《硫酸氢氯吡格雷的合成方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《硫酸氢氯吡格雷的合成方法.pdf（9页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710656966.4 (22)申请日 2017.08.03 (71)申请人 江苏汉斯通药业有限公司 地址 215500 江苏省苏州市常熟市支塘镇 窑镇 (72)发明人 王多平卫耿虎史加桂杨宇 (74)专利代理机构 北京瑞思知识产权代理事务 所(普通合伙) 11341 代理人 王卫婷 (51)Int.Cl. C07D 495/04(2006.01) (54)发明名称 硫酸氢氯吡格雷的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷的合成 方法， 以邻苯氯乙酸和4,5,。
2、6,7四氢噻吩3,2-c 为原料， 包括如下步骤：（1） 制备酰化反应；（2） 溴 化反应；（3） 酯化反应；（4） 制备氯吡格雷碱粗品； （5） 氯吡格雷碱提纯；（6） 消旋体拆分；（7） 制备硫 酸氢氯吡格雷。 本发明一种硫酸氢氯吡格雷的合 成方法， 通过合理的原料选择和工艺路线设计， 一方面简化了工艺流程， 使合成操作易于实现， 另一方面降低了反应的条件， 使反应条件温和， 易于顺利进行， 所得的成品硫酸氢氯吡格雷收率 高， 质量好， 利用工业化生产， 市场前景广阔。 权利要求书2页 说明书6页 CN 107383055 A 2017.11.24 CN 107383055 A 1.一种硫。
3、酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 以邻苯氯乙酸和4,5,6,7四氢噻吩 3,2-c为原料， 包括如下步骤： （1） 制备酰化反应： 将2- （2-氯苯基） 乙酸溶于有机溶剂中， 然后向其中缓慢滴加氯化亚砜， 加热搅拌反应， 减压蒸除溶剂， 得到2- （2-氯苯基） 乙酰氯； （2） 溴化反应： 向步骤 （1） 所得的2- （2-氯苯基） 乙酰氯中滴加无水Br2， 加热回流反应， 得到2-溴-2- （2- 氯苯基） 乙酰氯； （3） 酯化反应： 向步骤 （2） 中所得的2-溴-2- （2-氯苯基） 乙酰氯中加入甲醇和三乙胺进行酯化反应， 反 应结束后蒸干溶剂， 洗涤、 干燥得到2-溴-2-。
4、 （2-氯苯基） 乙酸甲酯； （4） 制备氯吡格雷碱粗品： 将步骤 （3） 所得的2-溴-2- （2-氯苯基） 乙酸甲酯加入到4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡 啶盐酸盐的乙腈/碳酸氢钠溶液中， 升温使之反应， 反应结束后， 自然冷却、 过滤、 蒸干， 所得 固体再用乙酸乙酯溶解、 盐水洗涤， 所得有机相用浓盐酸萃取， 抽滤干燥， 得到氯吡格雷碱 粗品， 即(R,S)-2-(2- 氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐 粗品， 再经回流提纯， 干燥， 得到氯吡格雷碱精品； （5） 消旋体拆分： 将步骤 （4） 所得氯吡格雷碱精品溶于有机溶剂中， 然后加。
5、入弱碱调节pH值至碱性， 静置 分层后， 取有机层用干燥剂干燥， 过滤， 减压蒸除有机溶剂后， 得到左旋体， S(+)-2-(2-氯苯 基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐； （6） 制备硫酸氢氯吡格雷： 将步骤 （5） 所得的S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶-5)乙酸 甲酯盐酸盐溶于有机溶剂， 然后加入碳酸氢钠， 加热使之反应， 反应结束后， 冷却至恒定温 权利要求书 1/2 页 2 CN 107383055 A 2 度， 以35滴/min的速率滴加浓硫酸， 搅拌使之反应， 过滤， 干燥， 得到所述硫酸氢氯吡格 。
6、雷。 2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （1） 中， 所 述2- （2-氯苯基） 乙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.52； 所述反应条件为： 温度4050， 时 间13h， 搅拌速率50150r/min。 3.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （2） 中， 所 述回流反应的条件为： 温度6070， 时间23h。 4.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （3） 中， 所 述甲醇和三乙胺的加入方式为： 先以1015ml/min的速率滴加过量的甲醇， 滴毕后静置30 60min， 再以5。
