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1、(10)授权公告号 CN 102603592 B (45)授权公告日 2014.08.20 CN 102603592 B (21)申请号 201210037655.7 (22)申请日 2012.02.20 C07D 207/14(2006.01) C07B 57/00(2006.01) (73)专利权人 上海应用技术学院 地址 200235 上海市徐汇区漕宝路 120 号 (72)发明人 潘仙华 刘烽 陶晓虎 于万盛 (74)专利代理机构 上海申汇专利代理有限公司 31001 代理人 吴宝根 JP 2995704 B2,1999.12.27, 说明书第 9-11 栏的实施例 , 第 10-16。
2、 栏实施例 1-4. WO 2010/079605 A1,2010.07.15, 说明书第 9-13 页实施例 1-12. CN 101910124 A,2010.12.08, 全文 . (54) 发明名称 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄 基 -3- 氨基吡咯烷的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡 咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的制备方法， 即以外消旋的 1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷为原料， 以 有机溶剂和水为溶剂， 以酒石酸水合物或其衍生 物的水合物为拆分试剂， 将外消旋 1- 苄基 -3- 氨 基吡咯。
3、烷与拆分试剂按摩尔比 1:0.5-1.2 的比 例溶于有机溶剂中， 在 50-100下搅拌 0.5-2.0 小时， 再逐渐冷却至室温， 滤出结晶盐， 结晶盐和 母液分别在水、 醇等溶剂中用碱中和， 即分别得 到 (R)- 旋 1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄 基 -3- 氨基吡咯烷。本发明所用拆分试剂的合成 原料易得、 工艺简单 ； 拆分后拆分试剂可以回收 再利用。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 姜雪 权利要求书 2 页 说明书 6 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书6页 附图2页 (10)授权。
4、公告号 CN 102603592 B CN 102603592 B 1/2 页 2 1.(R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的制备方法， 其特征在 于 ： 以外消旋的 1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷为原料， 以有机溶剂 A 为溶剂， 以酒石酸衍生物的 水合物为拆分试剂， 将外消旋1-苄基-3-氨基吡咯烷与拆分剂酒石酸衍生物的水合物按摩 尔比 1:0.5-1.2 的比例溶于有机溶剂 A 中， 在 50-100下， 控制搅拌转速为 350-800r/min， 搅拌 0.5-2.0h， 再逐渐冷却至室温， 过滤得到滤饼和滤液 ； 所述的酒石酸衍生物的水合物。
5、为二苯甲酰酒石酸水合物或二对甲基苯甲酰基酒石酸 水合物 ； 所述的二苯甲酰酒石酸水合物的结构式如下 ： ， 其中， R1或 R2为 H 、 CH3O、 Cl 或 NO2， n 为 0 3 ； 所述的二对甲基苯甲酰基酒石酸水合物的结构式如下 ： ， 其中 n 为 0 3 ； 其中以 D- 酒石酸衍生物水合物为拆分试剂， 所得的滤饼用乙醚、 丙酮、 乙酸乙酯、 异丙 醇、 乙醇、 甲醇或水洗涤干燥后即得到(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷 ； 所得滤液在溶剂B中用 碱进行中和反应后， 加入二氯甲烷， 静置分液， 有机相干燥即得到(S)-1-苄基-3-氨基吡咯 烷 ； 以 L- 酒石酸衍生物水合物为拆。
6、分试剂， 所得的滤饼用乙醚、 丙酮、 乙酸乙酯、 异丙醇、 乙醇、 甲醇或水洗涤干燥后即得到 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 ； 所得滤液在溶剂 B 中用碱 进行中和反应后， 加入二氯甲烷， 静置分液， 有机相干燥即得到 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯 烷 ； 权 利 要 求 书 CN 102603592 B 2 2/2 页 3 所述的有机溶剂 A 为甲醇、 乙醇、 丙醇、 正丙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 乙腈或丙 酮 ； 所述的有机溶剂 A 的用量按体积比， 即 (R、 S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 ： 有机溶剂 A 为 5-20 ； 所述的溶剂 B 为水、。
