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1、10申请公布号CN104220431A43申请公布日20141217CN104220431A21申请号201380011235422申请日2013030761/608,47120120308US61/650,19720120522USC07D305/14200601A61K31/337200601A61P35/0020060171申请人伊瓦克斯国际有限责任公司地址瑞士拉珀斯维尔72发明人P弗拉斯皮尔A杰戈洛夫R加布里埃尔A加文达74专利代理机构北京市柳沈律师事务所11105代理人刘国军54发明名称卡巴他赛的固态形式及其制备方法57摘要本发明涉及卡巴他赛的固态形式和制备所述固态形式的方法。本发明。
2、还涉及包含一种或多种所述固态形式的药物组合物和制剂。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014082786PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0296642013030787PCT国际申请的公布数据WO2013/134534EN2013091251INTCL权利要求书4页说明书15页附图54页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书15页附图54页10申请公布号CN104220431ACN104220431A1/4页21结晶卡巴他赛乙酸烷基酯溶剂合物，其选自A结晶卡巴他赛乙酸乙酯溶剂合物，指定为形式VII，其特征在于选自以下的一个或多个数据在7。
3、9、86、100、102和1582012处具有峰，以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图1中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合；B结晶卡巴他赛乙酸异丙酯溶剂合物，指定为形式VIII，其特征在于选自以下的一个或多个数据在79、86、100、102和1662012处具有峰，以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；和基本上如图4中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合；C结晶卡巴他赛乙酸甲酯溶剂合物，指定为形式XVII，其特征在于选自以下的一个或多个数据在80、87、142、151和1592012处具有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图37中描绘的粉末X射线。
4、衍射图；和这些数据的组合；D结晶卡巴他赛乙酸丁酯溶剂合物，指定为形式XVIII，其特征在于选自以下的数据在86、136、140、192和1982012处具有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图40中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合；和E结晶卡巴他赛乙酸异丁酯，指定为形式XXI，其特征在于选自以下的一个或多个数据在86、140、156、163和1962012处具有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图49中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合。2结晶卡巴他赛酮溶剂合物，其选自A结晶卡巴他赛甲基乙基酮“MEK”溶剂合物，指定为形式IX，其特征在于选自以下的一个或多个数据在79、88、102、13。
5、5和1982012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图7中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合；和B结晶卡巴他赛甲基异丁基酮溶剂合物，指定为形式X，其特征在于选自以下的一个或多个数据在77、87、134、142和1562012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图10中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合。3结晶卡巴他赛醇溶剂合物，其选自A结晶卡巴他赛2丁醇溶剂合物，指定为形式XI，其特征在于选自以下的一个或多个数据在79、102、104、126和1652012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；。