7、10ml/min的速率滴加三乙胺； 所述酯化反应的条件为： 温度2030， 时 间23h。 5.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （4） 中， 所 述2-溴-2- （2-氯苯基） 乙酸甲酯与4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶盐酸盐的摩尔比为1： 2 3； 所述反应条件为： 温度8090， 时间710h； 所述浓盐酸萃取温度为-55， 浓盐酸 加入量为待萃取有机相体积的24倍。 6.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （5） 中， 所 述弱碱为质量浓度为58%的碳酸氢钠溶液， 所述pH值为89； 所述干燥剂为无水硫酸。
8、钠、 无水硫酸镁或五氧化二磷。 7.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （6） 中， 所 述S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐与碳酸氢 钠的摩尔比为1:11.5； 所述反应条件为： 温度6070， 时间78h； 所述冷却方式为： 先 自然冷却至2025， 然后在冰盐浴下冷却至-50。 8.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （6） 中， 所 述浓硫酸与所述S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶-5)乙酸甲酯盐 酸盐的摩尔比为。
9、11.2:1； 加入浓硫酸后的反应条件为： 温度-50， 搅拌速率3050r/ min， 反应时间1520h。 9.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为甲 醇、 乙醇、 丙酮、 二氯甲烷、 乙酸乙酯中的至少一种。 权利要求书 2/2 页 3 CN 107383055 A 3 硫酸氢氯吡格雷的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及医药合成技术领域， 特别是涉及一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法。 背景技术 0002 心脑血管血栓性疾病是一种严重影响人类健康的重大疾病， 然而抑制血小板聚集 是治疗该疾病的有效途径。 氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂， 它能选择性地。
10、抑制ADP与血 小板受体的结合， 随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物， 从而抑制血小板的聚集， 也可抑制非ADP引起的血小板聚集， 不影响磷酸二酯酶的活性。 氯吡格雷通过不可逆地改变 血小板ADP受体， 使血小板的寿命受到影响。 作为噻氯匹定的乙酸衍生物， 氯吡格雷具有疗 效强、 费用低、 副作用小等优点， 主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、 急性冠脉综合症、 预防冠 脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。 氯吡格雷是氯苄吡啶的下一代产品， 毒副作用较轻， 对于阿司匹林不能耐受病人较为适合。 据报道其疗效优于同类产品， 且安全 性高， 耐受性佳。 0003 硫酸氢氯吡格雷。
11、， 化学名称为： S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩3,2- c并吡啶-5） 乙酸甲酯硫酸氢盐， 分子式： C16H16ClNO2SH2SO4， 分子量： 419.91， 结构式为： 现有硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 大都采用邻氯苯甘氨酸甲酯为主要原料来合成， 具 有工艺路线复杂、 残余溶剂量大不易分离， 使得产品的质量差， 治疗效力低； 另外， 现有合成 方法的收率低， 不适合工业化生产， 且卤化反应的温度较高， 可操作性低。 发明内容 0004 本发明主要解决的技术问题是提供一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 能够解决现 有合成方法存在的不足之处。 0005 为解决上述。