7、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 乙腈、 四氢 呋喃、 石油醚或丙酮 ； 上述的中和反应所述的碱为氨气、 氨水、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 异丙胺、 环 丙胺、 异 丁胺、 二异丁胺、 正丁胺、 叔丁胺、 己胺、 己二胺、 环己胺、 二苯胺、 2- 萘胺、 哌嗪、 碳酸铵、 碳酸 钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾或氢氧化锂。 2. 如权利要求 1 所述的 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 的制备方法， 其特征在于 ： 所述的 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的结构式如下所示 ： 所述的 (S)-1-。
8、 苄基 -3- 氨基吡咯烷的结构式如下所示 ： 。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基 吡咯烷的制备方法， 其特征在于所述的有机溶剂 A 的用量按体积比， 优选即 (R、 S)-1- 苄 基 -3- 氨基吡咯烷 ： 有机溶剂 A 为 6-16。 4. 如权利要求 3 所述的 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的 制备方法， 其特征在于外消旋1-苄基-3-氨基吡咯烷与拆分试剂酒石酸衍生物的水合物溶 于有机溶剂 A 中后， 优选控制温度 75-90， 搅拌转速为 400r/m。
9、in。 5. 如权利要求 4 所述的 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的 制备方法， 其特征在于所述的中和反应过程温度为 50-100， 反应时间为 0.5-2.0 小时。 权 利 要 求 书 CN 102603592 B 3 1/6 页 4 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯 烷的制备方法 技术领域 0001 本发明是一种手性有机化合物的制备技术， 尤其是(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的制备方法。 技术背景 0002 (R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)。
10、-1-苄基-3-氨基吡咯烷是重要的手性中间体， 在医药和农药合成中应用广泛。 如(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷可用于合成抗糖尿病新药2 型DDP-4抑制剂Dutogliptin等 ； 也可用于合成抗寄生虫四水-咔啉衍生物等。 (S)-1-苄 基 -3- 氨基吡咯烷可用于合成治疗呼吸系统毒蕈碱受体拮抗剂 ； 也可用于合成抗菌药物新 型利福霉素等。 0003 关于 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷或 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的制备， 文献报 道的方法主要有微生物不对称转换法和化学拆分法。 0004 2008 年 Matthias H., Karen R. 等报道 （Advan。
11、ced Synthesis and Catalysis. 2008, 350 (6), 807-812） ， 将外消旋 1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷制备成 N-Cbz-1- 苄基 -3- 氨 基吡咯烷和 N-Boc-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷， 再利用 - 转氨酶催化转化分别得到光学纯度 为 99%， 收率 50% 和光学纯度 96%， 收率 55% 的 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷。该方法不仅需 要使用生物组织的酶， 而且要求所选的酶具有较高的专一性、 稳定性和生物活性 ； 合成过程 中还需要进行 N-Cbz 或 N-Boc 保护和脱除等多步反应。由此可见， 该方法反应步骤较。
12、多， 综 合收率不高， 在 (R)- 1- 苄基 3- 氨基吡咯烷的生产中也没有太大的商业价值。 0005 化学拆分法是利用具有手性的化学试剂与外消旋的 1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷直接 作用， 利用所生成的非对映异构体在所选择的溶剂中的溶解度差异进行分离的方法。日本 专利 （专利号09-216866） 中提到利用光学活性的樟脑磺酸与外消旋的1-苄基-3-氨基吡咯 烷生成的非对映异构体进行分离， 但产品的光学纯度和收率也没有报道。 Fumihiko K.等人 于 2004 年发明的专利中 （专利号 US 2004249169） 提出通过卤化氢与 1- 苄基 -3- 氨基吡咯 烷形成盐酸盐， 。
13、然后利用在不同的溶剂中的溶解度差异进行分离， 该方法得到的 (R)-1- 苄 基 -3- 氨基吡咯烷要么光学纯度大于 98%， 收率低于 30% ； 要么光学纯度低于 95%， 收率可达 到 40%。难以同时保证得到理想的收率和光学纯度。 发明内容 0006 本发明的目的是为了解决上述的难以同时保证得到理想的收率和光学纯度的问 题而提供一种利用化学拆分技术制备 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷或 (S)-1- 苄基 -3- 氨基 吡咯烷的新方法， 使用该方法拆分 (R、 S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷所得产品收率高， 光学纯 度高。 0007 本发明的技术方案 0008 (R)-1。
