作为CB1拮抗剂的取代哌嗪.pdf

式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，可用于治疗由CB1受体介导的疾病或病症，如代谢综合症和肥胖症、神经发炎疾病、认知疾病和精神病、成瘾(例如戒烟)、肠胃疾病及心血管病症。

1.一种式(I)化合物：或其可药用盐、溶剂合物或酯，其中：Ar和Ar独立地为芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被一个或多个基团Y取代；n和m独立地为0或1；A选自-C(O)-、-S(O)-、-C(＝N-OR)-和-(C(R))-，其中q为1、2或3；B选自-N(R)-、-C(O)-和-(C(R))-，其中r为1或2，其条件为在B为-C(O)-时，则A为-C(O)-或-(C(R))-；X选自H、烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、环烷基、苯稠合环烷基、苯稠合杂环烷基、苯稠合杂环烯基、杂环烷基、-C(R)＝C(R)-芳基、-C(R)＝C(R)-杂芳基、-OR、-O-亚烷基-O-烷基、-S-芳基、-N(R)、-(C(R))s-杂芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-N＝O、-C(S-烷基)＝N-S(O)-芳基、-C(N(R))＝N-S(O)-芳基和-(C(R))-芳基，其中s为0、1或2，其中X的所述-(C(R))-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(R)＝C(R)-芳基的芳基部分、所述-C(R)＝C(R)-杂芳基的杂芳基部分、所述-S-芳基的芳基部分、所述-S(O)-芳基的芳基部分、所述-S(O)-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-芳基的芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C(R))-芳基的芳基部分、所述-C(S-烷基)＝N-S(O)-芳基的芳基部分、所述-C(N(R))＝N-S(O)-芳基的芳基部分、所述苯稠合环烷基的苯部分、所述苯稠合杂环烷基的苯部分及所述苯稠合杂环烯基的苯部分未被取代或被一个或多个基团Y取代，及X的所述环烷基、所述-S(O)-环烷基的环烷基部分、所述杂环烷基、所述苯稠合环烷基的环烷基部分、所述苯稠合杂环烷基的杂环烷基部分及所述苯稠合杂环烯基的杂环烯基部分未被取代或被一个或多个基团Y取代；各R独立地选自烷基、卤烷基、-亚烷基-N(R)、-亚烷基-OR、-亚烷基-N、-亚烷基-CN和-亚烷基-O-S(O)-烷基；或两个连接至相同环碳原子的R基团形成羰基；p为0、1、2、3或4；各R独立地为H、烷基或芳基，其中R的所述芳基未被取代或被一个或多个基团Y取代；各R独立地选自H、烷基、未取代芳基、被一个或多个基团Y取代的芳基、-OR、-亚烷基-O-烷基和-亚烷基-OH；各R独立地选自H、烷基、芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基和-S(O)芳基，其中R的所述芳基、所述-C(O)-芳基的芳基部分及所述-S(O)芳基的芳基部分未被取代或被一个或多个基团Y取代；各R独立地选自H、烷基、芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-芳基、-C(O)-N(R)、-C(O)-烷基和-亚烷基-OH；其中R的所述芳基及所述-S(O)-芳基的芳基部分未被取代或被一个或多个Z基团取代；各Y独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、卤烷基、苄基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-芳基、-亚烷基-CN、-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤烷基、-C(O)O-烷基、-N(R)C(O)-烷基、-N(R)C(O)-N(R)、-OH、-O-烷基、-O-卤烷基、-O-亚烷基-C(O)OH、-S-烷基、-S-卤烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-O-亚烷基-芳基和-N(R)；其中Y的所述芳基、杂芳基、所述-O-芳基的芳基部分、所述-S-芳基的芳基部分、所述-S(O)-芳基的芳基部分、所述苄基的芳基部分、所述-C(O)-芳基的芳基部分及所述-O-亚烷基-芳基的芳基部分未被取代或被一个或多个Z基团取代；或两个基团Y形成-O-CH-O-基团；各Y独立地选自烷基、卤烷基、芳基、-亚烷基-芳基、-CN、-C(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-亚烷基-N(R)、-C(O)-亚烷基-N(R)、-C(O)-O-烷基、-C(O)-芳基和-C(O)-卤烷基，其中Y的所述芳基及所述-C(O)-芳基的芳基部分未被取代或被一个或多个Z基团取代；或两个基团Y形成-O-CHCH-O-基团；或两个所述连接至环烷基、苯稠合环烷基、苯稠合杂环烷基、苯稠合杂环烯基或杂环烷基环的相同环碳原子的Y取代基，与两者均连接的环碳原子一起形成羰基；及各Z独立地选自烷基、卤素、卤烷基、-OH、-O-烷基和-CN。 2.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯，其选自以下： 3.权利要求1的化合物，其选自以下：或其可药用盐、溶剂合物或酯。 4.选自下式的化合物：或其可药用盐、溶剂合物或酯。 5.权利要求1的化合物，其选自以下：或其可药用盐、溶剂合物或酯。 6.选自下式的化合物：或其可药用盐、溶剂合物或酯。 7.一种组合物，其包含：至少一种权利要求1的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯；及可药用载体，和任选的至少一种胆固醇降低化合物，其中所述至少一种胆固醇降低化合物优选为依泽替米贝。 8.权利要求1～6中任意一项所述的化合物用于制备治疗代谢综合症、神经发炎疾病、认知疾病、精神病、成瘾行为、肠胃疾病或心血管病症的药物的用途。 9.下式(II)所示的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯：其中，在以上式(II)中：Ar与Ar独立地选自芳基和R-取代芳基；Ar为芳基或R-取代芳基；X、Y和Z独立地选自-CH-、-CH(低级烷基)-和-C(低级烷基)-；R和R独立地选自-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR和-OC(O)NRR；R和R独立地选自氢、低级烷基和芳基；q为0或1；r为0或1；m、n和p独立地选自0、1、2、3或4；其条件为q和r至少之一为1，并且m、n、p、q和r的和为1、2、3、4、5或6；及其条件为在p为0且r为1时，m、q和n的和为1、2、3、4或5；R为1-5个独立地选自低级烷基、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-O(CH)OR、-OC(O)NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRSOR、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(O)R、-S(O)NRR、S(O)R、-O(CH)-C(O)OR、-O(CH)CONRR、-(低级亚烷基)COOR、-CH＝CH-C(O)OR、-CF、-CN、-NO和卤素的取代基；R为1-5个独立地选自-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-O(CH)OR、-OC(O)NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRS(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(O)R、-SONRR、S(O)R、-O(CH)-C(O)OR、-O(CH)C(O)NRR、-(低级亚烷基)C(O)OR、-CH＝CH-C(O)OR的取代基；R、R和R独立地选自卤素、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；及R为低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。 10.式(VII)所示的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯：其中：R为：R和R独立地选自-CH-、-CH(低级烷基)-、-C(低级烷基)-、-CH＝CH-和-C(低级烷基)＝CH-；或R和相邻R一起，或R与相邻的R一起形成-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-基团；u和v独立地为0、1、2或3，其条件为不均为0；其条件为在R为-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，v为1；其条件为在R为-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，u为1；其条件为在v为2或3时，各R可为相同或不同的；及其条件为在u为2或3时，各R可为相同或不同的；R选自B-(CH)C(O)-，其中m为0、1、2、3、4或5；B-(CH)-，其中q为0、1、2、3、4、5或6；B-(CH)-Z-(CH)-，其中Z为-O-、-C(O)-、亚苯基、-N(R)-或-S(O)-，e为0、1、2、3、4或5，及r为0、1、2、3、4或5，其条件为e和r的和为0、1、2、3、4、5或6；B-(C-C亚烯基)-；B-(C-C亚二烯基)-；B-(CH)-Z-(C-C亚烯基)-，其中Z如上所定义，及其中t为0、1、2或3，其条件为t和亚烯基链中碳原子数的和为2、3、4、5或6；B-(CH)-V-(CH)-，其中V为C-C亚烷基，f为1、2、3、4或5，及g为0、1、2、3、4或5，其条件为f和g的和为1、2、3、4、5或6；B-(CH)-V-(C-C亚烯基)-或B-(C-C亚烯基)-V-(CH)-，其中V和t如上所定义，其条件为t和亚烯基链中碳原子数的和为2、3、4、5或6；B-(CH)-Z-(CH)-V-(CH)-，其中Z和V如上所定义，及a、b和d独立地为0、1、2、3、4、5或6，其条件为a、b和d的和为0、1、2、3、4、5或6；或T-(CH)-，其中T为C-C环烷基，及s为0、1、2、3、4、5或6；或R和R一起形成B选自二氢茚基、茚基、萘基、四氢萘基、杂芳基或W-取代的杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、唑基和呋喃基，而且对于含氮杂芳基，其N-氧化物或对于环碳原子上的取代，W为1至3个独立地选自低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低级烷氧基亚氨基)-低级烷基、低级烷二酰基、低级烷基低级烷二酰基、烯丙氧基、-CF、-OCF、苄基、R-苄基、苄氧基、R-苄氧基、苯氧基、R-苯氧基、二氧戊环基、NO、-N(R)(R)、N(R)(R)-低级亚烷基-、N(R)(R)-低级亚烷氧基(alkylenyloxy)-、OH、卤素、-CN、-N、-NHC(O)OR、-NHC(O)R、RO)SNH-、(RO)S)N-、-S(O)NH-、-S(O)R、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)(R)、-CH＝CHC(O)R、-低级亚烷基-C(O)R、RC(O)(低级亚烯氧基)-、-N(R)(R)C(O)(低级亚烷氧基)-和的取代基，并且在取代杂芳基环氮原子上的取代基(在存在时)选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OR、-C(O)R、OH、N(R)(R)-低级亚烷基、N(R)(R)-低级亚烷氧基、-S(O)NH-和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；R为1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OH、NO、-N(R)(R)、OH和卤素的基团；R和R独立地选自H或低级烷基；R选自低级烷基、苯基、R-苯基、苄基或R-苄基；R选自OH、低级烷基、苯基、苄基、R-苯基或R-苄基；R选自H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、-N(R)(R)、低级烷基、苯基或R-苯基；R选自-O-、-CH-、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R；R、R和R独立地选自H和以上对W定义的基团；或R为氢且R和R与其所连接的相邻碳原子一起形成二氧戊环基环；R为H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基；及R和R独立地选自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、二氢茚基、茚基、四氢萘基、苯并二氧戊环基、杂芳基、W-取代的杂芳基、苯稠合杂芳基、W-取代的苯稠合杂芳基和环丙基，其中杂芳基如上所定义。

本申请是国际申请日为2005年12月1日、国际申请号为 PCT/US2005/043281、进入国家阶段的申请号为200580047747.1、发明 名称为“作为CB1拮抗剂的取代哌嗪”的PCT申请的分案申请。

发明背景

CB1受体为脑中最丰富的神经调节受体之一，而且在海马体、皮质、 小脑及基底核中以高含量表达(例如，Wilson等人，Science，2002，第 296卷，678-682)。选择性CB1受体拮抗剂，例如吡唑衍生物，如利莫 那班(例如U.S.6,432,984)可用于治疗各种病症，如肥胖症与代谢综合症 (例如，Bensaid等人，Molecular Pharmacology，2003，第63卷，第4 期，第908-914页；Trillou等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp. Physiol.2002，第284卷，R345-R353；Kirkham，Am.J.Physiol.Regul. Integr.Comp.Physiol.2002，第284卷，R343-R344)、神经发炎疾病(例 如，Adam等人，Expert Opin.Ther.Patents，2002，第12卷，第10期， 1475-1489；U.S.6,642,258)、认知疾病与精神病(例如，Adam等人，Expert  Opin.Ther.Pat.，2002，第12卷，第1475-1489页)、成瘾(例如，戒烟； 美国专利公开2003/0087933)、肠胃疾病(例如，Lange等人，J.Med. Chem.2004，第47卷，627-643)及心血管病症(例如，Porter等人， Pharmacology and Therapeutics，2001，第90卷，45-60；Sanofi-Aventis  Publication，Bear Stearns Conference，New York，2004年9月14天， 第19-24页)。

然而，对于具较少副作用及改良效率的改良大麻素剂，特别是选 择性CB1受体拮抗剂，仍存在需求。因此本发明的目的为提供可用于 治疗由CB1受体介导的疾病或病症的取代哌嗪。

WO 95/25443、U.S.5,464,788及U.S.5,756,504描述可用于治疗不 足月分娩、停止分娩及痛经的N-芳基哌嗪化合物。然而，其中例示的 N-芳基哌嗪在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。

WO 01/02372和美国公开申请2003/0186960描述用于治疗或预防 伴随神经疾病的神经损坏的环化氨基酸衍生物。然而，其中例示的3- 芳基哌嗪2-酮在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。

WO 96/01656描述可用于药理筛选步骤的经放射线标记的取代哌 嗪，包括经标记的N-芳基哌嗪。然而，其中例示的N-芳基哌嗪在哌嗪 环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。

U.S.5,780,480描述可作为用于抑制纤维蛋白原结合血小板，及用 于抑制血小板凝集的纤维蛋白原受体拮抗剂的N-芳基哌嗪。然而，其 中例示的N-芳基哌嗪在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取 代基。

WO 03/008559描述可用于治疗病症或疾病的胆碱同系物。然而， 唯一例示的取代哌嗪衍生物为N-(2-羟基乙基)-N′-(2-吡啶基甲基)哌嗪。

JP 3-200758、JP 4-26683及JP 4-364175描述通过使双(2-羟基乙基) 芳基胺与胺如苯胺反应制备的N，N′-二芳基哌嗪(即1，4-二芳基哌嗪)。 然而，其并未例示1，2-二取代哌嗪。

WO 97/22597描述各种作为用于治疗速激肽所介导的疾病如哮喘、 支气管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等的速激肽拮抗剂的1，2，4-三取代哌嗪衍 生物。然而，其中例示的1，2，4-三取代哌嗪衍生物在哌嗪环的1-及2- 位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。

EP 0268222、WO 88/01131、U.S.4,917,896及U.S.5,073,544描述 用于增强活性剂通过皮肤渗透的含氮杂环己烷的组合物，其包括N-酰 基与N，N′-二酰基哌嗪。然而，其中例示的N-酰基或N，N′-二酰基哌嗪 在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。

U.S.6,528,529描述包括N，N′-二取代哌嗪的化合物，其对毒蕈碱性 乙酰胆碱受体是选择性的，而且可用于治疗诸如阿尔茨海默病的疾病。 然而，其中例示的N，N′-二取代哌嗪在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基 和/或杂芳基取代基。

NL 6603256描述各种生物活性哌嗪衍生物。然而，其中例示的哌 嗪衍生物在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂芳基取代基。

Wikstrom等人，J.Med.Chem.2002，45，3280-3285描述 1，2，3，4，10，14b-六氢-6-甲氧基-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪[1，2-a]氮杂然 而，其中所述的哌嗪中间体在哌嗪环的1-及2-位均不具有芳基和/或杂 芳基取代基。

发明概述

在其许多具体实施方案中，本发明提供一种新颖种类的取代哌嗪 化合物作为治疗各种病症的选择性CB1受体拮抗剂，所述病症包括但 不限于代谢综合症(例如，肥胖症、腰围(waist circumference)、脂质(lipid  profile)与胰岛素敏感性)、神经发炎疾病、认知疾病、精神病、成瘾行 为、肠胃疾病及心血管病症。