12、技术问题， 本发明采用的一个技术方案是： 提供一种硫酸氢氯吡格雷 的合成方法， 以邻苯氯乙酸和4,5,6,7四氢噻吩3,2-c为原料， 包括如下步骤： （1） 制备酰化反应： 将2- （2-氯苯基） 乙酸溶于有机溶剂中， 然后向其中缓慢滴加氯化亚砜， 加热搅拌反应， 减压蒸除溶剂， 得到2- （2-氯苯基） 乙酰氯； （2） 溴化反应： 说明书 1/6 页 4 CN 107383055 A 4 向步骤 （1） 所得的2- （2-氯苯基） 乙酰氯中滴加无水Br2， 加热回流反应， 得到2-溴-2- （2-氯苯基） 乙酰氯； （3） 酯化反应： 向步骤 （2） 中所得的2-溴-2- （2-氯苯基）。
13、 乙酰氯中加入甲醇和三乙胺进行酯化反应， 反 应结束后蒸干溶剂， 洗涤、 干燥得到2-溴-2- （2-氯苯基） 乙酸甲酯； （4） 制备氯吡格雷碱粗品： 将步骤 （3） 所得的2-溴-2- （2-氯苯基） 乙酸甲酯加入到4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡 啶盐酸盐的乙腈/碳酸氢钠溶液中， 升温使之反应， 反应结束后， 自然冷却、 过滤、 蒸干， 所得 固体再用乙酸乙酯溶解、 盐水洗涤， 所得有机相用浓盐酸萃取， 抽滤干燥， 得到氯吡格雷碱 粗品， 即(R,S)-2-(2- 氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐 粗品， 再经回流、 干燥， 得到精品； 。
14、（5） 消旋体拆分： 将步骤 （4） 所得氯吡格雷碱精品溶于有机溶剂中， 然后加入弱碱调节pH值至碱性， 静置 分层后， 取有机层用干燥剂干燥， 过滤， 减压蒸除有机溶剂后， 得到左旋体， S(+)-2-(2-氯苯 基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐； （6） 制备硫酸氢氯吡格雷： 将步骤 （5） 所得的S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶-5)乙酸 甲酯盐酸盐溶于有机溶剂， 然后加入碳酸氢钠， 加热使之反应， 反应结束后， 冷却至恒定温 度， 以35滴/min的速率滴加浓硫酸， 搅拌使之反应， 过滤， 干燥， 得到。
15、所述硫酸氢氯吡格 雷。 0006 在本发明一个较佳实施例中， 所述步骤 （1） 中， 所述2- （2-氯苯基） 乙酸与氯化亚砜 的摩尔比为1:1.52； 所述反应条件为： 温度4050， 时间13h， 搅拌速率50150r/ min。 0007 在本发明一个较佳实施例中， 所述步骤 （2） 中， 所述回流反应的条件为： 温度60 70， 时间23h。 0008 在本发明一个较佳实施例中， 所述步骤 （3） 中， 所述甲醇和三乙胺的加入方式为： 说明书 2/6 页 5 CN 107383055 A 5 先以1015ml/min的速率滴加过量的甲醇， 滴毕后静置3060min， 再以510ml/m。
16、in的速 率滴加三乙胺； 所述酯化反应的条件为： 温度2030， 时间23h。 0009 在本发明一个较佳实施例中， 所述步骤 （4） 中， 所述2-溴-2- （2-氯苯基） 乙酸甲酯 与4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶盐酸盐的摩尔比为1： 23； 所述反应条件为： 温度80 90， 时间710h； 所述浓盐酸萃取温度为-55， 浓盐酸加入量为待萃取有机相体积的2 4倍。 0010 在本发明一个较佳实施例中， 所述步骤 （5） 中， 所述弱碱为质量浓度为58%的碳 酸氢钠溶液， 所述pH值为89； 所述干燥剂为无水硫酸钠、 无水硫酸镁或五氧化二磷。 0011 在本发明一个较佳实施例中，。
17、 所述步骤 （6） 中， 所述S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5, 6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐与碳酸氢钠的摩尔比为1:11.5； 所述反 应条件为： 温度6070， 时间78h； 所述冷却方式为： 先自然冷却至2025， 然后在冰 盐浴下冷却至-50。 0012 在本发明一个较佳实施例中， 所述步骤 （6） 中， 所述浓硫酸与所述S(+)-2-(2-氯苯 基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐的摩尔比为11.2:1； 加入 浓硫酸后的反应条件为： 温度-50， 搅拌速率3050r/min， 反应时间1520h。 0013 在本。