14、-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法， 其制备过 说 明 书 CN 102603592 B 4 2/6 页 5 程的工艺路线示意图如图 1 所示， 0009 即以外消旋的 1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷为原料， 以有机溶剂 A 为溶剂， 以酒石酸水 合物或其衍生物的水合物为拆分试剂， 将外消旋1-苄基-3-氨基吡咯烷与拆分剂酒石酸或 其衍生物按摩尔比 1:0.5-1.2 的比例溶于有机溶剂 A 中， 在 50-100下， 优选 75-90， 控 制搅拌转速为 350-800r/min， 优选 400r/min， 搅拌 0.5-2.0h， 再逐渐冷却至室温， 过滤得。
15、到 滤饼和滤液 ； 0010 所述的酒石酸水合物为 D- 酒石酸或 L- 酒石酸水合物 ； 0011 其中以 D- 酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂， 所得的滤饼用乙醚、 丙 酮、 乙酸乙酯、 异丙醇、 乙醇、 甲醇或水洗涤干燥后即得到 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 ； 0012 以D-酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂， 所得滤液在溶剂B中用碱进 行中和反应后， 加入二氯甲烷， 静置分液， 有机相干燥即得到 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 ； 0013 以 L- 酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂， 所得的滤饼用乙醚、 丙酮、 乙酸乙酯、 异丙醇、 乙醇。
16、、 甲醇或水洗涤干燥后即得到 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 ； 0014 以L-酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂， 所得滤液在溶剂B中用碱进 行中和反应后， 加入二氯甲烷， 静置分液， 有机相干燥即得到 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 ； 0015 所述的有机溶剂 A 为甲醇、 乙醇、 丙醇、 正丙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 乙腈 或丙酮 ； 0016 所述的有机溶剂 A 的用量按体积比， 即 (R、 S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 ： 有机溶剂 A 为 5-20， 优选为 6-16 ； 0017 所述的溶剂 B 为水、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙。
17、醇、 正丁醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 乙腈、 四氢呋喃、 石油醚或丙酮 ； 0018 上述的中和反应所述的碱为氨气、 氨水、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 异丙胺、 环 丙 胺、 异丁胺、 二异丁胺、 正丁胺、 叔丁胺、 己胺、 己二胺、 环己胺、 二苯胺、 2- 萘胺、 哌嗪、 碳酸 铵、 碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾或氢氧化锂等。 0019 所述的 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的结构式如图 2 所示 ； 0020 所述的 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的结构式如图 3 所示 ； 0021 所述的酒石酸水合物的结构式如图 4 所示， 其中 n 为 0 3 ； 0。
18、022 所述的酒石酸衍生物水合物为二乙酰化酒石酸、 二苯甲酰酒石酸或二对甲基苯甲 酰基酒石酸， 优选二苯甲酰酒石酸。 0023 其中， 所述的二乙酰化酒石酸水合物的结构式如图 5 所示， 其中 n 为 0 3 ； 0024 所述的二苯甲酰酒石酸水合物的结构式如图 6 所示， 其中， R1或 R2为 H 、 CH3O、 Cl 或 NO2， n 为 0 3 ； 0025 所述的二对甲基苯甲酰基酒石酸水合物的结构式如图 7 所示， 其中 n 为 0 3。 0026 本发明的利用化学拆分技术制备 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄 基 -3- 氨基吡咯烷的方法， 由于 1- 苄。