本发明的选择性CB1受体拮抗剂为具有式(I)结构的哌嗪衍生物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯，其中：

Ar1与Ar2独立地为芳基或杂芳基，

其中所述芳基与杂芳基被一个或多个基团Y1取代；

n与m独立地为0或1；

A选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR2)-和-(C(R2)2)q-，其中q为1、2 或3；

B选自-N(R2)-、-C(O)-和-(C(R3)2)r-，其中r为1或2，

其条件为在B为-C(O)-时，则A为-C(O)-或-(C(R2)2)q-；

X选自H、烷基、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2- 芳基、-S(O)2-杂芳基、环烷基、苯稠合环烷基、苯稠合杂环烷基、苯 稠合杂环烯基、杂环烷基、-C(R2)＝C(R2)-芳基、-C(R2)＝C(R2)-杂芳基、 -OR2、-O-亚烷基-O-烷基、-S-芳基、-N(R4)2、-(C(R2)2)s-杂芳基、-C(O)-O- 烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-N＝O、-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基、 -C(N(R2)2)＝N-S(O)2-芳基和-(C(R2)2)s-芳基，其中s为0、1或2，

其中X的所述-(C(R2)2)s-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(R2)＝C(R2)- 芳基的芳基部分、所述-C(R2)＝C(R2)-杂芳基的杂芳基部分、所述-S-芳 基的芳基部分、所述-S(O)2-芳基的芳基部分、所述-S(O)2-杂芳基的杂 芳基部分、所述-C(O)-芳基的芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部 分、所述-(C(R2)2)s-芳基的芳基部分、所述-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基的 芳基部分、所述-C(N(R2)2)＝N-S(O)2-芳基的芳基部分、所述苯稠合环烷 基的苯部分、所述苯稠合杂环烷基的苯部分及所述苯稠合杂环烯基的 苯部分未被取代或被一个或多个基团Y1取代，及

X的所述环烷基、所述-S(O)2-环烷基的环烷基部分、所述杂环烷 基、所述苯稠合环烷基的环烷基部分、所述苯稠合杂环烷基的杂环烷 基部分及所述苯稠合杂环烯基的杂环烯基部分未被取代或被一个或多 个基团Y2取代；

各R1独立地选自烷基、卤烷基、-亚烷基-N(R5)2、-亚烷基-OR2、- 亚烷基-N3、-亚烷基-CN与-亚烷基-O-S(O)2-烷基；或

两个连接至相同环碳原子的R1基团形成羰基；

p为0、1、2、3或4；

各R2独立地为H、烷基或芳基，

其中R2的所述芳基未被取代或被一个或多个基团Y1取代；

各R3选自H、烷基、未取代芳基、被一个或多个基团Y1取代的芳 基、-OR2、-亚烷基-O-烷基和-亚烷基-OH；

各R4选自H、烷基、芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)- 芳基和-S(O)2芳基，

其中R4的所述芳基、所述-C(O)-芳基的芳基部分及所述-S(O)2芳 基的芳基部分未被取代或被一个或多个基团Y1取代；

各R5选自H、烷基、芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2- 芳基、-C(O)-N(R2)2、-C(O)-烷基和-亚烷基-OH；

其中R5的所述芳基及所述-S(O)2-芳基的芳基部分未被取代或被一 个或多个Z基团取代；

各Y1独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、卤 烷基、苄基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2- 环烷基、-S(O)2-芳基、-亚烷基-CN、-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、 -C(O)-卤烷基、-C(O)O-烷基、-N(R2)C(O)-烷基、-N(R2)C(O)-N(R2)2、 -OH、-O-烷基、-O-卤烷基、-O-亚烷基-C(O)OH、-S-烷基、-S-卤烷基、 -亚烷基-OH、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-O-亚烷基-芳基和-N(R5)2；

其中Y1的所述芳基、杂芳基、所述-O-芳基的芳基部分、所述-S- 芳基的芳基部分、所述-S(O)2-芳基的芳基部分、所述苄基的芳基部分、 所述-C(O)-芳基的芳基部分及所述-O-亚烷基-芳基的芳基部分未被取 代或被一个或多个Z基团取代；或

两个基团Y1形成-O-CH2-O-基团；

各Y2独立地选自烷基、卤烷基、芳基、-亚烷基-芳基、-CN、-C(O)- 烷基、-S(O)2-环烷基、-亚烷基-N(R2)2、-C(O)-亚烷基-N(R4)2、-C(O)-O- 烷基、-C(O)-芳基和-C(O)-卤烷基，

其中Y2的所述芳基及所述-C(O)-芳基的芳基部分未被取代或被一 个或多个Z基团取代；或

两个基团Y2形成-O-CH2CH2-O-基团；或

两个所述连接至环烷基、苯稠合环烷基、苯稠合杂环烷基、苯稠 合杂环烯基或杂环烷基环的相同环碳原子的Y2取代基，与两者均连接 的环碳原子一起形成羰基；及

各Z独立地选自烷基、卤素、卤烷基、-OH、-O-烷基和-CN。

在另一个实施方案中，本发明亦提供包括至少一种以上式(I)的选 择性CB1受体拮抗剂化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯，及可药 用载体的组合物。

在另一个实施方案中，本发明亦提供包括至少一种式(I)的选择性 CB1受体拮抗剂化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯，与至少一种胆 固醇降低化合物组合的组合物。

在又一个实施方案中，本发明亦提供一种通过对病人视其需要给 予有效量的至少一种式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯而治 疗、降低或改善代谢综合症、肥胖症、腰围、脂质、胰岛素敏感性、 神经发炎疾病、认知疾病、精神病、成瘾行为、肠胃疾病及心血管病 症的方法。

在又一个实施方案中，本发明亦提供一种通过给予有效量的包括 至少一种式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯，及至少一种胆 固醇降低化合物的组合的组合物而治疗血管病症、高脂血症、动脉粥 样硬化、高胆固醇血症、谷甾醇血症、血管发炎、代谢综合症、中风、 糖尿病、肥胖症和/或降低甾醇含量的方法。

发明详述

本发明的选择性CB1受体拮抗剂化合物为哺乳动物CB1受体，优 选人类CB1受体的选择性CB1受体拮抗剂及其变体。哺乳动物CB1受 体亦包括在啮齿类、灵长类及其他哺乳动物物种中发现的CB1受体。

在一个实施方案中，本发明的选择性CB1受体拮抗剂化合物为以 约400nM或以下，或约200nM或以下，或约100nM或以下，或约 10nM或以下的结合亲和力(Ki(CB1)，如下所述而测量)结合CB1受体的 选择性CB1受体拮抗剂。这些范围包含所有值及其间的次范围。

在一个实施方案中，本发明的选择性CB1受体拮抗剂化合物为具 有约1∶2或更佳，或约1∶10或更佳，或约1∶25或更佳，或约1∶50或更 佳，或约1∶75或更佳，或约1∶90或更佳的CB1受体亲和力对CB2受体 亲和力比例(Ki(CB1)∶Ki(CB2)，如下所述而测量)的选择性CB1受体拮抗 剂。这些范围包含所有值及其间的次范围。

因此，在一个实施方案中，本发明的选择性CB1受体拮抗剂具有 至少400nM或以下的CB1受体亲和力，如下所述而测量，及至少1∶2 或更佳的CB1对CB2受体亲和力比例(即Ki(CB1)∶Ki(CB2))。在另一个实 施方案中，CB1受体亲和力为约200nM或以下，及Ki(CB1)∶Ki(CB2)为约 1∶10或更佳。在另一个实施方案中，CB1受体亲和力为约100nM或以 下，及Ki(CB1)∶Ki(CB2)为约1∶25或更佳。在另一个实施方案中，CB1受 体亲和力为约10nM或以下，及Ki(CB1)∶Ki(CB2)为约1∶75或更佳。在另 一个实施方案中，CB1受体亲和力为约10nM或以下，及Ki(CB1)∶Ki(CB2)为约1∶90或更佳。这些范围包含所有值及其间的次范围。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化 合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯，其中各取代基(即X、Ar1、Ar2等)如在此所定义。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，

Ar1与Ar2独立地为(C6-C10)芳基或(C2-C10)杂芳基，

其中所述(C6-C10)芳基和(C2-C10)杂芳基被一个或多个基团Y1取 代；

n和m独立地为0或1；

A选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR2)-和-(C(R2)2)q-，其中q为1、2 或3；

B选自-N(R2)-、-C(O)-和-(C(R3)2)r-，其中r为1或2，

其条件为在B为-C(O)-时，则A为-C(O)-或-(C(R2)2)q-；

X选自H、(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、 -S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)杂芳基、 (C3-C10)环烷基、苯稠合(C3-C10)环烷基、苯稠合(C2-C10)杂环烷基、苯 稠合(C2-C10)杂环烯基、(C2-C10)杂环烷基、-C(R2)＝C(R2)-(C6-C10)芳基、 -C(R2)＝C(R2)-(C2-C10)杂芳基、-OR2、-O-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、 -S-(C6-C10)芳基、-N(R4)2、-(C(R2)2)s-(C2-C10)杂芳基、-C(O)-O-(C1-C6) 烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C2-C10)杂芳基、-N＝O、-C(S-(C1-C6) 烷基)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基、-C(N(R2)2)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基和 -(C(R2)2)s-(C6-C10)芳基，其中s为0、1或2，

其中X的所述-(C(R2)2)s-(C2-C10)杂芳基的(C2-C10)杂芳基部分、所 述-C(R2)＝C(R2)-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分、所述 -C(R2)＝C(R2)-(C2-C10)杂芳基的(C2-C10)杂芳基部分、所述-S-(C6-C10)芳 基的(C6-C10)芳基部分、所述-S(O)2-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分、 所述-S(O)2-(C2-C10)杂芳基的(C2-C10)杂芳基部分、所述-C(O)-(C6-C10) 芳基的(C6-C10)芳基部分、所述-C(O)-(C2-C10)杂芳基的(C2-C10)杂芳基 部分、所述-(C(R3)2)s-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分、所述-C(S-(C1-C6) 烷基)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分、所述 -C(N(R2)2)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分、所述苯稠合 (C3-C10)环烷基的苯部分、所述苯稠合(C2-C10)杂环烷基的苯部分及所述 苯稠合(C2-C10)杂环烯基的苯部分未被取代或被一个或多个基团Y1取 代，及

X的所述(C3-C10)环烷基部分、所述-S(O)2-(C3-C10)环烷基的(C3-C10) 环烷基部分、所述(C2-C10)杂环烷基、所述苯稠合(C3-C10)环烷基的 (C3-C10)环烷基部分、所述苯稠合(C2-C10)杂环烷基的(C2-C10)杂环烷基 部分及所述苯稠合(C2-C10)杂环烯基的(C2-C10)杂环烯基部分未被取代 或被一个或多个基团Y2取代；

各R1独立地选自(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-N(R5)2、-(C1-C6)亚 烷基-OR2、(C1-C6)亚烷基-N3和-(C1-C6)亚烷基-O-S(O)2-(C1-C6)烷基； 或

连接至相同环碳原子的两个R1基团形成羰基；

p为0、1、2、3或4；

各R2独立地为H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，

其中R2的所述(C6-C10)芳基未被取代或被一个或多个基团Y1取代；

各R3选自H、(C1-C6)烷基、未取代(C6-C10)芳基、被一个或多个基 团Y1取代的(C6-C10)芳基、-OR2、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基和 -(C1-C6)亚烷基-OH；

各R4选自H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、 -C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基和-S(O)2-(C1-C6)芳基，

其中R4的所述(C6-C10)芳基、所述-C(O)-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳 基部分及所述-S(O)2-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分未被取代或被一 个或多个基团Y1取代；

各R5选自H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、 -S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-芳基、-C(O)-N(R2)2、-C(O)-(C1-C6)烷基 和-(C1-C6)亚烷基-OH，

其中R5的所述(C6-C10)芳基及所述-S(O)2-(C6-C10)芳基的(C6-C10) 芳基部分未被取代或被一个或多个Z基团取代；

各Y1独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环烷基、 (C2-C10)杂环烯基、卤素、(C1-C6)卤烷基、苄基、(C6-C10)芳基、(C2-C10) 杂芳基、-O-(C6-C10)芳基、-S-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、 -S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-CN、 -C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C1-C6)烷基、 -C(O)-(C1-C6)卤烷基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-N(R2)C(O)-(C1-C6)烷基、 -N(R2)C(O)-N(R2)2、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6) 亚烷基-C(O)OH、-S-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)亚烷基 -OH、-(C1-C6)亚烷基-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10) 芳基和-N(R5)2；

其中Y1的所述(C6-C10)芳基、所述(C2-C10)杂芳基、所述-O-(C6-C10) 芳基的(C6-C10)芳基部分、所述-S-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分、所 述-S(O)2-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分、所述苄基、所述 -C(O)-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分及所述-O-(C1-C6)亚烷基 -(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分未被取代或被一个或多个Z基团取 代；或

两个基团Y1形成-O-CH2-O-基团；

各Y2独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C6-C10)芳基、-(C1-C6) 亚烷基-(C6-C10)芳基、-CN、-C(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、 -(C1-C6)亚烷基-N(R2)2、-C(O)-(C1-C6)亚烷基-N(R4)2、-C(O)-O-(C1-C6) 烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基和-C(O)-(C1-C6)卤烷基；

其中Y2的所述芳基及所述-C(O)-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分 未被取代或被一个或多个Z基团取代；或

两个基团Y2形成-O-CH2CH2-O-基团；或

两个所述Y2取代基连接至(C3-C10)环烷基、苯稠合(C3-C10)环烷基、 苯稠合(C2-C10)杂环烷基、苯稠合(C2-C10)杂环烯基或(C2-C10)杂环烷基 环的相同环碳原子，与两者均连接的环碳原子一起形成羰基；及

各Z独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)卤烷基、-OH、-O-(C1-C6) 烷基和-CN。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，Ar1与Ar2独立地为被一个或多个基团Y1取代的芳基。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，Ar1与Ar2独立地为被一个或多个基团Y1取代的芳基，m为1； 及A为-C(O)-。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，Ar1与Ar2独立地为被一个或多个基团Y1取代的芳基，m为1； n为0；及A为-C(O)-。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，Ar1与Ar2独立地为被一个或多个基团Y1取代的芳基，m为1； n为1；B为-NH-；及A为-C(O)-。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，Ar1与Ar2独立地为被一个或多个基团Y1取代的芳基，m为1； n为1；B为-(C(R2)2)r-，其中r为1或2；及A为-C(O)-。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，Ar1与Ar2独立地为被一个或多个基团Y1取代的芳基，m为1； n为1；B为-N(R2)-，其中r为1或2；及A为-C(O)-。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，m为1；及A为-S(O)2-。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，m为1；n为0；及A为-S(O)2-。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，m为1；n为1；B为-N(R2)-；及A为-S(O)2-。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，m为1；A为-C(＝N-OR2)-；及n为0。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，m为1；A为-(C(R2)2)q-，其中q为1、2或3；及n为0。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，X为芳基或杂芳基，及X的所述芳基或杂芳基未被取代或被一 个或多个基团Y1取代；m为1；A为-(C(R2)2)q-，其中q为1、2或3； 及n为0。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，X为芳基或杂芳基，及X的所述芳基或杂芳基未被取代或被一 个或多个基团Y1取代；m为1；A为-(C(R2)2)q-，其中q为1或2；及 n为0。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，m为0；B为-(C(R3)2)r-，其中r为1、2或3；及A为-(C(R2)2)q-， 其中q为1、2或3。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，m与n均为1；B为-(C(R3)2)r-，其中r为1、2或3；及n为1。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，m与n均为0。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，X为-(C(R2)2)s-芳基，其中s为0、1或2。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，X为杂芳基。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，X为环烷基。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，X为杂环烷基。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，X为烷基。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，X为-N(R4)2。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，m与n均为1；B为-(C(R3)2)r-，其中r为1、2或3；及A为-C(O)-。