6、基本上如图13中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合；B结晶卡巴他赛异丁醇溶剂合物，指定为形式XII，其特征在于选自以下的一个或多个数据在78、102、133、145和1772012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图16中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合；和C结晶卡巴他赛戊醇溶剂合物，指定为形式XIII，其特征在于选自以下的一个或多个数据在78、101、102、134和1442012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本上图19如中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数权利要求书CN104220431A2/4页3据的组合。4权。
7、利要求1的结晶形式VII，其特征在于在79、86、100、102和1582012处具有峰，以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图，和其特征还在于额外的具有选自75、138、141、150和1802012的1、2、3、4或5个PXRD峰。5权利要求1的结晶形式VII，其特征还在于选自以下的一个或多个数据基本上如图2中描绘的DSC热解曲线；在约16204的DSC熔融峰和在约15724的DSC熔融开始；基本上如图3中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。6权利要求1的结晶形式VIII，其特征在于在79、86、100、102和1662012处具有峰，以及在1051212的区域没有峰的粉末。
8、X射线衍射图，和其特征还在于额外的具有选自75、126、140、149和1582012的1、2、3、4或5个PXRD峰。7权利要求1的结晶形式VIII，其特征还在于选自以下的一个或多个数据基本上如图5中描绘的DSC热解曲线DFROM7；在约15914的DSC熔融峰和在约15574的DSC熔融开始；基本上如图6中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。8权利要求2的结晶形式IX，其特征在于在79、88、102、135和1982012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图，和其特征还在于额外的具有选自75、126、129、152和1702012的1、2、3、4或5个PXRD峰。。
9、9权利要求2的结晶形式IX，其特征还在于选自以下的一个或多个数据基本上如图8中描绘的DSC热解曲线；在约16214的DSC熔融峰和在约15464的DSC熔融开始；基本上如图9中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。10权利要求2的结晶形式X，其特征在于在77、87、134、142和1562012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图，和其特征还在于额外的具有选自74、102、126、128和1892012的1、2、3、4或5个PXRD峰。11权利要求2的结晶形式X，其特征还在于选自以下的一个或多个数据基本上如图11中描绘的DSC热解曲线；在约15844和16214具有顶点。
10、的DSC双峰和在约15424的DSC熔融开始；基本上如图12中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。12权利要求3的结晶形式XI，其特征在于在79、102、104、126和1652012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图，和其特征还在于额外的具有选自74、90、122、133和1452012的1、2、3、4或5个PXRD峰。13权利要求3的结晶形式XI，其特征还在于选自以下的一个或多个数据基本上如图14中描绘的DSC热解曲线；在约17014和17964具有顶点的DSC双峰和在约16044的DSC熔融开始；基本上如图15中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。14权利。
