一、技术领域
本发明涉及L-谷氨酰胺的合成方法，属化学合成技术领域。
二、技术背景
L-谷氨酰胺(L-glutamine)是哺乳动物血浆中含量最丰富的一种游离氨基 酸，具有多种重要的生理功能，其结构式为：NH2COCH2CH2CH(NH2)COOH。 根据目前文献报道，L-谷氨酰胺的化学合成主要有以下六条途径：
1.二硫化碳保护氨基的L-谷氨酸-γ-甲酯法。该法首先将L-谷氨酸与甲醇成酯， 然后加入二硫化碳，使其与氨基反应生成氨基二硫代甲酸铵保护氨基，通入氨气 直到饱和，放置4-5天，然后减压浓缩除去氨，加入冰醋酸脱除二硫化碳，减压 蒸出溶剂即得L-谷氨酰胺。此法目前已用于工业生产(陈群，医药、农药、染 料中间体合成工艺，上海交通大学出版社，1994)。田中正生等人(特公昭40-6206) 使用过量二硫化碳能将反应时间缩短至40小时，但产率较低，且产品中硫磺副 产物增多，难于除去。长尾政纪等(特公昭46-11641)在酰胺化时使用不活泼 的有机碱或低级二或三元醇共同反应，并同时提高反应温度，虽达到缩短时间的 目的，但又带来产品精制和反应过程中通入氨的困难。其后曾和常雄等人(特公 昭48-1049)采用液氨，在升温和加压下进行酰胺化反应，将时间缩短到10小 时，但设备要求苛刻不便于工业化生产。这种合成方法的缺陷在于反应时间长， 收率低，成本高。
2.首先制得L-谷氨酸-γ-甲酯，然后直接与水合肼反应，得到L-谷氨酰肼，最 后用Raney镍还原，即得L-谷氨酰胺。1957年，美国人Stephen Rath(US 2788370， 1957)用此法制得了L-谷氨酰胺。但这种合成方法所用辅料多、分离复杂、收 率低，限制了其在工业上的应用。
3.L-谷氨酸与氯甲酸烯丙基(或取代的烯丙基)酯反应，得到N-烯丙氧基羰基 -L-谷氨酸，然后与醋酸酐反应成环，得到N-烯丙氧基羰基-L-谷氨酸酐，接着加 入液氨反应生成N-烯丙氧基羰基-L-谷氨酰胺，然后脱去保护基得到L-谷氨酰胺。 1954年，Bruno Vassel等(US 2806859，1954)用此法制得了L-谷氨酰胺。其后 1955年Bruno Vassel等(US 2798092，1955)又对该方法进行了改进，在低级有 机酸、低级酯或两者的混合物中用氯化氢或溴化氢脱去保护基，因L-谷氨酰胺 不溶而直接析出，提高了收率。
4.将L-谷氨酸与氢氧化铜在水溶液中反应，形成L-谷氨酸的铜复合物，加入 二环己基碳二亚胺(DCC)做保护剂，然后加入氨水反应形成酰胺，二环己基脲 就会沉淀下来，过滤，滤液通过磺酸盐阳离子柱除去铜离子，即得到L-谷氨酰 胺。1955年，Robert W H Chang等(US 2810754，1955)用此法制得了L-谷氨 酰胺。此法的缺点在于保护剂价格昂贵，后处理用到离子交换柱，成本较高。
5.1954年，Oscar L.Norman等(US 2790000，1954)将L-谷氨酸加热至大约 180℃，形成L-2-吡咯烷酮-5-羧酸(L-焦谷氨酸)，在催化剂量硫酸存在的条件 下与正丁醇成酯，然后加入氨水进行酯交换，得到L-2-吡咯烷酮-5-酰胺的沉淀， 将沉淀加入乙醇中，通入无水的氯化氢或溴化氢气体，得到L-γ-烷基异谷氨酰 胺盐酸盐，然后将其与乙醇反应成酯，将得到的L-异谷氨酰胺盐酸盐的酯在氢 氧化钠存在的条件下水解，即得到L-谷氨酰胺。但该法将L-谷氨酸加热至大约 180℃，形成L-2-吡咯烷酮-5-羧酸(L-焦谷氨酸)过程中会导致消旋 (J.Amer.Chem.Soc.，1949，3315，)，此外反应步骤较多、所用原料多、收率低。