在本发明化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯的另一个实施方 案中，m与n均为1；A为-C(O)-；及B为-NH-。

在又一个实施方案中，本发明的化合物，或其可药用盐、溶剂合 物或酯具有下式(IA)：

在又一个实施方案中，本发明的化合物，或其可药用盐、溶剂合 物或酯具有下式(IB)：

在又一个实施方案中，本发明的化合物，或其可药用盐、溶剂合 物或酯具有下式(IC)：

在又一个实施方案中，本发明的化合物，或其可药用盐、溶剂合 物或酯具有上式(IC)，其中m为1及A为-C(O)-。

在又一个实施方案中，本发明的化合物，或其可药用盐、溶剂合 物或酯具有上式(IC)，其中m为1，n为0，及A为-C(O)-。

在又一个实施方案中，本发明的化合物，或其可药用盐、溶剂合 物或酯具有上式(IC)，其中m为1，n为1，A为-C(O)-，及B为-N(R2)-。

在又一个实施方案中，本发明的化合物，或其可药用盐、溶剂合 物或酯具有上式(IC)，其中m为1及A为-S(O)2-。

在又一个实施方案中，本发明的化合物，或其可药用盐、溶剂合 物或酯具有上式(IC)，其中m为1，n为0，及A为-S(O)2-。

在又一个实施方案中，本发明的化合物，或其可药用盐、溶剂合 物或酯具有上式(IC)，其中m为1，n为1，B为-N(R2)-，及A为-S(O)2-。

在又一个实施方案中，本发明的化合物，或其可药用盐、溶剂合 物或酯选自以下化合物：

本领域普通技术人员应了解，上示化合物具有立体中心。因此， 上示化合物包括所有可能的立体异构体。

在又一个实施方案中，本发明的化合物，或其可药用盐、溶剂合 物或酯选自以下化合物：

或其可药用盐、溶剂合物或酯。本领域普通技术人员应了解，上 示化合物具有立体中心。因此，上示化合物包括所有可能的立体异构 体。

Ar1与Ar2独立地为芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被一个 或多个基团Y1取代。Ar1和/或Ar2的所述芳基的非限制实例包括例如 被一个或多个(例如1、2、3或4个)如在此所定义的Y1基团取代的苯 基、萘基、吡啶基(例如2-、3-和4-吡啶基)、喹啉基等。

A选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR2)-、-(C(R2)2)q-，其中q为1、2 或3。在A为-(C(R2)2)q-时，A的非限制实例包括例如-CH2-、-CH2CH2-、 -CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、 -CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH(苯基)-CH2-、-CH2-CH(苯 基)-、-CH(苯基)-等。在A为-C(＝N-OR2)-时，A的非限制实例包括 -C(＝N-OH)-、-C(＝N-OCH3)-、-C(＝N-OCH2CH3)-、-C(＝N-OCH(CH3)2)-、 -C(＝N-OC(CH3)3)-、-C(＝N-O-苯基)-等。

B选自-N(R2)-、-C(O)-和-(C(R3)2)r-，其中r为1或2。在B为 -(C(R3)2)r-时，B的非限制实例包括例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、 -C(CH3)2-、-CH(CH(CH3)2)-、-CH(CH2CH(CH3)2)-、-CH2CH2CH2-、 -CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、 -CH(苯基)-CH2-、-CH2-CH(苯基)-、-CH(苯基)-、-CH(OH)-、 -C(CH3)(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2CH(CH3)-、 -CH(CH(OH)(CH3))-、-CH(CH3)CH2CH(OH)-、-CH(CH2OH)-、 -CH(OCH3)-、-CH(OCH3)CH2-、-CH2CH(OCH3)-、 -CH(OCH3)CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH(OCH3)-、 -CH(CH2OCH3)-、-CH(OCH3)-、-CH(OCH2CH3)CH2-、 -CH2CH(OCH2CH3)-、-CH(OCH2CH3)CH2CH(CH3)-、 -CH(CH3)CH2CH(OCH2CH3)-、-CH(CH2OCH2CH3)-等。在B为-N(R2)- 时，B的非限制实例包括-NH-、-N(烷基)-、-N(芳基)-，其中术语“烷基” 与“芳基”如以上所定义。

X选自H、烷基、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2- 芳基、-S(O)2-杂芳基、环烷基、苯稠合环烷基、苯稠合杂环烷基、苯 稠合杂环烯基、杂环烷基、-C(R2)＝C(R2)-芳基、-C(R2)＝C(R2)-杂芳基、 -OR2、-O-亚烷基-O-烷基、-S-芳基、-N(R4)2、-(C(R2)2)s-杂芳基、-C(O)-O- 烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-N＝O、-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基、 -C(N(R2)2)＝N-S(O)2-芳基和-(C(R2)2)s-芳基，其中s为0、1或2。在X 为烷基时，X的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、 异己基等。在X为-S-烷基时，X的非限制实例包括-S-(甲基)、-S-(乙基)、 -S-(正丙基)、-S-(异丙基)、-S-(正丁基)、-S-(异丁基)、-S-(仲丁基)、-S-(叔 丁基)、-S-(正戊基)、-S-(异戊基)、-S-(新戊基)、-S-(正己基)、-S-(异己 基)等。在X为-S(O)2-烷基时，X的非限制实例包括-S(O)2-(甲基)、 -S(O)2-(乙基)、-S(O)2-(正丙基)、-S(O)2-(异丙基)、-S(O)2-(正丁基)、 -S(O)2-(异丁基)、-S(O)2-(仲丁基)、-S(O)2-(叔丁基)、-S(O)2-(正戊基)、 -S(O)2-(异戊基)、-S(O)2-(新戊基)、-S(O)2-(正己基)、-S(O)2-(异己基)等。 在X为-S(O)2-环烷基时，X的非限制实例包括-S(O)2-环丙基、-S(O)2- 环丁基、-S(O)2-环戊基、-S(O)2-环己基、-S(O)2-环庚基、-S(O)2-金刚烷 基、-S(O)2-(二环[2.1.1]己烷基)、-S(O)2-(二环[2.2.1]庚烯基)、-S(O)2-(二 环[3.1.1]庚烯基)、-S(O)2-(二环[2.2.2]辛烯基)、-S(O)2-(二环[3.2.1]辛烯 基)等。在X为-S(O)2-芳基时，X的非限制实例包括-S(O)2-苯基、-S(O)2- 萘基等。在X为-S(O)2-杂芳基时，X的非限制实例包括-S(O)2-吡啶基、 -S(O)2-氮杂吲哚基、-S(O)2-苯并咪唑基、-S(O)2-苯并呋喃基、-S(O)2- 呋喃基、-S(O)2-吲哚基等。在X为环烷基时，X的非限制实例包括环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、二环[2.1.1]己烷 基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[3.1.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1] 辛烯基等。在X为苯稠合环烷基时，X的非限制实例包括1，2，3，4-四氢 萘基、二氢茚基、二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基等。在X为苯稠合杂环烷 基时，X的非限制实例包括3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、苯并二氢吡 喃基、2，3-二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-苯并呋 喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、1，3-二氢-苯 并[c]噻吩基等。在X为苯稠合杂环烯基时，X的非限制实例包括2H- 苯并[1，4]嗪基、4H-苯并吡喃基、4H-苯并吡喃基、3H-吲哚基、1H- 异吲哚基、4H-苯并[1，4]嗪基等。在X为杂环烷基时，X的非限制实 例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩 基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基等。在X为-C(R2)＝C(R2)-芳基时，X 的非限制实例包括-CH＝CH-芳基、-C(CH3)＝CH-芳基、-CH＝C(CH3)- 芳基、-C(CH3)＝C(CH3)-芳基、-C(苯基)＝CH-芳基、-C(苯基)＝C(CH3)- 芳基，其中“芳基”包括例如上列的芳基。在X为-C(R2)＝C(R2)-杂芳基 时，X的非限制实例包括-CH＝CH-杂芳基、-C(CH3)＝CH-杂芳基、 -CH＝C(CH3)-杂芳基、-C(CH3)＝C(CH3)-杂芳基、-C(苯基)＝CH-杂芳基、 -C(苯基)＝C(CH3)-杂芳基，其中“杂芳基”包括例如上列的杂芳基。在X 为-OR2时，R2如在此所定义。因此，X包括-OH、-O-烷基(其中术语“烷 基”如上述所定义)和-O-芳基(其中术语“芳基”如上述所定义)。在X为 -O-亚烷基-O-烷基时，X的非限制实例包括-O-CH2-O-CH3、 -O-CH(CH3)-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH2CH3、 -O-CH(OCH3)CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH2-O-CH3、 -O-CH2CH2-O-CH2CH3等。在X为-S-芳基时，X的非限制实例包括-S- 苯基、-S-萘基等。在X为-N(R4)2时，X的非限制实例包括-NH2、-NH(烷 基)、-N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)2、-NH-C(O)-O- 烷基、-N(烷基)-C(O)-O-烷基、-N(芳基)-C(O)-O-烷基、-NH-C(O)烷基、 -N(烷基)-C(O)烷基和-N(芳基)-C(O)烷基等，其中术语“烷基”与“芳基” 如上述所定义。在X为-(C(R2)2)s-杂芳基时，X的非限制实例包括杂芳 基、-C(R2)2-杂芳基、-(C(R2)2)2-杂芳基，其中R2与术语“杂芳基”如在 此所定义，及“-(C(R2)2)s-”包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、 -CH(CH(CH3)2)-、-CH(CH2CH(CH3)2)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、 -CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH(苯 基)-CH2-、-CH2-CH(苯基)-、-CH(苯基)-等。在X为-C(O)-O-烷基时， X的非限制实例包括-C(O)-O-(甲基)、-C(O)-O-(乙基)、-C(O)-O-(正丙 基)、-C(O)-O-(异丙基)、-C(O)-O-(正丁基)、-C(O)-O-(异丁基)、 -C(O)-O-(仲丁基)、-C(O)-O-(叔丁基)、-C(O)-O-(正戊基)、-C(O)-O-(异 戊基)、-C(O)-O-(新戊基)等。在X为-C(O)-芳基时，X的非限制实例包 括-C(O)-苯基、-C(O)-萘基等。在X为-C(O)-杂芳基时，X的非限制实 例包括-C(O)-吡啶基、-C(O)-氮杂吲哚基、-C(O)-苯并咪唑基、-C(O)- 苯并噻吩基、-C(O)-呋喃基、-C(O)-呋咱基、-C(O)-吲哚基、-C(O)-异 喹啉基等。在X为-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基时，其“烷基”和“芳基”部 分可独立地包括在此所述的任何烷基和芳基。同样地，在X为 -C(N(R2)2)＝N-S(O)2-芳基时，所述R2基团和“芳基”部分可如在此所定 义。在X为-(C(R2)2)s-芳基时，X的非限制实例包括芳基、-C(R2)2-芳基、 -(C(R2)2)2-芳基，其中R2和术语“芳基”如在此所定义，而且“-(C(R2)2)s-” 如上所定义。X的所述杂芳基、所述-(C(R2)2)2-杂芳基的杂芳基部分、 所述-C(R2)＝C(R2)-芳基的芳基部分、所述-C(R2)＝C(R2)-杂芳基的杂芳 基部分、所述-S-芳基的芳基部分、所述-S(O)2-芳基的芳基部分、所述 -S(O)2-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-芳基的芳基部分、所述-C(O)- 杂芳基的杂芳基部分、所述-(C(R2)2)s-芳基的芳基部分、所述苯稠合环 烷基的苯部分、所述苯稠合杂环烷基的苯部分及所述苯稠合杂环烯基 的苯部分未被取代或被一个或多个基团Y1取代，其中Y1如在此所定 义，而且X的所述环烷基、所述-S(O)2-环烷基的环烷基部分、所述杂 环烷基、所述苯稠合环烷基的环烷基部分、所述苯稠合杂环烷基的杂 环烷基部分及所述苯稠合杂环烯基的杂环烯基部分未被取代或被一个 或多个基团Y2取代，其中Y2如在此所定义。

各R1独立地选自烷基、卤烷基、-亚烷基-N(R5)2、-亚烷基-OR2、 亚烷基-N3和-亚烷基-O-S(O)2-烷基。在R1为烷基时，R1的非限制实例 包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。在R1为卤烷基时， R1的非限制实例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2Br、 -CH2Cl、-CCl3等。在R1为亚烷基-N3或亚烷基-O-S(O)2-烷基时，其亚 烷基部分可包括在此所述的任何亚烷基(例如-CH2-、-CH2CH2-、 -CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-等)。类似地，亚烷基 -O-S(O)2-烷基的“烷基”部分可包括在此所述的任何烷基(例如甲基、乙 基、丙基、丁基、戊基等)。在R1为-亚烷基-N(R5)2时，R1的非限制实 例包括-CH2-N(R5)2、-CH(CH3)-N(R5)2、-CH2CH2-N(R5)2、 -CH2CH2CH2-N(R5)2、-CH(CH3)CH2CH2-N(R5)2等，其中各R5独立地 如在此所述所定义。例如，R1的-亚烷基-N(R5)2的“-N(R5)2”部分可为 -NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH-S(O)2-CH3、 -NH-S(O)2-环丙基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-N(CH3)2、 -NH-C(O)-CH3、-NH-CH2CH2-OH等。在R1为-亚烷基-OR2时，R1的 非限制实例包括-CH2-OR2、-CH(CH3)-OR2、-CH2CH2-OR2、 -CH(OR2)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2-OR2，其中R2如在此所述 所定义。例如，R1的所述-亚烷基-OR2的“-OR2”部分可为-OH、-OCH3、 -OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-苯基。或者，连接至相同环碳原子的两 个R1基团可以形成羰基，例如，如下所示：

各R2独立地为H、烷基或芳基。在R2为烷基时，R2的非限制实 例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。在R2为芳基时， R2的非限制实例包括苯基、萘基等，其中所述芳基可未被取代或被一 个或多个在此定义的Y1基团取代。

各R3选自H、烷基、未取代芳基、被一个或多个基团Y1取代的芳 基、-OR2、-亚烷基-O-烷基和-亚烷基-OH。在R3为烷基时，R3的非限 制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。在R3为芳基 时，R3的非限制实例包括苯基、萘基等，其中所述芳基可未被取代或 被一个或多个在此定义的Y1基团取代。在R3为-OR2时，R3的非限制 实例包括-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-苯基等。在R3为-亚烷基-O-烷基时，R3的非限制实例包括-O-CH2-O-CH3、 -O-CH2CH2-O-C(CH3)3、-O-CH(CH3)-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH3、 -O-CH2CH2-O-CH2CH3、-O-CH(OCH3)CH2CH(CH3)2、 -O-CH(CH3)-CH2CH2-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH2CH3等。在R3为-亚 烷基-OH时，R3的非限制实例包括-CH2-OH、-CH2CH2-OH、 -CH2CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH3等。