19、基 -3- 氨基吡咯烷是含有苄基的中性化合物， 优选以 酸性较强的具有一定刚性的拆分试剂 D- 二苯甲酰酒石酸 (D-DBTA) 或 L- 二苯甲酰酒石酸 (L-DBTA)和(R、 S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷形成非对映体盐， 由于非对映体盐在不同溶剂中 的溶解度差别较大， 故可成功将 (R、 S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷拆分成 (R)-1- 苄基 -3- 氨 基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷。 说 明 书 CN 102603592 B 5 3/6 页 6 0027 用D-DBTA做拆分试剂时， 盐(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷 D-DBTA在溶液中的溶解 度较小。
20、， 冷却后， 从溶液中析出， 其非对映体盐则留在溶液中， 过滤得到的滤饼即 (R)-1- 苄 基 -3- 氨基吡咯烷D-DBTA， 用碱中和即可得到 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 ； 0028 所得的滤液浓缩后用碱调 pH 到 10， 即得 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 ； 0029 最终所得的 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的收率都 在 75% 以上， 光学纯度大于 98%。 0030 用L-DBTA做拆分试剂时， 盐(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷 L-DBTA在溶液中的溶解 度较小， 冷却后， 从溶液中析出， 其非对映。
21、体盐则留在溶液中， 过滤得到的滤饼即 (S)-1- 苄 基 -3- 氨基吡咯烷L-DBTA， 用碱中和即可得到 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 ； 0031 所得的滤液浓缩后用碱调 pH 到 10， 即得 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 ； 0032 最终所得的 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的收率都 在 75% 以上， 光学纯度大于 98%。 0033 外消旋 1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷与酒石酸水合物或其衍生物的水合物作用生成非 对映体盐， 非对映体盐在溶液中的溶解度不同， 可借助溶解度的差异将它们分开。 0034 本发明。
22、中， 当向 (R、 S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷溶液中加入 D-DBTA 后， (R)-1- 苄 基 -3- 氨基吡咯烷与 D-DBTA 所生成的盐在溶剂中溶解度较小， 从溶液中析出， (S)-1- 苄 基 -3- 氨基吡咯烷所生成的盐溶解度较大则留在溶液中。平衡一段时间后， 通过过滤即可 将它们分开。 0035 同样， 当向(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷溶液中加入L-DBTA后， (S)-1-苄基-3-氨 基吡咯烷与 L-DBTA 所生成的盐在溶剂中的溶解度较小， 从溶液中析出， (R)-1- 苄基 -3- 氨 基吡咯烷所生成的盐溶解度较大则留在溶液中。 0036 由非对映体盐氨化。
23、制备 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷或 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯 烷所依据的是简单的酸碱中和反应原理。 0037 在本发明中， 较强的碱氨水或三乙胺与较强的酸 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 D-DBTA 作用生成较弱的酸酒石酸铵盐及较弱的碱 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷。其反应方 程式如图 8 所示。 0038 本发明的有益效果 0039 本发明的 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的制备方 法， 由于 1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷是含有苄基的中性化合物， 以 D-DBTA 或 L-DBTA 为拆分试 剂，。
24、 最终得到 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的收率都在 75% 以上， 光学纯度大于 98%。 0040 另外， 本发明的 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的制 备方法， 所用拆分试剂酒石酸水合物或其衍生物的水合物的合成原料酒石酸易得、 合成工 艺简单 ； 拆分后拆分试剂可以回收再利用 ； 拆分所用有机溶剂 A 是常用有机溶剂， 生产成本 低， 对环境污染小， 特别是刚性拆分试剂 DBTA 的使用即有利于 (R、 S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯 烷的拆分， 也减少拆分试剂 DBTA 的用量。从而。
