旋混合物)：2-甲基-5-(2-甲基-4-哌啶基)喹啉(D163)

将1，1-二甲基乙基2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶甲酸酯(D162)(350mg，1.03mmol)溶解在3∶1的TFA∶二氯甲烷混合物(3∶1ml)中，并在室温搅拌过夜。溶剂真空蒸发并将粗制的混合物利用SPE-SCX柱(2g)纯化(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)得到白色固体的标题化合物(212mg，86％)；MS(ES)m/z：241.2[MH+]。C16H20N2理论值240.36

描述164：1，1-二甲基乙基4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪甲酸酯(D164)

向2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(3.00g，13.19mmol)在二氧六环(10ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)的溶液中，加入BOC2O(3.17g，14.52mmol)，并在室温搅拌过夜。加入水并将产物用乙酸乙酯萃取(2x)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发得到标题化合物(4.51g，定量的)；MS(ES；m/z)：328[MH+]；C19H25N3O2(327.43)；

NMR(1H，300MHz，CDCl3)δ：8.36(d，1H)，7.72(d，1H)，7.56(t，1H)，7.26(d，1H)，7.02(d，1H)，3.68(m，4H)，3.00(m，4H)，2.72(s，3H)，1.48(s，9H)。

描述165：1，1-二甲基乙基4-(2-甲酰基-5-喹啉基)-1-哌嗪甲酸酯(D165)

向中间体164(4.51g，13.77mmol)的二氧六环溶液(20ml)中加入SeO2 (1.83g，16.52mmol)。将混合物在90℃搅拌1.5小时，并且然后冷却至室温， 并且随后过滤并蒸发。将残留物利用快速柱层析(环己烷∶EtOAc 9∶1～1∶1)纯化得到黄色固体的标题化合物(3.35g，71％)；MS(ES；m/z)：342[MH+]，C19H23N3O3(341.41)；

NMR(1H，300MHz，CDCl3)δ：10.20(s，1H)，8.63(d，1H)，7.98(q，2H)，7.71(t，1H)，7.21(d，1H)，3.69(bs，4H)，3.03(bs，4H)，1.48(s，9H)。

描述166：2-溴苯基-2-丙烯基醚(D166)

将装配了冷却装置的圆底烧瓶中加入o-溴苯酚(500g)、丙酮(5000ml)和K2CO3(440g)。然后滴加烯丙基溴(385g)(用30分钟)。将混合物加热回流2小时。将反应冷却并且过滤出固体。将溶液真空浓缩至1500ml并且，然后加入5000ml的环己烷。将溶液再次浓缩至1500ml并且，然后加入5000ml的环己烷。最后，将混合物浓缩至1500ml并加入1500ml的环己烷。

描述167：2-溴-6-(2-丙烯-1-基)苯酚

将Et2AlCl的己烷溶液(2885ml)滴加至加入描述166的反应混合物中，控制温度低于30℃(内温)。利用HPLC监测反应。当反应完全的时候，将反应混合物冷却至5℃(内温)，并滴加HCl 1N(3000ml)控制开始的时候气体释放(pH控制)。然后滴加水(50ml)。分离各相并将有机相用环己烷(2500ml)萃取。将溶液在真空下浓缩至1500ml并加入5000ml的THF。将溶液再次浓缩至1500ml，并且，然后加入5000ml的THF。最终将混合物浓缩至3075ml。

描述168：(3-溴-2-羟基苯基)乙醛

制备高碘酸钠(1537.5g)和水(11375ml)的溶液并搅拌过夜。将溶液过滤。向2-溴-6-(2-丙烯-1-基)苯酚(D167)的THF溶液中加入水(920ml)，并且然后K2OsO4·2H2O(1.18g)。将混合物在室温搅拌30分钟然后用3小时滴加高碘酸钠的水溶液，控制内温低于20-25℃。利用HPLC监测反应。当反应完全 的时候，将水(5000ml)和二氯甲烷(4000ml)加入到反应混合物中。将混合物搅拌15分钟，分离各相并将有机相用水(5000ml)洗涤。向有机相中加入Si-tiol树脂(28.5g，重金属的净化剂)，并将溶液加热回流2小时。冷却至室温之后，将溶液通过CUNO滤器，以去除金属污染物。将溶液然后真空浓缩至2500ml体积。

描述169：2-溴-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯酚

将反应器装填哌嗪(314g)、二氯甲烷(2590ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(399.6g)。将混合物在室温搅拌15分钟(形成粘稠的溶液)。滴加(3-溴-2-羟基苯基)乙醛(D168)的二氯甲烷溶液(370g，2500ml二氯甲烷溶液)同时控制内温。将反应利用HPLC监测。向反应混合物中加入NaOH 10％直至pH成为碱性(约1110ml)(利用试纸或者pH计检测pH)。然后分离各相并将有机相用水(3700ml)洗涤。向有机相中加入3700ml的THF，然后在大气压力(T＝45-55℃)将混合物浓缩至3700ml。然后加入3700ml的THF，并在大气压力(T＝55-57℃)将混合物再次浓缩至3330ml。将反应混合物缓慢地(约1小时)冷却至室温。将混合物接种并滴加庚烷(5550ml)。将混合物在室温搅拌过夜。过滤固体并将滤饼用925ml的THF/庚烷1∶2洗涤。将固体在真空炉中在40℃干燥。

描述170：1-[(2-溴-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氧基]-2-丙酮

向反应器中加入2-溴-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯酚(D169)、苯酚(550g)、甲基乙基酮(5500ml)、氯乙酰胺(302.5g)、碳酸钾(325mesh)(550g)和18，6-冠醚(17.05g)。将混合物加热回流90分钟(非均相溶液)。将反应利用HPLC监测。一旦反应完全，将反应混合物冷却至室温。加入二氯甲烷(8250ml)，并且然后水(8250ml)。将有机相分离。将水相利用HPLC监测，如果还有一些产物，然后将水相用5500ml的二氯甲烷再萃取。向有机相中加入5500ml的THF并将混合物在大气压力(T＝45-55℃)浓缩至5500ml。然后加入5500ml的THF，将混合物在大气压力(T＝55-57℃)再次浓缩至4950ml。将反应混合物缓慢地(约1小时)冷却至室温。将混合物接种并滴加庚烷(8250ml)。将混合物在室温搅拌过夜。过滤固体并将滤饼用1375ml的THF/庚烷1∶2洗涤。将固体在真空炉中在40℃干燥。

描述171：8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

在氮气气氛下向反应器中加入DMF(4750ml)、CuI(75.05g)和N，N’-二甲基乙二胺(97.85g)。将反应混合物在氮气气氛下搅拌直至混合物变成蓝黑 色(约2小时)。将碳酸钾(325目)(306g)和1-[(2-溴-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氧基]-2-丙酮(D170)(475g)加入至反应混合物中。将非均相的混合物在110℃(内温)加热16小时。将反应利用HPLC监测。将反应混合物冷却至室温并加入水(9500ml)和二氯甲烷(9500ml)。将反应混合物在30℃(内温)搅拌1小时。然后将混合物冷却至室温并分离各相。将水相利用HPLC监测，如果还有一些产物，然后将水相用4750ml的二氯甲烷再萃取。将有机相首先用NH4OH 3.5％(4750ml)，并且然后用水(4750ml)洗涤4次(直至用HPLC不再检测到DMF)。将有机相通过CUNO滤器以去除金属污染物。向有机相中加入4750ml的THF，然后在大气压力(T＝45-55℃)将混合物浓缩至4750ml。然后加入4750ml的THF，在大气压力(T＝55-57℃)将混合物再次浓缩至4750ml。将混合物缓慢地(约1小时)冷却至室温。将混合物接种并滴加庚烷(7125ml)。将混合物在室温搅拌过夜。过滤出固体并将滤饼用1187ml的THF/庚烷1∶2洗涤。将固体在真空炉中在40℃干燥。

实施例

实施例1：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E1)

将6-(2-氧代乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D6)(50mg，0.17mmol)和2-甲基-5-哌嗪-1-基-喹啉(58mg，0.21mmol)在干燥的1，2-二氯乙烷(4ml)中的混合物在室温在氮气气氛下搅拌15分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(44mg，0.21mmol)，并将得到的反应混合物搅拌3小时，用饱和的氯化铵水溶液中止，并用二氯甲烷萃取(x3)。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的产物利用SPE柱(硅胶)纯化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(61mg，70％)；MS(ES)m/z：498.5[MH+]；C16H16N2O3理论值497.6；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.4(d，1H)，8(s，1H)，7.7(d，1H)，7.55 (t，1H)，7.3(d，1H)，7.2(m，1H)，7.1(d，1H)，6.95-7.05(m，2H)，5.55(s，2H)，4.4(q，2H)，2.7-3.15(m，12H)，3.7(s，3H)，1.4(t，3H)。

将游离碱(20mg，0.04mmol)溶解在干燥的甲醇(1ml)中，并用HCl(0.068ml的1.25M甲醇溶液，0.084mmol)在0℃处理。将得到的悬浮液在0℃搅拌4小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(20mg，87％)；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.67(bs，1H)，8.8-8.6(bs，1H)，7.89(dd，1H)，7.82(s，2H)，7.64(bs，1H)，7.35(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.2(d，1H )，4.3(q，2H)，3.76(dd，2H)，3.6-3.3(m，8H)，2.8(s，3H)，1.33(t，3H)。

实施例1还可按照下述步骤制备。

向反应器中加入8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D171)(274g)和THF(2740ml)。将混合物冷却至0℃并滴加 tBuOK的THF溶液1M(748ml)控制温度在0℃。在0℃加入氯代磷酸二乙基酯(126ml)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-5℃并加入异氰基乙酸乙基酯(87.7ml)和tBuOK的THF溶液1M(811ml)保持温度低于0℃。将反应混合物在-5℃搅拌1.5小时。将反应利用HPLC监测。将反应混合物通过加入氯化铵溶液(20％；4250ml)中止并且然后蒸发THF至4658ml。加入二氯甲烷(5480ml)，并将混合物加热至30℃。搅拌30分钟之后，分离各相，如果还存在产物(利用HPLC监测之后)，并将水相用二氯甲烷(2740ml)再萃取。将有机相合并并用水(2740ml)洗涤。将有机相通过CUNO滤器以去除金属污染物。将有机相浓缩至822ml(P＝1000mbar，T＝66℃)，并向其中加入2740ml的丙酮并将混合物浓缩至2192ml(P＝950mbar T＝45-55℃)。然后加入另外的274ml的丙酮并在(P＝950mbarT＝55-57℃)将混合物再次浓缩至1370ml。一旦冷却将样品利用NMR监测的二氯甲烷含量。如果二氯甲烷保持，必须进行更多的溶剂交换，直至二氯甲烷的含量≤2.25％。然后将混合物冷却至室温并搅拌过夜。过滤出固体并将滤饼用685ml的丙酮洗涤。将固体在真空炉中在40℃干燥。

实施例2：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)

向6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E1)(220mg，0.44mmol)的甲醇溶液(3ml)中加入NaOH(3ml的10％水溶液)，并将得到的白色悬浮液在微波辐照下在120℃加热5分钟。过滤出形成的浅黄色的固体，悬浮在水(15ml)中，并将溶液用乙酸水溶液中和(pH＝7)。过滤出得到的灰白色的固体沉淀，并用乙醚洗涤(3×20ml)得到标题化合物(0.168g，81％)；MS(ES)m/z：470.3[MH+]。C27H27N5O3 理论值469.54；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.49(bs，1H)，8.3(d，1H)，7.7(d，1H)，7.55(bs，1H)，7.35(d，1H)，7.2(d，1H)，7.07(bm，2H)，5.5(s，2H)，3.05-2.75(vbm，15H)。

实施例2的钾盐按照如下的方法进行制备。

将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E1)(115g)悬浮在1.5M的KOH的甲醇溶液(805ml)中。将悬浮液加热回流1.5小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将固体用甲醇(287.5ml)洗涤。将白色固体在真空炉中在40℃干燥。

实施例3：N-环戊基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E3)

按照实施例1的一般步骤标题化合物以40％产率制备得到，起始自N-环戊基-6-(2-氧代乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(D11)(25mg， 0.08mmol)和2-甲基-5-哌嗪-1-基-喹啉(20mg，0.09mmol)(WO2004/046124)；MS(ES)m/z：537.3[MH+]，C32H36N6O2理论值536.6；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.79(vbs，1H)，8.67(vbs，1H)，8.58(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d+vbs，3H)，7.6(vbs，1H)，7.32(bs，1H)，7.24(d，1H)，7.15(t，1H)，5.59(s，2H)，4.18(m，1H)，3.7-3(vm，12H)，2.78(bs，3H)，1.83(m，2H)，1.67(m，2H)，1.52(m，4H)。

实施例4：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E4)

按照实施例1的一般还原氨化步骤标题化合物以40％产率制备得到，起始自4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基乙醛(D13)(20mg，0.08mmol)和2-甲基-5-哌嗪-1-基-喹啉(20mg，0.1mmol)；MS(ES)m/z：426.3[MH+]，C26H27N5O理论值425.5；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.64(bs，1H)，8.64(s，1H)，8.47(d，1H)，7.81(d，1H)，7.7(s，2H)，7.48(d，1H)，7.3-7.1(m，3H)，7.07(s，1H)，5.35(s，2H)，3.8-3.1(vbm，12H)，2.68(s，3H)。

实施例5：6-{3-[4-(2-甲基喹啉-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E5)

标题化合物以40％产率制备得到，按照实施例1的一般的还原氨化步骤，起始自6-(3-氧代丙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D 17)(20mg，0.08mmol)和2-甲基-5-哌嗪-1-基-喹啉(20mg，0.1mmol)；MS (ES)m/z：512.4[MH+]。C30H33N5O3理论值511.6；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.92(bs，1H)，8.71(s，1H)，8.64(s，1H)，7.83(m，3H)，7.67(bs，2H)，7.33(bs，1H)，7.26(d，1H)，7.15(t，1H)，5.6(s，2H)，4.3(q，2H)，3.64(bd，2H)，3.0-3.3(vbm，8H)，2.81(bs，3H)，2.77(dd，2H)，2.12(bs，2H)，1.33(s，3H)。

实施例6：6-{3-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}-4H-咪唑并[5，1-c]-[1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E6)

将6-{3-[4-(2-甲基喹啉-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-4H-咪唑并[5，1-c]-[1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E5)(100mg，0.2mmol)溶解在甲醇(1ml)中，并加入氢氧化钠(1ml的1M水溶液)。将反应混合物在微波反应器(PersonalChemistry EmrysTM Optimiser，300W，120℃，5分钟)中辐照。将粗制的物质利用SPE-SCX柱纯化，并且然后用三氟乙酸(0.2mmol)处理得到标题化合物；MS(ES)m/z：484.3[MH+]，C28H29N5O3理论值483.6；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.6(bs，1H)，8.6(s，1H)，8.4(d，1H)，7.8(d，1H)，7.65(m，1H)，7.4(d，1H)，7-7.2(m，4H)，5.55(s，2H)，3.0-3.7(vbm，10H)，2.81(m，2H)，2.77(s，3H)，2.12(bs，2H)。

实施例7：6-{3-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E7)

将6-{3-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]-苯并噁嗪-3-羧酸(E6)(30mg，0.06mmol)的1，2-二氯苯溶液(1.5ml)在微波反应器(Personal Chemistry EmrysTM Optimiser，300W，250℃，10分钟)中辐照。利用SPE-SCX柱去除溶剂(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)得到白色固体的标题化合物的游离碱(20mg，72％)。游离碱溶解在干燥的甲醇(1ml)中，并在0℃缓慢地加入HCl(80μl的1.25M甲醇溶液，0.1mmol)。将得到的悬浮液在0℃搅拌4小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(20mg)；MS(ES)m/z：440.4[MH+]，C27H29N5O理论值439.6；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.4(bs，1H)，8.4(s，1H)，8.3(d，1H)，7.6-7.75(m，3H)，7.4(d，1H)，7.1-7.2(m，3H)，7(bs，1H)，5.3(s，2H)，3.1-3.6(bm，10H)，2.7(m，2H)，2.6(bs，3H)，2.1(m，2H)。

实施例8和9：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E8)和6-{[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]甲基}-4H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E9)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物制备成为混合物的形式，起始自醛4H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基乙醛和4H-咪唑并-[2，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-甲醛(D22和D23)的混合物(50mg，0.2mmol)。标题 化合物E8和E9的游离碱(13.8mg和14mg，20％)利用硅胶层析分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将游离碱溶解在干燥的甲醇(0.5ml)中，并在0℃缓慢地加入HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)。将得到的悬浮液在0℃搅拌4小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物。

实施例8：MS(ES)m/z：426.3[MH+]，C26H27N5O理论值425.5； 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.07(bs，1H)，8.78(bm，1H)，8.05(s，1H)，7.88(bm，2H)，7.7(bm，2H)，7.38(bm，1H)，7.25(bs，1H)，7.24(d，1H)，7.18(t，1H)，5.43(s，2H)，3.8-3.2(vbm，12H)，2.84(s，3H)。

实施例9：MS(ES)m/z：412.4[MH+]，C25H25N5O理论值411.5；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.64(bs，1H)，8.8(bs，1H)，8.0(bm，1H)，7.9(bs，3H)，7.8(bs，1H)，7.7(d，1H)，7.1-7.4(bm，3H)，5.5(s，2H)，4.5(s，2H)，3.8-3.1(vbm，8H)，2.7(s，3H)。

实施例10：1-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E10)

按照实施例1地一般的还原氨化步骤，标题化合物以71％产率制备得到，起始自(1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D25)(45mg，0.2mmol)和2-甲基-5-哌嗪-1-基-喹啉(54mg，0.24mmol)；MS(ES)m/z：441.3[MH+]，C26H28N6O理论值440.6；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.21(bs，1H)，8.92(bs，1H)，7.97(bs，2H)，7.81(bd，1H)，7.72(d，1H)，7.45(bd，1H)，7.34(d，1H)，7.25(t，1H)，5.46(s，2H)，3.75(d，2H)，3.3-3.6(bm，8H)，3.24(m，2H)，2.91(s，3H)，2.74(s，3H)。

实施例11：1-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E11)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以35％产率制备得到，起始自(1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D25)(50mg，0.22mmol)和2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(54.77mg，0.24mmol)；MS(ES)m/z：440.10[MH+]，C27H29N5O理论值439.57；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.3(bs，1H)，8.02(bs，1H)，8.06(bs，1H)，7.95(bs，1H)，7.82(bs，1H)，7.74(d，1H)，7.64(bs，1H)，7.34(d，1H)，7.25(t，1H)，5.46(s，2H)，3.76(d，2H)，3.80-3.10(vbm，6H)，2.86(bs，3H)，2.74(s，3H)，2.3-2.1(m，5H)。

实施例12：1-甲基-6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E12)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以47％产率制备得到，起始自(1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D25)(26mg，0.11mmol)和2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(40mg，0.16mmol)(WO2004/046124)；MS(ES)m/z：455.70[MH+]，C27H30N6O理论值454.58；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.85(bs，1H)，8.85(bs，1H)，7.88(bs，2H)，7.72(bs，1H)，7.7-7.6(bs，1H)，7.4-7.3(bs，1H)，7.38(d，1H)，7.25(t，1H)，5.48(s，2H)，4-3.2(vbm，11H)，2.85(bs，3H)，2.74(s，3H)，1.46-1.6(2d，3H)。

实施例13：6-{2-[4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E13)

标题化合物以53％产率制备得到，按照实施例1的一般的还原氨化步骤，起始自(1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D25)(25mg，0.11mmol)和7-氟-2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(38mg，0.15mmol)(WO2004/046124)；MS(ES)m/z：459.30[MH+]，C26H27N6OF理论值458.54；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.44(bs，1H)，8.44(bs，1H)，7.73(d，1H)，7.47(d，1H)，7.43(m，1H)，7.34(d，1H)，7.32(t，1H)，7.22(m，1H)，5.46(s，2H)，3.74(d，2H)，3.6-3.1(m，10H)，2.69(bs，3H)，2.74(s，3H)。

实施例14～24：酰胺形成的一般步骤

向搅拌的6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)(1当量)和DIPEA(1.1当量)的DMF溶液中，加入TBTU(1.1当量)，并将得到的溶液在室温搅拌1小时。加入需要的胺(1.1当量)，并将溶液搅拌1小时。将粗制的溶液应用到SPE-SCX柱上(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)。从氨级分蒸发去除溶剂之后，并用乙醚研磨，分离得到纯净的形式所需化合物的游离碱。将游离碱溶解在干燥的甲醇中，并用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到纯净形式的最终化合物。

实施例14：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E14)

向6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)(30mg，0.06mmol)和DIPEA(0.012ml)在DMF(1ml)中的搅拌溶液中，加入TBTU(22.6mg，0.07mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌1小时。加入六甲基二硅氮烷(0.013ml，0.07mmol)，并将溶液搅拌1小时。利用PS-异氰酸酯树脂清除过量的胺并且过滤树脂之后并且蒸发溶剂，将粗制的产物利用SPE柱(硅胶)纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱。游离碱溶解在干燥的甲醇中，并用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到纯净形式的最终产物(22mg，65％)；MS(ES)m/z：469.4[MH+]，C27H28N6O2理论值468.56；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.4(bs，1H)，9.05(d，1H)，8.59(s，1H)，8.08(d，1H)，8.01(t，1H)，7.91(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.51-7.49(bd，2H)，7.33(bs，1H)，7.26(d，1H)，7.15(t，1H)，5.59(s，2H)，3.81-3.72(bd，2H)，3.53-3.49(bd，4H)，3.43-3.39(bd，4H)，3.22-3.17(m，2H)，2.97(s，3H)。

实施例14的游离碱还可以按照下述步骤制备得到。

在氮气气氛下，将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸钾(E2)(63.5g)悬浮在DMF(952.5ml)中。将悬浮液在室温搅拌15分钟，并且，然后加入DIPEA(23.5ml)和TBTU(45.72g)。悬浮液变成橙褐色并且在在室温45分钟之后变成澄清的橙褐色溶液。向澄清的反应混合物中，在室温加入HMDS(28.5ml)。在加入的过程中形成白色的沉淀，并将悬浮液在室温再搅拌2小时。将水(127ml)加入至反应混合物中，将悬浮液搅拌30分钟，并且然后过滤(过滤非常缓慢)。滤饼用水/THF的混合物(2/1，315ml)，并且然后用MTBE(63ml)洗涤。得到的固体再真空炉中在40℃干燥24小时。

实施例14(即，二盐酸盐)，还可从游离碱按照下述方法制备得到。

将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(250.13mg)在90∶10v/v THF/H2O混合物(15ml)中形成淤浆。将混合物加热至刚好低于回流并且冷却至约室温。然后将浓盐酸(89μl)加入至悬浮液中，其立即变成黄色的淤浆并且显著地促进固体的溶解，在溶液中仍然保留有不多的大的深黄色/橙色固体团，但是这些随着搅拌而破碎。将混合物再次加热至接近回流，并且几乎所有的固体进入溶液得到均相的黄色溶液。一旦冷却，相当数量的黄色固体从溶液中开始沉淀出来。然后将混合物转移到温度循环仪器中，并在周末在0-40℃之间循环以使样品结晶最大化。过滤分离出固体并在40℃真空干燥48小时。

实施例14的游离碱还可以按照下述步骤制备。

将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(250.52mg)在90∶10v/v甲醇/H2O混合物(15ml)中形成淤浆。将混合物加热至刚好低于回流，并冷却至约室温。将混合物再加热至低于回流并再次冷却。然后将混合物转移到温度循环仪器中，并在周末在0-40℃之间循环以使样品结晶最大化。过滤分离出固体并在40℃真空干燥48小时。

实施例14的游离碱还可以按照下述步骤制备。

将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E14)(6g)悬浮在二氯甲烷(25ml)中，并加入碳酸氢钠(30ml)。悬浮液从黄色变成白色并将混合物搅拌30分钟。过滤固体并用水(15-20ml)洗涤。将滤饼在烤箱中在40℃干燥12小时，得到标题产物(4g)。

6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺的甲磺酸盐按照下述步骤进行制备。

将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(250.77mg)在90∶10v/v甲醇/H2O混合物(15ml)中形成淤浆。 将混合物加热至刚好低于回流，并且冷却至约室温。然后将甲烷磺酸(70μl)加入至悬浮液中，立即变成黄色。将混合物再次加热至刚好低于回流，这时几乎所有的固体进入溶液得到均相的黄色溶液。一旦冷却，相当数量的黄色固体从溶液中开始沉淀出来。然后将混合物转移到温度循环仪器中，并在周末在0-40℃之间循环以使样品结晶最大化。过滤分离出固体并在40℃真空干燥120小时。