18、发明一个较佳实施例中， 所述有机溶剂为甲醇、 乙醇、 丙酮、 二氯甲烷、 乙酸乙 酯中的至少一种。 0014 本发明的有益效果是： 本发明一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 通过合理的原料 选择和工艺路线设计， 一方面简化了工艺流程， 使合成操作易于实现， 另一方面降低了反应 的条件， 使反应条件温和， 易于顺利进行， 所得的成品硫酸氢氯吡格雷收率高， 质量好， 利用 工业化生产， 市场前景广阔。 具体实施方式 0015 下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述， 以使本发明的优点和特征能更易于被 本领域技术人员理解， 从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。 0016 本发明实施例包括： 本发。
19、明揭示了一种硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 以邻苯氯乙酸和4,5,6,7四氢噻吩3, 2-c为原料， 经如下步骤进行合成反应： 具体反应步骤如下： （1） 制备酰化反应： 说明书 3/6 页 6 CN 107383055 A 6 将2- （2-氯苯基） 乙酸加入丙酮中， 搅拌使之溶解， 恒温保持2030， ， 然后向其中缓 慢滴加氯化亚砜， 加热升温4050， 以50150r/min的速率搅拌反应13h， 减压蒸除溶 剂， 得到2- （2-氯苯基） 乙酰氯； 其中， 所述2- （2-氯苯基） 乙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.52； （2） 溴化反应： 在5060下， 向步骤 （1） 所得的2- （。
20、2-氯苯基） 乙酰氯中滴加无水Br2， 加热至6070 回流反应23h， 得到2-溴-2- （2-氯苯基） 乙酰氯； （3） 酯化反应： 向步骤 （2） 中所得的2-溴-2- （2-氯苯基） 乙酰氯中加入反应容器中， 先以1015ml/min 的速率滴加过量的甲醇， 滴毕后静置3060min， 再以510ml/min的速率滴加三乙胺， 滴 毕， 在2030下反应23h， 反应结束后蒸干溶剂， 加入过量的二氯甲烷， 再以50100ml 去离子水洗涤2次以上， 取有机相干燥， 得到2-溴-2- （2-氯苯基） 乙酸甲酯； （4） 制备氯吡格雷碱粗品： 将步骤 （3） 所得的2-溴-2- （2-氯苯。
21、基） 乙酸甲酯加入到4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡 啶盐酸盐的乙腈/碳酸氢钠溶液中， 并使2-溴-2- （2-氯苯基） 乙酸甲酯与4,5,6,7-四氢噻吩 3,2-c并吡啶盐酸盐的摩尔比为1： 23； 然后升温至8090下反应710h， 反应结束 后， 自然冷却至室温、 过滤、 蒸干， 所得固体再用乙酸乙酯溶解、 质量为12%的氯化钠溶液洗 涤、 分层， 然后在-55下向有机相中加入占待萃取有机相体积的24倍的浓盐酸， 恒温 至有固体析出， 抽滤干燥， 得到氯吡格雷碱粗品， （5） 氯吡格雷碱提纯： 经步骤 （4） 中所得氯吡格雷碱粗品加入乙酸乙酯中， 加热至回流状态， 保持回流23h。
22、 去除杂质， 自然冷却、 过滤、 干燥， 得到氯吡格雷碱精品， 即(R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6, 7-四氢噻吩3,2-c并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐精品； （6） 消旋体拆分： 将步骤 （5） 所得氯吡格雷碱精品溶于丙酮中， 然后加入质量浓度为58%的碳酸氢钠溶 液调节pH值至89， 静置分层后， 取有机层用干燥剂干燥， 过滤， 减压蒸除有机溶剂后， 得到 左旋体， S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐； 说明书 4/6 页 7 CN 107383055 A 7 其中， 所述干燥剂为无水硫酸钠、 无水硫酸镁或五氧化二。