6.1949年King等人(J.Amer.Chem.Soc.，1949，3315)，用L-谷氨酸与邻苯二甲 酸酐在吡啶中回流二小时，减压蒸出清液加入醋酸酐回流2-3分钟得邻苯二甲酰 -DL-谷氨酸酐。同时，他们也采用了等摩尔的L-谷氨酸与邻苯二甲酸酐在180 ℃的熔融条件下生成邻苯二甲酰-DL-谷氨酸，他们发现在130-140℃反应虽可避 免消旋但反应不完全，无法通过结晶提纯产品。将邻苯二甲酰-DL-谷氨酸酐溶于 热的二氧六环中与通入过量氨的无水乙醚作用产生邻苯二甲酰-DL-谷氨酰胺的 氨盐；将分离得到邻苯二甲酰-DL-谷氨酰胺的氨盐，用盐酸酸化得到邻苯二甲酰 -DL-谷氨酰胺，将其溶于碳酸钠水溶液中加入等当量的水合肼，室温放置二天， 分离得到DL-谷氨酰胺。
自King等人发现熔融法合成邻苯二甲酰谷氨酸存在高温消旋、低温反应不完全 和产物难于分离的问题后，到目前为止，国内外文献一直未见采用此法合成L- 谷氨酰胺的工艺报道。
三、发明内容
1.发明目的
本发明的目的是提供一种合成L-谷氨酰胺及的新方法，该方法具有原料价 格低廉、生产成本低、产品收率高等优点。
2.技术方案
一种合成L-谷氨酰胺的方法，其步骤如下：
(1)L-谷氨酸与邻苯二甲酸酐在熔融条件下生成邻苯二甲酰-L-谷氨酸，同时产 生成L-焦谷氨酸，此反应的反应温度在120-180℃，反应时间为20-120分钟；
(2)由步骤1得到的邻苯二甲酰-L-谷氨酸与醋酸酐共沸3-30分钟产生邻苯二 甲酰-L-谷氨酸酐；
(3)由步骤2产生的邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐与浓氨水直接作用生成邻苯二甲酰 -L-谷氨酰胺，此反应的温度为-10-35℃，所用的氨水浓度为1-100％；
(4)由步骤3生成的邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺直接与水合肼溶液反应脱去邻苯二 甲酰基而得到L-谷氨酰胺和邻苯二甲酰肼，此反应的温度为-10-35℃，反应时间 为48小时，所用的水合肼浓度为0.1-10％。
上述步骤(1)中L-谷氨酸与邻苯二甲酸酐的摩尔比为1.0-4.0；
上述步骤(2)中醋酸酐与邻苯二甲酰-L-谷氨酸的摩尔比为1.0-10.0；
上述步骤(3)中浓氨水与邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐的摩尔比为1.0-50.0；
上述步骤(4)中所述的水合肼溶液可以是水合肼的水溶液，也可以是水合肼的 乙醇溶液，又可以是水合肼的乙醇和水的混合溶液。水合肼与邻苯二甲酰-L-谷 氨酰胺的摩尔比为1.0-2.0。
本发明与King等人的合成方法不同点在于：
(1)本发明得到的是L-谷氨酰胺，不同于King的DL-谷氨酰胺。
(2)本发明采用过量的L-谷氨酸，在较低的温度下(150℃左右)与邻苯 二甲酸酐反应，利用过量的L-谷氨酸能自身环化生成L-焦谷氨酸的特点，既可 避免消旋，又能使反应进行完全、产物易于分离，还能同时生成高附加值的L- 焦谷氨酸；
(3)本发明采用浓氨水与邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐作用生成邻苯二甲酰-L- 谷氨酰胺，代替了二氧六环、乙醚等有机溶剂，既降低了生产成本又没有环境污 染问题；