实施例15：N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E15)

标题化合物以44％产率制备得到，从6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)按照上述酰胺形成的一般步骤，利用甲基胺(2M的THF溶液)；MS(ES)m/z：483.4[MH+]，C28H30N6O2 理论值482.58；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.29(bs，1H)，9.045(d，1H)，8.60(s，1H)，8.07-7.97(m，2H)，7.89(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.37(bs，1H)，7.24(t，1H)，7.15(t，1H)，5.59(s，2H)，3.70-3.38(bm，10H)，3.22-3.15(m，2H )，2.96(s，3H)，2.74(d，3H)。

实施例16：N-(1-甲基乙基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E16)

标题化合物以83％产率制备得到，从6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)，按照上述酰胺形成的一般步骤，利用异丙基胺；MS(ES)m/z：511.4[MH+]，C30H34N6O2理论值510.64；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.41(bs，1H)，9.07(d，1H)，8.61(s，1H)，8.09(d，1H)，8.02(t，1H)，7.92(d，1H)，7.87(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.25(d，1H)，7.14(t，1H)，5.59(s，2H)，4.11-4.01(m，1H)，3.75-3.71(bd，2H)，3.53-3.49(bd，4H)，3.43-3.39(bd，4H)，3.22-3.15(m，2H)，2.98(s，3H)，1.15(d，6H)。

实施例17：N-环丙基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪 唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E17)

标题化合物以60％产率制备得到，按照上述酰胺形成的一般步骤，利用环丙基胺，从6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)。MS(ES)m/z：509.4[MH+]，C30H32N6O2理论值508.62；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.24(bs，1H)，9.06(d，1H)，8.58(s，1H)，8.18(d，1H)，8.05(s，1H)，8.01(t，1H)，7.91(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.25(d，1H)，7.14(t，1H)，5.59(s，2H)，4.11-3.71(bm，2H)，3.50-3.45(bd，4H)，3.42-3.38(bd，4H)，3.22-3.15(m，2H)，2.98(s，3H)，2.82(m，1H)，0.65-0.62(bd，6H)。

实施例18：N-环丁基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E18)

标题化合物以83％产率制备得到，从6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)，按照上述酰胺形成的一般步骤，利用环丁基胺；MS(ES)m/z：523.4[MH+]，C31H34N6O2理论值522.65；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.39(bs，1H)，9.07(d，1H)，8.62(s，1H)，8.37(d，1H)，8.11(d，1H)，8.01(t，1H)，7.91(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.25(d，1H)，7.14(t，1H)，5.59(s，2H)，4.46-4.35(m，1H)，3.78-3.71(bm，2H)，3.56-3.49(bd，4H)，3.43-3.39(bd，4H)，3.22-3.15(m，2H)，2.98(s，3H)，2.17-2.10(m，4H)，1.65-1.58(m，2H)。

实施例19：-(环丙基甲基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E19)

标题化合物以60％产率制备得到，从6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)，按照上述酰胺形成的一般步骤，利用环丙烷甲基胺；MS(ES)m/z：523.4[MH+]，C31H34N6O2理论值522.65；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.50(bs，1H)，9.05(d，1H)，8.60(s，1H)，8.21(bs，1H)，8.01(t，1H)，7.91(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.25 (d，1H)，7.14(t，1H)，5.59(s，2H)，3.74(bd，2H)，3.53-3.49(bd，4H)，3.42-3.38(bd，4H)，3.22-3.15(m，2H)，3.10(t，2H)，2.97(s，3H)，1.04-1.00(m，1H)，0.40(d，2H)，0.22(d，2H)。

实施例20：N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]-乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E20)

标题化合物以57％产率制备得到，从6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)，按照上述酰胺形成的一般步骤，利用N-甲基异丙基胺；MS(ES)m/z：525.4[MH+]，C31H36N6O2 理论值524.67；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.37(bs，1H)，9.05(d，1H)，8.61(s，1H)，8.08(d，1H)，8.01(t，1H)，7.90(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.15(t，1H)，5.52(s，2H)，4.11-4.01(m，1H)，3.71(bd，2H)，3.52-3.49(bd，4H)，3.42-3.38(bd，4H)，3.22-3.15(m，2H)，2.97(s，3H)，2.50-2.47(bs，3H)，1.22-1.16(bm，6H)。

实施例21：3-(1-氮杂环丁基羰基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E21)

标题化合物以48％产率制备得到，从6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)，按照上述酰胺形成的一般步骤，利用环丁基胺；MS(ES)m/z：509.4[MH+]，C30H32N6O2理论值508.62；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.98(bs，1H)，8.98(bd，1H)，8.57(s，1H)，7.98-7.96(bd，2H)，7.87-7.81(bm，2H)，7.47(bt，1H)，7.24(dd，1H)，7.15(t，1H)，5.59(s，2H)，4.54(t，2H)，4.00(t，2H)，3.75-3.34(bm，10H)，3.20-3.15(bm，2H)，2.92(s，3H)，1.96(m，2H)。

实施例22：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-(1-吡咯烷基-羰基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E22)

标题化合物以81％产率制备得到，从6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)，按照上述酰胺形成的一般步骤，利用吡咯烷；MS(ES)m/z：523.4[MH+]，C31H34N6O2理论值 522.65；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.56(bs，1H)，9.06(d，1H)，8.57(s，1H)，8.10(d，1H)，8.02(t，1H)，7.91(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.24((dd，1H)，7.15(t，1H)，5.59(s，2H)，4.01(t，2H)，3.72(bd，2H)，3.53-3.35(vbm，10H)，3.21-3.17(bm，2H)，2.98(s，3H)，1.94-1.75(m，4H)。

实施例23：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-(1-哌啶基-羰基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E23)

标题化合物以94％产率制备得到，从6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)，按照上述酰胺形成的一般步骤，利用哌啶；MS(ES)m/z：537.4[MH+]，C32H36N6O2理论值536.68；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.55(bs，1H)，9.06(d，1H)，8.57(s，1H)，8.10(d，1H)，8.02(t，1H)，7.91(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.24((dd，1H)，7.15(t，1H)，5.53(s，2H)，4.46-4.05(vbm，2H)，3.72(bd，2H)，3.53-3.49(bd，4H)，3.44-3.35(bd，6H)，3.21-3.17(bm，2H)，2.98(s，3H)，1.63-1.62(bd，2H)，1.54-1.53(bd，4H)。

实施例24：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-(4-吗啉基羰基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E24)

标题化合物以33％产率制备得到，从6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)，按照上述酰胺形成的一般步骤，利用吗啉；MS(ES)m/z：537.4[MH+]，C31H34N6O3理论值538.65；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.46(bs，1H)，9.04(d，1H)，8.59(s，1H)，8.06(d，1H)，8.00(t，1H)，7.90-7.83(m，2H)，7.48(d，1H)，7.26(d，1H)，7.15(t，1H)，5.56(s，2H)，4.31(bm，4H)，3.93-3.56(vbm，6H)，3.53-3.49(bd，4H)，3.42-3.38(bd，4H)，3.22-3.17(bm，2H)，2.95(s，3H)。

实施例25：N-甲基-N-(甲氧基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E25)

在室温下，向6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)(54mg，0115mmol)和DIPEA(0.24ml，0.138mmol)在DMF(1ml)中的搅拌溶液中加入TBTU(41mg，0.12mmol)。搅拌1小时之后，加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐胺(13.5mg，0.138mmol)，并将反应混合物再搅拌1小时。将反应混合物应用到SPE-SCX柱上(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)，用乙醚研磨之后得到标题化合物(40mg，68％)；MS(ES)m/z：513.4[MH+]，C29H32N6O3理论值512.61；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.38(d，1H)，7.93(s，1H)，7.72(d，1H)，7.57(t，1H)，7.32(d，1H)，7.26(bd，1H)，7.15(d，1H)，7.09-6.99(m，2H)，5.53(s，2H)，3.84(bs，3H)，3.55(bs，3H)，3.15(bs，4H)，2.99-2.94(bm，2H)，2.85(bm，4H)，2.75-2.72(bm，5H)。

实施例26：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-腈二盐酸盐(E26)

搅拌下向冰冷却的6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E14的游离碱)(23mg，0.049mmol)在THF(0.5ml)中的溶液和吡啶(0.008ml，0.098mmol)，加入三氟乙酸酐(0.008ml，0.054mmol)，并将得到的溶液在0℃搅拌1小时。将粗制的反应混合物应用到SPE-SCX柱上(用甲醇然后2N氨甲醇溶液洗脱)。从氨级份蒸发去除溶剂之后，将得到的混合物再利用SPE柱(硅胶，2g)纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶ 2)洗脱得到灰白色固体的标题化合物的游离碱(7mg，32％)。将游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：451.3[MH+]，C27H26N6O理论值450.54；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.93(vbs，1H)，8.92(vbs，1H)，8.79(s，1H)，7.95(bs，2H)，7.91(d，1H)7.83(bs，1H)，7.46(bs，1H)，7.34(d，1H)，7.24(t，1H)，5.56(s，2H)，4-3(vbm，12H)，2.91(bs，3H)。

实施例27：2-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E27)

将(2-甲基-4H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D28)(42mg，0.18mmol)和2-甲基-5-哌嗪-1-基-喹啉(63mg，0.28mmol，1.5当量)在干燥的1，2-二氯乙烷(4ml)中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(58mg，0.28mmol，1.5当量)。将得到的混合物搅拌3小时，用碳酸氢钠(10ml，饱和的水溶液)中止，并用二氯甲烷萃取(3×10ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(99/1～97/3)的梯度洗脱得到白色固体的标题化合物E27相应的游离碱(21mg，26％)。向游离碱(21mg，0.05mmol)的3∶1甲醇/二氯甲烷(4ml)溶液中，在0℃缓慢加入HCl(84μl，1.25M甲醇溶液，0.105mmol，2.2当量)。在室温搅拌2小时之后，蒸发挥发性成分得到黄色固体的标题化合物E27(23mg)；MS(ES)m/z：440.30[MH+]，C27H29N5O理论值439.57；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.47(bs，1H)，8.55(bs，1H)，7.75(bs，2H)，7.68(s，1H)，7.60(m，2H)，7.29(bs，1H)，7.2(m，2H)，5.36(s，2H)，3.75-3.00(vbm，12H)，2.74(s，3H)，2.21(s，3H)。

实施例28：1，2-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E28)

将乙酸铵(163mg，2.12mmol，20当量)加入到4-(1-甲基-2-氧代丙基)-8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D31)(50mg，0.106mmol)的冰乙酸溶液(1ml)中。将混合物在微波反应器(Personal Chemistry EmrysTM Optimiser，300W，150℃，10分钟)中辐照，然后用乙酸乙酯(10ml)稀释，倾入到冰-水(10ml)中，并用氢氧化铵水溶液(3ml)碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，并将溶剂减压去除。将粗制的物质利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(1～3％)的梯度洗脱得到标题化合物的游离碱(44mg，92％)。将游离碱(44mg)溶解在3∶1甲醇/二氯甲烷(4ml)中，并用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的混合物在室温搅拌2小时。蒸发挥发性成分得到黄色固体的标题化合物(44mg)；MS(ES)m/z：454.40[MH+]，C28H31N5O理论值453.59；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.65(vbs，1H)，8.64(vbs，1H)，7.79(bs，2H)，7.68(d，1H)，7.61(bs，1H)，7.32(bs，1H)，7.27(d，1H)，7.20(t，1H)，5.27(s，2H)，3.75(d，2H)，3.70-3.00(vbm，10H)，2.77(s，3H)，2.48(s，3H)，2.18(s，3H)。

实施例29：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-2-(三氟甲基)-4H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E29)

以类似于实施例28的方式，黄色固体的标题化合物以58％产率制备得到，从8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D36)(79mg，0.149mmol)和乙酸铵(230mg，2.98mmol，20当量)在乙酸(2ml)中反应。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(1～2％)的梯度洗脱得到标题化合物的游离碱(42mg，58％)。将其用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)处理得到标题化合物。MS(ES)m/z：494.30[MH+]，C27H26F3N5O理论值493.54；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.52(vbs，1H)，8.74(s，1H)，8.63(vbs，1H)，7.79(m，3H)，7.61(bs，1H)，7.30(m，2H)，7.22(t，1H)，5.47(s，2H)，3.75(d，2H)，3.70-3.10(vbm，10H)，2.77(s，3H)。

实施例30：3-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E30)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以81％产率制备得到，起始自(3-甲基-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D41)(60mg，0.262mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(1～3％)的梯度洗脱得到标题化合物的游离碱(93mg，81％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在4∶1甲醇/二氯甲烷(5ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：441.20[MH+]，C26H28N6O理论值440.55；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.51(vbs，1H)，8.62(vbs，1H)，7.93(d， 1H)，7.78(bs，2H)，7.60(vbs，1H)，7.37(d，1H)，7.32(bs，1H)，7.24(t，1H)，5.58(s，2H)，3.75-3.10(vbm，12H)，2.76(s，3H)，2.34(s，3H)。

实施例31：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-[1，2，4]-噁二唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-1-酮二盐酸盐(E31)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以81％产率(46mg)制备得到，起始自(1-氧代-4H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D44)(30mg，0.129mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(1％～2％)的梯度洗脱得到标题化合物的游离碱(46mg，81％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在5∶1甲醇/二氯甲烷(5ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：444.20[MH+]，C25H25N5O3理论值443.51；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.50(vbs，1H)，8.51(vbs，1H)，7.81(d，1H)，7.68(bs，2H)，7.50(vbs，1H)，7.21-7.10(m，3H)，5.32(s，2H)，3.66-3.05(bm，12H)，2.67(s，3H)。

实施例32：3-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(32)

标题化合物以45％产率(25mg)制备得到，按照实施例1的一般的还原氨化步骤，起始自(3-甲基-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛 (D41)(25mg，0.109mmol)和2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(30mg，0.130mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(1％～3％)洗脱得到标题化合物的游离碱(22mg，45％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在4∶1甲醇/二氯甲烷(5ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.33(vbs，1H)，9.01(vbs，1H)，8.06(bs，1H)，7.93(m，2H)，7.82(bs，1H)，7.62(bs，1H)，7.23(t，1H)，5.58(s，2H)，3.39-3.10(vbm，9H)，2.86(bs，3H)，2.34(s，3H)，2.20(m，4H)。

实施例33：1-甲基-6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪盐酸盐(E33)

向5-(1-哌嗪基)-2-(三氟甲基)喹啉(D47)(39mg，0.137mmol)和(1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D25)(21mg，0.092mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg，0.84mmol)。在室温搅拌混合物过夜之后，加入水(10ml)，并将混合物用二氯甲烷(3×15ml)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，并真空蒸发。将残留物利用反相制备性质量监控的HPLC体系纯化得到无色油状的标题化合物的游离碱(14mg，30％)。将游离碱溶解在干燥的二氯甲烷/乙醚中，并用HCl(1.1当量的1M的乙醚溶液)处理。蒸发溶剂，并在乙基醚中研磨得到标题化合物。MS(ES；m/z)：495[MH+]，C26H25F3N6O理论值494.52；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.85(bs，1H)，8.86(d，1H)，7.99(d，1H)，7.94(d，1H)，7.9(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.35(d，1H)，7.25(t，1H)，5.47(s，2H)，3.77(bd，2H)，3.6-3.45(m，4H)，3.32(t，2H)，3.47(m，2H)，3.32(m，2H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：-66.04.

实施例34：N，N-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H- 咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E34)

标题化合物按照实施例1的一般的步骤以60％产率制备得到，起始自N，N-二甲基-6-(2-氧代乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(D9)(20mg，0.07mmol)和2-甲基-5-哌嗪-1-基-喹啉(19mg，0.084mmol)；MS：(ES)m/z：497.3[MH+]，C29H32N6O2理论值496.6；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11(vbs，1H)，8.77(vbs，1H)，8.57(s，1H)，7.9(bs+d，3H)，7.69(bs，1H)，7.36(bs，1H)，7.25(d，1H)，7.15(t，1H)，5.54(s，2H)，3.7-3.2(vbm，12H)，2.96-2.82(2s，6H)，2.5(m，3H)。

实施例35：1-(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)乙酮盐酸盐(E35)

向冰冷的N-甲基-N-(甲氧基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E25)(40mg，0.078mmol)在THF (1ml)中的搅拌溶液中加入甲基溴化镁(0.03ml，3M的乙醚溶液，0.09mmol)，并将得到的溶液在0℃搅拌1小时。将反应混合物倾入到冷的盐酸(2ml，2.5M溶液)中，然后用碳酸氢钠(15ml)处理并用二氯甲烷(3×15ml)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发得到褐色的油状物，将其利用SPE柱(硅胶，2g)纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(22mg，60％)。将游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；MS；(ES)m/z：468.4[MH+]，C28H29N5O3理论值467.57；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.41(bs，1H)，9.08(d，1H)，8.66(d，1H)，8.2-7.08(m，4H)7.52(dd，1H)，7.3(dd，1H)，7.19(t，1H)，5.62(s，2H)，4.2-3.2(vbm，12H)，2.99(s，3H)，2.5(s，3H)。

实施例36：N，N-二甲基-6-{3-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E36)

向6-{3-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E6)(32mg，0.07mmol)和DIPEA(23μL，0.13mmol)在DMF(1ml)中的搅拌溶液中加入TBTU(24mg，0.075mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，并且，然后加入二甲基胺的THF溶液(37μL的2M溶液，0.075mmol)，并将溶液搅拌1小时。将粗制的溶液利用SPE-SCX柱(用甲醇然后2N氨甲醇溶液洗脱)纯化，并且然后用乙醚研磨得到固体的标题化合物相应的游离碱(20mg，59％)。将游离碱溶解在干燥的甲醇(1ml)中，并在0℃缓慢加入HCL(68μl，1.25M甲醇溶液，0.09mmol)。将得到的悬浮液在0℃搅拌4小时。蒸发挥发性成分得到黄色固体的标题化合物(22mg)；MS(ES)m/z：511.4[MH+]，C30H34N6O2理论值510.6；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.4(bs，1H)，8.6(s，1H)，8.4(d，1H)，7.8(d，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.4(bs，1H)，7.0-7.2(m，3H)，5.5(s，2H)，3.1-3.6(bm，10H)，2.9(s，3H)，2.5-2.8(bm，8H)，2.1(bs，2H)。

实施例37：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E37)

将6-(2-氧代乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D6)(62mg，0.27mmol)和2-甲基-5-哌啶(piperidyne)-1-基-喹啉(70mg，0.31mmol)在干燥的1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合物在室温在氮气气氛下搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(65mg，0.31mmol)，并将得到的反应混合物搅拌3小时，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×10ml)。将有机层合并、干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的产物利用硅胶柱层析纯化，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到浅黄色固体的标题化合物(68mg，50％)；MS(ES)m/z：497.4[MH+]，C30H32N4O3理论值496.5；

1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.30(d，1H)，7.98(s，1H)，7.63(d，1H)，7.40(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.03(t，1H)，5.53(s，2H)，4.39(q，2H)，3.23(m，3H)，2.92(dd，，2H)，2.73(s，3H)，2.65(dd，2H)，2.29(m，2H)，1.95(m，4H)，1.41(t，3H)。

实施例38：N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E38)

将三甲基铝(2.0M的己烷溶液，150μl，0.3mmol)和甲基胺(2.0M的THF溶液，150μl，0.3mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液在室温搅拌15分钟。加入6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E37)(30mg，0.061mmol)，并在40℃继续搅拌3小时。反应完成之后，滴加水直至无气体放出并且加入的最终体积达到约3ml。加入1MNaOH水溶液(5ml)，并将水溶液用二氯甲烷萃取(3×20ml)。将合并的有机 相干燥(硫酸钠)，并蒸发并将残留物利用Si-gel层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2～96∶4)洗脱得到浅黄色固体的标题化合物(22mg，76％)。将游离碱溶解在干燥的甲醇(3ml)中，缓慢加入2.1当量的氢氯酸(1.25M甲醇溶液)，并将得到的悬浮液搅拌2小时。蒸发溶剂，并在乙醚中研磨得到黄色固体的需要的二盐酸盐(26mg)；MS(ES)m/z：481.2[MH+]，C29H31N5O2理论值480.5；

1H-NMR(500MHz，DMSO)δ：10.67(bs，1H)，9.24(bs，1H)，8.60(s，1H)，8.21(dd，1H)，8.17(q，1H)，8.06(t，1H)，7.96(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.71(m，1H)，7.28(d，1H)，7.17(t，1H)，5.62(s，2H)，3.84(m，1H)，3.7-3.2(m，4H)，3.2(d，2H)，2.95(s，3H)，2.77(d，3H)，2.25(q，2H)，2.11(d，2H)。

实施例39：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-3-(4-吗啉基羰基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E39)

将三甲基铝(2.0M的己烷溶液，150μl，0.3mmol)和吗啉(30μl，0.3mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)在室温搅拌15分钟，加入6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E37)(30mg，0.061mmol)，并在40℃继续搅拌3小时。反应完成之后，滴加水直至无气体放出并且加入的最终体积达到约3ml。加入1M NaOH水溶液(5ml)，并将水溶液用二氯甲烷萃取(3×15ml)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，并蒸发并将残留物利用Si-gel层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2～96∶4)洗脱得到浅黄色固体的标题化合物(24mg，75％)。将游离碱溶解在干燥的甲醇(3ml)中，缓慢加入2.1当量的氢氯酸(1.25M甲醇溶液)，并将得到的悬浮液搅拌2小时。蒸发溶剂，并在乙醚中研磨得到黄色固体的需要的二盐酸盐(28mg)；MS(ES)m/z：538[MH+]，C32H37N5O3理论值537.66；

1H-NMR(500MHz，DMSO)δ：10.7(bs，1H)，9.2(bs，1H)，8.60(s，1H)，8.2 (dd，1H)，8.0(t，1H)，7.96(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.71(m，1H)，7.28(d，1H)，7.17(t，1H)，5.52(s，2H)，4.3(m，2H)，3.84(m，1H)，3.7-3.2(m，4H)，3.2(d，2H)，2.95(s，3H)，2.25(q，2H)，2.11(d，2H)。

实施例40：6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E40)

将6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸乙基酯(E56)(32mg，0.058mmol)以及催化量的氰化钾在7M的NH3的甲醇溶液(20ml)中的溶液在室温搅拌3天。将反应过滤，并将滤液在高真空干燥得到固体的标题化合物(18mg，59％)；MS(ES；m/z)：523[MH+]，C27H25F3N6O2理论值522.53；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.79(d，1H)，8.54(s，1H)，7.95(d，1H)，7.84(m，2H)，7.76(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.33(bs，1H)，7.24(dd，1H)，7.1(t，1H)，5.54(s，2H)，3.31(bs，4H)，2.89(t，2H)，2.79(bs，4H)，2.7(m，2H)；19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：-66.05.