各R4选自H、烷基、芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)- 芳基和-S(O)2芳基。在R4为烷基时，R4的非限制实例包括甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊 基、新戊基、正己基、异己基等。在R4为芳基时，R4的非限制实例包 括苯基、萘基等，其中所述芳基可未被取代或被一个或多个在此定义 的Y1基团取代。在R4为-C(O)-O-烷基时，R4的非限制实例包括 -C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、 -C(O)-O-CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-O-CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-C(CH3)3、 -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH3、 -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、 -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。在R4为-C(O)-烷基时，R4的非限制实例包括-C(O)-CH3、 -C(O)-CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)2、 -C(O)-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)2、 -C(O)-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)2、 -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、 -C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。在R4为-C(O)-芳基时，R4的非限制 实例包括-C(O)-苯基、-C(O)-萘基等，任选被一个或多个Y1基团取代。 在R4为-S(O)2芳基时，R4的非限制实例包括-S(O)2-苯基、-S(O)2-萘基 等，任选被一个或多个Y1基团取代。

各R5选自H、烷基、芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2- 芳基、-C(O)-N(R2)2、-C(O)-烷基和-亚烷基-OH。在R5为烷基时，R5的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。在 R5为芳基时，R5的非限制实例包括苯基、萘基等，其中所述芳基可未 被取代或被一个或多个在此定义的Z基取代。在R5为-S(O)2-烷基时， R5的非限制实例包括-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH3、 -S(O)2-CH(CH3)2、-S(O)2-CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH(CH3)2、 -S(O)2-CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2-C(CH3)3、-S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH3、 -S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH(CH3)2、 -S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、 -S(O)2-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。在R5为-S(O)2-环烷基时，R5的非限 制实例包括-S(O)2-环丙基、-S(O)2-环丁基、-S(O)2-环戊基、-S(O)2-环己 基、-S(O)2-金刚烷基、-S(O)2-降冰片基、-S(O)2-十氢萘基等。在R5为 -C(O)-N(R2)2时，R5的非限制实例包括-C(O)-NH2、-C(O)-NH(烷基)、 -C(O)-N(烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-N(烷基)(芳基)、-C(O)-N(芳 基)2，其中术语“芳基”与“烷基”如上所定义，及所述“芳基”可未被取代 或被一个或多个在此定义的Y1基团取代。在R5为-C(O)-烷基时，R5的非限制实例包括-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH3、 -C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)2、 -C(O)-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)2、 -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、 -C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。在R5为-亚烷基-OH时，R5的非限制 实例包括-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、 -CH2CH(OH)CH3等。在R5为-S(O)2芳基时，R5的非限制实例包括 -S(O)2-苯基、-S(O)2-萘基等，任选被一个或多个基团Y1取代。

各Y1独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、卤 烷基、苄基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2- 环烷基、-S(O)2-芳基、-亚烷基-CN、-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、 -C(O)-卤烷基、-C(O)O-烷基、-N(R2)C(O)-烷基、-N(R2)C(O)-N(R2)2、 -OH、-O-烷基、-O-卤烷基、-O-亚烷基-C(O)OH、-S-烷基、-S-卤烷基、 -亚烷基-OH、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-O-亚烷基-芳基和-N(R5)2。在Y1为烷基时，Y1的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、 异己基等。在Y1为环烷基时，Y1的非限制实例包括环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、金刚烷基、降冰片基等。在Y1为杂环烷基时，Y1的 非限制实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、 四氢噻吩基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基等。在Y1为杂环烯基时，Y1的非限制实例包括2H-苯并[1，4]嗪基、4H-苯并吡喃基、4H-苯并吡喃 基、3H-吲哚基、1H-异吲哚基、4H-苯并[1，4]嗪基等。在Y1为卤素 时，Y1的非限制实例包括氯、溴和碘。在Y1为卤烷基时，Y1的非限制 实例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2Br、-CH2Cl、 -CCl3等。在Y1为芳基时，Y1的非限制实例包括苯基、萘基等。在Y1为杂芳基时，Y1的非限制实例包括氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋 喃基、呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、呋咱基、吲哚基、喹 啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、 喹喔啉基、噻吩基、异唑基、三唑基、噻唑基、吲唑基、噻二唑基、 咪唑基、苯并[b]噻吩基、四唑基、吡唑基等。在Y1为-O-芳基时，Y1的非限制实例包括-O-苯基、-O-萘基等。在Y1为-S-芳基时，Y1的非限 制实例包括-S-苯基、-S-萘基等。在Y1为-S(O)2-烷基时，Y1的非限制 实例包括-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH3、 -S(O)2-CH(CH3)2、-S(O)2-CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH(CH3)2、 -S(O)2-CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2-C(CH3)3、-S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH3、 -S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH(CH3)2、 -S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、 -S(O)2-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。在Y1为-S(O)2-环烷基时，Y1的非限 制实例包括-S(O)2-环丙基、-S(O)2-环丁基、-S(O)2-环戊基、-S(O)2-环己 基、-S(O)2-金刚烷基、-S(O)2-降冰片基等。在Y1为-S(O)2-芳基时，Y1的非限制实例包括-S(O)2-苯基、-S(O)2-萘基等。在Y1为-亚烷基-CN时， Y1的非限制实例包括-O-CH2-CN、-O-CH2CH2-CN、 -O-CH2CH2CH2CN、-O-CH(CH3)-CN、-O-CH(CN)CH2CH(CH3)2、 -O-CH(CH3)CH2CH2-CN等。在Y1为-C(O)-烷基时，Y1的非限制实例 包括-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)2、 -C(O)-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)2、 -C(O)-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)2、 -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、 -C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。在Y1为-亚烷基-OH时，Y1的非限制 实例包括-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、 -CH2CH(OH)CH3等。在Y1为-C(O)-芳基时，Y1的非限制实例包括 -C(O)-苯基、-C(O)-萘基等。在Y1为-C(O)-卤烷基时，Y1的非限制实 例包括-C(O)-CF3、-C(O)-CHF2、-C(O)-CH2F、-C(O)-CH2CF3、 -C(O)-CF2CF3、-C(O)-CH2Br、-C(O)-CH2Cl、-C(O)-CCl3等。在Y1为-C(O)O-烷基时，Y1的非限制实例包括-C(O)-O-CH3、 -C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)2、 -C(O)-O-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)2、 -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-C(CH3)3、 -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH3、 -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、 -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。在Y1为-N(R2)C(O)-烷基时，Y1的非限制实例包括-NH-C(O)-烷基、 -N(烷基)-C(O)-烷基和-N(芳基)-C(O)-烷基，其中术语“烷基”与“芳基” 如上所定义。在Y1为-N(R2)C(O)-N(R2)2时，Y1的非限制实例包括 -NHC(O)-NH2、-NHC(O)-N(烷基)2、-NHC(O)-N(芳基)2、-NHC(O)-NH- 烷基、-NHC(O)-NH-芳基、-N(烷基)C(O)-NH-烷基、-N(烷基)C(O)-NH- 芳基、-N(芳基)C(O)-NH-芳基、-N(芳基)C(O)-NH-芳基等。在Y1为-O- 烷基时，Y1的非限制实例包括-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2CH3、 -O-CH(CH3)2、-O-CH2CH2CH2CH3、-O-CH2CH(CH3)2、 -O-CH(CH3)CH2CH3、-O-C(CH3)3、-O-CH2CH2CH2CH2CH3、 -O-CH2CH(CH3)CH2CH3、-O-CH2CH2CH(CH3)2、 -O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、 -O-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。在Y1为-O-卤烷基时，Y1的非限制实例 包括-O-CF3、-O-CHF2、-O-CH2F、-O-CH2CF3、-O-CF2CF3、-O-CH2Br、 -O-CH2Cl、-O-CCl3等。在Y1为-O-亚烷基-C(O)OH时，Y1的非限制 实例包括-O-CH2-C(O)OH、-O-CH2CH2-C(O)OH、 -O-CH2CH2CH2C(O)OH、-O-CH(CH3)-C(O)OH、 -O-CH(C(O)OH)CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH2-C(O)OH等。在 Y1为-S-烷基时，Y1的非限制实例包括-S-CH3、-S-CH2CH3、 -S-CH2CH2CH3、-S-CH(CH3)2、-S-CH2CH2CH2CH3、-S-CH2CH(CH3)2、 -S-CH(CH3)CH2CH3、-S-C(CH3)3、-S-CH2CH2CH2CH2CH3、 -S-CH2CH(CH3)CH2CH3、-S-CH2CH2CH(CH3)2、 -S-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-S-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -S-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-S-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、 -S-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。在Y1为-S-卤烷基时，Y1的非限制实例包 括-S-CF3、-S-CHF2、-S-CH2F、-S-CH2CF3、-S-CF2CF3、-S-CH2Br、 -S-CH2Cl、-S-CCl3等。在Y1为-亚烷基-OH时，Y1的非限制实例包括 -CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、 -CH2CH(OH)CH3等。在Y1为-亚烷基-C(O)-O-烷基时，Y1的非限制实 例包括-O-CH2-C(O)O-CH3、-O-CH2-C(O)O-CH2CH3、 -O-CH2CH2-C(O)O-CH2CH3、-O-CH2CH2CH2-C(O)O-CH3、 -O-CH2CH2-C(O)O-C(CH3)3、-O-CH(CH3)-C(O)O-CH3、 -O-CH2CH2-C(O)O-CH3、-O-CH(C(O)OCH3)CH2CH(CH3)2、 -O-CH(CH3)CH2CH2-C(O)O-CH3等。在Y1为-O-亚烷基-芳基时，Y1的非限制实例包括-O-CH2-苯基、-O-CH2CH2-苯基、-O-CH(CH3)-苯基、 -O-CH2CH(CH3)-苯基、-O-CH(CH3)2-苯基、-O-CH(CH2CH3)-苯基等。 在Y1为-N(R5)2时，Y1的非限制实例包括-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、 -NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-环丙基、 -NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-N(CH3)2、-NH-C(O)-CH3、-NH-CH2CH2-OH 等。任何Y1基团的芳基或杂芳基部分可未被取代或被一个或多个在此 定义的Z基取代。

各Y2独立地选自烷基、卤烷基、芳基、-亚烷基-芳基、-CN、-C(O)- 烷基、-S(O)2-环烷基、-亚烷基-N(R2)2、-C(O)-亚烷基-N(R4)2、-C(O)-O- 烷基、-C(O)-芳基和-C(O)-卤烷基。在Y2为烷基时，Y2的非限制实例 包括-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、 -CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、 -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、 -CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。在Y2为芳基 时，Y2的非限制实例包括苯基、萘基等。在Y2为-亚烷基-芳基时，Y2的非限制实例包括-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、 -CH2CH(CH3)-苯基、-C(CH3)2-苯基、-CH(CH2CH3)-苯基等。在Y2为 -C(O)-烷基时，Y2的非限制实例包括-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、 -C(O)-CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-C(CH3)3、 -C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3、 -C(O)-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、 -C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。在 Y2为-S(O)2-环烷基时，Y2的非限制实例包括-S(O)2-环丙基、-S(O)2-环 丁基、-S(O)2-环戊基、-S(O)2-环己基、-S(O)2-降冰片基、-S(O)2-金刚烷 基等。在Y2为-亚烷基-N(R2)2时，Y2的非限制实例包括-CH2-N(R2)2、 -CH(CH3)-N(R2)2、-CH2CH2-N(R2)2、-CH2CH2CH2-N(R2)2、 -CH(CH3)CH2CH2-N(R2)2等，其中各R2独立地如在此所述所定义。例 如，Y2的-亚烷基-N(R2)2的“-N(R2)2”部分可为-NH2、-N(CH3)2、 -NH(CH3)、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-N(CH2CH3)2、-NH(CH2CH3)等。 在Y2为-C(O)-亚烷基-N(R4)2时，Y2的非限制实例包括 -C(O)-CH2-N(R4)2、-C(O)-CH(CH3)-N(R4)2、-C(O)-CH2CH2-N(R4)2、 -C(O)-CH2CH2CH2-N(R4)2、-C(O)-CH(CH3)CH2CH2-N(R4)2等，其中各 R4独立地如在此所述所定义。例如，Y2的-C(O)-亚烷基-N(R4)2的 “-N(R4)2”部分可为-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NH(苯基)、-N(苯基)2、 -N(CH2CH3)2、-NH(CH2CH3)、-NH-C(O)-O-CH3、-NH-C(O)-O-CH2CH3、 -N(CH3)-C(O)-O-CH3、-N(CH3)-C(O)-O-CH2CH3、-NH-C(O)-CH3、 -NH-C(O)-CH2CH3、-N(CH3)-C(O)-CH3、-N(CH3)-C(O)-CH2CH3等。 在Y2为-C(O)-O-烷基时，Y2的非限制实例包括-C(O)-O-CH3、 -C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)2、 -C(O)-O-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)2、 -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-C(CH3)3、 -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH3、 -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、 -C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。在Y2为-C(O)-芳基时，Y2的非限制实例包括-C(O)-苯基、-C(O)- 萘基等，任选被一个或多个Z基团取代。在Y2为-C(O)-卤烷基时，Y2的非限制实例包括-C(O)-CF3、-C(O)-CHF2、-C(O)-CH2F、 -C(O)-CH2CF3、-C(O)-CF2CF3、-C(O)-CH2Br、-C(O)-CH2Cl、-C(O)-CCl3等。

各Z独立地选自烷基、卤素、卤烷基、-OH、-O-烷基和-CN。术 语“烷基”、“卤素”、“卤烷基”和“-O-烷基”如上所定义。

应了解，用于全部说明书的以下术语具有以下的意义，除非另外 说明：

“病人”包括人类及动物。

“哺乳动物”表示人类及其他哺乳动物。

“烷基”表示脂族烃基，其可为直链或支链的且链中包含约1至约 20个碳原子。在一个实施方案中，烷基在链中含约1至约12个碳原子。 在另一个实施方案中，烷基在链中含约1至约6个碳原子。支链的表 示一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基，连接至线性烷基链。“低 级烷基”表示链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链 的。适当烷基的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基或癸基。

“亚烷基”表示自以上定义的烷基去除一个氢原子而得的二价基 团。亚烷基的非限制实例包括亚甲基、伸乙基与伸丙基。“低级亚烷基” 表示链中具有约1至约6个碳原子的亚烷基，其可为直链或支链的。

“烯基”表示含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链 的且链中包含约2至约15个碳原子。在一个实施方案中，烯基在链中 具有约2至约12个碳原子。在另一个实施方案中，烯基在链中具有约 2至约6个碳原子。支链的表示一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或 丙基，连接至线性烯基链。“低级烯基”表示链中具有约2至约6个碳 原子，其可为直链或支链的。术语“取代烯基”表示烯基可被一个或多 个取代基取代，该取代基可以相同或不同，各取代基独立地选自卤素、 烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适当烯基的非限制实 例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛 烯基和癸烯基。

“亚烯基”表示自以上定义的烯基去除一个氢原子而得的二价基 团。

“炔基”表示含至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，且其可为直链或支 链的并且链中包含约2至约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基在 链中具有约2至约12个碳原子。在另一个实施方案中，炔基在链中具 有约2至约4个碳原子。支链的表示一个或多个低级烷基，如甲基、 乙基或丙基，连接至线性炔链。“低级炔基”表示链中具有约2至约6 个碳原子，其可为直链或支链的。适当炔基的非限制实例包括乙炔基、 丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。术语“取代炔 基”表示炔基可被一个或多个取代基取代，其可为相同或不同的，各取 代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。