11、要求3的结晶形式XII，其特征在于在78、102、133、145和1772012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图，和其特征还在于额外的具有选自74、90、122、126和1942012的1、2、权利要求书CN104220431A3/4页43、4或5个PXRD峰。15权利要求3的结晶形式XII，其特征还在于选自以下的一个或多个数据基本上如图17中描绘的DSC热解曲线；在约16954和18274具有顶点的DSC双峰和在约15984的DSC熔融开始；基本上如图18中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。16权利要求3的结晶形式XIII，其特征在于在78、101、102、1。
12、34和1442012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图，和其特征还在于额外的具有选自74、87、126、156和1972012的1、2、3、4或5个PXRD峰。17权利要求3的结晶形式XIII，其特征还在于选自以下一个或多个的额外数据基本上如图20中描绘的DSC热解曲线；在约15484和16474具有顶点的DSC双峰和在约14734的DSC熔融开始；基本上如图21中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。18权利要求1的结晶形式XVII，其特征在于在80、87、142、151和1592012处具有峰的粉末X射线衍射图，和其特征还在于额外的具有选自75、101、126、1。
13、29和2012012的1、2、3、4或5个PXRD峰。19权利要求1的结晶形式XVII，其特征还在于选自以下的一个或多个数据基本上如图38中描绘的DSC热解曲线；在约15494和16314的DSC熔融双峰；在约14324的DSC熔融开始；基本上如图39中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。20权利要求1的结晶形式XVIII，其特征在于在86、136、140、192和1982012处具有峰的粉末X射线衍射图，和其特征还在于额外的具有选自75、78、102、149和1572012的1、2、3、4或5个PXRD峰。21权利要求1的结晶形式XVIII，其特征还在于选自以下的一个或多个数据基本上如图。
14、41中描绘的DSC热解曲线；在约13664的DSC熔融峰；在约13014的DSC熔融开始；基本上如图42中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。22权利要求1的结晶形式XXI，其特征在于在86、140、156、163和1962012处具有峰的粉末X射线衍射图，和其特征还在于额外的具有选自74、78、102、126和1342012的1、2、3、4或5个PXRD峰。23权利要求1的结晶形式XXI，其特征还在于选自以下的一个或多个数据基本上如图50中描绘的DSC热解曲线；在约14284的DSC熔融峰；在约13694的DSC熔融开始；基本上如图51中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。24指定为。
15、形式XVI的结晶卡巴他赛，其特征在于选自以下的一个或多个数据在40、44、93、116和1472012处具有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图28中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合。25权利要求24的结晶形式XVI，其特征在于在40、44、93、116和1472012处具有峰的粉末X射线衍射图，和其特征还在于额外的具有选自75、77、126、128和1372012的1、2、3、4或5个PXRD峰。26权利要求24的结晶形式XVI，其特征还在于选自以下的一个或多个数据基本上如图29中描绘的DSC热解曲线；在约18974的DSC熔融峰和在约18304的DSC熔融开始；基本上如图30中描绘的T。
16、GA热解曲线；和这些数据的组合。权利要求书CN104220431A4/4页527权利要求24的结晶形式XVI，其中所述形式为无水形式。28权利要求127中任一项的结晶卡巴他赛在制备卡巴他赛及其固态形式中的用途。29制备卡巴他赛或其固态形式的方法，其包括制备权利要求127中任一项的卡巴他赛的任一结晶形式，并将所述形式转化为卡巴他赛或其固态形式。30权利要求127中任一项的结晶卡巴他赛在制备药物组合物中的用途。31药物组合物，其包含一种或多种权利要求127中任一项的结晶卡巴他赛。32药物制剂，其包含一种或多种权利要求127中任一项的结晶卡巴他赛形式和至少一种药学上可接受的赋形剂。33制备药物制剂的。
17、方法，其包括将一种或多种权利要求127中任一项的结晶卡巴他赛形式和至少一种药学上可接受的赋形剂混合。34权利要求127中任一项的结晶卡巴他赛形式，用于治疗前列腺癌。35治疗患有前列腺癌的人的方法，其包括给予治疗有效量的权利要求127中任一项的结晶卡巴他赛形式或权利要求31的药物组合物。权利要求书CN104220431A1/15页6卡巴他赛的固态形式及其制备方法0001相关申请的交叉参考0002本申请要求2012年3月8日提交的美国临时专利申请61/608,471；和2012年5月22日提交的61/650,197的优先权，将所有这些申请的全部内容通过引用的方式并入到本申请。技术领域0003本发明。