实施例41：N-(甲氧基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E41)

将三甲基铝(2.0M的己烷溶液，2.4ml，4.82mmol)和甲氧基胺盐酸盐(402mg，4.82mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液在室温搅拌30分钟。加入 6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E1)(400mg，0.803mmol)，并在54℃继续搅拌4小时。反应完成之后，滴加水直至无气体放出并且加入的最终体积约为20ml。将水溶液用二氯甲烷萃取(3×30ml)。在有机以及水相没有很好分开的情形下，加入1M NaOH水溶液。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，并蒸发。将残留物用Et2O研磨得到需要物质的游离碱(284mg，71％)。将游离碱(25mg)溶解在干燥的甲醇(1ml)中，并在0℃缓慢加入2.1当量的氢氯酸(1M的乙基醚溶液)。将得到的悬浮液在0℃搅拌2小时。蒸发溶剂，并在乙基醚中研磨得到黄色固体的标题化合物(31mg)；MS(ES)m/z：499.6[MH+]。C28H30N6O3理论值498.6；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.62(bs，1H)，11.37(bs，1H)，9.06(d，1H)，8.62(s，1H)，8.09(d，1H)，8.03(t，1H)，7.92(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.18(t，1H)，5.62(s，2H)，4-3.3(vbm，10H)，3.69(s，3H )，3.22(dd，2H)，2.98(s，3H)。

实施例42：6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E42)

向2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(WO2004/046124)(200mg，0.84mmol)和6-(2-氧代乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D6)(200mg，0.69mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(178mg，0.84mmol)。在室温搅拌混合物过夜之后，加入水(15ml)，并将产物用二氯甲烷萃取(3×20ml)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。将残留物利用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)混合物洗脱得到白色泡沫的标题化合物(212mg，60％)；

MS(ES)m/z：512.2[MH+]，C30H33N5O3理论值511.6；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.44(d，1H)，8.03(s，1H)，7.76(d，1H)，7.62(t，1H)，7.4(d，1H)，7.3(m，1H)，7.2(d，1H)，7.1(m，2H)，5.59(s，2H)，4.45(quart.，2H)，3.-2.7(vbm，11H)，2.77(s，3H)，1.46(t，3H)，1.2(m，3H)。

实施例43：6-{2-[4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E43)

按照实施例42的步骤标题化合物以62％产率制备得到，利用7-氟-2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(参见WO2004/046124)(205mg，0.84mmol)；

MS(ES)m/z：516.6[MH+]。C29H30FN5O3理论值515.59；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.33(d，1H)，8.03(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.2(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.87(dd，1H)，5.58(s，2H)，4.44(quart.，2H)，3.18(bs，4H)，2.99(dd，2H)，2.86(bs，4H)，2.76(m，5H)，1.46(t，3H)。

实施例44：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E44)

按照实施例42的步骤标题化合物以74％产率进行制备，利用2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见WO2004/046124)(228mg，0.84mmol)；MS(ES)m/z：499.1[MH+]，C29H30FN5O3理论值498.58；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.61(s，1H)，8.03(s，1H)，7.79(t，1H)，7.62(d，1H)，7.4(dd，1H)，7.2(dd，1H)，7.1(m，2H)，5.58(s，2H)，4.44(quart.，2H)，3.25(bs，4H)，3(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.87(bs，4H)，2.76(dd，2H)，1.46(t，3H)。

实施例45：6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E45)

向6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E42)(212mg，0.45mmol)的甲醇溶液(4ml)中加入NaOH(4ml的10％水溶液)，并将得到的白色悬浮液在微波辐照下在120℃加热5分钟。将得到的浅黄色固体过滤出，悬浮在水中，并将溶液利用乙酸中和(pH＝7)。过滤出沉淀，并用乙醚洗涤(3×20ml)得到灰白色固体的标题化合物(164mg，81％)；MS；(ES)m/z：484.6[MH+]；C28H29N5O3 理论值482.57；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.53(s，1H)，8.37(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.58(m，2H)，7.4(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.08(m，2H)，5.52(s，2H)，3.2-2.5(m，11H)，2.63(s，3H)，1.10(d，3H)。

实施例46：6-{2-[4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E46)

标题化合物按照实施例45的步骤进行制备，起始自6-{2-[4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E43)(223mg，0.43mmol)；MS(ES)m/z：488.6[MH+]，C27H26FN5O3理论值487.53；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.63(d，1H)，7.42(s，1H)，6.78(d，1H)，6.57(d，1H)，6.5-6.0(m，4H)，4.74(s，2H)，2.49(s，3H)，2.37(m，4H)，2.2(dd，2H)，2.12(m，4H)，2.0(dd，2H)。

实施例47：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E47)

标题化合物按照实施例45的步骤进行制备，起始自6-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E44)(255mg，0.512mmol)；MS(ES)m/z：488.6[MH+]，C27H26FN5O3理论值487.53；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.8(s，1H)，7.47(s，1H)，7.06(t，1H)，6.77(d，2H)，6.46(d，1H)，6.41(d，1H)，6.25(t，1H)，4.7(s，2H)，2.55(m，4H)，2.49(s，3H)，249(m，4H)，2.36(dd，2H)，2.30(dd，2H)。

实施例48-53：酰胺形成的一般步骤

向羧酸(0.1mmol)在DMF(1.5ml)和DIPEA(0.11mmol)中的的悬浮液中加入TBTU(0.11mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。加入适当的胺(0.11mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。将粗制的反应混合物负载到SCX柱(5g)上并将氨级分真空蒸发得到纯净形式的需要的酰胺。将游离碱溶解在干燥的甲醇中，在0℃缓慢加入2.1当量的氢氯酸(1M的乙醚溶液)。将得到的悬浮液在0℃搅拌2小时。过滤或者蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的需要的二盐酸盐。

实施例48：N-甲基-6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E48)

根据一般的酰胺形成步骤，标题化合物以52％产率制备得到，起始自6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E45)(48.3mg，0.1mmole)和甲基胺(0.055ml，2M的THF溶液，0.11mmol)；MS(ES)m/z：497.7[MH+]，C29H32N6O2理论值496.61；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.51(bs，1H)，9.14(d，1H)，8.60(s，1H)，8.16(m，1H)，)，8.11(d，1H)，8.03(t，1H)，7.92(d，1H)，78.4(d，1H)，7.5(d，1H)，7.3(d，1H)，7.15(t，1H)，5.62(s，2H)，4.0-2.9(m.，11H)，2.99(s，3H)，2.74(d，3H)，1.48(d，3H)。

实施例49：6-{2-[4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-N-甲基-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E49)

根据一般的酰胺形成步骤，标题化合物以61％产率制备得到，起始自6-{2-[4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E46)(48.7mg，0.1mmole)和甲基胺(0.055ml，2M的THF溶液，0.11mmol)；MS(ES)m/z：501.6[MH+]，C28H29FN6O2理论值500.58；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.39(bs，1H)，8.94(d，1H)，8.60(s，1H)，8.16(bm，1H)，7.82(m，3H)，7.43(d，1H)，7.25(d，1H)，7.15(t，1H)，5.59(s，2H )，3.75-3.40(m，10H)，3.2(t，2H)，2.93(s，3H)，2.74(d，3H)。

实施例50：N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E50)

根据一般的酰胺形成步骤，标题化合物以72％产率制备得到，起始自6-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸乙基酯(E47)(47mg，0.1mmol)和甲基胺(0.055ml，2M的THF溶液，0.11mmol)；MS(ES)m/z：484.6[MH+]，C27H29N7O2理论值483.57；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.95，11.14(s，1H)，9.69(d，1H)，8.62(s，1H)，8.17(d，1H)，7.97(t，1H)，7.84(d，1H)，7.67(d，1H)，7.33(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.16(t，1H)，5.60(s，2H)，3.71(d.，2H)，3.6(d，2H)，3.52，3.4，3.19(vm，8H)，3.15(s，3H)，2.75(d，3H)。

实施例51：6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-(4- 吗啉基羰基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E51)

根据一般的酰胺形成步骤，标题化合物以52％产率制备得到，起始自6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E45)(48.3mg，0.1mmol)和吗啉(0.01ml，0.11mmol)；MS(ES)m/z：553.6[MH+]，C32H36N6O32理论值552.68；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.7(bs，1H)，9.15(d，1H)，8.61(s，1H)，8.16(d，1H)，)，8.03(t，1H)，7.92(d，1H)，7.86(d，1H)，7.51(d，1H)，7.31(d，1H)，7.15(t，1H)，5.57(s，2H)，4.0-2.9(m.，19H)，2.99(s，3H)，1.48(d，3H)。

实施例52：6-{2-[4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-(4-吗啉基羰基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E52)

根据一般的酰胺形成步骤，标题化合物以61％产率制备得到，起始自6-{2-[4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸酯(E46)(49mg，0.1mmol)和吗啉(0.01ml，0.11mmol)；MS(ES)m/z：557.6[MH+]，C31H33FN6O2理论值556.64.

实施例53：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-(4-吗啉基羰基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E53)

根据一般的酰胺形成步骤，标题化合物以72％产率制备得到，起始自6-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E47)(47mg，0.1mmol)和吗啉(0.055ml，0.11mmol)；MS(ES)m/z：540.6[MH+]，C30H33N7O3理论值539.64.

实施例54：3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E54)

将甲基甲酰胺肟(17mg，0.22mmol)加入到氢化钠(85mg，60％在油中的分散体，0.22mmol)在干燥的THF(5ml)中的的悬浮液中，10分钟之后，加入6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E1)(100mg，0.2mmol)。10分钟之后，加入DMF(1ml)，并将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(1ml)中止，并用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。干燥，并蒸发有机溶剂之后，将粗制的物质用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物的游离碱(77mg，0.15mmol)。将该物质溶解在干燥的甲醇中，在0℃缓慢加入2.1当量的氢氯酸(1M的乙醚溶液)。将得到的悬浮液在0℃搅拌2小时。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到纯净形式的黄色固体的标题化合物(87mg)；MS(ES)m/z：508.6[MH+]，C29H29N7O2理论值507.6；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.22(s，1H)，8.92(d，1H)，8.81(s，1H)， 7.96(m，3H)，7.8(bd，1H)，7.45(d，1H)，7.31(d，1H)，7.20(t，1H)，5.7(s，2H)，3.74(d，2H)，3.6-3.4(vm.，8H)，3.21(m，2H)，2.90(s，3H)，2.40(s，3H)。

实施例55：6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]-乙基}-咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E55)

将6-(2-氧代乙基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D91)(73mg，0.26mmol)，2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(WO2004046124)(75mg，0.31mmol)在1，2-二氯乙烷(4ml)中的混合物室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(66mg，0.31mmol)，并将得到的反应混合物搅拌过夜。将粗制的反应真空蒸发并且然后利用SPE-SI柱纯化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(95mg，72％)。将游离碱(15mg，0.03mmol)溶解在于燥的甲醇(0.5ml)中，并用HCl(0.053ml，1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(11mg，63％)；MS(ES)m/z：508.3[MH]+，C31H34N5O2理论值507.6；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.7(bs，1H)，9.33(s，1H)，9.05(bs，1H)，8.5(d，2H)，8.03(m，4H)，7.9(d，1H)，7.79(t，1H)，7.64(dd，1H)，7.52(m，1H)，4.37(q，2H)，3.64(bm+水，11H)，2.95(s，3H)，1.50(d，2H)，1.37(t，3H)。

实施例56：6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸乙基酯(E56)

向5-(1-哌嗪基)-2-(三氟甲基)喹啉(D47)(235mg，0.84mmol)和6-(2-氧代乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D6)(200mg，0.69mmol)在二氯乙烷(10ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(178mg，0.84mmol)。在室温搅拌混合物过夜之后，加入水(15ml)，并将产物用二氯甲烷萃取(3×20ml)。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。将残留物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱得到黄色固体的标题化合物(204mg，54％)；MS(ES；m/z)：552[MH+]，C29H28F3N5O3理论值551.57；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.69(d，1H)，7.98(s，1H)，7.90(d，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.36(d，1H)，7.33(m，1H)，7.14(d，1H)，7.02(t，1H)，5.55(s，2H)，4.40(q，2H)，3.15(m，4H)，2.98-2.68(m，8H)，1.39(t，3H)。

实施例57：N-甲基-6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E57)

将三甲基铝(2.0M的己烷溶液，226μl，0.45mmol)和甲基胺(2.0M的THF溶液，226μl，0.45mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)在室温搅拌15分钟，加入6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸乙基酯(E56)(45mg，0.081mmol)，并在40℃继续搅拌3小时。反应完成之后，滴加水直至无气体放出并且加入的最终的体积达到约3ml。 将水溶液用二氯甲烷萃取(3×10ml)。在有机以及水相不能很好分开的情形下，加入1M NaOH水溶液。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，并蒸发。将残留物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2～96∶4)洗脱得到无色固体的标题化合物(36mg，83％)；MS(ES；m/z)：537[MH+]。C28H27F3N6O2理论值536.56；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.79(d，1H)，8.56(s，1H)，8.14(q，1H)，7.95(d，1H)，7.84(m，2H)，7.75(dd，1H)，7.37(quint.，1H)，7.24(dd，1H)，7.1(t，1H)，5.55(s，2H)，3.1(bs，4H)，2.89(t，2H)，2.8(m，4H)，2.76(d，3H)，2.67(t，2H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：-66.05.

实施例58：N，N-二甲基-6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E58)

利用实施例57的步骤得到无色固体的标题化合物(12mg，40％)，利用6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸乙基酯(E56)(30mg，0.054mmol)和二甲基胺；MS(ES；m/z)：551[MH+]，C29H29F3N6O2理论值550.59；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.79(d，1H)，8.55(s，1H)，7.65(d，1H)，7.84(d，2H)，7.76(dd，1H)，7.37(quint.，1H)，7.24(dd，1H)，7.1(t，1H)，5.48(s，2H)，3.49(bs，3H)，3.1(bs，4H)，2.98(bs，3H)，2.89(t，2H)，2.78(bs，4H)，2.66(t，2H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：-66.05.

实施例59：3-(4-吗啉基羰基)-6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪(E59)

利用实施例57的步骤得到无色固体的标题化合物(29mg，78％)，利用6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸乙基酯(E56)(35mg，0.063mmol)和吗啉；MS(ES；m/z)：593[MH+]，C31H31F3N6O3理论值592.62；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.79(d，1H)，8.56(s，1H)，7.95(d，1H)，7.84(m，2H)，7.77(dd，1H)，7.37(quint.，1H)，7.24(dd，1H)，7.11(t，1H)，5.51(s，2H)，4.3(vbs，2H)，3.66(m，4H)，3.6(vbs，2H)，3.1(bs，4H)，2.89(t，2H)，2.78(bs，4H)，2.68(t，2H)；19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：-66.05.

实施例60：6-(2-{4-[2-氰基-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸乙基酯(E60)

向5-(1-哌嗪基)-2-喹啉腈(D70)(200mg，0.839mmol)和6-(2-氧代乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]-苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D6)(250mg，0.873mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(266mg，1.26mmol)。在室温搅拌混合物过夜之后，加入水(15ml)，并将混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。将残留物经硅胶 层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(1∶0～9∶1)洗脱得到包含标题化合物的黄色的固体(373mg，HPLC/MS：75％纯度)。将该物质的一部分(20mg)利用质量-监控的制备性HPLC纯化；MS(ES；m/z)：509[MH+]，C29H28N6O3理论值508.58；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.71(d，1H)，8.61(s，1H)，8.02(d，1H)，7.9-7.7(m，3H)，7.39(dd，1H)，7.26(dd，1H)，7.12(t，1H)，5.56(s，2H)，4.28(quart.，2H)，3.09(bs，4H)，2.89(t，2H)，2.78(bs，4H)，2.66(m，2H)，1.33(t，3H)；IR(cm-1)：2230.65(CN)，1728.58(CO)。

实施例61：7-氟-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E61)

在0℃，将叔丁醇钾(57mg，0.50mmol)加入到7-氟-8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D59)(200mg，0.48mmol)的THF溶液(5ml)中。在该温度搅拌30分钟之后，将反应冷却至-20℃并加入氯代磷酸二乙基酯(83μL，0.58mmol)。在0℃搅拌1小时之后，将反应冷却至-78℃并加入异氰基乙酸乙基酯(57ul，0.50mmol)，然后加入叔丁醇钾(57mg，0.50mmol)。将反应混合物温热至室温，并且然后搅拌过夜。然后将其倾入到盐水(15ml)中，并用二氯甲烷萃取(3×20ml)。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，并浓缩。将得到的粗物质利用层析硅胶纯化，用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱得到标题化合物(120mg，50％)；MS(ES/+)m/z：516[MH+]，C29H30FN5O3理论值515；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.4(d，1H)，7.9(s，1H)，7.55(d，1H)，7.6(t，1H)，7.35(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.08(d，1H)，6.85(t，1H)，5.6(s，2H)，4.4 (q，2H)3.2-2.6(m，15H)，1.4(t，3H)。

实施例62：7-氟-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-(4-吗啉基羰基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E62)

根据实施例57的步骤制备标题化合物，起始自7-氟-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E61的游离碱)和吗啉；MS(ES/+)m/z：557[MH+]，C31H33FN6O3理论值556；

1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.43(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.60(br s，1H)，7.95(dd，1H)，7.78(br s，2H)，7.60(br s，1H)，7.32(br s，1H)，7.15(t，1H)，5.63(s，2H)，4.34(br s，2H)，3.79(d，2H)，3.7-3.0(m，16H)，2.77(br s，3H)。

实施例63：7-氟-N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E63)

根据实施例57的步骤制备标题化合物，起始自7-氟-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E61)和N-甲基胺；MS：(ES/+)m/z：501[MH+]。C28H29FN6O2理论值500；

1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.64(br s，1H)，8.93(br s，1H)，8.60 (s，1H)，8.2(q，1H)，7.9(m，3H)，7.82(br s，1H)，7.46(br d，1H)，7.15(t，1H)，7.15(t，1H)，5.67(s，2H)，3.8(d，2H)，3.7-3.0(m，8H)，3.22(m，2H)，2.9(br s，3H)，2.78(d，3H)。

实施例64和65：

7-氟-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E64)以及

7-氟-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-腈二盐酸盐(E65)

将7-氟-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并-[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E61)(47mg，0.09mmol)、三甲基铝(230μL，2M的己烷溶液，0.45mmol)和氨(0.91ml，0.5M的1，4-二氧六环溶液，0.45mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在100℃微波辐照1小时。将反应混合物吸收在甲醇(1ml)中，并利用SPE-(SCX)，并且然后利用硅胶柱层析纯化，用DMC/甲醇(97∶3)洗脱得到标题化合物E64(9mg)和E65(17mg)。

实施例64：MS(ES/+)m/z：487[MH+]，C27H27FN6O2理论值486；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.4(br s，1H)，8.8(br s，1H)，8.59(s，1H)，7.94(dd，1H)，7.85(br s，2H)，7.72(br s，1H)，7.57(br s，1H)，7.39(br，s，1H)，7.36(br，s，1H)，7.15(t，1H)，5.66(s，2H)，3.8(m，2H)，3.7-3(m，10H)，2.83(br s，3H)。

实施例65：MS(ES/+)m/z：469[MH+]，C27H25FN6O理论值468；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.51(br，1H)，8.79(s，1H)，8.8(br s，1H)，7.99(dd，1H)，7.85(br s，2H)，7.71(br s，1H)，7.38(br s，1H)，7.21(t，1H)，5.61(s，2H)，3.79(m，2H)，3.6-3.1(m，10H)，2.83(br s，3H)。

实施例66：4-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E66)

在0℃，将叔丁醇钾(42mg，0.37mmol)加入到2-甲基-8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D61)(150mg，0.36mmol)的THF溶液(5ml)中。在该温度搅拌30分钟之后，将混合物冷却至-20℃并加入氯代磷酸二乙基酯(62μL，0.43mmol)。在0℃搅拌1小时之后，将反应冷却至-78℃并加入异氰基乙酸乙基酯(42μL，0.37mmol)然后叔丁醇钾(42mg，0.37mmol)。将反应混合物温热至室温，并且然后搅拌过夜。将混合物然后倾倒入盐水(15ml)中，并用二氯甲烷萃取(3×20ml)。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，并浓缩得到粗产物，将其利用层析硅胶纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱得到标题化合物(60mg，30％)；MS(ES/+)m/z：512[MH+]。C30H33N5O3理论值511；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(t，1H)，7.3-7-0(m，6H)，6.15(q，1H)，3.2-2.6(m，15H)，1.5ppm(d，3H)。

实施例67：N，4-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E67)

根据实施例57的步骤标题化合物以42％产率制备得到，起始自4-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E66)和甲基胺；MS(ES/+)m/z：497[MH+]，C29H32N6O2理论值496；

1H-NMR(400MHz，DSMO)δ(ppm)：10.72(br s，1H)，8.88(br s，1H)，8.6(s，1H)，8.17(q，1H)，7.91(br s，2H)，7.87(d，1H)，7.8(m，1H)，7.44(m，1H)，7.28(d，1H)，7.17(t，1H)，6.18(q.1H)，3.78(m，2H)，3.6-3.1(m，8H)，3.19(m，2H)，2.88(br s，3H)，2.77(d，3H)，1.51(d，3H)。

实施例68：7-氟-6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}-乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E68)

在0℃，将叔丁醇钾(350μl，1M的THF溶液，0.35mmol)加入到7-氟-8-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}-乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D64)(165mg，0.348mmol)的THF溶液(5ml)中。在该温度搅拌30分钟之后，将反应冷却至-20℃并加入氯代磷酸二乙基酯(60μL，0.42mmol)。在0℃搅拌1小时之后，将反应冷却至-78℃并加入异氰基乙酸乙基酯(40μL，0.35mmol)然后叔丁醇钾(350μL，1M的THF溶液，0.35mmol)。将反应混合物温热至室温，并且然后搅拌过夜。然后将其倾入到盐水(15ml)中，并用二氯 甲烷萃取(3×20ml)。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，并浓缩得到残留物，将其利用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱得到标题化合物(50mg，25％)；MS(ES/+)m/z：570[MH+]，C29H27F4N5O3理论值569；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.65(d，1H)，7.70(m，1H)，7.8-7.6(m，3H)，7.2(m，1H)，6.7-6.6(m，2H)，5.6(s，2H)，4.4(q，2H)，3.1-2.6(m，12H)，1.4(t，3H)。

实施例69：7-氟-N-甲基-6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺盐酸盐(E69)

根据实施例57的步骤标题化合物以50％产率制备得到，起始自7-氟-6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]-苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E68)和甲基胺；MS(ES/+)m/z：555[MH+]，C28H26F4N6O2理论值554；

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.65(d，1H)，7.95(d，1H)，7.9(s，1H)，7.8-7.7(m，3H)，7.35-7-25(m，2H)，6.85(t，1H)，5.6(s，2H)，3.1-2.6(m，15H)。

实施例70：7-氟-6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-腈盐酸盐(E70)

将7-氟-6-(2-{4-[2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E68)(25mg，0.043mmol)、三甲基铝(110μL的2M的己烷溶液，0.213mmol)和氨(0.43ml，0.5M的1，4-二氧六环溶液，0.213mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在100℃辐照1小时。将反应混合物吸收在甲醇(1ml)中，并且利用SPE-(SCX)，并且然后质量-控制的制备性HPLC纯化得到标题化合物(4mg，18％)；MS：(ES/+)m/z：523[MH+]，C27H22F4N6O理论值522；

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.7(d，1H)，8(s，1H)，7.95(d，1H)，7.8-7.7(m，2H)，7.4-7.25(m，2H)，6.9(t，1H)，5.6(s，2H)，3.1-2.6(m 12H)。

实施例71：7-氟-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E71)

在0℃将叔丁醇钾(215ul，1M的THF溶液，0.22mmol)加入到7-氟-8-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D67)(90mg，0.21mmol)的THF(5ml)溶液中。在该温度搅拌30分钟之后，将混合物冷却至-20℃并加入氯代磷酸二乙基酯(45μL，0.25mmol)。在0℃搅拌1小时之后，将反应混合物冷却至-78℃并加入异氰基乙酸乙基酯(29μL，0.21mmol)然后叔丁醇钾(215ul，1M的THF溶液，0.22mmol)。将反应混合物温热至室温，并且然后搅拌过夜。然后将其倾入到盐水(15ml)中，并用二氯甲烷萃取(3×20ml)。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，并浓缩得到残留物，将其利用层析硅胶纯化，用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱得到标题化合物(20mg，20％)；MS(ES/+)m/z：517[MH+]，C28H29FN6O3理论值516；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.5(s，1H)，8.0(S，1H)，7.75(t，1H)， 7.6(d，1H)，7.4-7.3(m，1H)，7.05(d，1H)，6.85(t，1H)，5.6(s，2H)，4.4(q，2H)，3.4-2.6(m，15H)，1.45(t，3H)。

实施例72：7-氟-N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E72)

根据实施例57的步骤标题化合物以50％产率制备得到，起始自7-氟-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E71)和甲基胺；MS(ES/+)m/z：502[MH+]，C27H28FN7O2 理论值501；

1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.5(br s，1H)，9.63(s，1H)，8.60(s，1H)，8.18(q，1H)，7.9(m，2H)，7.62(d，1H)，7.30(d，1H)，7.14(t，1H)，5.66(s，2H)，3.78(d，2H)，3.61(t，2H)，3.5-3.3(m，4H)，3.30(t，2H)，3.19(dd，2H)，2.79(s，3H)，2.77(d，3H)。

实施例73：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E73)

将6-(1-甲基-2-氧代乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D53)(151mg，0.50mmol)和2-甲基-5-哌嗪-1-基-喹啉(WO2004046124)(108mg，0.0.48mmol)在干燥的1，2-二氯乙烷(12.5ml)中的混合物在室温搅拌1小 时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.60mmol)，并将得到的混合物搅拌18小时，然后用水(30ml)中止，并用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的产物利用SPE柱(硅胶)纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到无色油状的标题化合物(200mg，78％)；MS(ES)m/z：512.4[MH+]；