(4)本发明采用邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺直接与水合肼进行肼解反应，不使 用碳酸钠，既可减少辅料的使用又有利于产品的分离提纯。
同时生成高附加值的L-焦谷氨酸(L-Pyroglutamic Acid)，它过去作为一种 生化试剂，主要用于外消旋胺的拆分、某些氧化菌的抑制剂等方面。近几年来其 在日用化学工业上也得到了广泛应用，其钠盐—焦谷氨酸钠是人体皮肤的天然保 湿因子，在各类化妆品中广泛应用。
3.有益效果
本发明与现有技术相比，具有以下的显著特点：
(1)本发明采用价格低廉的邻苯二甲酰基作为L-谷氨酸α-氨基的保护基合成 L-谷胺酰胺及L-焦谷氨酸，而且每步反应产物均易结晶分离，具有生产 成本低的优势；
(2)利用L-焦谷氨酸溶解度大，邻苯二甲酰谷氨酸、邻苯二甲酸溶解度小的 特征，采用谷氨酸过量法，既可避免邻苯二甲酸酐反应不完全所引起的结 晶分离困难，同时制得了L-焦谷氨酸；
(3)在室温下，直接用浓氨水与邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐反应，反应速度快、 选择性高；
(4)在室温下，直接用水合肼溶液进行肼解除得到主产物L-谷氨酰胺外，还 生产出重要的医药中间体邻苯二甲酰肼；
(5)本方法合成的L-谷氨酰胺收率高，一般超过50％。
四、具体实施方法
实施例1
L-谷氨酸100克、邻苯二甲酸酐60克加入500ml烧瓶中，控制油浴温度150±5 ℃、熔融后反应45分钟，趁热倾入沸水中，冷却结晶得到邻苯二甲酰-L-谷氨酸 98.2克(收率87％)和L-焦谷氨酸27.5克(收率85％)；邻苯二甲酰L-谷氨酸 30克在醋酸酐中煮沸15分钟产生邻苯二甲酰-L-谷氨酸酐24.7克(收率88％)； 将该酸酐20克在室温下直接与25％的浓氨水反应，由于反应较激烈，有反应热 放出，最好缓慢加入酸酐或反应起始在冷却的条件下进行，反应一般可在十分钟 内完成，蒸去氨、浓缩、酸化可析出邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺18.5克(收率87％)； 将邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺10克在室温下直接溶于40毫升的5％的水合肼的水溶 液中放置二天，用硫酸酸化，调pH至2，过滤除去邻苯二甲酰肼与硫酸水合肼 沉淀，得邻苯二甲酰肼5.2克(收率89％)，清液减压浓缩，调PH值6.0，结晶 析出L-谷氨酰胺粗品4.8克(收率90％)，用乙醇洗涤精制得精品4.2克(总收 率51％)。
实施例2
L-谷氨酸60克、邻苯二甲酸酐40克加入500ml烧瓶中，控制油浴温度150 ±5℃、熔融后反应50分钟，趁热倾入沸水中，冷却结晶得到邻苯二甲酰-L-谷 氨酸61.8克(收率83％)和L-焦谷氨酸13.3克(收率82％)；以下步骤同
实施例3
以实施例1相同的操作步骤合成邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺，称取邻苯二甲酰 -L-谷氨酰胺10克在室温下直接溶于60毫升3％水合肼的水和乙醇混合溶液中放 置二天，用盐酸酸化，调pH至3，过滤除去邻苯二甲酰肼沉淀，得邻苯二甲酰 肼5.3克(收率90％)，清液减压浓缩，调PH值6.0，结晶析出L-谷氨酰胺粗品 4.6克，用乙醇洗涤精制得精品4.2克(收率80％)。