18、涉及卡巴他赛CABAZITAXEL的固态形式、制备所述固态形式的方法以及包含一种或多种所述固态形式的药物组合物和制剂。背景技术0004卡巴他赛，即R,S羟基1,1二甲基乙氧基羰基氨基苯丙酸2AR,4S,4AS,6R,9S,11S,12S,12AR,12BS12B乙酰基氧基12苯甲酰基氧基2A,3,4,4A,5,6,9,10,11,12,12A,12B十二氢11羟基4,6二甲氧基4A,8,13,13四甲基5氧代7,11亚甲基1H环癸间五烯并3,4苯并1,2B氧杂环丁烯9基酯，具有下列化学结构00050006卡巴他赛是半合成紫杉烷类TAXOID衍生物。以商品名销售，用于治疗激素抵抗性前列腺癌。00。
19、07卡巴他赛及其制备方法公开于US5,847,170。卡巴他赛丙酮溶剂合物公开于US7,241,907。此外，卡巴他赛的几种固态形式公开于WO2009/115655和WO2012/142117。0008多晶型现象出现不同的晶型是一些分子和分子络合物的特性。单个分子，像卡巴他赛，可产生具有例如以下不同的晶体结构和物理性质的多种多晶型物熔点、热行为例如通过热重量分析法“TGA”，或差示扫描量热法“DSC”测量、粉末X射线衍射PXRD图、红外吸收指纹和固态NMR光谱。可使用这些技术的一种或多种来表征特定多晶型物和区分化合物的不同多晶型形式。0009活性药物成分的不同固态形式包括溶剂合物形式可具有不同。
20、的性质。不同固态形式和溶剂合物的性质的这种变化可为改善制剂提供基础，例如，通过促进更好的加工说明书CN104220431A2/15页7或处理特性、朝有利方向改变溶出分布或改善稳定性多晶型物以及化学稳定性和存放期。不同固态形式的性质的这些变化还可提供最终剂型的改善，例如，如果他们用于改善生物利用度。活性药物成分的不同固态形式和溶剂合物还可产生多种多晶型物或结晶形式，其可以继而提供评估固体活性药物成分的性质和特性的变化的额外机会。0010发现药物产品的新的多晶型形式和溶剂合物可提供具有所需加工性质例如容易处理、容易加工、储存和加工时的化学和多晶型稳定性以及容易纯化的材料，或可用作促进转化成所述药物。
21、产品的其他固态形式包括其他溶剂合物的有利中间体晶型。药学上有用的化合物的新的多晶型形式和溶剂合物还可提供改善药物产品的性能特性的机会。例如，通过提供具有不同性质例如更好的加工或处理特性、改善的溶出分布或改善的存放期的产品，来扩大制剂科学家可得到的用于制剂优化的原料库。最后，可制备新的多晶型形式，其相比于其他形式具有改善的可靠性和可重复性，例如在结晶度或多晶型纯度方面。发明内容0011本发明提供卡巴他赛的固态形式、制备这些固态形式的方法、包含卡巴他赛的一种或多种固态形式的药物组合物和制剂及其制备方法。0012本发明还提供卡巴他赛的所述固态形式用于制备药物组合物和制剂的用途。本发明因此还提供包含一。
22、种或多种本发明卡巴他赛固态形式的药物组合物。该药物组合物可额外包含至少一种药学上可接受的赋形剂，从而形成可例如给予至有此治疗需要的患者的药物制剂。0013本发明包括用于制备上述药物组合物的方法。所述方法包括将卡巴他赛的固态形式与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。0014本申请定义的固态形式以及卡巴他赛的药物组合物可用作药物，尤其是用于治疗前列腺癌，尤其是激素抵抗性前列腺癌。本发明还提供治疗激素抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的本发明卡巴他赛固态形式或治疗有效量的至少一种包含一种或多种本发明卡巴他赛固态形式的本发明药物组合物。0015本发明还提供本发明卡巴他赛固态。
23、形式或至少一种上述药物组合物在制备用于治疗前列腺癌，尤其是激素抵抗性前列腺癌的药物中的用途。附图说明0016图1显示结晶卡巴他赛形式VII的PXRD图。0017图2显示结晶卡巴他赛形式VII的DSC热解曲线。0018图3显示结晶卡巴他赛形式VII的TGA热解曲线。0019图4显示结晶卡巴他赛形式VIII的PXRD图。0020图5显示结晶卡巴他赛形式VIII的DSC热解曲线。0021图6显示结晶卡巴他赛形式VIII的TGA热解曲线。0022图7显示结晶卡巴他赛形式IX的PXRD图。0023图8显示结晶卡巴他赛形式IX的DSC热解曲线。0024图9显示结晶卡巴他赛形式IX的TGA热解曲线。说明书C。