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.36(d，1H)，7.98(s，1H)，7.69(d，1H)，7.54(t，1H)，7.33(d，1H)，7.25-7.22(m，1H+CDCl3)，7.17(d，1H)，7.12-6.96(m，2H)，5.52(s，2H)，4.39(q，2H)，3.51(m，1H)，3.10-3.0(m，4H)，2.76-2.5(m，9H)，1.41(t，3H)，1.30(d，3H)。

实施例74和75：

N-甲基-6-{1-甲基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐：

对映体1(E74)

对映体2(E75)

将三甲基铝(214μl，2.0M的己烷溶液，0.43mmol)和甲基胺(214μl，2.0M的THF溶液，0.43mmol)的二氯甲烷溶液(1.7ml)的混合物在室温搅拌15分钟，加入6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E73游离碱)(44mg，0.086mmol)，并在54℃继续搅拌2小时。反应完成之后，滴加水直至无气体放出并且最终的体积达到约4ml。将水溶液用二氯甲烷萃取(3×10ml)。在有机以及水相不能很好地分层的情形下，加入1M NaOH水溶液。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，并蒸发得到标题化合物的游离碱(30mg)。然后将消旋混合物利用半制备性(Gilson)层析[CHIRALCEL AD-H ，25×2.1cm；modifier：30％(乙醇+0.1％异丙基胺)，流速＝22ml/分钟；压力192bar；T＝36℃；UV波长：220nm；loop＝1ml以得到对映体1(5mg)和对映体2(8mg)。二种对映体的对映体过量分析性SFC (Berger)条件确证：手性柱：CHIRALPAK AD-H，25×0.46cm；modifier：30％(乙醇+0.1％异丙基胺)，流速＝2.5ml/分钟；压力180bar；T＝35℃；UV波长：220nm；loop＝10microl

对映体1(E74)-(UV检测100％a/a，保留时间17.5分钟，e.e＝100％)

对映体2(E75)-(UV检测100％a/a，保留时间25.6分钟，e.e＝100％)

将E74的游离碱溶解在干燥的甲醇(1ml)中，并在0℃缓慢地加入HCl(8μl的1.25M甲醇溶液，0.1mmol)。将得到的悬浮液在0℃搅拌4小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(4mg)。

将E75的游离碱溶解在干燥的甲醇(1ml)中，并在0℃缓慢地加入(13μl的1.25M甲醇溶液，0.1mmol)。将得到的悬浮液在0℃搅拌4小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(5.3mg)。

对映体1(E74)：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.70(bs，1H)，8.58(s，1H)，8.42(bs，1H)，8.15(bs，1H)，7.84(d，2H)，7.67(bs，2H)，7.46(bs.，1H)，7.34(d，1H)，7.19(m，1H)，5.62(s，2H)，3.8-3.1(bm，11H+水)，2.74(d，3H)，2.67(s，3H)，1.37(d，3H)。

对映体2(E75)：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.48(bs，1H)，8.58(s，1H)，8.36(m，1H)，8.14(d，1H)，7.84(d，2H)，7.64(m，2H)，7.42(m.，1H)，7.34(d，1H)，7.17(m，1H)，5.62(s，2H)，3.8-3.1(bm，11H+水)，2.98(s，3H)，2.74(d，3H)，1.37(d，3H)。

实施例76：6-{2-[4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-甲基-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E76)

标题化合物按照实施例1的一般的还原氨化步骤进行制备，起始自(3-甲基-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D41)(20mg，0.087mmol)和7-氟-2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(WO2004/046124)(32mg，0.131mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯 度(1～3％)洗脱得到标题化合物的游离碱(27mg，68％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在4∶1甲醇/二氯甲烷(5ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：459.20[MH+]，C26H27FN6O理论值458.54；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.57(bs，1H)，8.52(bd，1H)，7.93(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.47(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.24(m，2H)，5.57(s，2H)，3.75(d，2H)，3.60-3.10(vbm，10H)，2.73(s，3H)，2.34(s，3H)。

实施例77：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E77)

在-5℃，将氯代磷酸二乙基酯(0.24ml，1.67mmol)加入到5-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(D74)(334mg，0.835mmol)和叔丁醇钾(140mg，1.25mmol)在干燥的DMF溶液(15ml)中。20分钟之后，加入异氰基乙酸乙基酯(0.14ml，1.25mmol)和叔丁醇钾(140mg，1.25mmol)在干燥的DMF(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后用水(5ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，真空浓缩，并将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(1～3％)洗脱，得到标题化合物的游离碱(116mg，28％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(4ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：496.2[MH+]，C30H33N5O2理论值495.62；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.87(bs，1H)，8.66(bs，1H)，8.57(s，1H)，7.81(m，3H)，7.63(bs，1H)，7.43(t，1H)，7.35(bs，1H)，7.29(d，1H)，4.29(q，2H)，3.78(d，2H)，3.52-3.35(m，6H)，3.40-3.20(m，6H)，3.05(m，2H)，2.79(s，3H)，1.33(t，3H)。

实施例78：N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E78)

标题化合物根据实施例57的步骤进行制备，起始自6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E77的游离碱)(53mg，0.107mmol)和甲基胺。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(1～3％)的梯度洗脱得到标题化合物的游离碱(33mg，65％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在3∶1甲醇/二氯甲烷(4ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：481.20[MH+]，C29H32N6O理论值480.61；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.52(bs，1H)，8.55(bs，1H)，8.49(s，1H)，8.00(q，1H)，7.79(d，1H)，7.76(bs，2H)，7.58(bs，1H)，7.41(t，1H)，7.32(bs，1H)，7.27(d，1H)，3.79(d，2H)，3.52-3.30(m，6H)，3.40-3.20(m，6H)，3.00(m，2H)，2.77(2s，6H)。

实施例79：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-(4-吗啉基羰基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉二盐酸盐(E79)

标题化合物根据实施例57的步骤以82％产率制备得到，起始自6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E77的游离碱)(53mg，0.107mmol)和吗啉。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(1～5％)洗脱得到标题化合物的游离碱(47mg，82％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在4∶1甲醇/二氯甲烷(5ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：537.40[MH+]，C32H36N6O2理论值536.68；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.65(bs，1H)，8.57(bs，1H)，8.50(s，1H)，7.79(d，1H)，7.77(bs，2H)，7.58(bs，1H)，7.42(t，1H)，7.31(bs，1H)，7.28(d，1H)，4.18(bs，2H)，3.78(d，2H)，3.66(m，6H)，3.52-3.30(m，6H)，3.40-3.20(m，6H)，3.00(m，2H)，2.77(s，3H)。

实施例80：7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E80)

在0℃，叔丁醇钾(132μl，1M的THF溶液，0.132mmol)加入到7-甲基-8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D80)(50mg，0.120mmol)的THF溶液(3ml)中。在0℃搅拌20分钟之后，将反应冷却至-20℃并缓慢地加入氯代磷酸二乙基酯(22μl，0.156mmol)。在 0℃搅拌30分钟之后，将反应冷却至-78℃并加入异氰基乙酸乙基酯(15μl，0.132mmol)然后叔丁醇钾(132μl，1M的THF溶液，0.132mmol)。在环境温度搅拌4小时之后，将反应用饱和的氯化铵水溶液(4ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，真空浓缩，并将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(1～3％)洗脱，得到标题化合物(29mg，48％)；MS；(ES)m/z：512.40[MH+]。C30H33N5O3理论值511.62.

实施例81：N，7-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E81)

标题化合物根据实施例57的步骤进行制备，起始自7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]-乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E80)(29mg，0.06mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(1～3％)洗脱得到标题化合物的游离碱(24mg，86％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在4∶1甲醇/二氯甲烷(5ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：497.20[MH+]，C29H32N6O2理论值496.61；

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.50(vbs，1H)，8.70(vbs，1H)，8.53(s，1H)，8.14(q，1H)，7.80(bs，2H)，7.72(d，1H)，7.64(vbs，1H)，7.35(bs，1H)，7.03(d，1H)，5.58(s，2H)，3.79(d，2H)，3.60-3.10(m，8H)，3.15(m，2H)，2.78(s，3H)，2.74(d，3H)，2.39(s，3H)。

实施例82：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E82)

标题化合物按照实施例1的一般的还原氨化步骤进行制备，起始自6-(2-氧代乙基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D86)(50mg，0.18mmol)和2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(WO2004/046124)(60mg，0.26mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(1～3％)洗脱得到标题化合物的游离碱(75mg，84％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在4∶1甲醇/二氯甲烷(5ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：495.4[MH+]，C31H34N4O2理论值494.64；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.07(bs，1H)，9.29(bd，1H)，8.66(s，1H)，8.23(d，1H)，8.09(t，1H)，7.98(d，1H)，7.82(d，1H)，7.75(d，1H)，7.43(t，1H)，7.32(d，1H)，4.29(q，2H)，3.85(m，1H)，3.80(bd，2H)，3.7-3.2(bm，8H)，3.06(t，2H)，2.97(s，3H)，2.30(m，2H)，2.12(bd，2H)，1.33(t，3H)。

实施例83：N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E83)

标题化合物根据实施例57的步骤进行制备，起始自6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E82的游离碱)(33mg，0.07mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(1～5％)洗脱得到标题化合物的游离碱(25mg，78％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(2ml)中在0℃处 理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：480.3[MH+]，C30H33N5O理论值479.62；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.25(bs，1H)，8.72(bs，1H)，8.47(s，1H)，7.97(d，1H)，7.92(bs，1H)，7.80(bs，1H)，7.77(d，1H)，7.61(bs，1H)，7.50(bs，1H)，7.38(t，1H)，7.26(d，1H)，3.78(d，2H)，3.72(m，1H)，3.6-3.1(bm，8H)，2.98(t，2H)，2.74(m，6H)，2.12(m，4H)。

实施例84：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E84)

标题化合物按照酰胺形成的一般步骤(参见实施例48-53)以70％产率制备得到，从6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸酯(E180)(122mg，0.261mmol)，利用六甲基二硅氮烷(1.1当量)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(6ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：467.30[MH+]，C28H30N6O理论值466.59；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.50(bs，1H)，8.50(bs，1H)，8.46(s，1H)，7.77(d，1H)，7.72(s，2H)，7.52(bs，1H)，7.40(t，1H)，7.35(s，1H)，7.26(bs，1H)，7.25(d，1H)，7.14(s，1H)，3.76(d，2H)，3.50(d，4H)，3.4-3.1(bm，8H)，2.98(t，2H)，2.71(s，3H)。

实施例85：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}咪唑并[1，5-a]-喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E85)

将6-(2-氧代乙基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D91)(30mg mg，0.11mmol)和2-甲基-5-哌嗪-1-基-喹啉(WO2004/046124)(30mg，0.13mmol)在1，2-二氯乙烷中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(27.5mg，0.13mmol)，并将得到的反应混合物搅拌8小时，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)中止，并用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(17mg，31％)。将游离碱(16mg，0.032mmol)溶解在干燥的甲醇(0.5ml)中，并用HCl(0.057ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(17mg，94％)；MS(ES)m/z：494.20[MH]+，C30H31N5O2理论值493.61；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.8(bs，1H)，9.3(s，1H)，8.6-8.4(m，2H)，7.9-7.8(m，2H)，7.9-7.6(m，3H)，7.6-7.4(m，2H)，7.25(bs，1H)，4.3(q，2H)，3.9-3.2(bm+水，12H)，2.8(s，3H)，1.35(t，3H)。

实施例86：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]-喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E86)

将6-(2-氧代乙基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D91)(115mg，0.41mmol)、2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(WO2004/046124)(111mg，0.49mmol)在1，2-二氯乙烷(5ml)中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(104mg，0.49mmol)，并将得到的反应混合物搅拌6小时，并且然后真空浓缩。将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱 得到白色固体的标题化合物的游离碱(105mg，52％)。将游离碱(15mg，0.03mmol)溶解在干燥的甲醇(0.5ml)中，并用HCl(0.054ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到浅黄色固体的标题化合物(16mg，94％)；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.12(bs，1H)，9.32(s，1H)，8.86(bs，1H)，8.52(d，1H)，8.1-8.0(dd+bm，3H)，7.88(bm，1H)，7.79(t，1H)，7.68(bm，1H)，7.61(d，1H)，7.60(bm，1H)，4.38(q，2H)，3.81(m，3H)，3.63(m，3H)，3.3(m+水，4H)，2.8(s，3H)，228(q，2H)，2.14(d，2H)，1.39(t，3H)。

实施例87：N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E87)

将三甲基铝(0.19ml，2.0M的己烷溶液，0.37mmol)和甲基胺(0.19ml，2.0M的THF溶液，0.37mmol)在干燥的二氯甲烷(0.5ml)中的溶液在室温搅拌15分钟，加入6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E85的游离碱)(35mg，0.074mmol)在干燥的二氯甲烷中的溶液(1ml)，并在56℃继续搅拌6小时。反应完全之后，在0℃滴加水然后1M NaOH直至有机以及水相分离。将混合物用二氯甲烷萃取(3×10ml)，并将合并的有机相干燥(硫酸钠)，并且然后真空蒸发。将残留物用乙醚研磨得到白色固体的标题化合物的游离碱(29mg，76％)。将游离碱(22.5mg，0.047mmol)溶解在干燥的甲醇(1ml)中，并用HCl(0.083ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(22mg，85％)；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.19(bs，1H)，9.26(s，1H)，8.7(bs，1H)，8.47(d，1H)，8.23(q，1H)，8.13(d，1H)，7.87(d，1H)，7.9-7.6(bm，3H)，7.75(t，1H)，7.55(d，1H)，7.38(bs，1H)，3.84(bd，2H)，3.7-3.2(bm+水，10H)，2.83(s，3H)，2.80(s，3H)。

实施例88：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E88)

将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E85的游离碱)(31mg，0.063mmol)和氢氧化钾(0.4ml，1M甲醇溶液)的混合物在80℃搅拌2小时。SPE-SCX纯化之后分离得到6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸铵(0.063mmol)，并且不经进一步的纯化使用，以利用六甲基二硅氮烷(0.016ml，1.1当量)、按照一般酰胺形成步骤制备标题化合物的游离碱。然后真空蒸发反应混合物，并且利用SCX纯化。将游离碱(15mg，0.032mmol)溶解在干燥的甲醇(0.5ml)中，并用HCl(0.071ml的1.25M的乙醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(16mg，总产率47％)；MS(ES)m/z：465.2[MH+]，C28H28N6O理论值464.6；

1H -NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.42(bs，1H)，9.23(s，1H)，8.88(bs，1H)，8.46(d，1H)，8.1(bd，1H)，7.93(bs，2H)，7.87(d，1H)，7.8(bs，1H)，7.73(t，1H)，7.58(bs，1H)，7.54(d，1H)，7.45(bs，1H)，7.25(bs，1H)，3.82(d，2H)，3.6(dd，2H)，3.54(d，2H)，3.5-3.2(m+水，6H)，2.88(s，3H)。

实施例89：N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E89)

将三甲基铝(0.1ml的2.0M的己烷溶液，0.2mmol)和甲基胺(0.1ml的2.0M的THF溶液，0.2mmol)在干燥的二氯甲烷(0.5ml)中的溶液在室温搅拌 15分钟加入6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E86的游离碱)(20mg，0.04mmol)的干燥的二氯甲烷溶液(1ml)，并在60℃继续搅拌8小时。反应完全之后，在0℃滴加水然后1M NaOH直至有机以及水相分离。将混合物用二氯甲烷萃取(3×10ml)，并将合并的有机相干燥(硫酸钠)，并且然后真空蒸发。将残留物用乙醚研磨得到白色固体的标题化合物的游离碱(19mg，98％)。游离碱(18mg，0.038mmol)溶解在干燥的甲醇(0.5ml)中，并用HCl(0.067ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到浅黄色固体的标题化合物(18mg，86％)；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.93(bs，1H)，9.23(s，1H)，8.69(bs，1H)，8.44(d，1H)，8.21(d，1H)，8.1(d，1H)，7.86(d，1H)，7.72(t，1H)，7.54(d，1H)，8.0-7.4(bm，4H)，3.82(d，2H)，3.74(t，1H)，3.58(t，2H)，3.5-3.2(m+水，4H)，2.81(d，3H)，2.71(s，3H)，2.23(q，2H)，2.11(d，2H)。

实施例90：N-(环丙基甲基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E90)

将三甲基铝(0.15ml的2.0M的己烷溶液，0.3mmol)和环丙烷甲基胺(0.021ml，0.3mmol)在干燥的二氯甲烷(0.5ml)中的溶液在室温搅拌15分钟加入6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E86的游离碱)(30mg，0.061mmol)在干燥的二氯甲烷中的溶液(1ml)，并继续在60℃搅拌8小时。反应完全之后，在0℃滴加水然后1M NaOH水溶液直至有机以及水相分离。将水性混合物用二氯甲烷萃取(3×10ml)，并将合并的有机相干燥(硫酸钠)，并且然后真空蒸发。将残留物用乙醚研磨得到白色固体的标题化合物的游离碱(31mg，100％)。将游离碱(30mg，0.061mmol)溶解在干燥的甲醇(1ml)中，并用HCl(0.107ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到浅黄色固体的标题化合物(30mg，83％)；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.04(bs，1H)，9.25(s，1H)，8.74(bs，1H)，8.46(d，1H)，8.25(t，1H)，8.1(d，1H)，7.87(d，1H)，8.0-7.4(bm，4H)，7.72(t，1H)，7.54(d，1H)，3.82(d，2H)，3.75(t，1H)，3.59(m，2H)，3.5-3.1(bm+水，4H)，3.17(t，2H)，2.73(s，3H)，2.25(q，2H)，2.11(d，2H)，1.08(m，1H)，0.42(d，2H)，0.26(d，2H)。

实施例91：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E91)

将-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并-[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E86的游离碱)(40mg，0.081mmol)和氢氧化钾(0.49ml，1M甲醇溶液)的混合物在80℃搅拌2小时。SCX纯化之后分离得到6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸铵并且不经进一步的纯化使用，以按照酰胺形成的一般步骤，利用六甲基二硅氮烷(0.021ml，1.1当量)制备标题化合物的游离碱。然后真空蒸发反应混合物，并利用SCX纯化得到标题化合物的游离碱(20mg，0.043mmol)，将其溶解在干燥的甲醇(0.5ml)中，并用HCl(0.076ml的1.25M的乙醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分，并用乙醚研磨得到浅黄色固体的标题化合物(20mg，总产率46％)；MS(ES)m/z：464.2[MH+]，C29H29N5O理论值463.6；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.43(bs，1H)，9.3(bs，1H)，9.22(s，1H)，8.45(d，1H)，8.26(bd，1H)，8.08(d，2H)，7.96(bd，1H)，7.91(d，1H)，7.73(m，2H)，7.58(bs，1H)，7.55(d，1H)，7.25(bs，1H)，3.82(d，2H)，3.61(dd，2H)，3.6-3.2(m+水，5H)，2.96(s，3H)，2.32(q，2H)，2.11(d，2H)。

实施例92：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}四唑并[1，5-a]喹啉二盐酸盐(E92)

将四唑并[1，5-a]喹啉-6-基乙醛(D93)(50mg，0.24mmol)，2-甲基-5-哌嗪-1-基-喹啉(WO2004/046124)(60mg，0.29mmol)在1，2-二氯乙烷(3ml)中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(61mg，0.29mmol)，并将得到的反应混合物搅拌过夜，并且然后真空浓缩。将残留物利用SPE-Si柱纯化，用二氯甲烷～4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(83mg，81％)。将游离碱(80mg，0.19mmol)溶解在干燥的甲醇(1.5ml)中，并用HCl(0.33ml的1.25M的乙醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌4小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(82mg，87％)；MS(ES)m/z：424.0[MH]+，C25H25N7理论值423.5；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.88(bs，1H)，8.92(bs，1H)，8.71(d，1H)，8.63(d，1H)，8.2o(d，1H)，8.0(t，1H)，8.0(m，2H)，7.8(d，1H)，7.8(m，1H)，7.47(bd，1H)，3.83(d，2H)，3.77(dd，1H)，3.7-3.3(bm+水，8H)，2.91(s，3H)。

实施例93：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}四唑并[1，5-a]喹啉(E93)

将四唑并[1，5-a]喹啉-6-基乙醛(D93)(50mg，0.24mmol)、2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(WO2004/046124)(66mg，0.29mmol)在1，2-二氯乙烷(3ml)中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(61mg，0.29mmol)，并将得到的反应混合物搅拌过夜，并且然后真空浓缩。将残留物利用SPE-Si柱纯化，用二氯甲烷～4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化 合物的游离碱(66mg，65％)。将游离碱(60mg，0.14mmol)溶解在干燥的甲醇(1.5ml)中，并用HCl(0.25ml的1.25M的乙醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌4小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到浅黄色固体的标题化合物(62mg，89％)；MS(ES)m/z：423.0[MH]+，C26H26N6理论值422.6；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.14(bs，1H)，8.84(bs，1H)，8.68(d，1H)，8.63(d，1H)，8.20(d，1H)，8.0(t，1H)，8.1-7.8(bm，2H)，7.82(d，1H)，7.69(bs，1H)，7.56(bs，1H)，3.83(d，2H)，3.74(dd，2H)，3.5-3.2(bm+水，5H)，2.78(s，3H)，2.26(q，2H)，2.12(d，2H)。

实施例94：6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}四唑并[1，5-a]喹啉二盐酸盐(E94)

将四唑并[1，5-a]喹啉-6-基乙醛(D93)(50mg，0.24mmol)，2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(WO2004/046124)(70mg，0.29mmol)在1，2-二氯乙烷(3ml)中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(61mg，0.29mmol)，并将得到的反应混合物搅拌过夜，并且然后真空浓缩。将残留物利用SPE-Si柱纯化，用二氯甲烷～4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(64mg，61％)。将游离碱(60mg，0.14mmol)溶解在干燥的甲醇(1.5ml)中，并用HCl(0.24ml的1.25M的乙醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌4小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(64mg，90％)；MS(ES)m/z：438.0[MH]+，C26H27N7理论值437.6；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.70(bs，1H)，8.8(bs，1H)，8.69(d，1H)，8.63(d，1H)，8.20(d，1H)，8.0(t，1H)，7.9-7.8(bs，2H)，7.85(d，1H)，7.69(bs，1H)，7.38(bs，1H)，3.96(d，2H)，3.9-3.1(m+水，8H)，3.82(m，1H)，2.82(s，3H)，1.47(d，3H)。

实施例95：6-(2-{4-[2-(二氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)四唑并[1，5-a]喹啉二盐酸盐(E95)

将四唑并[1，5-a]喹啉-6-基乙醛(D93)(50mg，0.24mmol)，2-(二氟甲基)-5-(1-哌嗪基)喹啉(D143)(76mg，0.29mmol)在1，2-二氯乙烷(3ml)中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(61mg，0.29mmol)，并将得到的反应混合物搅拌过夜，并且然后真空浓缩。将残留物利用SPE-Si柱纯化，用二氯甲烷～4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(48mg，44％)。将游离碱(45mg，0.098mmol)溶解在干燥的甲醇(1.5ml)中，并用HCl(0.172ml的1.25M的乙醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌4小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到白色固体的标题化合物(46mg，83％)；MS(ES)m/z：460.0[MH]+，C25H23F2N7理论值459.5；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.88(bs，1H)，8.75(d，1H)，8.64(m，2H)，8.24(d，1H)，8.01(t，1H)，7.9-7.6(m，4H)，7.43(d，1H)，7.13(t，1H)，3.84(d，2H)，3.71(m，2H)，3.55(m，6H)，3.3(m+水，2H)。

实施例96：1-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉二盐酸盐(E96)

将(1-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-6-基)乙醛和1-(甲氧基)-2-(1-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹啉-6-基)乙醇(参见D97)(30mg，0.13mmol)、2-甲基-5- 哌嗪-1-基-喹啉(WO2004/046124)(36mg，0.16mmol)以及一滴冰乙酸在3∶1的1，2-二氯乙烷/乙腈(4ml)混合物中的混合物在室温在氮气气氛下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(34mg，0.16mmol)，并将得到的反应混合物搅拌6小时，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×10ml)。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的产物利用SPE柱(硅胶)纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(32mg，55％)。将游离碱(30mg，0.07mmol)溶解在干燥的甲醇(2ml)中，并用HCl(0.123ml的1.25M甲醇溶液，0.15mmol)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(30mg，87％)；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.4(bs，1H)，8.53(bs，1H)，8.36(d，1H)，8.11(d，1H)，7.75(m，4H)，7.59(d，1H)，7.54(bs，1H)，7.29(bs，1H)，3.82(m，2H)，3.64(m，2H)，3.52(m，6H)，3.2(m，2H)，3.09(s，3H)，2.72(bs，3H)。