23、磷； （7） 制备硫酸氢氯吡格雷： 将步骤 （6） 所得的S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶-5)乙酸 甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷， 然后加入摩尔比为11.5的碳酸氢钠固体， 加热至6070使 之反应78h， 反应结束后， 先自然冷却至2025， 然后在冰盐浴下冷却至-50， 恒温- 50， 以35滴/min的速率滴加浓硫酸摩尔比为11.2， 3050r/min的速率搅拌使之反 应1520h， 过滤， 干燥， 得到所述硫酸氢氯吡格雷。 0017 实施例1 向反应容器中加入400500ml丙酮， 再加入180200g 2- （2-氯苯基） 乙酸， 搅拌均匀 。
24、后， 恒温保持2030， 再向其中缓慢滴加120150ml氯化亚砜， 加热升温4050， 以50 150r/min的速率搅拌反应1h， 反应终止后， 减压蒸除溶剂， 得到2- （2-氯苯基） 乙酰氯粗 品。 0018 将上述2- （2-氯苯基） 乙酰氯粗品加入反应容器中， 加热至5060， 搅拌状态下 向其中缓慢滴加6065ml干燥过的无水Br2， 滴毕， 加热至6070回流反应23h， 得到2- 溴-2- （2-氯苯基） 乙酰氯粗品。 0019 向反应容器中加入上述2-溴-2- （2-氯苯基） 乙酰氯， 再以1015ml/min的速率缓 慢滴加500600ml甲醇， 滴毕静置3060min至。
25、反应平缓， 再以510ml/min的速率滴加三 乙胺， 滴毕， 在2030下反应23h， 反应结束后蒸干溶剂， 加入550600ml二氯甲烷， 用 50100ml去离子水洗涤2次以上， 取有机相干燥， 得到2-溴-2- （2-氯苯基） 乙酸甲酯。 0020 向反应容器中加入13001400ml乙腈、 140155g 4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c并 吡啶盐酸盐和150170g碳酸氢钠， 升温至35搅拌1h， 再向其中加入240250g 2-溴-2- （2-氯苯基） 乙酸甲酯， 升温至8090下反应710h， 然后反应结束后， 自然冷却至室温、 过滤、 滤液蒸干， 向所得固体中加入1300m。
26、l乙酸乙酯， 搅拌溶解， 用质量浓度为12%的氯化钠 溶液洗涤、 分层， 将有机相冷却至-55， 向其中加入占有机相体积的24倍的浓盐酸 （约 55006000ml） ， 保持-55至固体完全析出， 抽滤， 滤饼干燥， 得到氯吡格雷碱粗品； 向上 述氯吡格雷碱粗品中加入9001000ml乙酸乙酯， 加热至回流状态， 保持回流23h去除杂 质， 自然冷却至室温、 过滤、 滤饼干燥， 得到氯吡格雷碱精品。 0021 向反应容器中加入9001000ml丙酮和175180g提纯后的氯吡格雷碱， 搅拌1h使 之完全溶解， 然后加入质量浓度为58%的碳酸氢钠溶液调节pH值至89， 静置分层后， 取 有机层。
27、用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除有机溶剂后， 得到S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5, 6,7-四氢噻吩3,2-c并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐。 0022 向反应容器中加入200ml二氯甲烷， 75g S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻 吩3,2-c并吡啶-5)乙酸甲酯盐酸盐和15g碳酸氢钠固体， 加热至6070使之反应7 8h， 反应结束后， 先自然冷却至2025， 然后在冰盐浴下冷却至-50， 恒温-50， 以 35滴/min的速率滴加8.5ml浓硫酸， 以3050r/min的速率搅拌使之反应1520h， 过滤， 说明书 5/6 页 8 CN 107383055 A 8 滤饼干燥， 得到所述硫酸氢氯吡格雷。 0023 上述方法得到的硫酸氢氯吡格雷， 外观为类白色结晶粉末， 经检测， 产品收率85% 以上， 产品纯度为99.6%以上。 0024 以上所述仅为本发明的实施例， 并非因此限制本发明的专利范围， 凡是利用本发 明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换， 或直接或间接运用在其他相关的技术领 域， 均同理包括在本发明的专利保护范围内。 说明书 6/6 页 9 CN 107383055 A 9 。