24、N104220431A3/15页80025图10显示结晶卡巴他赛形式X的PXRD图。0026图11显示结晶卡巴他赛形式X的DSC热解曲线。0027图12显示结晶卡巴他赛形式X的TGA热解曲线。0028图13显示结晶卡巴他赛形式XI的PXRD图。0029图14显示结晶卡巴他赛形式XI的DSC热解曲线。0030图15显示结晶卡巴他赛形式XI的TGA热解曲线。0031图16显示结晶卡巴他赛形式XII的PXRD图。0032图17显示结晶卡巴他赛形式XII的DSC热解曲线。0033图18显示结晶卡巴他赛形式XII的TGA热解曲线。0034图19显示结晶卡巴他赛形式XIII的PXRD图。0035图20显示。
25、结晶卡巴他赛形式XIII的DSC热解曲线。0036图21显示结晶卡巴他赛形式XIII的TGA热解曲线。0037图22显示结晶卡巴他赛形式XIV的PXRD图。0038图23显示结晶卡巴他赛形式XIV的DSC热解曲线。0039图24显示结晶卡巴他赛形式XIV的TGA热解曲线。0040图25显示结晶卡巴他赛形式XV的PXRD图。0041图26显示结晶卡巴他赛形式XV的DSC热解曲线。0042图27显示结晶卡巴他赛形式XV的TGA热解曲线。0043图28显示结晶卡巴他赛形式XVI的PXRD图。0044图29显示结晶卡巴他赛形式XVI的DSC热解曲线。0045图30显示结晶卡巴他赛形式XVI的TGA热解。
26、曲线。0046图31显示结晶卡巴他赛形式III的粉末X射线衍射图。标记为“SI”的峰对应于硅内标。0047图32显示结晶卡巴他赛形式III的DSC热解曲线。0048图33显示结晶卡巴他赛形式III的TGA热解曲线。0049图34显示结晶卡巴他赛形式III的全宽固态13CNMR波谱。0050图35显示结晶卡巴他赛形式III在200100PPM范围内的扩展固态13CNMR波谱。0051图36显示结晶卡巴他赛形式III在1000PPM范围内的扩展固态13CNMR波谱。0052图37显示结晶卡巴他赛形式XVII的PXRD图。0053图38显示结晶卡巴他赛形式XVII的DSC热解曲线。0054图39显示。
27、结晶卡巴他赛形式XVII的TGA热解曲线。0055图40显示结晶卡巴他赛形式XVIII的PXRD图。0056图41显示结晶卡巴他赛形式XVIII的DSC热解曲线。0057图42显示结晶卡巴他赛形式XVIII的TGA热解曲线。0058图43显示结晶卡巴他赛形式XIX的PXRD图。0059图44显示结晶卡巴他赛形式XIX的DSC热解曲线。0060图45显示结晶卡巴他赛形式XIX的TGA热解曲线。0061图46显示结晶卡巴他赛形式XX的PXRD图。0062图47显示结晶卡巴他赛形式XX的DSC热解曲线。说明书CN104220431A4/15页90063图48显示结晶卡巴他赛形式XX的TGA热解曲线。。
28、0064图49显示结晶卡巴他赛形式XXI的PXRD图。0065图50显示结晶卡巴他赛形式XXI的DSC热解曲线。0066图51显示结晶卡巴他赛形式XXI的TGA热解曲线。0067图52显示结晶卡巴他赛形式XXII的PXRD图。0068图53显示结晶卡巴他赛形式XXII的DSC热解曲线。0069图54显示结晶卡巴他赛形式XXII的TGA热解曲线。具体实施方式0070本发明提供卡巴他赛的固态形式、制备所述固态形式的方法以及包含一种或多种所述固态形式的药物组合物。0071取决于与其比较的何种其他固态形式，本发明的固态形式可具有选自以下至少一种的有利性质化学或多晶型纯度、结晶度增加、流动性、溶解度、溶。
29、出速率、生物利用度、形态或晶癖、比表面积和比重密度PYCNOMETRICDENSITY、堆积/振实密度、稳定性例如化学稳定性以及多晶型转化的热和机械稳定性、脱水稳定性和/或储存稳定性、较低程度的吸湿性、低含量的残余溶剂以及有利的加工和处理特性例如可压缩性，和堆积密度。0072卡巴他赛的固态形式包括卡巴他赛的晶型或结晶形式。如本申请所用的，固态形式、晶型、结晶形式、多晶型物和多晶型形式可互换使用。0073晶型在本申请中可以指特征在于“基本上如图中描绘”的图解数据。这种数据包括，例如，粉末X射线衍射图和固态NMR光谱。图解数据有可能提供额外技术信息以进一步限定各自的固态形式，所述固态形式未必能够或。
30、不能容易地通过参照峰位置和/或相对强度的数值进行描述。在任何情况下，技术人员将理解，这种图示的数据可由于技术人员公知的因素，如仪器响应的变化和样品浓度和纯度的变化而发生例如峰相对强度和峰位置的微小变化。但是，技术人员能够容易地将本申请图中的图解数据与未知晶型生成的图解数据进行比较并确认这两组图解数据是表征相同晶型还是两种不同晶型。0074如本申请所用的，表述“化学位移差异”是指在相同NMR波谱中参比信号和另一信号之间的化学位移的差异。这些化学位移差异用于提供对物质例如本发明的卡巴他赛晶型的附加分析度量，这可抵销在其中观察到固态NMR“指纹”位移的NMR波谱学中可能出现的现象。例如由于设备、温度。