25、解决了由 (R、 S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷制 备 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷工艺中收率低、 成本高等问 题， 因此可用于工业化生产。 说 明 书 CN 102603592 B 6 4/6 页 7 附图说明 0041 图 1、 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的制备过程的工 艺路线示意图 ； 0042 图 2、 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的结构式示意图 ； 0043 图 3、 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的结构式示意图 ； 0044 图 4、 酒石酸水合物的结构。
26、式示意图， 其中 n 为 0 3 ； 0045 图 5、 二乙酰化酒石酸水合物的结构式示意图， 其中 n 为 0 3 ； 0046 图 6、 二苯甲酰酒石酸水合物的结构式示意图， 其中， R1或 R2为 H 、 CH3O、 Cl 或 NO2， n 为 0 3 ； 0047 图 7、 二对甲基苯甲酰基酒石酸水合物的结构式示意图， 其中 n 为 0 3 ； 0048 图 8、 碱中和反应的反应方程式。 具体实施方式 0049 下面通过实施例对本发明进行具体的阐述， 但并不限制本发明。 0050 本发明的 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷及 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的收率计算 公。
27、式为 2*n1/n ( 其中 n1代表 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷或 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 的摩尔量， n 代表 (R、 S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的摩尔量 )。其含量通过高效液相色谱仪 测定。 0051 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷及 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷光学纯度的计算公式 为R%-S%(其中R%代表(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的百分含量， S%代表(S)-1-苄基-3-氨 基吡咯烷的百分含量 )， 其含量通过高效液相色谱仪测定。 0052 本发明所用的各种仪器的规格、 生产厂家的信息如下表 ： 0053 主要仪器及试剂。
28、生产厂家 Perkin-Elmer 旋光仪珀金埃尔默仪器 （上海） 有限公司 旋片式真空油泵天津市华鑫仪器厂 高效液相色谱仪 SUMMIT/U-3000DIONEX( 戴安 ) 接触调压器巩义予华仪器有限责任公司 恒温磁力搅拌器巩义予华仪器有限责任公司 GZX-9240MBE 电热恒温鼓风干燥箱上海博迅实业有限公司医疗设备厂 旋转蒸发仪 (RE-52A)上海雅荣生化设备仪器有限公司 恒温电热套 (TC-15)海宁市华星仪器厂 低温恒温反应浴巩义予华仪器有限责任公司 0054 本发明所用的甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 乙腈、 四氢 呋喃、 石油醚、 丙酮、 。
29、氨水、 三乙胺、 二异丙基乙基胺等试剂全部为分析纯， 上海国药集团。 0055 实施例 1 0056 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的制备方法， 步骤如 下 ： 0057 (R、 S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 (3.52g,0.02mol) 溶于 20mL 乙醇中， 在控制搅拌 转速为 450r/min 的条件下边搅拌边加热至 75-90， 加入 D-DBTA(3.58g, 0.01mol)， 在该 温度下反应 0.5h， 然后在 60保持 1h， 逐渐有沉淀生成， 再冷却至 15左右， 抽滤， 滤饼溶 说 明 书 CN 1026035。
30、92 B 7 5/6 页 8 于 30mL 甲醇及 2 倍量的三乙胺中， 搅拌 1h， 抽滤， 再次得到滤饼和滤液 ； 0058 所得的滤饼用甲醇洗涤， 干燥得 1.5g(R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷， 拆分收率 85.2%， D20=-1.99 (neat)， (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷产品光学纯度 99.4 % ； 0059 所得的滤液浓缩后用碱调节调pH值为10， 加入二氯甲烷20 mL， 静置分液， 有机相 干燥得 1.4g(S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷， 收率 79.5%， D20=+1.98 (neat)， (S)-1- 苄 基 -3- 氨基吡咯烷产品光。