“芳基”(有时缩写为″ar″或″Ar″)表示芳族单环或多环体系，其包含 约6至约14个碳原子，或约6至约10个碳原子。芳基可任选地被一个 或多个“环体系取代基”取代，其可为相同或不同的，而且如在此所定 义。适当芳基的非限制实例包括苯基、萘基和联苯基。

“芳氧基”表示-O-芳基，其中芳基如上所定义。芳氧基经醚氧连接 至母体部分。

“亚芳基”表示自以上定义的芳基去除一个氢原子而得的二价芳 基。亚芳基的非限制实例包括例如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯 基。

“杂芳基”表示其中一个或多个环原子为碳以外的元素(例如氮、氧 或硫)单独或组合的芳族单环或多环体系，其包含约5至约14个环原子， 或约5至约10个环原子。在一个实施方案中，杂芳基含约5至约6个 环原子。“杂芳基”可任选地被一个或多个“环体系取代基”取代，其可 为相同或不同的，而且如在此所定义。在杂芳基根名前的前置词氮杂、 或噻表示分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的 氮原子可任选地氧化成对应的N-氧化物。适当杂芳基的非限制实例包 括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、 唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4- 噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑[1，2-a] 吡啶基、咪唑[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并 咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、 噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂 吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。

“环烷基”表示非芳族单或多环环体系，其包含约3至约13个碳原 子，或约5至约10个碳原子。优选环烷基环含约5至约7个环原子。 环烷基可任选地被一个或多个“环体系取代基”取代，其可为相同或不 同的，而且如在此所定义。适当单环环烷基的非限制实例包括环丙基、 环戊基、环己基、环庚基等。适当多环环烷基的非限制实例包括1-十 氢萘、降冰片基、金刚烷基等。

“环亚烷基”表示自以上定义的环烷基去除一个氢原子而得的二价 环烷基。环亚烷基的非限制实例包括：

“杂环烷基”表示非芳族饱和单环或多环环体系，其包含约3至约 10个环原子，或约5至约10个环原子，其中环体系中原子的一个或多 个为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合。环体系中不存在 相邻的氧和/或硫原子。在一个实施方案中，杂环烷基含约5至约6个 环原子。在杂环烷基根名前的前置词氮杂、或噻表示分别存在至少 一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烷基可任选地被一个或多个“环 体系取代基”取代，其可为相同或不同的，而且如在此所定义。杂环烷 基的氮或硫原子可任选地氧化成对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二 氧化物。适当单环杂环烷基环的非限制实例包括哌啶基、吡咯烷基、 哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、噻唑烷基、1，3-二氧 戊环基、1，4-二氧戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。

“杂环烯基”表示非芳族不饱和单环或多环环体系，其包含约3至 约10个环原子，或约5至约10个环原子，其中环体系中原子的一个 或多个为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合。环体系中不 存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烯基具有至少一个双键，其中所述双 键可在两个环碳原子之间、在一个环碳原子与一个环杂原子之间(例如 在一个环碳原子与一个环氮原子之间)或在两个环杂原子之间(例如在 两个环氮原子之间)。如果超过一个双键存在于环中，则各双键独立地 如在此所述所定义。在另一个实施方案中，杂环烯基含约5至约6个 环原子。在杂环烯基根名前的前置词氮杂、或噻表示分别存在至少 一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选地被一个或多个“环 体系取代基”取代，其可为相同或不同的，而且如在此所定义。杂环烯 基的氮或硫原子可任选地氧化成对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二 氧化物。适当单环杂环烯基环的非限制实例包括噻唑啉基、2，3-二氢 -1H-吡咯基、2，5-二氢-1H-吡咯基、3，4-二氢-2H-吡咯基、2，3-二氢-呋喃、 2，5-二氢-呋喃等。

“苯稠合杂环烯基”表示已融合一个或多个苯基环，使得各苯基环 与环烷基环共用两个碳原子的以上定义的杂环烯基。苯稠合环烷基的 非限制实例为4H-色烯、色烯-4-酮、1H-异色烯等。

“苯稠合环烷基”表示已融合一个或多个苯基环，使得各苯基环与 环烷基环共用两个碳原子的以上定义的环烷基。苯稠合环烷基的非限 制实例为二氢茚基与四氢萘基：

及二苯稠合环烷基的非限制实例为芴基：

和苊基：

“苯稠合杂环烷基”表示已融合一个或多个苯基环，使得各苯基环 与杂环烷基环共用两个碳原子的以上定义的杂环烷基。苯稠合杂环烷 基的非限制实例为2，3-二氢-苯并[1，4]二烯基。

“环烯基”表示含至少一个碳-碳双键的非芳族单或多环环体系，其 包含约3至约10个碳原子，或约5至约10个碳原子。在一个实施方案 中，环烯基环含约5至约7个环原子。环烯基可任选地被一个或多个“环 体系取代基”取代，其可为相同或不同的，而且如在此所定义。适当单 环环烯基的非限制实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。适当 多环环烯基的非限制实例为降冰片烯基。

“卤”(或“卤代”或“卤素”)表示氟、氯、溴或碘基团。优选为氟、氯 或溴，而且更优选为氟和氯。

“卤烷基”表示其中烷基上的一个或多个氢原子被以上定义的卤素 取代的以上定义的烷基。

“环体系取代基”表示连接至芳族或非芳族环体系的取代基，例如， 其取代环体系上存在的氢。环体系取代基可为相同或不同的，而且如 在此所述所定义。

“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如前所述。适当烷氧基的非限制 实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和己氧基。 与母体部分的键接通过醚氧。

关于化合物中的许多部分(例如取代基、基团或环)，除非另有定义， 短语“一个或多个”及“至少一个”表示可存在化学上许可的多个部分， 而且这种部分的最大数量的确定在本领域普通技术人员的知识内。

关于母体部分被一个或多个取代基的取代，在此使用术语“独立 地”时表示母体部分可被任何所列取代基个别地或组合地取代，而且可 使用任何数量的化学可行取代基。作为非限制实例，独立地被一个或 多个烷基或卤素取代基取代的苯基可包括氯苯基、二氯苯基、三氯苯 基、甲苯基、二甲苯基、2-氯-3-甲基苯基、2，3-二氯-4-甲基苯基等。

在此使用的术语“组合物”拟包括包含指定量的指定成分的产物， 及直接或间接得自指定量的指定成分的组合的任何产物。

作为键的波形线～～～～通常表示任一可能异构体(例如含(R)-和(S)- 立体化学)或其混合物。例如，

此外，在未明确表示手性中心(或立体中心)的立体化学时，任何单 独的可能异构体或其混合物均在考虑之列。因此，例如，

画入环体系中的线，例如：

表示所示线(键)可连接至任何可取代环碳原子。

如本领域所公知，自特定原子键绘制的键，其中键的终端未描述 任何部分，表示经此键合合至原子的甲基。例如：

亦应注意，在此文字、方案、实施例、结构式及任何表中具有不 满足价数的任何碳或杂原子假设具有达到满足价数的一个或多个氢原 子。

术语“取代”表示指定原子上的一个或多个氢原子被选自所示基团 的基团取代，其条件为不超过指定原子在现存环境下的正常价数，并 且该取代得到稳定化合物。取代基和/或变量的组合仅在此组合得到稳 定化合物时许可。“稳定化合物”或“稳定结构”表示足够稳固而可承受 自反应混合物分离到可用的纯化程度，及形成有效的治疗试剂的化合 物。

术语“任选取代”表示被指定的基、基团或部分任选取代。

用于化合物的术语“分离的”或“分离形式的”指所述化合物在自合 成过程或天然来源或其组合分离后的物理状态。用于化合物的术语“纯 化的”或“纯化形式的”指所述化合物在得自纯化过程或在此所述过程 或本领域普通技术人员已知过程后的物理状态，其纯度足以通过在此 所述或本领域普通技术人员已知的标准分析技术表征。

在将化合物中的官能团称为“被保护的”时，其表示该基团为改性 形式的，以在此化合物进行反应时，在被保护位置处排除不需要的副 反应。适当的保护基团为本领域普通技术人员已知，及参考标准教科 书，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis (1991)，Wiley，New York。

在任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组分或任何式(例如式 I)中出现超过一次时，其在各场合的定义与在各其它场合的定义是独 立。

在此亦考虑本发明化合物的前药及溶剂合物。在此使用的术语“前 药”表示作为药物前体的化合物，其在对病患给药时因代谢或化学过程 而进行化学转化，产生式I化合物或其盐和/或溶剂合物。前药的讨论 提供于T.Higuchi和V.Stella的A.C.S.Symposium Series的Pro-drugs  as Novel Delivery Systems(1987)第14卷，及Bioreversible Carriers in  Drug Design，(1987)，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical  Association and Pergamon Press，其均在此引入作为参考。

“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔 合。此物理缔合涉及改变离子与共价键合(包括氢键)的程度。在某些情 况中，溶剂合物可分离，例如在将一个或多个溶剂分子引入结晶固体 的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相与可分离溶剂合物。适当溶剂合 物的非限制实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”为其中溶剂分 子为H2O的溶剂合物。

一种或多种本发明的化合物也可作为溶剂合物存在或任选地转化 成溶剂合物。溶剂合物的制备通常为已知的。因此，例如M.Caira等 人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌氟康唑 的溶剂合物在乙酸乙酯中及由水的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水 合物等的类似制备描述于E.C.van Tender等人，AAPS PharmSciTech.， 5(1)，第12章(2004)；及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604 (2001)。典型的非限制方法涉及将本发明化合物在高于环境温度的温度 溶于所需量的所需溶剂(有机的或水或其混合物)中，并将溶液以足以形 成结晶的速率冷却，然后通过标准方法将结晶分离。例如I.R.光谱术的 分析技术显示作为溶剂合物(或水合物)的结晶中存在溶剂(或水)。

式(I)化合物形成盐，其亦在本发明的范围内。应了解，在此所称 式(I)化合物包括其盐，除非另有说明。在此使用的术语“盐”表示与无 机和/或有机酸形成的酸式盐，及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此 外，在式(I)化合物含碱性部分(例如但不限于哌嗪)及酸性部分(例如但 不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)且包括于在此使用的术语 “盐”内。优选可药用盐(即非毒性生理可接受的)，虽然亦可使用其它的 盐。式(I)化合物的盐可通过例如在其中盐沉淀的介质或在水性介质中 使式(I)化合物与一定量(如当量)的酸或碱反应，继而是冻干而形成。通 常视为适合由碱性(或酸性)药物化合物形成可药用盐的酸(和碱)描述于 例如S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1) 1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217； Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic  Press，New York；在The Orange Book(Food&Drug Administration， Washington，D.C.，在网站上)中；及P.Heinrich Stahl，Camille G. Wermuth(编者)的Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties， Selection，and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry， 第330-331页。这些公开内容在此引入作为参考。

例示的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、 天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠 檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二 烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫 酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺 酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸 盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸 盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、 硫酸盐、磺酸盐(如在此所述者)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(亦 称为甲苯磺酸盐)、十一酸盐等。

例示的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐 (如钙和镁盐)、铝盐、锌盐、与有机碱(例如有机胺)的盐(如苄星、二乙 胺、二环己胺、海巴明(以N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D- 葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨 丁三醇)及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可以用 诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和 碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、 长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和 碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等的试剂季化。

所有此种酸式盐和碱式盐均拟为在本发明范围内的可药用盐，而 且为了本发明的目的，所有酸和碱式盐均视为等同于对应化合物的自 由形式。

式(I)化合物，及其盐、溶剂合物和前药，可以其互变形式(例如如 酰胺或亚胺醚)存在。所有此种互变形式在此均作为本发明的一部分考 虑在内。

本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物和前药及前药的盐和溶 剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，如可由 于各种取代基上的不对称碳而存在者，包括对映体形式(其甚至可在无 不对称碳时存在)、旋转异构形式、位阻异构体及非对映体形式，均在 本发明的考虑范围内。本发明化合物的单个立体异构体可以例如基本 上无其它异构体，或可混合例如成为外消旋物，或混合所有其它或其 它选择的立体异构体。本发明化合物的手性中心可具有S或R构型， 如IUPAC 1974 Recommendations所定义。术语“盐”、“溶剂合物”、“前 药”等的用法拟同等地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、位 阻异构体、互变异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物和前药。

式(I)化合物，及式(I)化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型形式 拟包括在本发明中。

在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含至少一种 式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯，及可药用载体。

术语“可药用组合物”也拟包括包含超过一种(例如两种)可药用活 性剂的散装组合物和单个剂量单位，例如本发明化合物和选自在此所 述额外试剂的额外试剂，以及任何可药用非活性赋形剂。散装组合物 及各个单个剂量单位可包含固定量的上述“超过一种可药用活性剂”。 散装组合物为尚未形成单个剂量单位的材料。示例性剂量单位为口服 剂量单位，如片剂、丸剂等。类似地，在此所述通过给予本发明可药 用组合物而治疗病人的方法亦拟包括给予上述散装组合物及单个剂量 单位。

单位剂型非限制性地可包括片剂、丸剂、胶囊、持续释放丸剂、 持续释放片剂、持续释放胶囊、粉末、颗粒，或为溶液或混合物的形 式(即酏剂、酊剂、糖浆、乳液、悬浮液)。例如一种或多种式(I)化合物， 或其盐或溶剂合物可非限制性地与一种或多种可药用液态载体，如乙 醇、甘油或水，和/或一种或多种固态粘合剂，例如淀粉、明胶、天然 糖(例如葡萄糖或(β-乳糖)，和/或天然或合成胶(例如阿拉伯胶、黄耆胶 或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等，和/或崩解剂、缓冲剂、 防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等组 合。此外，单位剂型可非限制性地包括可药用润滑剂(例如油酸钠、硬 脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠)及崩解剂(例如淀粉、 甲基纤维素、琼脂、膨润土和黄原胶)。

赋形剂或添加剂的量范围可为治疗组合物或治疗组合的总重量的 约0.1至约90wt％。本领域技术人员应了解，载体、赋形剂和添加剂(如 果存在)的量可改变。

在另一个实施方案中，本发明提供一种视病人需要治疗、降低或 改善选自代谢综合症、肥胖症、腰围、脂质、胰岛素敏感性、神经发 炎疾病、认知疾病、精神病、成瘾行为、肠胃疾病及心血管病症的疾 病或病症的方法，其包含对所述病人给予有效量的至少一种式(I)化合 物，或其可药用盐、溶剂合物或酯。

在又一个实施方案中，本发明提供一种视病人需要治疗、降低或 改善肥胖症的方法，其包含对所述病人给予有效量的至少一种式(I)化 合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯。

在又一个实施方案中，本发明提供一种视病人需要治疗、降低或 改善代谢综合症、肥胖症、腰围、脂质、胰岛素敏感性、神经发炎疾 病、认知疾病、精神病、成瘾行为、肠胃疾病及心血管病症的方法， 其包含对所述病人给予有效量的包含至少一种式(I)化合物，或其可药 用盐、溶剂合物或酯，及可药用载体的组合物。

在又一个实施方案中，本发明提供一种视病人需要治疗、降低或 改善肥胖症的方法，其包含对所述病人给予有效量的包含至少一种式(I) 化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯，及可药用载体的组合物。