实施例97：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E97)

将6-(2-氧代乙基)[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D99)(36mg，0.13mmol)，2-甲基-5-哌嗪-1-基-喹啉(36mg，0.16mmol)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(34mg，0.16mmol)，并将得到的反应混合物搅拌过夜，并且然后真空浓缩。将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用30％环己烷的乙酸乙酯溶液然后2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到标题化合物的游离碱(60mg，93％)。将部分的该物质(15mg)溶解在干燥的甲醇(1ml)中，并用HCl(0.055ml的1.25M的乙醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.64(bs，1H)，8.92(bs，1H)，8.77(d，1H)，8.58(d，1H)，8.09(d，1H)，7.98(t，1H)，7.95(bs，2H)，7.82(d，1H)， 7.47(bs，1H)，3.83(d，2H)，3.74(dd，1H)，3.7-3.5(bm+水，6H)，3.39(t，2H)，2.90(s，3H)，1.41(t，3H)。

实施例98：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E98)

将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E97的游离碱)(25mg，0.081mmol)和氢氧化钾(0.3ml的1M的甲醇溶液)的混合物在80℃搅拌2小时。SCX纯化之后分离得到6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸铵并且不经进一步的纯化使用，以按照酰胺形成的一般步骤利用六甲基二硅氮烷(0.009ml，1.1当量)制备标题化合物的游离碱。将反应混合物然后真空蒸发并利用SCX然后SPE-Si纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将游离碱(9mg，0.019mmol)溶解在干燥的甲醇(0.5ml)中，并用HCl(0.034ml的1.25M的乙醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(10mg，总产率23％)；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.76(bs，1H)，8.75(d，1H)，8.55(bs，1H)，8.36(d，1H)，8.21(d，1H)，8.2(bs，2H)，7.96(t，1H)，7.77(d，1H)，7.74(bs，2H)，7.69(s，1H)，7.56(bs，1H)，7.31(bs，1H)，3.84(d，2H)，3.68(m，2H)，3.56(m+水，5H)，3.3(m，2H)，2.73(s，3H)。

实施例99：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E99)

将6-(2-氧代乙基)[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D99)(41mg，0.14mmol)和2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(39mg，0.17mmol)(WO2004/046124)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的混合物在室温在氮气气氛下搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.17mmol)，将得到的反应混合物搅拌6小时，并且然后真空浓缩。将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用20％环己烷的乙酸乙酯溶液洗脱得到标题化合物的游离碱(65mg，94％)。将游离碱(15mg)溶解在干燥的甲醇(0.5ml)中，并用HCl(0.053ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌2小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到标题化合物(16mg，93％)；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.58(bs，1H)，8.76(d，1H)，8.58(d，1H )，8.49(d，1H)，8.10(d，1H)，7.97(t，1H)，7.84(d，1H)，7.80(d，1H)，7.72(t，1H)，7.49(d，1H)，7.44(d，1H)，4.43(q，2H)，3.84(d，2H)，3.71(m，3H)，3.45(m，2H)，3.33(m，2H)，2.67(s，3H)，2.18(m，4H)，1.41(t，3H)。

实施例100：6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E100)

将6-(2-氧代乙基)[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D99)(41mg，0.14mmol)，2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(WO2004/046124)(41mg，0.17mmol)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的混合物在在氮气气氛下室温搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.17mmol)，并将得到的反应混合物搅拌6小时，并且然后真空浓缩。将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用20％环己烷的乙酸乙酯溶液洗脱得到标题化合物的游离碱(55mg，77％)。将游离碱(15mg)溶解在干燥的甲醇(0.5ml)中，并用HCl(0.052ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌2小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到标题化合物(15mg，90％)；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.94(bs，1H)，8.77(d，1H)，8.52(d，1H)，8.45(d，1H)，8.12(d，1H)，7.98(t，1H)，7.83(d，1H)，7.67(m，2H)， 7.45(d，1H)，7.23(bs，1H)，4.45(q，2H)，3.83(m，1H)，3.69(m，4H)，3.49(m，3H)，3.30(m，2H)，3.08(m，1H)，2.66(s，3H)，1.46(d，3H)，1.41(t，3H)。

实施例101：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E101)

将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸铵(E181)(20mg)在1，2-二氯苯(1ml)中的混合物在微波反应器(Personal Chemistry EmrysTM Optimiser，300W，250℃，10分钟)中辐照。利用SPE-SCX柱去除溶剂(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)得到白色固体的标题化合物的游离碱(12.3mg)。将游离碱溶解在干燥的甲醇(0.5ml)中，并用HCl(0.073ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌2小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到标题化合物(14mg，96％)；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.52(bs，1H)，8.69(d，1H)，8.6(bs，1H)，8.34(s，1H)，8.13(d，1H)，7.95(d，1H)，7.87(m，2H)，7.74(m，2H)，7.52(bs，1H)，7.46(d，1H)，3.83(d，1H)，3.74(d，2H)，3.64(m，2H)，3.43(m，2H)，3.35(m，2H)，2.69(s，3H)，2.16(m，4H)。

实施例102：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-[1，2，3]三唑并-[1，5-a]喹啉-3-甲酸甲基酯(E102)

将6-(2-氧代乙基)[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸甲基酯(D104)(355mg，1.32mmol)和2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(328mg，1.45mmol)(WO2004/046124)在1，2-二氯乙烷(15ml)中的混合物在氮气气氛下在室温搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(306mg，1.45mmol)，将得到的反应混合物搅拌过夜，并且然后用碳酸氢钠(100ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×100ml)。将有机层合并、干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的物质利用SPE-SI柱纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物(501mg，79％)；MS(ES)m/z：480.3[MH+]，C29H29N5O2理论值479.6.

实施例103：6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}[1，2，3]-三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E103)

将6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]-乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E100的游离碱)(40mg，0.078mmol)和KOH(1M甲醇溶液，0.5ml)的混合物搅拌回流2小时。将溶液冷却至室温并通过加水溶解沉淀，并且，然后将溶液利用SPE-SCX柱纯化(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)得到38mg的6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸铵。不经进一步的纯化使用20mg(0.04mmol)的中间体，按照酰胺形成的一般步骤利用六甲基二硅氮烷(0.01ml，1.1当量)(参见实施例14)，以制备标题化合物的游离碱。将反应混合物然后真空蒸发并且利用SCX纯化。将游离碱(18mg，0.038mmol)溶解在干燥的甲醇(0.5ml)中，并用HCl(0.083ml的1.25M的乙醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(20mg，90％)；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.56(bs，1H)，8.74(d，1H)，8.48(bs，1H)，8.36(m，2H)，8.2(m，2H)，7.95(t，1H)，7.8(d，1H)，7.68(m，2H)， 7.48(d，1H)，7.25(d，1H)，3.86(m，1H)，3.61(m，9H)，3.06(t，1H)，2.68(s，3H)，1.44(d，3H)。

实施例104：N-甲基-6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]-乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E104)

将三甲基铝(0.113ml，2.0M的己烷溶液，0.226mmol)和甲基胺(0.113ml，2.0M的THF溶液，0.226mmol)在干燥的二氯甲烷(0.5ml)中的溶液在室温搅拌15分钟。加入6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E55的游离碱)(20.7mg，0.041mmol)，并在56℃继续搅拌8小时。反应完全之后，在0℃滴加水然后1M NaOH直至有机以及水相分离。将混合物用二氯甲烷萃取(3×10ml)，并将合并的有机相干燥(硫酸钠)，并且然后真空蒸发。将残留物经层析纯化，用0.25％的NH3(2M的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(13mg，64％)。将该物质溶解在甲醇∶二氯甲烷的混合物(1∶1，0.5ml)中，并用HCl(0.047ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(13mg)；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.8(bs，1H)，9.25(s，1H)，8.55(m，1H)，8.46(d，1H)，8.22(d，1H)，8.12(d，1H)，7.82(d，1H)，7.72(bm，3H)，7.58(d，1H)，7.51(bs，1H)，7.27(bs，1H)，3.94(d，1H)，3.83(m，1H)，3.73(m，1H)，3.42(m，7H)，3.08(m，1H)，2.81(s，3H)，2.7(s，3H)，1.45(d，3H)。

实施例105：6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)咪唑并[1，5-a]喹啉二盐酸盐(E105)

将甲基甲酰胺肟(methyl carboxyamide oxime)(4mg，0.054mmol)加入到氢化钠(2.1mg的60％油中的分散体，0.054mmol)在干燥的THF(1ml)中的悬浮液中，10分钟之后，加入6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E55的游离碱)(25mg，0.049mmol)。30分钟之后，加入DMF(0.2ml)，并将反应在室温搅拌过夜。起始物质的转化不完全因此加入NaH(4.2mg，0.108mmol)和甲基甲酰胺肟(8mg，0.108mmol)，并将反应再搅拌3小时。将反应混合物用水(5ml)中止，并用乙酸乙酯萃取(3×5ml)。干燥之后并蒸发有机溶剂，将粗制的物质经层析纯化，用0.25％的NH3(2M的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(11mg)。将该物质溶解在1∶1＝甲醇∶二氯甲烷混合物(0.5ml)中，并用HCl(0.038ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(11mg)；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.44(d，3H)2.69(s，3H)3.08(t，1H )3.19-3.49(m，5H)3.52(d，2H)3.61(s，3H)3.69-3.79(m，1H)3.79-3.88(m，1H)3.95(d，1H)7.26(br.s.，1H)7.49(br.s.，1H)7.64(d，1H)7.67-7.74(m，2H)7.82(t，1H)8.08(d，1H)8.14(d，1H)8.49(br.s.，1H)8.55(d，1H)9.43-9.51(m，1H)10.75(br.s.，1H)。

实施例106：6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E106)

将6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}咪唑并[1，5-a] 喹啉-3-甲酸乙基酯(E55的游离碱)(28mg，0.055mmol)和氢氧化钾(0.33ml的1M的甲醇溶液)的混合物在80℃搅拌3小时。SCX纯化之后分离得到6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸铵并且不经进一步的纯化使用，以制备标题化合物的游离碱，按照酰胺形成的一般步骤利用六甲基二硅氮烷(0.014ml，1.1当量)(参见实施例14)。将反应混合物然后真空蒸发并利用SCX然后SPE-Si纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将游离碱(10mg，0.021mmol)溶解在干燥的1∶1甲醇∶二氯甲烷(0.5ml)中，并用HCl(0.037ml的1.25M的乙醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.44(d，3H)2.77(br.s.，3H)3.00-3.16(m，2H)3.19-3.66(m，6H)3.69-3.80(m，1H)3.80-3.91(m，1H )3.91-4.00(m，1H)7.26(br.s.，1H)7.33(br.s.，1H )7.48-7.65(m，3H)7.80(br.s.，2H)7.71-7.79(m，1H)7.82(d，1H)8.12(d，1H)8.64(br.s.，1H)8.47(d，1H)9.15-9.33(m，1H)10.71(br.s.，1H)。

实施例107：1-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并-[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E 107)

将1-甲基-6-(2-氧代乙基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D106)(85mg，0.29mmol)，2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(77mg，0.34mmol)(WO2004/046124)在1，2-二氯乙烷(5ml)中的混合物在室温搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(34mg，0.16mmol)，并将得到的反应混合物搅拌过夜，并且然后真空浓缩。将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到标题化合物的游离碱(70mg，48％)。将部分该物质(10mg)溶解在干燥的甲醇(0.3ml)中，并用HCl(0.035ml的1.25M的乙醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到白 色固体的标题化合物E107(10mg，91％)；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(t，3H)2.06-2.17(m，2H)2.16-2.33(m，2H)2.81(s，3H)3.07(s，3H)3.24-3.34(m，2H)3.32-3.41(m，2H)3.56-3.67(m，2H)3.73-3.89(m，3H)4.27-4.39(m，2H)7.54-7.63(m，2H)7.73(t，1H)7.77-7.94(m，2H)7.93-8.00(m，1H)7.99-8.07(m，2H)8.43(d，1H)8.91(br.s.，1H)10.93(br.s.，1H)。

实施例108：1-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E108)

将1-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E107的游离碱)(55mg，0.108mmol)和氢氧化钾(0.65ml的1M的甲醇溶液)在80℃搅拌3小时。SPE-SCX纯化之后分离得到6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸铵并且不经进一步的纯化使用，以按照酰胺形成的一般步骤利用六甲基二硅氮烷(0.097ml，1.2当量)制备标题化合物的游离碱。将反应混合物然后真空蒸发并利用SCX然后SPE-Si纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液～5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱(20mg，39％)。将该物质溶解在干燥的甲醇(0.5ml)中，并用HCl(0.075ml的1.25M的乙醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到白色固体的标题化合物(18mg，82％)；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.05-2.18(m，2H)2.20-2.32(m，2H)2.84(s，3H)3.06(s，3H)3.24-3.51(m，4H)3.53-3.64(m，2H)3.70-3.90(m，3H)7.14-7.25(m，1H)7.43-7.52(m，1H)7.54(d，1H)7.57-7.66(m，1H)7.69(t，1H)7.72-7.86(m，2H)7.84-8.00(m，1H)8.00-8.12(m，1H)8.15(d，1H)8.38(d，1H)8.63-9.35(m，1H)11.07(br.s.，1H)

实施例109：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E109)

将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸甲基酯(E102的游离碱)(100mg，0.42mmol)用2.5ml的NH3(7M的甲醇溶液)处理并在微波反应器(Personal Chemistry EmrysTM Optimiser，300W)中在145℃反应1小时。为了改善起始物质的转化，加入另外的7M NH3 的甲醇溶液(2ml)，并将反应混合物在微波反应器中在145℃反应1小时。将粗制的产物真空蒸发并且然后利用硅胶层析纯化以低产率得到一定量的标题产物。将反应以同样的规模以及相同的条件重复。将第二次反应的粗物质与第一次反应的不纯级分合并，并利用硅胶层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液～4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到标题化合物的游离碱(80mg，41％)。将游离碱(77mg，0.166mmol)溶解在干燥的甲醇(3ml)中，并用HCl(0.292ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(79mg，88.5％)；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.1-2.2(m，4H)2.67(s，3H)3.32-3.40(m，2H)3.42-3.52(m，2H)3.61-3.69(m，2H)3.69-3.77(m，1H)3.85(d，2H)7.4-8.0(m，7H)8.34(d，1H)8.7(br.s.，1H)8.75(d，1H)10.4(br.s.，1H)。

实施例110：7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并-[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E110)

将7-甲基-6-(2-氧代乙基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D112)(75mg，0.25mmol)和2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(WO2004/046124)(67mg，0.30mmol)在1，2-二氯乙烷(2.5ml)中的混合物在室温搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(63mg，0.30mmol)，并在室温搅拌18小时之后，将反应混合物用水(10ml)中止，用乙酸乙酯萃取(3×15ml)，并且然后真空浓缩。将粗制的产物利用SPE-SI柱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物(60mg，47％)；MS(ES/+)m/z：507.3[MH+]，C32H35N4O2理论值506.65.

实施例111：7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E111)

将7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E110)(60mg，0.12mmol)和氢氧化钾(4ml的1M甲醇溶液)的混合物在80℃搅拌2小时。SCX纯化之后分离得到7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸铵，并且不经进一步的纯化使用，以按照酰胺形成的一般步骤制备标题化合物的游离碱，利用六甲基二硅氮烷(0.002ml，1.1当量)。从反应混合物中沉淀出白色的固体，过滤收集并用CH3OH/CH2Cl2 9/1研磨得到16mg的白色固体的标题游离碱化合物，将其溶解在干燥的CH3OH(0.5ml)中，并用HCl(0.059ml的1.25M乙醇溶液)处理。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到白色固体的标题化合物(13mg，总产率27％)；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(br.s.，1H)，9.17(s，1H)， 8.55(d，1H)，8.36(d，1H)，8.08(d，1H)，7.84(d，1H)，7.78(d，1H)，7.72(t，1H)，7.62(d，1H)，7.57(s，1H)，7.49(d，1H)，7.45(d，1H)，7.22(s，1H)，3.18-3.39(m，4H)，3.17-3.95(m，5H)，2.66(s，3H)，2.55(s，3H)，2.00-2.26(m，4H)。

实施例112：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E112)

将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E37游离碱)(89mg，0.18mmol)和氢氧化钾(4ml的1M甲醇溶液)的混合物在90℃搅拌2小时。SCX纯化之后得到6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸铵，并且不经进一步的纯化使用以按照酰胺形成的一般步骤制备标题化合物的游离碱，利用六甲基二硅氮烷(0.042ml，1.10当量)(参见实施例14)。沉淀出标题化合物的游离碱并从反应混合物中过滤出来并用乙醚研磨。然后将游离碱(38mg，0.082mmol，45％产率)悬浮在干燥的二氯甲烷(2ml)中，并用HCl(0.165ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在0℃搅拌2小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到白色固体的标题化合物(40mg，0.074mmol)；MS(ES)m/z：468.2[MH+]，C28H29N5O2理论值467.57；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.05-2.15(m，2H)2.19-2.34(m，2H)2.95(s，3H)3.15-3.22(m，2H)3.24-3.32(m，2H)3.30-3.37(m，2H)3.70-3.79(m，1H)3.79-3.89(m，1H)5.58(s，2H)7.16(t，1H)7.26(d，1H)7.36(br.s.，1H)7.54(br.s.，1H)7.74(d，1H)7.84(d，1H)7.99(d，1H)8.04-8.13(m，1H)8.28(d，1H)8.57(s，1H)9.31(br.s.，1H)10.89(br.s.，1H)。

实施例113：3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E113)

将甲基甲酰胺肟(10.6mg，0.14mmol)加入到氢化钠(5.60mg的60％油中的悬浮体，0.14mmol)在干燥的THF(3.50ml)中的悬浮液中，10分钟之后，加入6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E37游离碱)(66mg，0.13mmol)。10分钟之后，加入DMF(0.50ml)，并将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物利用SCX然后SPE-Si纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色泡沫的标题化合物的游离碱(13.8mg，0.027mmol，19％产率)。将游离碱然后悬浮在干燥的二氯甲烷(2ml)中，并用HCl(0.054ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在0℃搅拌2小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到白色固体的标题化合物(13mg，0.022mmol)；MS(ES)m/z：507.3[MH+]，C30H30N6O2理论值506.61；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.04-2.13(m，2H)2.13-2.28(m，2H)2.40(s，3H)2.79(s，3H)3.13-3.25(m，2H)3.22-3.47(m，4H)3.66-3.85(m，3H)5.68(s，2H)7.20(t，1H)7.31(d，1H)7.47-7.61(m，1H)7.61-7.78(m，1H)7.78-7.89(m，1H)7.91(d，1H)7.93-8.08(m，1H)8.85(br.s.，1H)8.80(s，1H)10.53(br.s.，1H)。

实施例114：1-(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)乙酮二盐酸盐(E114)

向冰冷却的N-甲基-N-(甲氧基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E182)(0.39g，0.76mmol)在无水的THF(5ml)中的搅拌溶液中加入甲基溴化镁(0.30ml的3M的乙醚溶液，0.90mmol)，并将得到的溶液在0℃搅拌1小时。将反应混合物倾入到冷的 1N氢氯酸水溶液(5ml)中，然后用碳酸氢钠(15ml)处理并用EtOAc萃取(3×15ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，真空蒸发并将残留物利用SPE-Si纯化，用3％甲醇洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(175mg，0.38mmol，50％产率)。然后将游离碱(19.8mg，0.042mmol)悬浮在干燥的二氯甲烷(2ml)中，并用HCl(0.085ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在0℃搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到白色固体的标题化合物(17.5mg，0.032mmol)；MS(ES)m/z：467.3[MH+]，C29H30N4O2理论值466.58；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.08(d，2H)2.16-2.31(m，2H)2.48(s，3H)2.85(s，3H)3.11-3.24(m，2H)3.24-3.50(m，2H)3.27-3.35(m，2H)3.63-3.87(m，3H)5.59(s，2H)7.16(t，1H)7.28(d，1H)7.50-7.65(m，1H)7.72-7.84(m，1H)7.86(d，1H)7.88-7.99(m，1H)8.01-8.17(m，1H)8.63(s，1H)8.72-9.24(m，1H)10.78(br.s.，1H)。

实施例115：3-(3-甲基-5-异噁唑基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E115)

将(2Z)-3-(二甲基氨基)-1-(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)-2-丁烯-1-酮(D113)(57mg，0.16mmol)和羟基胺盐酸盐(16.68mg，0.24mmol)在EtOH(1.50ml)中的混合物在150℃在微波辐照下搅拌5分钟。从反应混合物中过滤出沉淀，并用乙醚洗涤得到白色固体的标题化合物(54mg，0.10mmol，65％产率)；MS(ES)m/z：506.3[MH+]，C31H31N5O2理论值505.62；

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.02-2.20(m，2H)2.18-2.40(m，2H)2.31(s，3H)2.99(s，3H)3.13-3.51(m，4H)3.41-3.89(m，5H)5.63(s，2H)6.62(s，1H)7.20(t，1H)7.31(d，1H)7.75(d，1H)7.90(d，1H)8.00(d，1H)8.10(t，1H)8.28(d，1H)8.73(s，1H)9.31(d，1H)10.87(br.s.，1H)。

实施例116：3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E116)

将(2Z)-3-(二甲基氨基)-1-(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)-2-丁烯-1-酮(D113)(33mg，0.062mmol)和肼单水合物(0.003ml，0.096mmol)在EtOH(1.5ml)中的混合物在150℃在微波辐照下加热搅拌5分钟。标题化合物游离碱从反应混合物中沉淀出来并过滤出来并用乙醚研磨。将游离碱(29mg，0.058mmol，60％产率)然后悬浮在干燥的二氯甲烷(2ml)中，并用HCl(0.116ml的1.25M甲醇溶液)在0℃处理。将得到的悬浮液在0℃搅拌1小时。蒸发挥发性成分并用乙醚研磨得到浅黄色固体的标题化合物(28mg，0.048mmol)；MS(ES)m/z：505.3[MH+]，C31H32N6O理论值504.63；

1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.01-2.36(m，4H)2.30(s，3H)2.92(s，3H)3.12-4.01(m，9H)5.62(s，2H)6.43(s，1H)7.20(t，1H)7.33(d，1H)7.61-7.77(m，1H)7.80-7.96(m，2H)7.96-8.08(m，1H)8.07-8.22(m，1H)8.96(s，1H)9.04-9.24(m，1H)10.52(br.s.，1H)。

实施例117：6-(2-{4-[2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-苯并呋喃-4-基]-1-哌嗪基}乙基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯盐酸盐(E117)

标题化合物以20％产率制备得到，按照在实施例1中记载的一般步骤，起始自6-(2-氧代乙基)咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D91)(44mg，0.15mmol)和1-[2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-苯并呋喃-4-基]哌嗪(D116)(55mg，0.19mmol)；MS(ES)m/z：551.2[MH+]。C31H30N6O4理论值550.62；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(t，J＝6.83Hz，3H)2.63(s，3H)3.24-3.52(m，6H)3.60(dd，2H)3.80(d，J＝10.74Hz，2H)3.86(d，J＝12.69Hz，2H)4.36(q，2H)6.92(d，J＝7.81Hz，1H)7.37-7.47(m，2H)7.58(d，J＝6.83Hz，1H)7.79(t，1H)8.01-8.04(m，3H)8.52(d，J＝7.81Hz，1H)9.32(s，1H)11.01(br.s.，1H)。

实施例118：6-{2-[(2R)-4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E118)

将6-(2-氧代乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D6)(83mg，0.28mmol)和7-氟-2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(90mg，0.35mmol)(按照在WO2004/046124中描述的步骤制备得到)在干燥的1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合物在室温在氮气气氛下搅拌40分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(74mg，0.35mmol)，并将得到的反应混合物搅拌3小时，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×10ml)。将有机层合并、干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩。将粗制的产物利用硅胶柱层析纯化，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色泡沫的标题化合物(63mg，34％)；MS(ES)m/z：530.1[MH+]，C30H32FN5O3理论值529.61；