31、或NMR分析中所使用的校准方法变化的结果，在NMR峰中可出现这样的位移。在某些位置具有化学位移共振的固态NMR“指纹”中的这种位移使得即使信号的各个化学位移已移动，但波谱中的所有峰都移动相同的量，使得每个信号和另一个信号的化学位移间的差异得到保持。因此，这种位移可用作待分析物质的可靠表征。0075在本专利申请中，通过从100180PPM范围的固态13CNMR波谱中的一个实测信号的化学位移值减去0180PPM范围的相同13CNMR波谱中显示最小化学位移的信号参比信号的化学位移值，来计算化学位移差异。0076晶型或多晶型物在本申请中可以指基本上不含任何其他结晶或多晶型形式。在这种情况下，如本申请的。
32、上下文中所用的，表述“基本上不含任何其他形式”应理解为是指例如通过PXRD测量，结晶形式含有20或更少、10或更少、5或更少、2或更少或1或更少的标题化合物的任何其他形式。因此，本申请描述为基本上不含任何其他多晶说明书CN104220431A5/15页10型形式的卡巴他赛的多晶型物应理解为含有大于80W/W、大于90W/W、大于95W/W、大于98W/W或大于99W/W的卡巴他赛的标题多晶型形式。因此，在本发明的一些实施方案中，卡巴他赛的所述多晶型物可含有120W/W、520W/W或510W/W的卡巴他赛的一种或多种其他晶型。0077如本申请所用的，表述“室温”是指约20约30的温度。通常，室。
33、温的范围为约20约25。0078如本申请所用的，术语“过夜”是指约15约20小时，典型地约16约20小时的时间段。0079如本申请所用的，表述“湿结晶形式”是指采用除去残余溶剂的任何常规技术都无法干燥的多晶型物。这类常规技术包括但不限于蒸发、真空干燥、烘箱干燥、氮气流下干燥等。0080如本申请所用的，表述“干结晶形式”是指采用除去残余溶剂的任何常规技术干燥的多晶型物。这类常规技术包括但不限于蒸发、真空干燥、烘箱干燥、氮气流下干燥等。0081如本申请所用的，且除非另有说明，与结晶卡巴他赛有关的术语“无水的”是指通过TGA测量，含有不超过1W/W的水或有机溶剂的结晶卡巴他赛。本发明的卡巴他赛的固态。
34、的无水形式是指在结晶内不含有限定的化学计量的量的结晶水或其他溶剂的形式。0082如本申请所用的，且除非另有说明，术语“溶剂合物”是指溶剂掺入到晶体结构中的晶型。当溶剂是水时，溶剂合物通常被称为“水合物”。溶剂合物中的溶剂可以化学计量的或非化学计量的量存在。0083如本申请所用的，且除非另有说明，术语“粉末”或“粉状的”是指呈粒子或颗粒形式的固体化合物，其中所述粒子或颗粒可以倾倒。优选地，粉末是固体的松散且干的粒子。0084如本申请所用的，且除非另有说明，与卡巴他赛的结晶形式有关的术语“多晶型稳定性”意指通过PXRD测量，在特定条件下有少于20、10、5、1、05或01的结晶卡巴他赛转化成卡巴他。
35、赛的任何其他固态形式。在一些实施方案中，转化率为0520、0510或055或051或011或0105。0085如本申请所用的，术语结晶卡巴他赛异丙醇溶剂合物形式III是指特征在于选自以下数据的结晶卡巴他赛异丙醇溶剂合物在74、90、103、133和1362012处具有峰，以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图31中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合。形式III的特征还可在于在74、90、103、133和1362012处具有峰，以及在1051212的区域没有峰，以及还具有额外的选自79、129、152、153和1952012的1、2、3、4或5个峰的X射线粉末衍射图。
36、。结晶卡巴他赛异丙醇溶剂合物描述于WO2012142117中，通过引用将其全部内容并入到本申请。0086本发明包括卡巴他赛的乙酸烷基酯溶剂合物。本发明进一步包括卡巴他赛的乙酸乙酯溶剂合物。特别地，本发明包括结晶卡巴他赛乙酸乙酯溶剂合物，指定为形式VII。0087形式VII的特征可在于选自以下的一种或多种数据在79、86、100、102和1582012处具有峰，以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图1中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合。说明书CN104220431A106/15页110088形式VII，其特征在于在79、86、100、102和1582012处具有峰。
37、，以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图，其特征还可在于额外的选自75、138、141、150和1802012的1、2、3、4或5个PXRD峰。0089形式VII的特征还可在于选自以下的一种或多种数据基本上如图2中描绘的DSC热解曲线；在约16204的DSC熔融峰和在约15724的DSC熔融开始；基本上如图3中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。对于卡巴他赛的单溶剂合物而言，乙酸乙酯的理论含量为约95W/W。例如，通过TGA测量，乙酸乙酯的含量可以为约812W/W。0090形式VII的特征可在于上述数据的任意组合。0091如上所述，卡巴他赛形式VII具有有利性质。特别是，本发明。