式(I)化合物可作为用于治疗、降低或改善代谢综合症、肥胖症、 腰围、脂质、胰岛素敏感性、神经发炎疾病、认知疾病、精神病、成 瘾行为(例如戒烟)、肠胃疾病及心血管病症(例如高胆固醇和与三甘油 酯水平)的CB1受体拮抗剂。预期的是本发明的式(I)化合物，或其可药 用盐、溶剂合物或酯可用于治疗一种或多种上列病症或疾病。特别地， 本发明的式(I)化合物可用于治疗肥胖症。

“有效量”或“治疗有效量”用以描述本发明化合物或组合物对适当 的病人有效拮抗CB1受体并因此产生所需治疗效果的量。

式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化合物，或其可药用盐、溶剂合物 或酯可以治疗指定病症的治疗有效量及方式给药。给予哺乳动物病人 或病患的式(I)的选择性CB1受体拮抗剂(或其可药用盐、溶剂合物或酯) 的每日剂量范围可为约1mg/kg至约50mg/kg(其中单位mg/kg指每kg 病人体重的式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化合物的量)，或约1mg/kg 至约25mg/kg，或约1mg/kg至约10mg/kg。

或者，每日剂量范围可为约1mg至约50mg，或约1mg至约25mg， 或约5mg至约20mg。虽然式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化合物，或 其可药用盐、溶剂合物或酯的单次给药可以是有效的，但是也可以给 予多次剂量。然而，精确的剂量可以容易地由照护的医师确定并且将 视诸如给药化合物的效力、病人的年龄、体重、病症及反应的因素而 定。

本发明的治疗组合物可以任何常规剂型给药，优选为口服剂型， 如胶囊、片剂、粉末、扁囊剂、悬浮液或溶液。制剂及可药用组合物 可使用常规可药用及常规技术制备。

在又一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含：(a)至少 一种式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯，及(b)至少一种胆固 醇降低化合物。

亦可提供包含以下成分的治疗组合：(a)第一量的至少一种选择性 CB1受体拮抗剂，或其可药用盐、溶剂合物或酯；及(b)第二量的至少 一种胆固醇降低化合物，其中第一量及第二量一起构成用于治疗或预 防血管病症、糖尿病、肥胖症、高脂血症、代谢综合症或降低病患血 浆中甾醇浓度的治疗有效量。

亦提供包含治疗有效量的以上组合物或治疗组合及可药用载体的 用于治疗或预防血管病症、糖尿病、肥胖症、高脂血症、代谢综合症 或降低病患血浆中甾醇浓度的可药用组合物。

在又一个实施方案中，本发明的组合物及组合包含至少一种式(I) 化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯，及至少一种甾醇吸收抑制剂 或至少一种5α-甾醇(stanol)吸收抑制剂。

在本发明的又一个实施方案中，提供一种治疗组合，其包含：(a) 第一量的至少一种式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯；及(b) 第二量的至少一种胆固醇降低化合物；其中第一量及第二量一起构成 用于治疗或预防血管病症、糖尿病、肥胖症、代谢综合症或降低病患 血浆中甾醇浓度的一种或多种的治疗有效量。

在又一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防血管病症、 糖尿病、肥胖症、代谢综合症或降低病患血浆中甾醇浓度的一种或多 种的可药用组合物，其包含治疗有效量的包含以下成分的组合物或治 疗组合：(a)至少一种式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯；(b) 胆固醇降低化合物；及(c)可药用载体。

在此使用的“治疗组合”或“组合治疗”表示给予两种或更多种治疗 试剂，如本发明的式(I)化合物，及胆固醇降低化合物，如一种或多种 取代的β-丙内酰胺或一种或多种取代的β-内酰胺，以防止或治疗病症， 例如血管病症，如高脂血症(例如动脉粥样硬化、高胆固醇血症或谷甾 醇血症)、血管发炎、代谢综合症、中风、糖尿病和/或降低血浆或组织 中的甾醇(如胆固醇)含量。在此使用的“血管”包含心血管、脑血管及其 组合。本发明的组合物、组合及治疗可通过任何适当的方法给药，其 使这些化合物在病患(哺乳动物或人类或其他动物)体中，例如在血桨、 肝脏、小肠或脑(例如海马体、皮质、小脑及基底核)中与作用位置接触。 这种给药包括将这些治疗试剂以基本上同时方式共给药，如以具有固 定活性成分比例的单一片剂或胶囊，或以各治疗剂的多个分别胶囊。 这种给药也包括将各型治疗试剂以顺序方式给药。在任一情况中，使 用组合治疗的治疗对于治疗病症提供有益的效果。在此公开的组合治 疗的可能优点可以是降低有效治疗病症的单个治疗化合物的所需量或 治疗化合物的总量。通过使用治疗试剂的组合，相对于单一治疗可降 低单个化合物的副作用，其可改善病人的顺应性。亦可选择治疗试剂 以提供更宽范围的顺应效果或顺应作用模式。

如以上所讨论，本发明的组合物、可药用组合物及治疗组合包含： (a)一种或多种根据本发明式(I)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或 酯；及(b)一种或多种胆固醇降低化合物。可用于本发明的胆固醇降低 剂的非限制表列包括HMG CoA还原酶抑制化合物，如洛伐他汀(例如 得自Merck&Co.的)、昔伐他汀(例如得自Merck&Co. 的)、普伐他汀(例如得自Bristol Meyers Squibb的 )、阿托伐他汀、伏伐他汀、色伐斯汀、Cl-981、利伐他 汀(7-(4-氟苯基)-2，6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基-3，5-二羟基-6-庚 酸钠)、罗苏伐他汀钙(得自AstraZeneca Pharmaceuticals的 )、皮特伐他汀(如Negma Kowa of Japan的NK-104)；HMG CoA合成酶抑制剂，例如L-659,699((E，E)-11-[3′R-(羟基甲基)-4′-氧 -2′R-氧杂环丁基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鲨烯合成抑制 剂，例如角鲨抑素；角鲨烯环氧化物抑制剂，例如NB-598((E)-N-乙基 -N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-二噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐 酸盐)；甾醇(例如胆固醇)生物合成抑制剂，如DMP-565；烟酸衍生物(例 如包含吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构的化合物，包括酸形式、 盐、酯、两性离子和互变异构体)，如戊四烟酯、尼可呋糖和阿西莫司 (5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物)；安妥明；吉非贝唑(gemfibrazol)；胆汁 酸螯合剂，如胆固醇胺(含能够结合胆汁酸的季铵阳离子基团的苯乙烯- 二乙烯基苯共聚物，如得自Bristol-Myers Squibb的或 QUESTRAN胆固醇胺)、考来替泊(二亚乙基三胺与l-氯-2，3- 环氧基丙烷的共聚物，如得自Pharmacia的片剂)、考来 维仑盐酸盐(如得自Sankyo的片剂(与环氧氯丙烷交联且用 1-溴癸烷和溴化(6-溴己基)-三甲铵烷基化的聚(烯丙胺盐酸盐)))，水溶 性衍生物，如3，3-离烯(3，3-ioene)、N-(环烷基)烷基胺与聚氨葡糖，不 溶性季化聚苯乙烯、皂苷与其混合物；无机胆固醇螯合剂，如水杨酸 铋加蒙脱土粘土、氢氧化铝和碳酸钙抗酸剂；回肠胆汁酸转运(″IBAT″) 抑制剂(或顶端钠互依胆汁酸转运(apical sodium co-dependent bile acid  transport，″ASBT″)抑制剂)如苯并噻平(benzothiepines)，例如包含 2，3，4，5-四氢-l-苯并噻平1，1-二氧化物结构的治疗化合物，如PCT专利 申请WO 00/38727所公开者，其在此引入作为参考；AcylCoA：胆固 醇O-酰基转移酶(″ACAT″)抑制剂，如阿伐麦布([[2，4，6-三(1-甲基乙基) 苯基]乙酰基]氨基磺酸，2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯，过去称为CI-1011)、 HL-004、来西贝特(DuP-128)和CL-277082(N-(2，4-二氟苯 基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)及P.Chang等人， ″Current，New and Future Treatments in Dyslipidaemia and  Atherosclerosis″，Drugs 2000 Jul；60(1)；55-93描述的化合物，其在此 引入作为参考；胆固醇酯转移蛋白质(″CETP″)抑制剂，如PCT专利申 请WO 00/38721及U.S.6,147,090所公开者，其在此引入作为参考；普 罗布考或其衍生物，如AGI-1067及和U.S.6,121,319和6,147,250所公 开的其它衍生物，其在此引入作为参考；低密度脂蛋白(LDL)受体激活 剂，如HOE-402，其为直接模拟LDL受体活性的咪唑烷基-嘧啶衍生 物，如M.Huettinger等人，″Hypolipidemic activity of HOE-402 is  Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway″，Arterioscler. Thromb.1993；13：1005-12所述，其在此引入作为参考；含ω3脂肪酸 的鱼油(3-PUFA)；天然水溶性纤维，如欧车前(psyllium)、瓜尔胶、橡 树胶和果胶；植物甾醇和/或植物甾醇的脂肪酸酯，如用于人造黄油的谷甾醇(sitostanol)；烟酸受体激动剂(例如HM74和HM74A 受体的激动剂，此受体记载于US 2004/0142377、US 2005/0004178、US  2005/0154029、US 6902902、WO 2004/071378、WO 2004/071394、WO  01/77320、US 2003/0139343、WO 01/94385、WO 2004/083388、US  2004/254224、US 2004/0254224、US 2003/0109673和WO 98/56820中)， 例如在WO 2004/033431、WO 2005/011677、WO 2005/051937、US  2005/0187280、US 2005/0187263、WO 2005/077950、WO 2005/016867 和WO 2005/016870中所述者；及以下详细讨论的取代β-丙内酰胺或取 代β-内酰胺甾醇吸收抑制剂。

在此使用的“甾醇吸收抑制剂”表示一种在对哺乳动物或人类以治 疗有效(甾醇和/或5α-甾醇吸收抑制)量给药时，能够抑制一种或多种甾 醇的吸收的化合物，此甾醇包括但不限于胆固醇、植物甾醇(如谷甾醇、 油菜甾醇、豆甾醇和燕麦甾醇)、5α-甾醇(如胆甾醇、5α-油菜甾醇、5α- 谷甾醇)和/或其混合物。

式(II)的取代β-丙内酰胺

在一个实施方案中，可用于本发明的组合物、治疗组合及方法中 的取代β-丙内酰胺由以下式(II)或式(II)化合物的可药用盐、溶剂合物 或酯表示：

其中，在以上式(II)中：

Ar1与Ar2独立地选自芳基和R4-取代芳基；

Ar3为芳基或R5-取代芳基；

X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(低级烷基)2-；

R和R2独立地选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9和-OC(O)NR6R7；

R1和R3独立地选自氢、低级烷基和芳基；

q为0或1；r为0或1；m、n和p独立地选自0、1、2、3或4； 其条件为q和r至少之一为1，并且m、n、p、q和r的和为1、2、3、 4、5或6；及其条件为在p为0且r为1时，m、q和n的和为1、2、 3、4或5；

R4为1-5个独立地选自低级烷基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、 -O(CH2)1-5OR6、-OC(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、 -NR6C(O)NR7R8、-NR6SO2R9、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(O)R6、 -S(O)2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-C(O)OR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、 -(低级亚烷基)COOR6、-CH＝CH-C(O)OR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素 的取代基；

R5为1-5个独立地选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、 -O(CH2)1-5OR6、-OC(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、 -NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)2R9、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(O)R6、 -SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-C(O)OR6、-O(CH2)1-10C(O)NR6R7、 -(低级亚烷基)C(O)OR6、-CH＝CH-C(O)OR6的取代基；

R6、R7和R8独立地选自卤素、低级烷基、芳基和芳基取代的低级 烷基；及

R9为低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。

优选，R4为1-3个独立地选择的取代基，及R5优选为1-3个独立 地选择的取代基。

可用于本发明的治疗组合物或组合的某些化合物可能具有至少一 个不对称碳原子，因此式II-XIII化合物的所有异构体，包括对映体、 非对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体及外消旋物(在存在 时)均考虑作为本发明的一部分。本发明包括纯形式及混合的d及l异 构体，其包括外消旋混合物。异构体可使用常规技术通过使光学纯或 光学上丰富的原料反应，或通过分离式II-XIII化合物的异构体而制备。 异构体亦可包括几何异构体，例如在存在双键时。

本领域技术人员应了解，对于某些式II-XIII化合物，一种异构体 可能显示比其它异构体大的药理活性。

优选的式(II)化合物为其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基，更优选 为(4-R4)取代的苯基。Ar2优选为苯基或R4-取代的苯基，更优选为(4-R4) 取代的苯基。Ar3优选为R5取代的苯基，更优选为(4-R5)取代的苯基。 在Ar1为(4-R4)取代的苯基时，R4优选为卤素。在Ar2和Ar3分别为R4- 和R5-取代的苯基时，R4优选为卤素或-OR6，及R5优选为-OR6，其中 R6为低级烷基或氢。特别优选的是其中各Ar1和Ar2为4-氟苯基及Ar3为4-羟基苯基或4-甲氧基苯基的化合物。

X、Y和Z各优选为-CH2-。R1和R3各优选为氢。R和R2各优选 为-OR6，其中R6为氢，或易代谢成羟基的基团(如以上定义的 -OC(O)R6、-OC(O)OR9和-OC(O)NR6R7)。

m、n、p、q和r的和优选为2、3或4，更优选为3。优选其中m、 n和r各为0，q为1且p为2的式(II)化合物。

同样优选的是其中p、q和n各为0，r为1且m为2或3的式(II) 化合物。更优选的是其中m、n和r各为0，q为1，p为2，Z为-CH2-， 及R为-OR6的式(II)化合物，特别是在R6为氢时。

同样更优选的是其中p、q和n各为0，r为1，m为2，X为-CH2-， 及R2为-OR6的式(II)化合物，特别是在R6为氢时。

另一组优选的式(II)化合物为其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基， Ar2为苯基或R4-取代的苯基，及Ar3为R5取代的苯基者。同样优选的 是其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基，Ar2为苯基或R4-取代的苯基， Ar3为R5取代的苯基，及m、n、p、q和r的和为2、3或4，更优选 为3的化合物。更优选的是其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基，Ar2为 苯基或R4-取代的苯基，Ar3为R5取代的苯基，及其中m、n和r各为 0，q为1且p为2，或其中p、q和n各为0，r为1且m为2或3的 化合物。

式(III)的取代β-丙内酰胺

在一个优选实施方案中，可用于本发明的组合物、治疗组合及方 法中的式(II)的取代β-丙内酰胺由以下式(III)(依泽替米贝)或式(III)化 合物的可药用盐、溶剂合物或酯表示：

式(III)化合物可为无水或水合形式。含依泽替米贝化合物的产物以 依泽替米贝制剂购自MSP Pharmaceuticals。

式(II)化合物可通过本领域技术人员已知的各种方法制备，例如如 U.S.5,631,365、5,767,115、5,846,966、6,207,822、6,627,757、6,093,812、 5,306,817、5,561,227、5,688,785和5,688,787所公开者，其在此引入作 为参考。