1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.34(d，1H)，8.03(s，1H)，7.76(d，1H)，7.4(d，1H)，7.3(m，1H)，7.2(d，1H)，7.1(m，2H)，5.59(s，2H)，4.45(quart.，2H)，3.-2.7(bm，11H)，2.77(s，3H)，1.46(t，3H)，1.2(m，3H)。

实施例119：6-{2-[(2R)-4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E119)

根据一般的酰胺形成步骤(参见实施例14)，标题化合物以45％产率制备得到，起始自6-{2-[(2R)-4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E183)(38mg，0.07mmol)和六甲基二硅氮烷(1.1当量)；MS(ES)m/z：501.5[MH+]，C28H29N6O2理论值500.58；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.20(bs，1H)，9.1(d，1H)，8.58(s，1H)，8.16(m，1H)，)，8.11(d，1H)，7.92(d，1H)，78.4(d，1H)，7.5(d，1H)，7.3(d，1H)，7.15(t，1H)，5.62(s，2H)，4.0-2.9(m.，11H)，2.99(s，3H)，2.74(d，3H)。

实施例120：2-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-1-酮二盐酸盐(E120)

标题化合物以61％产率制备得到，按照实施例1的一般的还原氨化步骤，起始自(2-甲基-1-氧代-2，4-二氢-1H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]苯并噁嗪-6-基)乙醛(D120)(64mg，0.261mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(1～2％)的梯度洗脱得到标题化合物的游离碱(72mg， 61％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(4ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：457.00[MH+]，C26H28N6O2理论值456.55；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.69(s，3H)3.11-3.17(m，2H)3.22(t，2H)3.26-3.39(m，4H)3.40(s，3H)3.41-3.54(m，2H)3.66-3.76(m，2H)5.24(s，2H)7.08-7.34(m，3H)7.37-7.58(m，1H)7.58-7.84(m，2H)8.06(d，1H)8.26-8.61(m，1H)10.45(br.s.，1H)。

实施例121：1-(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐(E121)

标题化合物按照实施例35的步骤进行制备，利用甲基溴化镁(0.081ml的3M的乙醚溶液，0.243mmol)和N-甲基-N-(甲氧基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺(E184)(105mg，0.206mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(1～5％)的梯度洗脱得到标题化合物的游离碱(24mg，25％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(2ml)中在0℃处理得到白色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：465.00[MH+]，C30H32N4O理论值464.61；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.05-2.23(m，4H)2.46(s，3H)2.77(s，3H)3.00(t，2H)3.07-3.61(m，6H)3.28(t，2H)3.66-3.83(m，3H)7.29(d，1H)7.41(t，1H)7.47-7.59(m，1H)7.60-7.76(m，1H)7.80(d，1H)7.82-7.90(m，1H)7.90-8.03(m，1H)8.53(s，1H)8.66-8.99(m，1H)10.39(br.s.，1H)。

实施例122：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E122)

将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯的游离碱(E82)(32mg，0.065mmol)和氢氧化钾(5ml，1M甲醇溶液)的混合物搅拌回流2.5小时。SCX纯化之后分离出6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸(0.065mmol)，并且不经进一步的纯化使用，根据酰胺形成的一般步骤利用六甲基二硅氮烷(0.015ml，0.071mmol)(参见实施例14)。过滤沉淀的游离碱，并用乙基醚研磨(12mg，40％)，并且然后用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(2ml)中在0℃处理得到白色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：466.00[MH+]，C29H31N5O理论值465.60；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.08-2.24(m，4H)2.75(br.s.，3H)2.99(t，2H)3.18-3.49(m，8H)3.71-3.77(m，1H)3.78(d，2H)7.15(br.s.，1H)7.27(d，1H)7.36(br.s.，1H)7.40(t，1H)7.51(br.s.，1H)7.62(br.s.，1H)7.78(d，1H)7.81(br.s.，1H)7.93(br.s.，1H)8.47(s，1H)8.72(br.s.，1H)10.38(br.s.，1H)。

实施例123：7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E123)

标题化合物按照实施例80的步骤进行制备，起始自7-甲基-8-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(D121)(173mg，0.417mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(1～3％)洗脱得到标题化合物的游离碱(87mg，41％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(2ml)中在0℃处理得到白色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：511.00[MH+]；C31H34N4O3理论值510.63；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(t，3H)2.03-2.24(m，4H)2.40(s，3H)2.69(s，3H)3.03-3.25(m，4H)3.25-3.51(m，2H)3.64-3.77(m，1H)3.80(d，J＝11.35Hz，2H)4.27(q，2H)5.57(s，2H)7.06(d，J＝8.42Hz，1H)7.49(br.s.，1H)7.61(br.s.，1H)7.76(d，J＝8.06Hz，1H)7.81(br.s.，1H)7.90(br.s.，1H)8.58(s，1H)8.80(br.s.，1H)10.17(br.s.，1H)。

实施例124：N，7-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E124)

标题化合物按照实施例38的步骤进行制备，利用三甲基铝(2.0M的己烷溶液，392μl，0.784mmol)，甲基胺(2.0M的THF溶液，392μl，0.784mmol)以及7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯的游离碱(E123)(40mg，0.078mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(1～3％)洗脱得到标题化合物的游离碱(25mg，64％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(2ml)中在0℃处理得到白色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：496.00[MH+]，C30H33N5O2理论值495.62；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.10-2.18(m，4H)2.40(s，3H)2.71(s，3H)2.76(d，3H)3.11-3.24(m，2H)3.24-3.62(m，4H)3.67-3.75(m，1H)3.81(d，2H)5.60(s，2H)7.05(d，1H)7.47(br.s.，1H)7.58(br.s.，1 H)7.72(d，1H)7.75-7.84(m，1H)7.83-7.98(m，1H)8.13(q，1H)8.55(s，1H)8.68(br.s.，1H)10.21(br.s.，1H)。

实施例125：7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E125)

将7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯的游离碱(E123)(36mg，0.071mmol)和氢氧化钾(4ml，1M甲醇溶液)的混合物搅拌回流2小时。SCX纯化之后分离得到7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(24mg，0.050mmol，71％)，并且不经进一步的纯化使用，以按照酰胺形成的一般步骤利用六甲基二硅氮烷(0.023ml，0.108mmol)制备标题化合物的游离碱。在反应的过程中沉淀出标题化合物的游离碱，将其过滤并用乙基醚研磨(10.3mg，26％)。然后游离碱用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(2ml)中在0℃处理得到白色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：482.00[MH+]，C29H31N5O2理论值481.60；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.07-2.18(m，4H)2.38(s，3H)2.73(s，3H)3.10-3.24(m，4H)3.24-3.52(m，2H)3.69-3.77(m，1H)3.80(d，2H)5.57(s，2H)7.03(d，1H)7.31(s，1H)7.45-7.56(m，2H)7.60(br.s.，1H)7.73(d，J＝8.18Hz，1H)7.79(br.s.，1H)7.91(br.s.，1H)8.52(s，1H)8.69(br.s.，1H)10.03(br.s.，1H)。

实施例126：6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E126)

按照实施例1的一般的氨化还原步骤标题化合物以72％产率制备得到，起始自6-(2-氧代乙基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D86)(103mg，0.363mmol)和2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(131mg，0.544mmol)(WO2004/046124)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(1～3％)洗脱得到标题化合物的游离碱(134mg，72％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(2ml)中在0℃处理得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：510.10[MH+]，C31H35N5O2理论值509.65；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(t，3H)1.43(s，3H)2.74(s，3H)3.03(t，2H)3.17-3.91(m，6H)3.20-3.37(m，2H)3.26(t，2H)3.40-3.56(m，2H)3.85(d，1H)4.26(q，2H)7.23-7.30(m，1H)7.32(d，1H)7.40(t，1H)7.46-7.65(m，1H)7.69-7.78(m，2H)7.80(d，1H)8.52(s，1H)8.53-8.69(m，1H)10.94(br.s.，1H)。

实施例127：6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E127)

将6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯的游离碱(E126)(122mg，0.24mmol)和氢氧化钾(5ml，1M甲醇溶液)的混合物搅拌回流4小时。SCX纯化之后分离得到6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并 [1，5-a]喹啉-3-羧酸(114mg，0.24mmol，100％)，并且不经进一步的纯化使用，以按照酰胺形成的一般步骤利用六甲基二硅氮烷(0.055ml，0.261mmol)(参见实施例14)制备标题化合物的游离碱。在反应的过程中沉淀出标题化合物的游离碱将其过滤并用乙基醚研磨(89mg，78％)。然后将游离碱用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(4ml)在0℃处理得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：481.30[MH+]，C29H32N6O理论值480.61；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(s，3H)2.70(s，3H)2.99(t，2H)3.16-3.82(m，6H)3.27(t，2H)3.26-3.36(m，2H)3.43-3.53(m，2H)3.86(d，1H)7.14(s，1H)7.20-7.27(m，1H)7.30(d，1H)7.35(s，1H)7.40(t，1H)7.43-7.56(m，1H)7.65-7.75(m，2H)7.78(d，1H)8.46(s，1H)8.46-8.60(m，1H)10.41(br.s.，1H)。

实施例128：7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E128)

标题化合物以62％产率制备得到，按照实施例1的一般的还原氨化步骤，起始自7-甲基-6-(2-氧代乙基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D125)(110mg，0.369mmol)和2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(101mg，0.443mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(2％)洗脱得到标题化合物的游离碱(117mg，62％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)的甲醇溶液(1ml)在0℃处理得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：510.10[MH+]，C31H35N5O2理论值509.65；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(t，3H)2.41-2.46(m，3H)2.78(br.s.，3H)2.99-3.09(m，2H)3.21-3.43(m，8H)3.44-3.61(m，4H)3.80(d，2H)4.25(q，2H)7.28(d，1H)7.35(br.s.，1H)7.58(br.s.，1H)7.70(d，1H)7.84(br.s.，2H)8.47-8.53(m，1H)8.68(br.s.，1H)10.89(br.s.，1H)

实施例129：7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E129)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以88％产率制备得到，起始自7-甲基-6-(2-氧代乙基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D 125)(110mg，0.369mmol)和2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(100mg，0.443mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(2％)洗脱得到标题化合物的游离碱(166mg，88％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在甲醇(1ml)中在0℃处理得到白色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：509.10[MH+]，C32H36N4O2理论值508.66；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(t，3H)2.03-2.29(m，4H)2.39-2.46(m，3H)2.81(br.s.，3H)2.97-3.09(m，2H)3.11-3.54(m，8H)3.69-3.78(m，1H)3.80-3.92(m，2H)4.26(q，2H)7.27(d，1H)7.46-8.10(m，4H)7.70(d，1H)8.47-8.54(m，1H)8.95(br.s.，1H)10.65(br.s.，1H)

实施例130：7-甲基-6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]-乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E130)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以89％产率制备得到，起始自7-甲基-6-(2-氧代乙基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D125)(110mg，0.369mmol)和2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(107mg， 0.443mmol)(WO2004/046124)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(2～3％)洗脱得到标题化合物的游离碱(172mg，89％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在甲醇(1ml)中在0℃处理得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：524.10[MH+]，C32H37N5O2理论值523.68；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(t，3H)1.45(d，3H)2.41-2.46(m，3H)2.80(br.s.，3H)2.97-3.12(m，2H)3.19-3.44(m，8H)3.47-3.60(m，2H)3.68-3.85(m，2H)3.87-3.99(m，1H)4.25(q，2H)7.26-7.30(m，1H)7.36(br.s.，1H)7.61(br.s.，1H)7.68-7.73(m，1H)7.86(br.s.，2H)8.46-8.54(m，1H)8.76(br.s.，1H)10.99(br.s.，1H)

实施例131：N，7-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E131)

标题化合物按照实施例38的步骤进行制备，利用7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯的游离碱(E128)(50mg，0.098mmol)。将粗制的产物利用SCX柱纯化得到标题化合物的游离碱(30mg，61％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在2∶1甲醇/二氯甲烷(3ml)中在0℃处理得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：495.10[MH+]，C30H34N6O理论值494.64；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.44(s，3H)2.72(s，3H)2.76(d，3H)3.02(t，2H)3.17-3.44(m，8H)3.45-3.63(m，4H)3.74-3.90(m，2H)7.21-7.33(m，2H)7.54(br.s.，1H)7.68(d，1H)7.71-7.80(m，2H)7.93-8.02(m，1H)8.45(s，1H)8.53(br.s.，1H)11.12(br.s.，1H)

实施例132：N，7-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5- 二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E132)

标题化合物按照实施例38的步骤进行制备，利用7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯的游离碱(E129)(60mg，0.118mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(1～2％)洗脱得到标题化合物的游离碱(40mg，69％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在2∶1甲醇/二氯甲烷(3ml)中在0℃处理得到白色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：494.10[MH+]，C31H35N5O理论值493.65；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.07-2.20(m，2H)2.18-2.36(m，2H)2.43(s，3H)2.76(d，3H)2.76(s，3H)3.02(t，2H)3.11-3.52(m，8H)3.66-3.79(m，1H)3.77-3.91(m，2H)7.25(d，1H)7.45-7.59(m，1H)7.59-7.74(m，2H)7.76-7.89(m，1H)7.92-8.05(m，2H)8.39-8.49(m，1H)8.78(br.s.，1H)11.02(br.s.，1H)

实施例133：N，7-二甲基-6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]-乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E133)

标题化合物按照实施例38的步骤进行制备，利用7-甲基-6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]-乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯的游离碱(E130)(70mg，0.134mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶 层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(1～2％)的梯度洗脱得到标题化合物的游离碱(55mg，79％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在2∶1甲醇/二氯甲烷(3ml)中在0℃处理得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：509.10[MH+]，C31H36N6O理论值508.67；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.49(d，3H)2.45(s，3H)2.76(s，3H)2.79(s，3H)2.96-3.10(m，2H)3.13-3.57(m，12H)3.67-3.86(m，1H)7.26(d，1H)7.29-7.38(m，1H)7.57-7.66(m，1H)7.69(d，1H)7.75-7.89(m，2H)7.92-8.02(m，1H)8.45(s，1H)8.70(br.s.，1H)11.64(br.s.，1H)。

实施例134：7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E134)

将7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯的游离碱(E128)(57mg，0.112mmol)和氢氧化钾(4ml，1M甲醇溶液)的混合物搅拌回流4小时。SCX纯化之后分离出7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸(54mg，0.112mmol，100％)，并且不经进一步的纯化使用，以按照酰胺形成的一般步骤利用六甲基二硅氮烷(0.031ml，0.146mmol)制备标题化合物的游离碱。过滤沉淀的游离碱并用乙基醚(24mg，50％)研磨。然后游离碱用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在2∶1甲醇/二氯甲烷(3ml)中在0℃处理得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：481.30[MH+]，C29H32N6O理论值480.61；

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.42(s，3H)2.71(s，3H)2.99(t，2H)3.10-3.60(m，12H)3.74-3.90(m，2H)7.01(s，1H)7.24(d，1H)7.24-7.33(m，2H)7.54(br.s.，1H)7.66(d，1H)7.71-7.80(br.m，2H)8.41(s，1H)8.53(br.s.，1H)10.71(br.s.，1H)。

实施例135：7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E135)

将7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯的游离碱(E129)(96mg，0.189mmol)和氢氧化钾(4ml，1M甲醇溶液)的混合物搅拌回流4小时。SCX纯化之后分离得到7-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸(91mg，0.189mmol，100％)，并且不经进一步的纯化使用，以按照酰胺形成的一般步骤利用六甲基二硅氮烷(0.052ml，0.246mmol)制备标题化合物的游离碱。过滤沉淀的标题化合物的游离碱，并用乙醚研磨(46mg，50％)。游离碱然后用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在2∶1甲醇/二氯甲烷(3ml)中在0℃处理得到白色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：480.30[MH+]，C30H33N5O理论值479.62；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.10-2.29(m，4H)2.44(s，3H)2.76(s，3H)3.01(t，2H)3.13-3.52(m，8H)3.68-3.79(m，1H)3.80-3.90(m，2H)7.14(s，1H)7.28(d，1H)7.35(s，1H)7.54(br.m，1H)7.59-7.68(br.m，1H)7.69(d，1H)7.84(br.m，1H)7.98(br.m，1H)8.44(s.，1H)8.75(br.s.，1H)10.59(br.s.，1H)。

实施例136：7-甲基-6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E136)

将7-甲基-6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]-乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E130的游离碱)(92mg，0.176mmol)和氢氧化钾(4ml，1M甲醇溶液)的混合物搅拌回流4小时。SCX纯化之后分离得到7-甲基-6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸(87mg，0.176mmol，100％)，并且不经进一步的纯化使用以按照酰胺形成的一般步骤利用六甲基二硅氮烷(0.048ml，0.228mmol)(参见实施例14)制备标题化合物的游离碱。过滤沉淀的标题化合物的游离碱并用乙基醚研磨(26mg，30％)。游离碱然后用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在2∶1甲醇/二氯甲烷(3ml)中在0℃处理得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：495.30[MH+]，C30H34N6O理论值494.64；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.47(d，3H)2.45(s，3H)2.75(s，3H)3.03(t，2H)3.13-3.57(m，12H)3.67-3.86(m，1H)7.14(s，1H)7.26-7.36(m，3H)7.57(br.m，1H)7.70(d，1H)7.77(s，1H)8.45(s，1H)8.62(br.s，1H)10.89(br.s，1H)。

实施例137：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E137)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以77％产率制备得到，起始自4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基乙醛(D129)(47mg，0.218 mmol)和2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(74mg，0.326mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(2％)洗脱得到标题化合物的游离碱(72mg，77％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在2∶1甲醇/二氯甲烷(3ml)中在0℃处理得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：428.00[MH+]，C24H25N7O理论值427.51；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.72(s，3H)3.18-3.56(m，10H)3.66-3.78(m，2H)5.84-5.97(m，2H)7.22-7.32(m，2H)7.43(d，1H)7.47-7.63(m，1H)7.67-7.83(m，2H)7.89(dd，1H)8.36-8.75(m，1H)11.24(br.s.，1H)。

实施例138：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E138)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以86％产率制备得到，起始自4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基乙醛(D129)(50mg，0.231mmol)和2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(78mg，0.347mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(2～3％)的梯度洗脱得到标题化合物的游离碱(86mg，86％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在3∶1甲醇/二氯甲烷(4ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：427.10[MH+]，C25H26N6O理论值426.52；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.02-2.24(m，4H)2.71(s，3H)3.15-3.25(m，2H)3.23-3.41(m，4H)3.65-3.82(m，3H)5.91(s，2H)7.27(t，1H)7.37-7.49(m，2H)7.49-7.63(m，1H)7.68-7.82(m，1H)7.83-7.95(m，2H)8.44-8.83(m，1H)10.32(br.s.，1H)。

实施例139：6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H- 四唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E139)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以77％产率制备得到，起始自4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基乙醛(D129)(47mg，0.217mmol)和2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(79mg，0.326mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(2％)洗脱得到标题化合物的游离碱(74mg，77％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在2∶1甲醇/二氯甲烷(3ml)中在0℃处理得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：442.00[MH+]，C25H27N7O理论值441.54；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.45(d，3H)2.70(s，3H)3.08-3.86(m，11H)5.91(s，2H)7.17-7.32(m，2H)7.39-7.58(m，2H)7.63-7.81(m，2H)7.88(d，1H)8.42-8.71(m，1H)11.47(br.s.，1H)。

实施例140：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢四唑并[1，5-a]喹啉二盐酸盐(E140)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以82％产率制备得到，起始自4，5-二氢四唑并[1，5-a]喹啉-6-基乙醛(D130)(41mg，0.192mmol)和2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(65mg，0.287mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(2～3％)的梯度得到标题化合物的游离碱(67mg，82％)洗脱。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在2∶1甲醇/二氯甲烷(3ml)中在0℃处理得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：426.10 [MH+]，C25H27N7理论值425.54；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.72(s，3H)3.19-3.43(m，10H)3.42-3.58(m，4H)3.67-3.82(m，2H)7.21-7.31(m，1H)7.41(d，1H)7.45-7.59(m，1H)7.51(t，1H)7.67-7.82(m，2H)7.88(d，1H)8.37-8.70(m，1H)11.69(br.s.，1H)。

实施例141：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢四唑并[1，5-a]喹啉二盐酸盐(E141)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以86％产率制备得到，起始自4，5-二氢四唑并[1，5-a]喹啉-6-基乙醛(D130)(50mg，0.234mmol)和2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(79mg，0.350mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(2～3％)的梯度洗脱得到标题化合物的游离碱(86mg，86％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在3∶1甲醇/二氯甲烷(4ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：425.10[MH+]，C26H28N6理论值424.55；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.02-2.27(m，4H)2.72(s，3H)3.17-3.46(m，10H)3.64-3.85(m，3H)7.43(d，1H)7.44-7.49(m，1H)7.51(t，1H)7.53-7.63(m，1H)7.71-7.84(m，1H)7.84-7.94(m，2H)8.31-8.91(m，1H)10.56(br.s.，1H)。

实施例142：6-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢四唑并[1，5-a]喹啉二盐酸盐(E142)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以90％产率制备得到，起始自4，5-二氢四唑并[1，5-a]喹啉-6-基乙醛(D130)(41mg，0.192mmol)和2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(69mg，0.287mmol)(WO2004/046124)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(2～3％)的梯度洗脱得到标题化合物的游离碱(76mg，90％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在2∶1甲醇/二氯甲烷(3ml)中在0℃处理得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：440.10[MH+]，C26H29N7理论值439.56；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.46(d，3H)2.71(s，3H)3.10-3.60(m，12H)3.60-3.73(m，1H)3.73-3.81(m，1H)3.81-3.89(m，1H)7.20-7.35(m，1H)7.46(d，1H)7.51(t，1H)7.53-7.62(m，1H)7.68-7.83(m，2H)7.90(d，1H)8.41-8.77(m，1H)11.53(br.s.，1H)。

实施例143：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-[1，2，3]三唑并-[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E143)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以88％产率制备得到，起始自6-(2-氧代乙基)-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D136)(96mg，0.33mmol)和2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(113mg，0.50mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(2～ 3％)洗脱得到标题化合物的游离碱(144mg，88％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(2ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：498.30[MH+]，C29H31N5O3理论值497.60；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(t，3H)2.03-2.13(m，2H)2.12-2.28(m，2H)2.75(s，3H)3.16-3.23(m，2H)3.23-3.48(m，4H)3.66-3.82(m，3H)4.35(q，2H)5.78(s，2H)7.24(t，1H)7.42(d，1H)7.45-7.55(m，1H)7.54-7.72(m，1H)7.73-7.87(m，1H)7.87-7.97(m，1H)7.99(dd，1H)8.43-9.08(m，1H)10.49(br.s.，1H)。

实施例144：N-甲基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E144)

标题化合物按照实施例38的步骤进行制备，利用6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-[1，2，3]三唑并-[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯的游离碱(E143)(44mg，0.089mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用洗脱甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(2～3％)得到标题化合物的游离碱(34mg，79％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在2∶1甲醇/二氯甲烷(3ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：509.10[MH+]，C28H30N6O2理论值482.58；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.98-2.15(m，4H)2.67(s，3H)2.76(d，3H)3.08-3.18(m，2H)3.18-3.38(m，4H)3.58-3.78(m，3H)5.74(s，2H)7.20(t，1H)7.35(d，1H)7.39-7.46(m，1H)7.45-7.62(m，1H)7.66-7.78(m，1H)7.78-7.89(m，1H)7.93(d，1H)8.51-8.67(m，1H)8.71(d，1H)10.05(br.s.，1H)。

实施例145：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺二盐酸盐(E145)

将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-[1，2，3]三唑并-[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E143的游离碱)(90mg，0.181mmol)以及氢氧化锂(30mg，0.724mmol)在THF/H2O 3/1(8ml)中的混合物在室温搅拌2小时。SCX纯化之后分离6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-[1，2，3]三唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(80mg，0.171mmol，94％)，并且不经进一步的纯化使用，以按照酰胺形成的一般步骤利用六甲基二硅氮烷(0.040ml，0.188mmol)制备标题化合物的游离碱。过滤沉淀的游离碱，并用乙基醚研磨(31mg，39％)，并且然后用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(4ml)中在0℃处理得到白色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：469.00[MH+]，C27H28N6O2理论值468.56；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.03-2.15(m，2H)2.14-2.31(m，2H)2.78(s，3H)3.03-3.59(m，6H)3.65-3.86(m，3H)5.77(s，2H)7.21(t，1H)7.40(d，1H)7.47-7.58(m，1H)7.58-7.72(m，1H)7.74(s，1H)7.78-7.91(m，1H)7.91-8.07(m，1H)7.96(d，1H)8.15(s，1H)8.56-9.08(m，1H)10.64(br.s.，1H)。