38、的结晶卡巴他赛形式VII为低吸湿性形式，并且相比于两天后已经转化为无水形式B如WO2009/115655中公开的的丙酮溶剂合物如WO2005/028462中公开的，其在各种相对湿度RH条件下例如正常大气湿度、60、80和100RH和在约室温的温度，不会转化为卡巴他赛的任何其他形式。0092在另一实施方案中，本发明包括卡巴他赛的乙酸异丙酯溶剂合物。特别地，本发明包括结晶卡巴他赛乙酸异丙酯溶剂合物，指定为形式VIII。0093形式VIII的特征可在于选自以下的一种或多种数据在79、86、100、102和1662012处具有峰，以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；和基本上如图4中描绘。
39、的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合。0094形式VIII，其特征在于在79、86、100、102和1662012处具有峰，以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图，其特征还可在于额外的选自75、126、140、149和1582012的1、2、3、4或5个PXRD峰。0095形式VIII的特征还可在于选自以下的一种或多种数据基本上如图5中描绘的DSC热解曲线DFROM7；在约15914的DSC熔融峰和在约15574的DSC熔融开始；基本上如图6中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。对于卡巴他赛的单溶剂合物而言，乙酸异丙酯的理论含量为约109W/W。例如，通过TGA测量，乙酸异丙酯。
40、的含量可以为约952W/W。0096形式VIII的特征可在于上述数据的任意组合。0097本发明包括卡巴他赛的酮溶剂合物。在一个实施方案中，本发明包括甲基乙基酮“MEK”溶剂合物。特别地，本发明包括结晶卡巴他赛甲基乙基酮溶剂合物，指定为形式IX。0098形式IX的特征可在于选自以下的一种或多种数据在79、88、102、135和1982012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图7中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合。0099形式IX，其特征在于在79、88、102、135和1982012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图，其特征还可在。
41、于选自以下的数据额外的选自75、126、129、152和1702012的1、2、3、4或5个PXRD峰。0100形式IX的特征还可在于选自以下的一种或多种数据基本上如图8中描绘的DSC说明书CN104220431A117/15页12热解曲线；在约16214的DSC熔融峰和在约15464的DSC熔融开始；基本上如图9中描绘TGA热解曲线；和这些数据的组合。对于卡巴他赛的单溶剂合物而言，甲基乙基酮的理论含量为约79W/W。例如，通过TGA测量，甲基乙基酮的含量可以为约642W/W。0101形式IX的特征可在于上述数据的任意组合。0102本发明进一步包括卡巴他赛的甲基异丁基酮“MIBK”溶剂合物。特。
42、别是，本发明包括结晶卡巴他赛甲基异丁基酮溶剂合物，指定为形式X。0103形式X的特征可在于选自以下的一种或多种数据在77、87、134、142和1562012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图10中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合。0104形式X，其特征在于在77、87、134、142和1562012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图，其特征还可在于额外的选自74、102、126、128和1892012的1、2、3、4或5个PXRD峰。0105形式X的特征还可在于选自以下的一种或多种数据基本上如图11中描绘的DSC热解曲线；在。