31、学纯度 99.0%。 0060 实施例 2 0061 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的制备方法， 步骤如 下 ： 0062 (R、 S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 (3.52g,0.02mol) 溶于 20mL 乙醇中， 在控制搅拌 转速为 450r/min 的条件下边搅拌边加热至 75-90， 加入 L-DBTA(3.58g, 0.01mol)， 在该 温度下反应 0.5h， 然后在 60保持 1h， 逐渐有沉淀生成， 再冷却至 15左右， 抽滤， 滤饼溶 于 30mL 甲醇及 2 倍量的三乙胺中， 搅拌 1h， 抽滤， 再次得到滤饼和。
32、滤液 ； 0063 所得的滤饼用甲醇洗涤， 干燥得 1.51g(S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷， 拆分收率 85.4%， D20=+1.99 (neat)， (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷产品光学纯度 99.3 % ； 0064 所得的滤液浓缩后用碱调节调 pH 值为 10， 加入二氯甲烷 20mL， 静置分液， 有机相 干燥得 1.39g(R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷， 收率 79.4%， D20=-1.98 (neat)， (R)-1- 苄 基 -3- 氨基吡咯烷产品光学纯度 99.0 %。 0065 实施例 3 0066 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (。
33、S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的制备方法， 步骤如 下 ： 0067 (R、 S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷 (3.52g,0.02mol) 溶于 20mL 乙醇中， 在控制搅拌 转速为 450r/min 的条件下边搅拌边加热至 75-90， 加入 D-DBTA(7.16g, 0.02mol)， 在该 温度下反应 0.5h， 然后在 60保持 1h， 逐渐有沉淀生成， 再冷却至 15左右， 抽滤， 滤饼溶 于 30mL 甲醇及 2 倍量的三乙胺中， 搅拌 1h， 抽滤， 再次得到滤饼和滤液 ； 0068 所得的滤饼用甲醇洗涤， 干燥得1.55g(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷， 拆。
34、分收率88%， D20=-1.99 (neat)， (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷产品光学纯度 99.8 % ； 0069 所得的滤液浓缩后用碱调节调 pH 值为 10， 加入二氯甲烷 20mL， 静置分液， 有机相 干燥得 1.31g(S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷， 收率 74.5%， D20=+1.96 (neat)， (S)-1- 苄 基 -3- 氨基吡咯烷产品光学纯度 98.8%。 0070 实施例 4 0071 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷的制备方法， 步骤如 下 ： 0072 (R、 S)-1- 苄基 -3- 氨基。
35、吡咯烷 (3.52g,0.02mol) 溶于 20mL 乙醇中， 在控制搅拌 转速为450r/min的条件下边搅拌边加热至75-90， 加入D-DBTA(8.59g, 0.024mol)， 在该 温度下反应 0.5h， 然后在 60保持 1h， 逐渐有沉淀生成， 再冷却至 15左右， 抽滤， 滤饼溶 于 30mL 甲醇及 2 倍量的三乙胺中， 搅拌 1h， 抽滤， 再次得到滤饼和滤液 ； 0073 所得的滤饼用甲醇洗涤， 干燥得 1.42g(R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷， 拆分收率 80.7%， D20=-1.97 (neat)， (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷产品光学纯度 9。
36、8.8% ； 说 明 书 CN 102603592 B 8 6/6 页 9 0074 所得的滤液浓缩后用碱调节调 pH 值为 10， 加入二氯甲烷 20mL， 静置分液， 有机相 干燥得 1.36g(S)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷， 收率 77.5%， D20=+1.94 (neat)， (S)-1- 苄 基 -3- 氨基吡咯烷产品光学纯度 98.0 %。 0075 本发明仅以二苯甲酰酒石酸 D-DBTA 和 L-DBTA 为拆分试剂进行了举例说明， 但并 不限制本发明所述的其他拆分试剂在 (R)-1- 苄基 -3- 氨基吡咯烷和 (S)-1- 苄基 -3- 氨基 吡咯烷的制备方法中的应用。 0076 上述内容仅为本发明构思下的基本说明， 而依据本发明的技术方案所作的任何等 效变换， 均应属于本发明的保护范围。 说 明 书 CN 102603592 B 9 1/2 页 10 图 1 图 2 图 3 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 102603592 B 10 2/2 页 11 图 6 图 7 图 8 说 明 书 附 图 CN 102603592 B 11 。