实施例146：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢[1，2，3]-三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E146)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以92％产率制备得 到，起始自6-(2-氧代乙基)-4，5-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D137)(71mg，0.249mmol)和2-甲基-5-(4-哌啶基)喹啉(84mg，0.374mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(2～3％)洗脱得到标题化合物的游离碱(113mg，92％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(2ml)中在0℃处理得到固体的标题化合物；MS(ES)m/z：496.10[MH+]，C30H33N5O2理论值495.62；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(t，3H)2.04-2.29(m，4H)2.75(s，3H)3.14(t，2H)3.21-3.49(m，8H)3.68-3.84(m，3H)4.36(q，2H)7.42(d，1H)7.45-7.55(m，1H)7.49(t，1H)7.55-7.69(m，1H)7.74-7.87(m，1H)7.87-7.99(m，1H)8.01(d，1H)8.45-9.05(m，1H)10.55(br.s.，1H)。

实施例147：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢[1，2，3]-三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E147)

将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢[1，2，3]-三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E146的游离碱)(103mg，0.208mmol)和氢氧化锂(35mg，0.832mmol)在THF/H2O 3/1(8ml)中的混合物在室温搅拌5小时。SCX纯化之后分离得到6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸(88mg，0.188mmol，91％)，并且不经进一步的纯化使用以按照酰胺形成的一般步骤利用六甲基二硅氮烷(0.044ml，0.207mmol)(参见实施例14)制备标题化合物的游离碱。过滤沉淀的游离碱，并用乙基醚和甲醇研磨(30.9mg，35％)，并且然后用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(2ml)中在0℃处理得到白色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：467.30[MH+]，C28H30N6O理论值466.59；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.04-2.24(m，4H)2.71(s，3H) 3.10(t，2H)3.20-3.47(m，8H)3.64-3.87(m，3H)7.40(d，1H)7.43-7.51(m，2H)7.52-7.59(m，2H)7.68-7.82(m，1H)7.82-7.93(m，1H)7.94(s，1H)8.00(d，1H)8.45-8.80(m，1H)10.34(br.s.，1H)。

实施例148：环丙基(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)甲酮二盐酸盐(E148)

向冰冷却的搅拌N-甲基-N-(甲氧基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E25)(150mg，0.292mmol)的THF溶液(2.5ml)中加入环丙基溴化镁(0.72ml的0.5M的THF溶液，0.351mmol)，并将得到的溶液首先在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2天。将反应混合物倾入到冷的氢氯酸水溶液(4ml，2.5M溶液)中，然后用饱和的碳酸氢钠溶液(15ml)处理并用二氯甲烷萃取(3×15ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发并将得到的粗制的褐色的油状物利用SPE-SI柱(2g)纯化，用乙醚洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(22mg，60％)。游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：494.4[MH+]，C30H31N5O2理论值493.61；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.05(bs，1H)，9.02(bd，1H)，8.70(s，1H)，8.02(m，2H)，7.9(m，2H)，7.51(m，1H)，7.3(d，1H)，7.2(t，1H)，5.62(s，2H)，3.8-3.2(m，12H)，3.09(m，1H)，2.96(s，3H)，1.00(m，4H)。

实施例149(E/Z异构体的混合物)：1-(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)乙酮O-甲基肟二盐酸盐(E149)

将1-(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)乙酮(E35的游离碱)(75mg，0.160mmol)，吡啶(4ml)和甲氧基胺盐酸盐(27mg，0.32mmol)在95％乙醇(4ml)中的溶液搅拌回流2小时。真空蒸发溶剂，并将残留物溶解在水中，并用二氯甲烷萃取(3×15ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发并将得到的褐色油状物利用SPE-SiI柱(2g)纯化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(80mg，100％)。游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(的E/Z异构体混合物，85/15比率)；MS(ES)m/z：497.4[MH+]，C29H32N6O2 理论值496.61；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.29(bs，1H)，8.95(bd，1H)，8.58(s，1H)，7.99(m，2H)，7.84(m，2H)，7.46(bd，1H)，7.3-7.1(m，2H)，5.48(s，2H)，3.89(s，3H)，3.8-3.1(m，12H)，2.92(s，3H)，2.2(s，3H)。

实施例150(E/Z异构体的混合物)：环丙基(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟二盐酸盐(E150)

将环丙基(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)甲酮(E148的游离碱)(80mg，0.162mmol)吡啶(4ml)和甲氧基胺盐酸盐(27mg，0.32mmol)在95％乙醇(4ml)中的溶液搅拌回流2小时。真空蒸发溶剂，并将残留物溶解在水中，并用二氯甲烷萃取(3× 15ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发并将得到的褐色的油状物利用SPE-SI柱(2g)纯化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱E150(44mg，52％)。游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物(E/Z异构体的混合物，65/15比率)；MS(ES)m/z：523.4[MH+]，C31H34N6O2理论值522.6；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)(主要的异构体)δ：11.58(bs，1H)，9.10(d，1H)，8.58(s，1H)，8.14(d，1H)，8.05(t，1H)，7.94(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.26(m，1H)，7.17(m，1H)，5.41(s，2H)，3.90(s，3H)，3.77(d，2H)，3.6-3.4(m，8H)，3.23(m，2H)，3.01(s，3H)，2.41(m，1H)，1.42(m，2H)，0.89(m，2H)。

实施例151：2，2，2-三氟乙基6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸酯二盐酸盐(E151)

向6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)(50mg，0.106mmol)在DMF(1ml)中的混合物中加入DIPEA(0.018ml，0.116mmol)，并且悬浮液缓慢地变成澄清的溶液。将TBTU(38mg，0.116mmol)加入到溶液中，并将反应在室温搅拌1小时。加入2，2，2-三氟-1-乙醇(0.05ml)，并将最终的反应在室温搅拌一夜。将粗制的溶液利用SPE-SCX柱(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)，并且然后利用SPE-Si柱(2g)纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(15mg，26％)。游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：552.2[MH+]，C29H28F3N5O3理论值551.57；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.35(bs，1H)，9.05(d，1H)，8.72(s， 1H)，8.06(d，1H)，8.01(t，1H)，7.91(d，1H)，7.89(d，1H)，7.5(d，1H)，7.29(d，1H)，7.19(t，1H)，5.6(s，2H)，4.97(q，2H)，3.73(bd，2H)，3.5(bm，4H)，3.39(bm，4H)，3.21(bt，2H)，2.97(s，3H)。

实施例152：2，2，2-三氟-1-甲基乙基6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]-乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸酯二盐酸盐(E152)

向6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)(40mg，0.0852mmol)在DMF(1ml)中的混合物中加入DIPEA(0.017ml，0.0938mmol)，并且悬浮液缓慢地变成澄清的溶液。将TBTU(30mg，0.0938mmol)加入到溶液中，并且反应在室温搅拌1小时，然后加入1，1，1-三氟-2-丙醇(0.05ml)，并将反应混合物在室温搅拌一夜。将粗制的溶液利用SPE-SCX柱(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)，并且然后利用SPE-Si柱(2g)纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(40mg，83％)。将游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物。MS(ES)m/z 566.7[MH+]，C30H30F3N5O3理论值565.59；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.49(d，3H)2.97(s，3H)3.22(dd，2H)3.35-3.47(m，4H)3.47-3.57(m，4H)3.75(d，2H)5.61(s，2H)5.66-5.74(m，1H)7.20(t，1H)7.30(d，1H)7.51(d，1H)7.87-7.95(m，2H)7.98-8.11(m，2H)8.72(s，1H)9.06(d，1H)11.34(br.s.，1H)

实施例153：环丙基甲基6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸酯二盐酸盐(E153)

向6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)(40mg，0.0852mmol)在DMF(1ml)中的混合物中加入DIPEA(0.017ml，0.0938mmol)，并且悬浮液缓慢地变成澄清的溶液。将TBTU(30mg，0.0938mmol)加入到溶液中，并将反应在室温搅拌1小时，然后加入环丙基甲醇(0.06ml)，并将最终的反应在室温搅拌一夜。将粗制的溶液利用SPE-SCX柱(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)，并且然后利用SPE-Si柱(2g)纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(40mg，83％)。游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：524.3[MH+]，C31H33N5O3理论值523.63；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.35(q，J＝5.86Hz，2H)0.57(q，J＝7.81Hz，2H)1.15-1.27(m，1H)2.99(s，3H)3.22(dd，J＝7.81Hz，2H)3.41-3.44(m，J＝10.74Hz，4H)3.49-3.54(m，J＝10.74Hz，4H)3.74(d，J＝10.74Hz，2H)4.09(d，J＝7.81Hz，2H)5.62(s，2H)7.18(t，J＝7.81Hz，1H)7.29(d，J＝6.83Hz，1H)7.52(d，J＝7.81Hz，1H)7.88(d，J＝7.81Hz，1H)7.93(d，J＝8.79Hz，1H)8.03(t，J＝8.30Hz，1H)8.10(d，1H)8.67(s，1H)9.08(d，J＝8.79Hz，1H)11.48(br.s.，1H)。

实施例154：1-甲基乙基6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸酯二盐酸盐(E154)

向6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E2)(40mg，0.0852mmol)在DMF(1ml)中的混合物中加入DIPEA(0.017ml，0.0938mmol)，并且悬浮液缓慢地变成澄清的溶液。将TBTU(30mg，0.0938mmol)加入至溶液中，并将反应在室温搅拌1小时，然后加入异丙醇(0.10ml)，并将最终的反应在室温搅拌一夜。将粗制的溶液利用SPE-SCX柱(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)，并且然后利用SPE-Si柱(2g)纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(40mg，92％)。游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：512.3[MH+]，C30H33N5O3理论值511.62；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(d，J＝6.83Hz，6H)2.99(s，3H)3.22(t，2H)3.42-3.44(m，4H)3.51-3.54(m，J＝9.76Hz，4H)3.74(d，J＝9.76Hz，2H)5.06-5.19(m，1H)5.60(s，2H)7.17(t，J＝7.81Hz，1H)7.28(d，J＝7.81Hz，1H)7.52(d，1H)7.87(d，J＝8.79Hz，1H)7.93(d，J＝8.79Hz，1H)8.03(t，J＝8.30Hz，1H)8.09(d，1H)8.65(s，1H)9.07(d，J＝8.79Hz，1H)11.48(br.s.，1H)

实施例155：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸环戊基酯二盐酸盐(E155)

向6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯 并噁嗪-3-羧酸(E2)(40mg，0.0852mmol)在DMF(1ml)中的混合物中加入DIPEA(0.017ml，0.0938mmol)，并且悬浮液缓慢地变成澄清的溶液。将TBTU(30mg，0.0938mmol)加入至溶液中，并将反应在室温搅拌1小时，然后加入环戊醇(0.10ml)，并将最终的反应在室温搅拌一夜。将粗制的溶液利用SPE-SCX柱(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)，并且然后利用SPE-Si柱(2g)纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(40mg，87％)。游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：538.3[MH+]，C32H35N5O3理论值537.66；

1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.41(bs，1H)，9.07(d，1H)，8.65(s，1H)，8.08(d，1H)，8.02(t，1H)，7.92(d，1H)，7.87(d，1H)，7.5(d，1H)，7.27(d，1H)，7.16(t，1H)，5.58(s，2H)，5.28(m，1H)，3.74(bd，2H)，3.47(m，4H)，3.38(m，4H)，3.19(m，2H)，2.97(s，3H)，1.91(m，2H)，1.74(m，4H)，1.61(bm，2H)。

实施例156：N′-乙酰基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-碳酰肼二盐酸盐(E156)

在0℃向三甲基铝(0.9ml的2M的己烷溶液，1.8mmol)在干燥的二氯甲烷(1.5ml)中的溶液加入乙酰肼(134mg，1.8mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。加入6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]-苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E1)(150mg，0.3mmol)在干燥的二氯甲烷(1.5ml)中的溶液并将得到的溶液在54℃搅拌4小时。将反应混合物用水(小心，强放热反应)中止，然后加入NaOH 1M(15ml)并将反应用二氯甲烷萃取(3×10ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发得到浅黄色固体，将其用乙醚研磨得到白色固体的标题化合物的游离碱(116mg，74％)。游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。 蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：527.2[MH+]，C29H33N7O3理论值526.6；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d ppm 1.88(s，3H)2.94(s，3H)3.16-3.25(m，2H)3.32-3.40(m，2H)3.40-3.47(m，2H)3.46-3.56(m，4H)3.73(d，2H)5.58(s，2H)7.17(t，1H)7.27(d，1H)7.49(d，1H)7.80-7.94(m，2H)7.93-8.08(m，2H)8.62(s，1H)9.02(br.s.，1H)9.77(s，1H)9.89(s，1H)11.11(br.s.，1H)。

实施例157：3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E157)

在0℃，向搅拌的N′-乙酰基-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-碳酰肼(E156的游离碱)(50mg，0.095mmol)和干燥的吡啶(0.015ml，0.19mmol)在干燥的二氯甲烷中的悬浮液中加入三氟甲磺酸酐(0.029ml，1.71mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌1小时，并且在室温搅拌1夜。将反应混合物利用碳酸氢钠碱化至pH 8-9，并且然后用二氯甲烷萃取(3×10ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发并将得到的粗制的油利用SPE-SI柱(2g)纯化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体的标题化合物的游离碱(24mg，50％)。游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：508.2[MH+]，C29H29N7O2 理论值507.6；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d ppm 2.58(s，3H)2.92(s，3H)3.22(t，2H)3.32-3.41(m，2H)3.41-3.48(m，2H)3.48-3.58(m，2H)3.58-3.83(m，4H)5.66(s，2H)7.20(t，1H)7.30(d，1H)7.47(d，1H)7.81-7.87(m，1H)7.91(d，1H)7.99(br.s.，2H)8.77(s，1H)8.97(br.s.，1H)11.13(br.s.，1H)。

实施例158：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-3-(1，3-噁唑-5-基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E158)

将6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲醛(carbaldehyde)(D138)(50mg，0.11mmol)，K2CO3(31mg，0.22mmol)，p-甲苯磺酰基甲基异氰化物(21mg，0.11mmol)在甲醇(1ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将粗制的溶液利用SPE-SCX柱纯化(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)，并且然后用乙醚研磨得到固体的标题化合物的相应的游离碱(51mg，100％)。游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：493.4[MH+]，C29H28N6O2理论值492.58；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d ppm 2.99(s，3H)3.19-3.28(m，2H)3.37-3.48(m，4H)3.47-3.60(m，4H)3.74(d，2H)5.56(s，2H)7.17(t，1H)7.27(d，1H)7.42(s，1H)7.51(d，1H)7.86(d，1H)7.93(d，1H)8.03(t，1H)8.13(d，1H)8.44(s，1H)8.73(s，1H)9.08(d，1H)11.61(br.s.，1H)。

实施例159：3-(3-甲基-5-异噁唑基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E159)

将(2Z)-3-(二甲基氨基)-1-(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]-乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)-2-丁烯-1-酮(D139)(33mg，0.0614mmol)，溶解在乙醇(2ml)中，并加入羟基胺盐酸盐(6.5mg，0.0922mmol)。将反应混合物在微波反应器中辐照(Personal Chemistry EmrysTM Optimiser， 300W，150℃，5分钟)。将溶剂蒸发，然后加入饱和的氯化铵水溶液(10ml)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发得到浅黄色固体的标题化合物的游离碱(15mg，48％)。游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：507.3[MH+]，C30H30N6O2 理论值506.61；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d ppm 2.28(s，3H)2.98(s，3H)3.18-3.27(m，2H)3.36-3.47(m，4H)3.47-3.57(m，4H)3.74(d，2H)5.61(s，2H)6.60(s，1H)7.18(t，1H)7.27(d，1H)7.51(d，1H)7.87(d，1H)7.93(d，1H)8.02(t，1H)8.10(d，1H)8.72(s，1H)9.07(d，1H)11.48(br.s.，1H)。

实施例160：3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪二盐酸盐(E160)

将(2Z)-3-(二甲基氨基)-1-(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]-乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-基)-2-丁烯-1-酮(D139)(33mg，0.0614mmol)溶解在乙醇(2ml)中，并加入肼水合物(0.003mg，0.0922mmol)。将反应混合物在微波反应器中辐照(Personal Chemistry EmrysTM Optimiser，300W，150℃，5分钟)。将溶剂蒸发，然后加入饱和的氯化铵水溶液(5ml)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发得到浅黄色固体的标题化合物的游离碱(16mg，48％)。游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：506.4[MH+]C30H31N7O理论值505.62.

实施例161：6-{2-[4-氟-4-(5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E161)

将5-(4-氟-4-哌啶基)喹啉(D142)(90mg，0.391mmol)和6-(2-氧代乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(D6)(100mg，0.355mmol)溶解在1，2DCE(2ml)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(75mg，0.355mmol)，并将得到的混合物在同样的温度下搅拌1夜。将反应混合物用水(10ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×10ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发并将得到的混合物利用SPE-SI柱(2g)纯化，用50％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱得到白色泡沫的标题化合物的游离碱(122mg，62％)；MS(ES)m/z：501.3[MH+]，C29H29FN4O3理论值500.57；

1H-NMR(400MHz，CDCl3-d6)δ：9.07(bd，2H)，8.15(d，1H)，8.05(s，1H)，7.7(t，1H)，75(bd，1H)，7.4(bd，2H)，7.27(bd，1H)，7.16(t，1H)，5.58(s，2H)，4,4(q，2H)，3.3-2.0(bm，12H)，1.4(t，3H)。游离碱用HCl(2.1当量的1M的乙醚溶液)在干燥的甲醇在0℃处理。蒸发溶剂，并用乙醚研磨得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：501.3[MH+]，C29H29FN4O3理论值500.57.

实施例162：6-(2-{4-[2-(氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E162)

标题化合物(118mg，54％)利用实施例56记载的步骤得到，利用2-(氟甲基)-5-(1-哌嗪基)喹啉(D146)(104mg，0.424mmol)；MS(ES；m/z)：516[MH+]，C29H30FN5O3理论值515.59；

NMR(1H，300MHz，CDCl3)δ：8.56(d，1H)，7.97(s，1H)，7.7(d，1H)，7.56 (m，2H)，7.34(d，1H)，7.14(m，2H)，7.11(t，1H)，5.62(d，2H)，5.53(s，2H)，4.38(q，2H)，3.1(m，4H)，2.94(m，2H)，2.82(m，4H)，2.72(m，2H)，1.40(t，3H)。

实施例163：6-(2-{4-[2-(二氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E163)

标题化合物(211mg，95％)利用实施例56的步骤得到，利用2-(二氟甲基)-5-(1-哌嗪基)喹啉(D143)(109mg，0.414mmol)；MS(ES；m/z)：534[MH+]，C29H29F2N5O3理论值533.58；

NMR(1H，300MHz，CDCl3)δ：8.64(d，1H)，7.98(s，1H)，7.82(d，1H)，7.67(m，2H)，7.34(m，1H)，7.18(m，2H)，7.14(t，1H)，6.75(t，1H)，5.53(s，2H)，4.39(q，2H)，3.15(m，4H)，2.95(m，2H)，2.83(bm，4H)，2.72(m，2H)，1.41(t，3H)。

实施例164：6-[2-(4-{2-[(二甲基氨基)羰基]-5-喹啉基}-1-哌嗪基)-乙基]-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E164)

标题化合物(152mg，76％)利用实施例56的步骤得到，利用N，N-二甲基-5-(1-哌嗪基)-2-喹啉甲酰胺(D150)(102mg，0.359mmol)；MS(ES；m/z)：555[MH+]，C31H34N6O4理论值554.66；

NMR(1H，300MHz，CDCl3)δ：8.58(s，1H)，7.97(s，1H)，7.76(d，1H)，7.64(m，2H)，7.34(d，1H)，7.15(m，2H)，7.05(t，1H)，5.53(s，2H)，4.39(q，2H)，3.1(m，10H)，2.95(m，2H)，2.83(bs，4H)，2.70(m，2H)，1.40(t，3H)。

实施例165：6-[2-(4-{2-[(甲基氨基)羰基]-5-喹啉基}-1-哌嗪基)乙基]-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E165)

标题化合物(133mg，69％)利用实施例56的步骤得到，利用N-甲基-5-(1-哌嗪基)-2-喹啉甲酰胺(D151)(96mg，0.355mmol)；MS(ES；m/z)：541[MH+]，C30H32N6O4理论值540.62；

NMR(1H，300MHz，CDCl3)δ：8.62(d，1H)，8.25(d，1H)，8.2(d，1H)，7.97(s，1H)，7.74(d，1H)，7.67(t，1H)，7.34(d，1H)，7.15(m，2H)，7.04(t，1H)，5.53(s，2H)，4.39(q，2H)，3.1(m，7H)，2.95(m，2H)，2.90(m，4H)，2.72(m，2H)，1.40(t，3H)。

实施例166：6-(2-{4-[2-(氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-N-甲基-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E166)

标题化合物(21mg，74％)利用实施例57的步骤得到，利用6-(2-{4-[2-(氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]-苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E162)(29mg，0.057mmol)。在室温搅拌过夜；MS(ES；m/z)：501[MH+]， C28H29FN6O2理论值500.58；

NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)δ：8.58(d，1H)，8.55(s，1H)，8.14(q，1H)，7.76(dd，1H)，7.7(m，2H)，7.64(d，1H)，7.22(m，2H)，7.10(t，1H)，5.66(d，2H)，5.55(s，2H)，3.07(bs，4H)，2.89(t，2H)，2.8(bs，4H)，2.77(d，3H)，2.65(t，2H)。

实施例167：6-(2-{4-[2-(氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-N，N-二甲基-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E167)

标题化合物(24mg，82％)利用实施例58的步骤得到，利用6-(2-{4-[2-(氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E162)(29mg，0.057mmol)和二甲基胺(2.0M/THF)。在室温搅拌过夜；MS(ES；m/z)：515[MH+]，C29H31FN6O2理论值514.61；

NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)δ：8.58(d，1H)，8.58(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.7(m，2H)，7.64(d，1H)，7.22(m，2H)，7.10(t，1H)，5.66(d，2H)，5.48(s，2H)，3.49(bs，3H)，3.07(bs，4H)，2.98(bs，3H)，2.89(t，2H)，2.78(bs，4H)，2.66(t，2H)。

实施例168：6-(2-{4-[2-(氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-3-(4-吗啉基羰基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪(E168)

标题化合物(25mg，80％)利用实施例59的步骤得到，利用6-(2-{4-[2-(氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E162)(29mg，0.057mmol)。在室温搅拌过夜然后在50℃反应4小时；MS(ES；m/z)：557[MH+]，C31H33FN6O3理论值556.65；

NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)δ：8.58(d，1H)，8.56(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.7(m，2H)，7.64(d，1H)，7.22(m，2H)，7.11(t，1H)，5.66(d，2H)，5.51(s，2H)，4.3(bs，2H)，3.66(m，6H)，3.08(bs，4H)，2.89(bt，2H)，2.78(bs，4H)，2.66(bt，2H)。

实施例169：6-(2-{4-[2-(二氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-N-甲基-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E169)

标题化合物(40mg，78％)利用实施例57的步骤得到，利用6-(2-{4-[2-(二氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E163)(53mg，0.099mmol)。在室温搅拌过夜；MS(ES；m/z)：519[MH+]，C28H28F2N6O2理论值518.57；

NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)δ：8.71(d，1H)，8.55(s，1H)，8.13(q，1H)，7.78(m，4H)，7.30(dd，1H)，7.24(dd，1H)，7.1(t，1H)，7.12(t，1H)，5.55(s，2H)，3.09(bs，4H)，2.89(t，2H)，2.8(bs，4H)，2.77(d，3H)，2.66(t，2H)。

实施例170：6-(2-{4-[2-(二氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-N，N-二甲基-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E170)

标题化合物(47mg，90％)利用实施例58的步骤得到，利用6-(2-{4-[2-(二氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E163)(53mg，0.099mmol)和二甲基胺(2.0M/THF)。在室温搅拌过夜；MS(ES；m/z)：533[MH+]，C29H30F2N6O2理论值532.60；

NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)δ：8.71(d，1H)，8.55(s，1H)，7.78(m，4H)，7.30(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(t，1H)，7.1(t，1H)，5.48(s，2H)，3.49(bs，3H)，3.09(bs，4H)，2.98(bs，3H)，2.89(t，2H)，2.78(bs，4H)，2.66(t，2H)。