式(IV)的取代β-丙内酰胺

可用于本发明的组合物、治疗组合及方法中的替代性取代β-丙内 酰胺由以下式(IV)或其可药用盐、溶剂合物或酯表示：

其中，在以上式(IV)中：

Ar1为R3取代的芳基；

Ar2为R4-取代的芳基；

Ar3为R5取代的芳基；

Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(低级烷基)2-；

A选自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；

R1选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9和-OC(O)NR6R7；

R2选自氢、低级烷基和芳基；或R1和R2一起为＝O；

q为1、2或3；

p为0、1、2、3或4；

R5为1-3个独立地选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、 -O(CH2)1-5OR9、-OC(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、 -NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)2-低级烷基、-NR6S(O)2-芳基、-C(O)NR6R7、 -COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-C(O)OR6、 -O(CH2)1-10C(O)NR6R7、邻卤素、间卤素、邻低级烷基、间低级烷基、 -(低级亚烷基)C(O)OR6和-CH＝CH-C(O)OR6的取代基；

R3和R4独立地为1-3个独立地选自R5、氢、对低级烷基、芳基、 -NO2-、-CF3和对卤素的取代基；

R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷 基；及R9为低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。

制造式(IV)化合物的方法对本领域技术人员是已知的。适当方法的 非限制实例公开于U.S.5,688,990，其在此引入作为参考。

式(V)的取代β-丙内酰胺

在另一个实施方案中，可用于本发明的组合物、治疗组合及方法 中的取代β-丙内酰胺由式(V)或其可药用盐、溶剂合物或酯表示：

其中，在以上式(V)中：

A选自R2-取代的杂环烷基、R2-取代的杂芳基、R2-取代的苯稠合 杂环烷基和R2-取代的苯稠合杂芳基；

Ar1为芳基或R3取代的芳基；

Ar2为芳基或R4-取代的芳基；

Q为一个键或与β-丙内酰胺的3位环碳形成以下螺基团

和R1选自以下；

-(CH2)q-，其中q为2-6，其条件为在Q形成螺环时，q亦可为0 或1；

-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G为-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR8-或-S(O)0-2-， e为0-5且r为0-5，其条件为e和r的和为1-6；

-(C2-C6亚烯基)-；及

-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V为C3-C6环亚烷基，f为1-5且g为0-5， 其条件为f和g的和为1-6；

R5选自：

R6和R7独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二(C1-C6)烷基)-、 -CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或R5与相邻的R6一起，或R5与相 邻的R7一起，形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)；

a和b独立地为0、1、2或3，其条件为不均为0；其条件为在R6为-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a为1；其条件为在R7为-CH＝CH- 或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b为1；其条件为在a为2或3时，R6可为 相同或不同的；及其条件为在b为2或3时，R7可为相同或不同的；

而且在Q为一个键时，R1亦可选自：

其中M为-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；

X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二(C1-C6)烷 基)；

R10和R12独立地选自-OR14、-OC(O)R14、-OC(O)OR16和 -OC(O)NR14R15；

R11和R13独立地选自氢、(C1-C6)烷基和芳基；或R11和R13一起为 ＝O，或R12和R13一起为＝O；

d为1、2或3；

h为0、1、2、3或4；

s或0或1；t为0或1；m、n和p独立地为0-4；其条件为s和t 至少之一为1，及m、n、p、s和t的和为1-6；其条件为在p为0且t 为1时，m、s和n的和为1-5；及其条件为在p为0且s为1时，m、 t和n的和为1-5；

v为0或1；

j和k独立地为1-5，其条件为j、k和v的和为1-5；

R2为在碳环原子上的1-3个选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、 (C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、R17-取代芳基、R17-取 代苄基、R17-取代苄氧基、R17-取代芳氧基、卤素、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亚烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亚烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-C(O)R14、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6) 烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-S(O)2NR14R15和(C1-C6亚烷基)C(O)OR14的 取代基；在R2为在杂环烷基环上的取代基时，R2如所定义，或R2为 ＝O或

并且，其中在R2为在可取代环氮上的取代基时，R2为氢、(C1-C6) 烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、 羟基、-(CH2)1-6CONR18R18、

其中J为-O-、-NH-、-NR18或-CH2-；

R3和R4独立选自1-3个取代基，该取代基独立地选自(C1-C6)烷基、 -OR14、-OC(O)R14、-OC(O)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-OC(O)NR14R15、 -NR14R15、-NR14C(O)R15、-NR14C(O)OR16、-NR14C(O)NR15R19、 -NR14S(O)2R16、-C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-C(O)R14、-S(O)2NR14R15、 S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-C(O)OR14、-O(CH2)1-10C(O)NR14R15、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OR14、-CH＝CH-C(O)OR14、-CF3、-CN、-NO2和卤素；

R8为氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-C(O)OR14：

R9和R17独立地为1-3个独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧 基、-C(O)OH、NO2、-NR14R15、OH和卤素的基团；

R14和R15独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6) 烷基；

R16为(C1-C6)烷基、芳基或R17-取代的芳基；

R18为氢或(C1-C6)烷基；及

R19为氢、羟基或(C1-C6)烷氧基。

制造式(V)化合物的方法对本领域技术人员是已知的。适当方法的 非限制实例公开于U.S.5,656,624，其在此引入作为参考。

式(VI)的取代β-丙内酰胺

在另一个实施方案中，可用于本发明的组合物、治疗组合及方法 中的取代β-丙内酰胺由式(VI)或其可药用盐、溶剂合物或酯表示：

其中，在以上式(VI)中：

Ar1为芳基、R10-取代的芳基或杂芳基；

Ar2为芳基或R4-取代的芳基；

Ar3为芳基或R5-取代的芳基；

X和Y独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(低级烷基)2-；

R为-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9或-OC(O)NR6R7；R1为氢、低 级烷基或芳基；或R和R1一起为＝O；

q为0或1；

r为0、1或2；

m和n独立地为0、1、2、3、4或5；其条件为m、n和q的和为 1、2、3、4或5；

R4为1-5个独立地选自低级烷基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、 -O(CH2)1-5OR6、-OC(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、 -NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)2R9、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(O)R6、 -S(O)2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-C(O)OR6、-O(CH2)1-10C(O)NR6R7、 -(低级亚烷基)C(O)OR6和-CH＝CH-C(O)OR6的取代基；

R5为1-5个独立地选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、 -O(CH2)1-5OR6、-OC(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、 -NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)2R9、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(O)R6、 -S(O)2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10C(O)OR6、-O(CH2)1-10C(O)NR6R7、 -CF3、-CN、-NO2、卤素、-(低级亚烷基)C(O)OR6和-CH＝CH-C(O)OR6的取代基；

R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的烷基；

R9为低级烷基、芳基和芳基取代的烷基；

R10为1-5个独立地选自低级烷基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、 -O(CH2)1-5OR6、-OC(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、 -NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)2R9、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(O)R6、 -S(O)2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-C(O)OR6、-O(CH2)1-10C(O)NR6R7、 -CF3、-CN、-NO2和卤素的取代基。

制造式(VI)化合物的方法对本领域技术人员是已知的。适当方法的 非限制实例公开于U.S.5,624,920，其在此引入作为参考。

式(VII)的取代β-丙内酰胺

在另一个实施方案中，可用于本发明的组合物、治疗组合及方法 中的取代β-丙内酰胺由式(VII)或其可药用盐、溶剂合物或酯表示：

其中：

R1为：

R2和R3独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(低级烷基)2-、 -CH＝CH-和-C(低级烷基)＝CH-；或R1和相邻R2一起，或R1与相邻的 R3一起形成-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-基团；

u和v独立地为0、1、2或3，其条件为不均为0；其条件为在R2为-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，v为1；其条件为在R2为-CH＝CH- 或-C(低级烷基)＝CH-时，u为1；其条件为在v为2或3时，各R2可 为相同或不同的；及其条件为在u为2或3时，各R3可为相同或不同 的；

R4选自B-(CH2)mC(O)-，其中m为0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-， 其中q为0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z为-O-、 -C(O)-、亚苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e为0、1、2、3、4或5，及r为 0、1、2、3、4或5，其条件为e和r的和为0、1、2、3、4、5或6； B-(C2-C6亚烯基)-；B-(C4-C6亚二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亚烯基)-， 其中Z如上所定义，及其中t为0、1、2或3，其条件为t和亚烯基链 中碳原子数的和为2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V为 C3-C6亚烷基，f为1、2、3、4或5，及g为0、1、2、3、4或5，其 条件为f和g的和为1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亚烯基)- 或B-(C2-C6亚烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上所定义，其条件为t和 亚烯基链中碳原子数的和为2、3、4、5或6； B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上所定义，及a、b和d 独立地为0、1、2、3、4、5或6，其条件为a、b和d的和为0、1、2、 3、4、5或6；或T-(CH2)s-，其中T为C3-C6环烷基，及s为0、1、2、 3、4、5或6；或

R1和R4一起形成

B选自二氢茚基、茚基、萘基、四氢萘基、杂芳基或W-取代的杂 芳基，其中杂芳基选自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、 咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、唑基和呋喃基，而且对于含氮 杂芳基，其N-氧化物或

对于环碳原子上的取代，W为1至3个独立地选自低级烷基、羟 基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基 烷氧基、(低级烷氧基亚氨基)-低级烷基、低级烷二酰基、低级烷基低 级烷二酰基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、苄基、R7-苄基、苄氧基、R7- 苄氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧戊环基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)- 低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级亚烷氧基(alkylenyloxy)-、OH、卤素、 -CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11(O)2SNH-、(R11(O)2S)2N-、 -S(O)2NH2-、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、 -C(O)OR19、-C(O)N(R8)(R9)、-CH＝CHC(O)R12、-低级亚烷基-C(O)R12、 R10C(O)(低级亚烯氧基)-、-N(R8)(R9)C(O)(低级亚烷氧基)-和 的取代基，并且在取代杂芳基环氮原子上的取代基(在存 在时)选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)- 低级亚烷基、N(R8)(R9)-低级亚烷氧基、-S(O)2NH2-和2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基甲基；

R7为1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OH、NO2、 -N(R8)(R9)、OH和卤素的基团；

R8和R9独立地选自H或低级烷基；

R10选自低级烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-苄基；

R11选自OH、低级烷基、苯基、苄基、R7-苯基或R7-苄基；

R12选自H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、-N(R8)(R9)、 低级烷基、苯基或R7-苯基；

R13选自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R19；

R15、R16和R17独立地选自H和以上对W定义的基团；或R15为 氢且R16和R17与其所连接的相邻碳原子一起形成二氧戊环基环；

R19为H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基；及

R20和R21独立地选自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、 二氢茚基、茚基、四氢萘基、苯并二氧戊环基、杂芳基、W-取代的杂 芳基、苯稠合杂芳基、W-取代的苯稠合杂芳基和环丙基，其中杂芳基 如上所定义。

制造式(VII)化合物的方法对本领域技术人员是已知的。适当方法 的非限制实例公开于U.S.5,698,548，其在此引入作为参考。

式(VIII)的取代β-丙内酰胺

在另一个实施方案中，可用于本发明的组合物、治疗组合及方法 中的取代β-丙内酰胺由式(VIIIA)和(VIIIB)或其可药用盐、溶剂合物或 酯表示：

其中：

A为-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)p-，其中p为0、1或2；

B为

B′为

D为-(CH2)mC(O)-或-(CH2)q-，其中m为1、2、3或4，及q为2、 3或4；

E为C10至C20烷基或-C(O)-(C9至C19)-烷基，其中烷基为直链或 支链的，饱和的或包含一个或多个双键；

R为氢，C1-C15烷基，直链或支链的，饱和的或包含一个或多个双 键，或B-(CH2)r-，其中r为0、1、2或3；

R1、R2、R3、R1′、R2′和R3′独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧 基、羧基、NO2、NH2、OH、卤素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、 -NHC(O)OR5、R6(O)2SNH-和S(O)2NH2；

R4为

其中n为0、1、2或3；

R5为低级烷基；及

R6为OH、低级烷基、苯基、苄基或取代苯基，其中取代基为1-3 个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤素、 低级烷基氨基、二低级烷基氨基的基团；或其可药用盐、溶剂合物或 酯。

式(IX)的甾醇吸收抑制剂

在另一个实施方案中，可用于本发明的组合物及方法中的甾醇吸 收抑制剂由式(IX)或其可药用盐、溶剂合物或酯表示：

其中，在以上式(IX)中，

R26为H或OG1；

G和G1独立地选自以下：

其条件为在R26为H或OH时，G不为H；

R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6) 烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30；

W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、 -NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；

R2和R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；

R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6) 烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；

R30选自R32-取代的T、R32-取代的T-(C1-C6)烷基、R32-取代的 -(C2-C4)烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)环烷基和 R32-取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；

R31选自H和(C1-C4)烷基；

T选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑 基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；

R32独立地选自1-3个取代基，该取代基独立地选自卤素、(C1-C4) 烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧 基、(C1-C4)烷基磺胺酰基(sulfanyl)、(C1-C4)烷基亚磺胺酰基(sulfinyl)、 (C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4) 烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基的取 代基；或

R32为共价键，及R31、其所连接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、 N-甲基哌嗪基、吲哚啉基或吗啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基取代的吡咯 烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、吲哚啉基或吗啉基；

Ar1为芳基或R10-取代的芳基；

Ar2为芳基或R11-取代的芳基；

Q为一个键，或与β-丙内酰胺的3-位环碳形成以下螺基团：

和R1选自以下：

-(CH2)q-，其中q为2-6，其条件为在Q形成螺环时，q亦可为0 或1；

-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E为-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或-S(O)0-2-， e为0-5且r为0-5，其条件为e和r的和为1-6；

-(C2-C6亚烯基)-；及

-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V为C3-C6环亚烷基，f为1-5且g为0-5， 其条件为f和g的和为1-6；

R12为：

R13和R14独立地选自-CH2-、-CH((C1-C6)烷基)-、-C((C1-C6)烷基)2-、 -CH＝CH-和-C((C1-C6)烷基)＝CH-；或

R12与相邻的R13一起，或R12与相邻的R14一起，形成-CH＝CH- 或-CH＝C(C1-C6烷基)；

a和b独立地为0、1、2或3，其条件为不均为0；

其条件为在R13为-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a为1；

其条件为在R14为-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b为1；

其条件为在a为2或3时，各R13可为相同或不同的；及

其条件为在b为2或3时，各R14可为相同或不同的；

而且在Q为一个键时，R1亦可为：

M为-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；

X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C((C1-C6)烷基)2；

R10和R11独立地选自1-3个取代基，该取代基独立地选自(C1-C6烷基)、-OR19、-OC(O)R19、-OC(O)OR21、-O(CH2)1-5OR19、 -OC(O)NR19R20、-NR19R20、-NR19C(O)R20、-NR19C(O)OR21、 -NR19C(O)NR20R25、-NR19S(O)2R21、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、 -C(O)R19、-S(O)2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-C(O)OR19、 -O(CH2)1-10C(O)NR19R20、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OR19、 -CH＝CH-C(O)OR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素；

R15和R17独立地选自-OR19、-OC(O)R19、-OC(O)OR21和 -OC(O)NR19R20；

R16和R18独立地选自H、(C1-C6)烷基和芳基；或R15和R16一起为 ＝O，或R17和R18一起为＝O；

d为1、2或3；

h为0、1、2、3或4；

s或0或1；t为0或1；m、n和p独立地为0-4；

其条件为s和t至少之一为1，及m、n、p、s和t的和为1-6；

其条件为在p为0且t为1时，m、s和n的和为1-5；及其条件为 在p为0且s为1时，m、t和n的和为1-5；

v为0或1；

j和k独立地为1-5，其条件为j、k和v的和为1-5；

而且在Q为一个键且R1为时，Ar1亦可为吡啶基、 异唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡 嗪基、嘧啶基或哒嗪基；