43、约15844和16214具有顶点的DSC双峰和在约15424的DSC熔融开始；基本上如图12中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。对于卡巴他赛的单溶剂合物而言，甲基异丁基酮的理论含量为约107W/W。例如，通过TGA测量，甲基异丁基酮的含量可以为约762W/W。0106形式X的特征可在于上述数据的任意组合。0107如上所述，卡巴他赛形式X具有有利性质。特别是，本发明的结晶卡巴他赛形式X为低吸湿性形式，并且相比于两天后已经转化为无水形式B的丙酮溶剂合物，其在各种相对湿度RH条件下例如正常大气湿度、60、80和100RH和在约室温的温度，不会转化为卡巴他赛的任何其他形式。0108本发明包括卡巴。
44、他赛的醇溶剂合物。在一个实施方案中，本发明包括卡巴他赛的2丁醇溶剂合物。特别地，本发明包括结晶卡巴他赛2丁醇溶剂合物，指定为形式XI。0109形式XI的特征可在于选自以下的一种或多种数据在79、102、104、126和1652012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图13中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合。0110形式XI，其特征在于在79、102、104、126和1652012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图，其特征还可在于额外的选自74、90、122、133和1452012的1、2、3、4或5个PXRD峰。0111形式XI。
45、的特征还可在于选自以下的一种或多种数据基本上如图14中描绘的DSC热解曲线；在约17014和17964具有顶点的DSC双峰和在约16044的DSC熔融开始；基本上如图15中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。对于卡巴他赛的单溶剂合物而言，2丁醇的理论含量为约81W/W。例如，通过TGA测量，甲基异丁基酮的含量可以为约922W/W。0112形式XI的特征可在于上述数据的任意组合。0113在又一个实施方案中，本发明包括卡巴他赛的异丁醇溶剂合物。特别是，本发明包括结晶卡巴他赛异丁醇溶剂合物，指定为形式XII。形式XII的特征可在于选自以下说明书CN104220431A128/15页13的一种或多。
46、种数据在78、102、133、145和1772012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图16中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合。0114形式XII，其特征在于在78、102、133、145和1772012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图，其特征还可在于额外的选自74、90、122、126和1942012的1、2、3、4或5个PXRD峰。0115形式XII的特征还可在于选自以下的一种或多种数据基本上如图17中描绘的DSC热解曲线；在约16954和18274具有顶点的DSC双峰和在约15984的DSC熔融开始；基本上如图18中描绘。
47、的TGA热解曲线；和这些数据的组合。对于卡巴他赛的单溶剂合物而言，异丁醇的理论含量为约81W/W。例如，通过TGA测量，异丁醇的含量可以为约782W/W。0116形式XII的特征可在于上述数据的任意组合。0117本发明包括卡巴他赛的戊醇溶剂合物。特别地，本发明包括结晶卡巴他赛戊醇溶剂合物，指定为形式XIII。形式XIII的特征可在于选自以下的一种或多种数据在78、101、102、134和1442012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本上如图19中描绘的粉末X射线衍射图；和这些数据的组合。0118形式XIII，其特征在于在78、101、102、134和1442012。
48、处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图，其特征还可在于额外的选自74、87、126、156和1972012的1、2、3、4或5个PXRD峰。0119形式XIII的特征还可在于选自以下的一种或多种额外数据基本上如图20中描绘的DSC热解曲线；在约15484和16474具有顶点的DSC双峰和在约14734的DSC熔融开始；基本上如图21中描绘的TGA热解曲线；和这些数据的组合。对于卡巴他赛的单溶剂合物而言，戊醇的理论含量为约95W/W。0120形式XIII的特征可在于上述数据的任意组合。0121本发明还包括卡巴他赛的二氧戊环溶剂合物。特别地，本发明包括结晶卡巴他赛二氧戊环溶剂合物，指定为形式XIV。形式XIV的特征可在于选自以下的一种或多种数据在78、102、126、134和1702012处具有峰以及在1051212的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本上。