实施例171：6-(2-{4-[2-(二氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-3-(4-吗啉基羰基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪(E171)

标题化合物(39mg，68％)利用实施例59的步骤得到，利用6-(2-{4-[2-(二氟甲基)-5-喹啉基]-1-哌嗪基}乙基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E163)(29mg，0.057mmol)。在室温搅拌过夜然后在50℃反应4小时；MS(ES；m/z)：575[MH+]，C31H32F2N6O3理论值574.64；

NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)δ：8.71(d，1H)，8.56(s，1H)，7.8(m，4H)，7.31(quint.，1H)，7.24(d，1H)，7.1(m，2H)，5.51(s，2H)，4.3(vbs，2H)，3.7(m， 6H)，3.09(bs，4H)，2.89(t，2H)，2.78(bs，4H)，2.66(m，2H)。

实施例172：N-甲基-6-[2-(4-{2-[(甲基氨基)羰基]-5-喹啉基}-1-哌嗪基)乙基]-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E172)

标题化合物(14mg，43％)利用实施例57的步骤得到，利用6-[2-(4-{2-[(甲基氨基)羰基]-5-喹啉基}-1-哌嗪基)乙基]-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E165)(33mg，0.061mmol)。在室温搅拌过夜；MS(ES；m/z)：526[MH+]，C29H31N7O3理论值525.62；

NMR(1H ，400MHz，DMSO-d6)δ：8.88(q，1H)，8.66(d，1H)，8.55(s，1H)，8.13(dd，1H)，8.13(q，1H)，7.78(m，3H)，7.29(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(t，1H)，5.55(s，2H)，3.09(bs，4H)，2.9(d，3H)，2.88(t，2H)，2.8(bs，4H)，2.77(d，3H)，2.66(t，2H)。

实施例173：N，N-二甲基-6-[2-(4-{2-[(甲基氨基)羰基]-5-喹啉基}-1-哌嗪基)乙基]-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E173)

标题化合物(29mg，88％)利用实施例58的步骤得到，利用6-[2-(4-{2-[(甲基氨基)羰基]-5-喹啉基}-1-哌嗪基)乙基]-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E165)(33mg，0.061mmol)和二甲基胺(2.0M/THF)。在室温搅拌过夜；MS(ES；m/z)：540[MH+]，C30H33N7O3理论值539.64；

NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)δ：8.88(q，1H)，8.66(d，1H)，8.55(s，1H)，8.13(d，1H)，7.78(m，3H)，7.28(dd，1H)，7.24(dd，1H)，7.1(t，1H)，5.48(s，2H)，3.49(bs，3H)，3.09(bs，4H)，2.98(bs，3H)，2.86(t，2H)，2.9(d，3H)，2.78(bs，4H)，2.66(t，2H)。

实施例174：N-甲基-5-(4-{2-[3-(4-吗啉基羰基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基]乙基}-1-哌嗪基)-2-喹啉甲酰胺(E174)

标题化合物(24mg，70％)利用实施例59的步骤得到，利用6-[2-(4-{2-[(甲基氨基)羰基]-5-喹啉基}-1-哌嗪基)乙基]-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E165)(33mg，0.061mmol)。在室温搅拌过夜然后在50℃反应4小时；

MS(ES；m/z)：582[MH+]，C32H35N7O4理论值581.68；

NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)δ：8.88(quart.，1H)，8.66(dd，1H)，8.56(s，1H)，8.13(d，1H)，7.8(m，3H)，7.28(dd，1H)，7.24(dd，1H)，7.11(t，1H)，5.51(s，2H)，4.3(bs，2H)，3.7(m，6H)，3.09(bs，4H)，2.9(d，3H)，2.9(m，2H)，2.78(bs，4H)，2.66(m，2H)。

实施例175：6-[2-(4-{2-[(二甲基氨基)羰基]-5-喹啉基}-1-哌嗪基)乙基]-N，N-二甲基-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E175)

标题化合物(35mg，92％)利用实施例58的步骤得到，利用6-[2-(4-{2-[(二甲基氨基)羰基]-5-喹啉基}-1-哌嗪基)-乙基]-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E164)(38mg，0.068mmol)和二甲基胺(2.0M/THF)。在室温搅拌过夜；MS(ES；m/z)：554[MH+]，C31H35N7O3理论值553.67；

NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)δ：8.58(d，1H)，8.55(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.73(m，2H)，7.63(d，1H)，7.25(m，2H)，7.1(t，1H)，5.48(s，2H)，3.49(bs，3H)，3.09(bs，4H)，3.08(s，3H)，3.0(s，3H)，2.98(bs，3H)，2.86(t，2H)，2.69(bs，4H)，2.66(t，2H)。

实施例176：N，N-二甲基-5-(4-{2-[3-(4-吗啉基羰基)-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-6-基]乙基}-1-哌嗪基)-2-喹啉甲酰胺(E176)

标题化合物(37mg，92％)利用实施例59的步骤得到，利用6-[2-(4-{2-[(二甲基氨基)羰基]-5-喹啉基}-1-哌嗪基)-乙基]-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E164)(38mg，0.068mmol)。在室温搅拌过夜然后在50℃反应4小时；MS(ES；m/z)：596[MH+]，C33H37N7O4理论值595.71；

NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(d，1H)，8.56(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.7(m，2H)，7.63(d，1H)，7.25(m，2H)，7.11(t，1H)，5.51(s，2H)，4.3(bs，2H)，3.7(m，6H)，3.08(bs，4H)，3.08(s，3H)，3.0(s，3H)，2.89(t，2H)，2.77(bs，4H)，2.66(m，2H)。

实施例177-179(纯净的对映体)：6-{2-[2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E177-179)

将2-甲基-5-(2-甲基-4-哌啶基)喹啉(D163)(212mg，0.883mmol)和6-(2-氧代乙基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D86)(228mg，0.803mmol)在1，2DCE(2ml)中的溶液在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(170mg，0,803mmol)，并将得到的混合物在同样的温度下搅拌过夜。将反应混合物用水(10ml)中止，并用二氯甲烷萃取(3×10ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。将残留物在Horizon柱(25M)上纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色泡沫的标题化合物的消旋混合物(340mg，77％)；MS(ES)m/z：509.3[MH+]，C32H36N4O2理论值508.66.

消旋混合物利用半制备性SFC(Gilson)层析分离[CHIRALCEL AD-H，25×2.1cm；modifier：27％(乙醇+0.1％异丙基胺)，流速＝22ml/分钟；压力195bar；T＝36℃；UV波长：220nm；loop＝1ml以得到对映体1(E177)(21mg)，对映体4(E178)(13mg)对映体2+3(E179)(110mg)。对映体1和4的对映体过量利用分析性SFC(Berger)确证，条件：手性柱：CHIRALPAK AD-H，25×0.46cm；modifier：27％％(乙醇+0.1％异丙基胺)，流速＝2.5ml/分钟；压力180bar；T＝35℃；UV波长：220nm；loop＝10microl

对映体1 E177(UV检测100％a/a，保留时间/分钟，e.e＝100％)

对映体4 E178(UV检测100％a/a，保留时间/分钟，e.e＝100％)

对映体2+3 E179

实施例180：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸酯(E180)

向6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E77的游离碱)(138mg，0.379mmol)中加入KOH(1M甲醇溶液，10ml)，并将混合物搅拌回流。3小时之后，将溶液冷却至室温，真空去除溶剂，并将粗制的产物利用SCX柱纯化。以94％产率得到标题化合物的铵盐(122mg)；MS(ES)m/z：468.20[MH+]，C28H29N5O2理论值467.57；

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.40(s，1H)，8.33(d，1H)，7.66(d，1H)，7.57(m，2H)，7.36(d，1H)，7.29(t，1H)，7.20(d，1H)，7.09(q，1H)，3.22(bt，2H)，3.03(vbm，4H)，2.91(bm，4H)，2.76(vbm，4H)，2.62(s，3H)，2.62-2.45(m，2H)。

实施例181：6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}[1，2，3]-三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸铵(D181)

向6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E99的游离碱)(50mg，0.1mmol)中加入KOH(1M甲醇溶液，0.6ml)，并将混合物回流搅拌。2小时之后，将溶液冷却至室温，加入水将沉淀完全溶解并且，然后将溶液利用SPE-SCX柱纯化(用甲醇然后2N氨的甲醇溶液洗脱)得到标题化合物；MS(ES)m/z：466.2[MH+]，C28H27N5O2理论值465.5.

实施例182：N-甲基-N-(甲氧基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(E182)

将三甲基铝(2.0M的己烷溶液，2.60ml，5.20mmol)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.51g，5.20mmol)在干燥的二氯甲烷(20ml)中的溶液在室温搅拌30分钟。然后缓慢地加入6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E37的游离碱)(0.43g，0.87mmol)，并将得到的反应混合物在40℃搅拌2小时。反应完成之后，滴加1M NaOH水溶液(20ml)直至没有气体放出。将水溶液用二氯甲烷萃取(3×20ml)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。将反应粗制物用乙醚研磨得到浅黄色固体的标题化合物(0.39g，0.76mmol，87％产率)；MS(ES；m/z)：512.3[MH+]。C30H33N5O3理论值511.62；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.95-2.05(bm，4H)2.34-2.42(bm，2H)2.63-2.70(bm，1H)2.75(s，3H)2.95-3.08(bm，2H)3.30-3.37(bm，4H)3.61(bs，3H)3.89(s，3H)5.58(s，2H)7.09(t，1H)7.21(d，1H)7.40-7.32(m，2H)7.48(d，1H)7.64(t，1H)7.92(d，1H)8.04(s，1H)8.31(d，1H)。

实施例183：6-{2-[(2R)-4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-羧酸(E 184)

向6-{2-[(2R)-4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪基]乙基}-4H-咪唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-3-甲酸乙基酯(E118)(58mg，0.1mmol)的甲醇溶液 (3ml)中加入NaOH(1ml的10％水溶液)，并将得到的白色悬浮液在80C加热2小时。将混合物蒸发并将粗制的产物利用SCX柱纯化，用氨的甲醇溶液洗脱，得到0.038g浅黄色泡沫的标题化合物E183；MS(ES)m/z：502.5[MH+]，C28H28FN5O3理论值501.56.

实施例184：N-甲基-N-(甲氧基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺(E184)

标题化合物按照实施例41的步骤进行制备，利用甲氧基胺盐酸盐(118mg，1.21mmol)和6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并-[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯的游离碱(E82)(100mg，0.202mmol)；MS(ES)m/z：510.1[MH+]，C31H35N5O2理论值509.65；

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.06(br.m，3H)2.40(br.m，2H)2.60-2.85(br.m，2H)2.77(s，3H)2.90-3.60(m，13H)3.89(s，3H)7.20-7.40(m，4H)7.47(d，1H)7.68(t，1H)7.93(d，1H)7.99(s，1H)8.32(d，1H)。

实施例185：6-{2-[(2R)-4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以49％产率制备得到，起始自6-(2-氧代乙基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D86)(91 mg，0.32mmol)和7-氟-2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(利用类似于在WO2004/046124中描述的步骤制备)(100mg，0.39mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(1％)洗脱得到标题化合物的游离碱；MS(ES)m/z：528.3.1[MH+]，C13H34FN5O2理论值527.64；

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.39(d，1H)，8.00(s，1H)，7.37-7.56(m，4H)7.3(m，1H)，6.9(d，1H)，4.45(quart.，2H)，3.-2.7(bm，11H)，2.77(s，3H)，1.46(t，3H)，1.25(m，3H)。

实施例186：6-{2-[(2R)-4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸(E186)

将6-{2-[(2R)-4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯的游离碱(E185)(100mg，0.19mmol)和KOH(1M的甲醇溶液，1.2ml)的混合物搅拌回流2小时。过滤黄色的固体、收集并悬浮在水(5mL)中。加入乙酸直至pH＝7并过滤形成的浅黄色的固体，用二乙基醚洗涤并真空干燥。得到浅黄色泡沫的标题化合物(80mg，0.14mmol，84％)；MS(ES)m/z：500.3[MH+]。C29H30FN5O2理论值501.5.

实施例187：6-{2-[(2R)-4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯二盐酸盐(E187)

按照实施例1的一般的还原氨化步骤，标题化合物以92％产率制备得 到，起始自6-(2-氧代乙基)-4，5-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(D137)(50mg，0.175mmol)和7-氟-2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(50mg，0.193mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(2％)洗脱得到标题化合物的游离碱(85mg，92％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在甲醇(1ml)中在0℃处理得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：529.10[MH+]。C30H33FN6O2理论值528.63；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(t，3H)1.45(d，3H)2.70(s，3H)2.97-3.67(m，4H)3.15(t，2H)3.20-3.54(m，4H)3.39(t，2H)3.48-3.94(m，3H)4.26-4.45(m，2H)7.20(d，1H)7.37-7.56(m，4H)8.02(d，1H)8.39-8.62(m，1H)10.96(br.s.，1H)。

实施例188：6-{2-[(2R)-4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸(E188)

将6-{2-[(2R)-4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E187的游离碱)(75mg，0.142mmol)和KOH(1M的甲醇溶液，2ml)的混合物搅拌回流45分钟。将混合物利用SCX柱纯化，用NH3的甲醇溶液洗脱，得到浅黄色泡沫的标题化合物(70mg，0.14mmol，99％)；MS(ES)m/z：501.3[MH+]。C28H28FN6O2理论值500.5.

实施例189：6-{2-[(2R)-4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(E189)

标题化合物按照酰胺形成的一般步骤(参见实施例14)进行制备，起始自6-{2-[(2R)-4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-2-甲基-1-哌嗪基]乙基}-4，5-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸(E188)(70mg，0.14mmol)利用六甲基二硅氮烷(0.033ml，0.154mmol)。将粗制的产物利用SCX柱纯化，并且快速硅胶层析用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(2～3％)洗脱得到标题化合物的游离碱。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶2甲醇/二氯甲烷(3ml)中在0℃处理得到黄色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：500.10[MH+]。C28H30FN7O理论值499.59；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.45(d，3H)2.71(s，3H)3.05-3.21(m，2H)3.19-3.52(m，4H)3.22-3.33(m，2H)3.23-3.63(m，6H)3.58-3.84(m，1H)7.22(d，1H)7.43(d，1H)7.47(t，1H)7.45-7.54(m，1H)7.45-7.53(m，1H)7.57(s，1H)7.96(s，1H)8.00(d，1H)8.36-8.69(m，1H)11.19(br.s.，1H)

实施例190：N-甲基-N-(甲氧基)-6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺(E190)

标题化合物按照实施例184的步骤进行制备，利用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(178mg，1.82mmol)和6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢[1，2，3]-三唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E146的游离碱)(150mg，0.303mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液的梯 度(2～3％)洗脱得到标题化合物(106mg，69％)；MS(ES)m/z：511.3[MH+]。C30H34N6O2理论值510.64；

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.03(br.m，3H)2.40(br.m，2H)2.61-2.82(br.m，2H)2.75(s，3H)2.95-3.65(m，13H)3.95(s，3H)7.22-7.48(m，4H)7.65(t，1H)7.90(d，1H)8.06(d，1H)8.28(d，1H)。

实施例191：1-(6-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐(E191)

标题化合物按照实施例121的步骤进行制备，利用甲基溴化镁(0.082ml的3M的乙醚溶液，0.245mmol)和E190(106mg，0.208mmol)。将粗制的产物利用快速硅胶层析纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液(2％)洗脱得到标题化合物的游离碱(44mg，45％)。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶1甲醇/二氯甲烷(2ml)中在0℃处理得到白色固体的标题化合物；MS(ES)m/z：466.00[MH+]。C29H31N5O理论值465.60；

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.03-2.15(m，2H)2.13-2.34(m，2H)2.63(s，3H)2.77(s，3H)3.12(t，2H)3.14-3.49(m，6H)3.19-3.47(m，2H)3.64-3.88(m，3H)7.42(d，1H)7.49(t，1H)7.48-7.58(m，1H)7.57-7.76(m，1H)7.76-7.90(m，1H)7.90-8.01(m，1H)8.01(d，1H)8.35-9.27(m，1H)10.87(br.s.，1H)。

实施例192：6-{2-[2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸(E192)

将6-{2-[2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E177-对映体1)(45mg，0.08mmol)和KOH(1M的甲醇溶液，1.5ml)搅拌回流1小时。将混合物然后负载在SCX柱上用NH3的甲醇溶液洗脱以得到标题化合物(43mg，0.089mmol，100％)；MS(ES)m/z：481.3[MH+]。C30H32N4O2理论值480.61.

实施例193：6-{2-[2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺

标题化合物按照酰胺形成的一般步骤(参见实施例14)进行制备，起始自6-{2-[2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸(E192)(43mg，0.089mmol)利用六甲基二硅氮烷(0.02ml，0.098mmol)。将粗制的产物利用SCX柱纯化，并且快速硅胶层析用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(2～3％)洗脱得到标题化合物的游离碱。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶2甲醇/二氯甲烷(3ml)中在0℃处理得到白色固体的标题化合物(39mg，79％)；MS(ES)m/z：480.1[MH+]。C30H33N5O理论值479.62：

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.19(b.s.，1H)9.33(b.s.，1H)8.64(b.s.，1H)8.27(b.s.，1H)8.09(t，1H)7.9(d，1H)7.8(d，1H)7.75(d，1H)7.46-7.41(m，2H)7.37(d，1H)7.26(b.s.，1H)3.93-3.24(b.m.，8H)3.02-2.97(m，7H)2.3(m，1H)2.1(b.m.3H)1.45(d，3H)。

实施例194：6-{2-[2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸(E194)

将6-{2-[2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酸乙基酯(E178，对映体4)(20mg，0.039mmol)和KOH(1M的甲醇溶液，1.5ml)搅拌回流1小时。将混合物然后负载在SCX柱上用NH3的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物(20mg，100％)；MS(ES)m/z：481.3[MH+]。C30H32N4O2理论值480.61.

实施例195：6-{2-[2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-甲酰胺

标题化合物按照酰胺形成的一般步骤(参见实施例14)进行制备，起始自6-{2-[2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌啶基]乙基}-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸(E194)(20mg，0.039mmol)利用六甲基二硅氮烷(0.015ml，0.068mmol)。将粗制的产物利用SCX柱纯化，并且快速硅胶层析用甲醇的二氯甲烷溶液的梯度(2～3％)洗脱得到标题化合物的游离碱。用HCl(2.2当量的1.25M甲醇溶液)在1∶2甲醇/二氯甲烷(3ml)中在0℃处理得到白色固体的标题化合物(22mg，100％)；MS(ES)m/z：480.1[MH+]。C30H33N5O理论值479.62；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.51(b.s.，1H)9.41(d，1H)8.82(b.s.，1H)8.3(d，1H)8.1(t，1H)8.0(d，1H)7.7(t，2H)7.5(d，1H)7.4(m，2H)7.37(d，1H)4.0(m，3H)3.58(b.d.，1H)3.4(b.d.，1H)3.2(b.m.，3H) 3.07-3.00(m，6H)2.75(t，1H)2.25(m，1H)1.98(t，2H)1.74(d，1H)1.55(d，3H)

生物测定

a)功能性功效-初步筛选

功能性功效可以利用下述GTPγS结合方案进行测定。在该研究中使用的细胞为CHO细胞以及人胚肾细胞(HEK293)。细胞利用编码人受体的DNA按照下述步骤转染：HEK293_5-HT1A；CHO_5-HT1B；和CHO_5-HT1D。测试化合物初始溶解在100％二甲基亚砜中，浓度为10mM。利用Biomek FX在384孔分析板进行测试化合物的100％二甲基亚砜溶液的连续稀释，从而使测试化合物在测定中的最终浓度的上限为3μM。并将测试化合物以1.0％总的分析体积(TAV)加入到固体的、白色的384孔分析板(Costar)中。在20mM HEPES pH 7.4，100mM NaCl，3mM MgCl2和10μM GDP中，加入50％TAV的预先孵育的(precoupled)(90分钟@RT)膜(5ug/孔)，凝集素聚苯乙烯闪烁邻近测定珠(Wheatgerm Agglutinin Polystyrene Scintillation ProximityAssay beads)(RPNQ0260 Amersham International)(0.25mg/well)。第三次加入的是20％TAV的缓冲液、激动剂，或者EC80最终分析浓度(FAC)的激动剂、5HT拮抗剂，其是配制在测定缓冲液中。通过加入29％TAV的GTPγS 0.38nMFAC启动测定。所有物质加入之后，将测定板在RT孵育2-3小时。将测定板在Viewlux，613/55滤器上计数5分钟。最终加入之后，测定板在2-6小时之间读数。

测定a)表明，典型地上述实施例对5-HT1A的fpKi大于6.0.。测定a)表明，实施例14、15、24、83、89、91、94、97、105、109、122、124和125的化合物对5-HT1A受体的fpKi值大于8.0。这些实施例中许多化合物对5-HT1B和5-HT1D受体得到的fpKi值与针对5-HT1A受体的值类似。利用分析a)得到实施例24的fpKi为9.7。

b)受体亲和力

本发明的化合物对5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受体的亲和力可以利用下述分析进行测定。

将表达5-HT1A受体的中国仑鼠卵巢(CHO)细胞(4×107细胞/ml)在Tris缓冲液中匀浆，并以1ml等分储存。将表达5-HT1B受体的CHO细胞(4×107细胞/ml)在Tris缓冲液中匀浆，并以1.5ml等分储存。将表达5-HT1D 受体的CHO细胞(1×108/ml)在Tris缓冲液中匀浆，并以1ml等分储存。结合分析在500μl的总体积中进行。对于各测试化合物，制备7种溶液，浓度范围0.3mM～0.3nM(100x终浓度)。向每孔中分配5μl的包含测试化合物的溶液，并以5x最终需要的分析浓度加入100μl的放射配体，即对于5-HT1B/1D受体，[3H]-5-HT 15nM(最终分析浓度：3nM)在Tris Mg HCl缓冲液(pH 7.7)中的溶液；以及对于5-HT1A受体，[3H]WAY100635 2.5nM(最终分析浓度：0.5nM)在Tris Mg HCl缓冲液(pH 7.7)中的溶液，并且包含150μM GPP(NH)p(最终分析浓度：30μM)。加入400μl/孔的细胞膜在TrisMg HCl缓冲液(pH 7.7)中的悬浮液以使最终的体积为505μl。在37℃孵育45分钟。对5-HT1B/1D受体利用0.01mM 5-HT并且对5-HT1A受体利用0.01mM WAY100635测定非特异性结合。利用Packard Filtermate通过快速过滤终止孵育。利用Topcount闪烁计数测量放射活性。从利用迭代的最小二乘法曲线拟合程序得到的IC50计算pKi值。

c)针对人SERT的[3H]西酞普兰结合分析

化合物结合血清紧张素转运蛋白(SERT)的再摄取位点的亲和力可以利用[3H]西酞普兰结合分析进行评价，所述的结合分析在用人SERT(hSERT/LLCPK)稳定转染的重组的猪肾上皮细胞(epithelial pig kidney cells)上进行。在500cm2的Petri培养皿上培养细胞并在达到80％汇合的时候用于膜制备。将细胞收集在包含5mM EDTA的磷酸盐缓冲液(PBS)中，并以900g在4℃离心8分钟。将沉淀在30-50倍体积的分析缓冲盐水(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，10μM帕吉林，0.1％抗坏血酸(pH＝7.7))中匀浆并以48000g在4℃离心20分钟。将沉淀重悬在相同的容积中，并在37℃孵育20分钟之后，如前离心并最终以～0.2mg蛋白/ml在冷分析缓冲液中的溶液等分。对于[3H]西酞普兰结合分析，加入4μl的测试化合物(100倍的纯DMSO的溶液)(确定总结合)或者终浓度为10μM的氟西汀的DMSO溶液(确定非特异性结合)，200μl的[3H]西酞普兰终浓度为0.25nM的在分析缓冲液中的溶液以及200μl的在分析缓冲液中稀释的蛋白浓度为2μg/孔的的膜 (最终分析体积400μl)。加入膜以启动反应并在室温孵育2小时。使用Packard细胞收集器，通过在0.5％聚乙烯亚胺(PEI)中预浸泡的GF/B 96-滤板快速过滤而终止反应。用1ml/孔冷的0.9％NaCl溶液洗涤96-滤板三次并在Packard TopCount中计算放射活性。