R19和R20独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6) 烷基；

R21为(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；

R22为H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-C(O)OR19；

R23和R24独立地为1-3个取代基，该取代基独立地选自H、(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基、-C(O)OH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素的；及

R25为H、-OH或(C1-C6)烷氧基。

制造式(IX)化合物的方法对本领域技术人员是已知的。适当方法的 非限制实例公开于U.S.5,756,470，其在此引入作为参考。

式(X)的取代β-丙内酰胺

在另一个实施方案中，可用于本发明的组合物及方法中的取代β- 丙内酰胺由以下式(X)或其可药用盐、溶剂合物或酯表示：

其中，在式(X)中：

R1选自H、G、G1、G2、-SO3H和-PO3H；

G选自以下：H、

其中R、Ra和Rb各独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、 (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基或-W-R30；

W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、 -NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；

R2和R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、乙酰基、芳基和芳基(C1-C6) 烷基；

R3、R4、R5、R7、R3a和R4a各独立地选自H、(C1-C6)烷基、乙酰 基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；

R30独立地选自R32-取代的T、R32-取代的T-(C1-C6)烷基、R32-取 代的-(C2-C4)烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)环烷基 和R32-取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；

R31独立地选自H和(C1-C4)烷基；

T选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑 基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；

R32独立地选自1-3个取代基，该取代基独立地选自H、卤素、(C1-C4) 烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧 基、(C1-C4)烷基磺胺酰基、(C1-C4)烷基亚磺胺酰基、(C1-C4)烷基磺酰 基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、 -C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或

R32为共价键，及R31、其所连接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、 N-甲基哌嗪基、吲哚啉基或吗啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基取代的吡咯 烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、吲哚啉基或吗啉基；

G1由以下结构表示：

其中R33独立地选自未取代的烷基、R34-取代的烷基、(R35)(R36)烷 基-、

R34为1至3个取代基，各R34独立地选自HO(O)C-、HO-、HS-、 (CH3)S-、H2N-、(NH2)(NH)C(NH)-、(NH2)C(O)-和 HO(O)CCH(NH3+)CH2SS-；

R35独立地选自H和NH2-；

R36独立地选自H、未取代的烷基、R34-取代的烷基、未取代的环 烷基和R34-取代的环烷基；

G2由以下结构表示：

其中R37和R38各独立地选自(C1-C4)烷基和芳基；

R26为1至5个取代基，各R26独立地选自以下：

a)H；

b)-OH；

c)-OCH3；

d)氟；

e)氯；

f)-O-G；

g)-O-G1；

h)-O-G2；

i)-SO3H；及

j)-PO3H；

其条件为在R1为H时，R26不为H、-OH、-OCH3或-O-G；

Ar1为芳基、R10-取代芳基、杂芳基或R10-取代杂芳基；

Ar2为芳基、R11-取代芳基、杂芳基或R11-取代杂芳基；

L选自以下：

a)共价键；

b)-(CH2)q-，其中q为1-6；

c)-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E为-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或 -S(O)0-2-，e为0-5且r为0-5，其条件为e和r的和为1-6；

d)-(C2-C6)亚烯基-；

e)-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V为C3-C6环亚烷基，f为1-5且g为0-5， 其条件为f和g的和为1-6；及

f)

其中M为-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；

X、Y和Z各独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C((C1-C6)烷 基)2；

R8选自H和烷基；

R10和R11独立地各选自1-3个取代基，该取代基独立地选自(C1-C6烷基)、-OR19、-OC(O)R19、-OC(O)OR21、-O(CH2)1-5OR19、 -OC(O)NR19R20、-NR19R20、-NR19C(O)R20、-NR19C(O)OR21、 -NR19C(O)NR20R25、-NR19S(O)2R21、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、 -C(O)R19、-S(O)2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-C(O)OR19、 -O(CH2)1-10C(O)NR19R20、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OR19、 -CH＝CH-C(O)OR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素；

R15和R17各独立地选自-OR19、-OC(O)R19、-OC(O)OR21、 -OC(O)NR19R20；

R16和R18各独立地选自H、(C1-C6)烷基和芳基；或

R15和R16一起为＝O，或R17和R18一起为＝O；

d为1、2或3；

h为0、1、2、3或4；

s或0或1；

t为0或1；

m、n和p各独立地选自0-4；

其条件为s和t至少之一为1，及m、n、p、s和t的和为1-6；其 条件为在p为0且t为1时，m、n和p的和为1-5；及其条件为在p 为0且s为1时，m、t和n的和为1-5；

v为0或1；

j和k各独立地为1-5，其条件为j、k和v的和为1-5；

Q为一个键、-(CH2)q-，其中q为1-6，或与β-丙内酰胺的3-位环 碳形成以下螺基团：

其中R12为

R13和R14独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-、-C((C1-C6)烷基)2-、 -CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或R12与相邻的R13一起或R12与相 邻的R14一起，形成-CH＝CH-或-CH＝(C1-C6烷基)-；

a和b各独立地为0、1、2或3，其条件为不均为0；其条件为在 R13为-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a为1；其条件为在R14为 -CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b为1；其条件为在a为2或3时， 各R13可为相同或不同的；及其条件为在b为2或3时，各R14可为相 同或不同的；

而且在Q为一个键且L为

时，Ar1亦可为吡啶基、异唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪 唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；

R19和R20各独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6) 烷基；

R21为(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；

R22为H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-C(O)OR19；

R23和R24各独立地选自1-3个取代基，该取代基独立地选自H、 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-C(O)OH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素； 及

R25为H、-OH或(C1-C6)烷氧基。

可用于本发明的方法及组合中的式(X)化合物的实例及制造此化合 物的方法公开于2002年6月11日提交的美国专利申请序列号 10/166,942，其在此引入作为参考。

式(XI)-(XIII)的取代β-丙内酰胺

可用的取代β-丙内酰胺的实例为由式(XI)表示者：

其中R1如上所定义。

更优选化合物为由式(XII)表示者：

另一种可用化合物为由式(XIII)表示者：

其它可用的取代β-丙内酰胺化合物包括N-磺酰基-2-β-丙内酰胺， 如U.S.4,983,597所公开者，4-(2-氧氮杂环丁-4-基)苯氧基链烷酸乙酯， 如Ram等人，Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，第1134-7页所 公开者，美国专利公开2002/0039774、2002/0128252、2002/0128253和 2002/0137689、2004/063929、WO 2002/066464、U.S.6,498,156和 6,703,386公开的二苯基β-丙内酰胺及衍生物，其各在此引入作为参考。

可用于本发明的组合物、治疗组合及方法的其它甾醇吸收抑制剂 记载于WO 2004/005247、WO 2004/000803、WO 2004/000804、WO  2004/000805、WO 0250027、美国公开申请2002/0137689，及L.Kv？rn？ (原文P.68第5行)等人，Angew.Chem.Int.Ed.，2004，第43卷，第 4653-4656页所述的化合物，其均在此引入作为参考。Kv？rn？等的示例 化合物为：

式II-XIII化合物可通过已知方法制备，其包括以上及例如WO  93/02048、U.S.5,306,817和5,561,227讨论的方法，其在此引入作为参 考，其描述其中-R1-Q-为亚烷基、亚烯基或以杂原子、亚苯基或环亚烷 基插入的亚烷基的化合物的制备；WO 94/17038和U.S.5,698,548，其 在此引入作为参考，描述其中Q为螺环基团的化合物的制备；WO  95/08532、U.S.5,631,365、U.S.5,767,115、U.S.5,846,966和U.S.R.E. 37,721，其在此引入作为参考，描述其中-R1-Q-为羟基取代的亚烷基的 化合物的制备；PCT/US95/03196，其在此引入作为参考，描述其中 -R1-Q-为通过-O-或-S(O)0-2-基团连接至Ar1部分的羟基取代的亚烷基 的化合物的制备；及1995年6月5日提交的美国序列号08/463,619， 其在此引入作为参考，描述其中-R1-Q-为经-S(O)0-2-基团连接至β-丙内 酰胺环的羟基取代的亚烷基的化合物的制备。各以上专利或公开在此 全部并入作为参考。

对病患给药的甾醇吸收抑制剂的每日剂量范围可为每日约0.1至 约1000mg，优选为约0.25至约50mg/日，而且更优选为每日约10mg， 假定为单一剂量或分成2-4次剂量。然而，确实的剂量由照护的医师决 定，而且视给药化合物的效力、病人的年龄、体重、病症及反应而定。

对于以上化合物的可药用盐的给药，上示重量指衍生自盐的治疗 化合物的酸等价物或碱等价物的重量。

在本发明的另一个实施方案中，上述组合物或治疗组合包含一种 或多种式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化合物与一种或多种以下讨论的 胆固醇生物合成抑制剂和/或脂质降低化合物的组合。

胆固醇生物合成抑制剂的每日总剂量范围可为每日约0.1至约160 mg，而且优选为约0.2至约80mg/日的单一或分成2-3次剂量。

在另一个替代性实施方案中，本发明的组合物、治疗组合或方法 可包含至少一种式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，及与式(I) 化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯共同给药或组合的一种或多种胆 汁酸螯合剂(不溶性阴离子交换树脂)，及以上讨论的取代β-丙内酰胺或 取代β-内酰胺。

胆汁酸螯合剂结合肠中的胆汁酸，中断胆汁酸的肠肝循环且造成 类固醇的排泄分泌增加。使用胆汁酸螯合剂因其非系统性作用模式而 是理想的。胆汁酸螯合剂可降低肝内胆固醇，及促进自血浆结合LDL 的蛋白B/E(LDL)受体的合成而进一步降低血液中的胆固醇含量。

胆汁酸螯合剂的每日总剂量范围通常可为每日约1至约50克，而 且优选为每日约2至约16克的单一或分成2-4次剂量。

在一个替代性实施方案中，本发明的组合物或治疗可包含至少一 种式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，及一种或多种IBAT抑制 剂。IBAT抑制剂可抑制胆汁酸转运而降低LDL胆固醇含量。IBAT抑 制剂的每日总剂量范围通常可为约0.01至约1000mg/日，而且优选为 约0.1至约50mg/日的单一或分成2-4次剂量。

在另一个替代性实施方案中，本发明的组合物或治疗可包含至少 一种式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，及烟酸(niacin)和/或其 衍生物。烟酸和其衍生物抑制肝产生VLDL及其代谢物LDL且增加 HDL和蛋白A-1含量。适当烟酸产物的实例为得自Kos的 (niacin长期释放片剂)。

烟酸或其衍生物的每日总剂量范围通常可为约500至约10,000mg/ 日，优选为约1000至约8000mg/日，而且更优选为约3000至约6000mg/ 日的单一或分成多次剂量。

在另一个替代性实施方案中，本发明的组合物或治疗可包含至少 一种式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，及一种或多种 AcylCoA：胆固醇O-酰基转移酶(″ACAT″)抑制剂，其可降低LDL和 VLDL含量。ACAT为负责将过量细胞内胆固醇酯化的酶，而且可降低 VLDL的合成，其为胆固醇酯化的产物，及含蛋白B-100的脂蛋白的过 度制造。ACAT抑制剂的每日总剂量范围通常可为约0.1至约1000mg/ 日的单一或分成2-4次剂量。

在另一个替代性实施方案中，本发明的组合物或治疗可包含至少 一种式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，及一种或多种胆固醇 酯转移蛋白质(″CETP″)抑制剂。CETP负责交换或转移VLDL中带有 HDL的胆固醇酯及三甘油酯。亦可共给药或组合胰胆固醇酯水解酶 (pCEH)抑制剂，如WAY-121898。

CETP抑制剂的每日总剂量范围通常可为约0.01至约1000mg/日， 而且优选为约0.5至约20mg/kg体重/日的单一或分成多次剂量。

在另一个替代性实施方案中，本发明的组合物或治疗可包含至少 一种式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，及普罗布考或其衍生 物，其可降低LDL含量。

普罗布考或其衍生物的每日总剂量范围通常可为约10至约2000 mg/日，而且优选为约500至约1500mg/kg体重/日的单一或分成2-4 次剂量。

在另一个替代性实施方案中，本发明的组合物或治疗可包含至少 一种式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，及低密度脂蛋白(LDL) 受体激活剂。

LDL受体激活剂的每日总剂量范围通常可为约1至约1000mg/日 的单一或分成2-4次剂量。

在另一个替代性实施方案中，本发明的组合物或治疗可包含至少 一种式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，及鱼油。鱼油或ω3 脂肪酸的每日总剂量范围通常可为每日约1至约30克的单一或分成 2-4次剂量。

在另一个替代性实施方案中，本发明的组合物或治疗可包含至少 一种式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，及天然水溶性纤维， 如欧车前、瓜尔胶、橡树胶和果胶，其可降低胆固醇含量。天然水溶 性纤维的每日总剂量范围通常可为每日约0.1至约10克的单一或分成 2-4次剂量。

在另一个替代性实施方案中，本发明的组合物或治疗可包含至少 一种式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，及植物甾醇、植物甾 醇和/或植物甾醇的脂肪酸酯，如用于人造黄油的谷甾醇 酯，其可降低胆固醇含量。植物甾醇、植物甾醇和/或植物甾醇的脂肪 酸酯的每日总剂量范围通常可为每日约0.5至约20克的单一或分成2-4 次剂量。

在另一个替代性实施方案中，本发明的组合物或治疗可包含至少 一种式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，及抗氧化剂，如普罗 布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素和硒，或维生素，如维生素B6或维生素B12。抗氧化剂或维生素的每日总剂量范围通常可为每日约 0.05至约10克的单一或分成2-4次剂量。

在另一个替代性实施方案中，本发明的组合物或治疗可包含至少 一种式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，及单核细胞和巨噬细 胞抑制剂，如多不饱和脂肪酸(PUFA)，甲状腺激素，其包括甲状腺素 同系物，如CGS-26214(一种具氟化环的甲状腺素化合物)，重组蛋白 质(如重组蛋白E)的基因治疗和用途。这些试剂的每日总剂量范围通常 可为约0.01至约1000mg/日的单一或分成2-4次剂量。

本发明亦可使用进一步包含激素复位剂和组合物的组合物或治疗 组合。本发明的激素复位治疗可用的激素试剂和组合物包括雄激素、 雌激素、孕激素、其可药用盐及其衍生物。亦可使用这些试剂及组合 物的组合。

雄激素和雌激素组合的剂量理想地为约1mg至约4mg的雄激素 和约1mg至约3mg的雌激素。实例包括但不限于如酯化雌激素(雌酮 硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)和甲基睾酮(17-羟基-17-甲基-，(17B)-雄甾-4- 烯-3-酮)组合的雄激素和雌激素组合，其以商标名Estratest得自Solvay  Pharmaceuticals，Inc.，Marietta，GA。

雄激素和雌激素组合的剂量可为约0.01mg至8mg，理想地为约 0.3mg至约3.0mg。可用的雄激素和雌激素组合的实例包括：

(a)九(9)种合成雌激素物质的掺合物，其包括雌酮硫酸钠、马烯雌 酮硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-雌二醇硫酸钠、17β-二氢马 烯雌酮硫酸钠、17α-二氢雌马甾酮硫酸钠、17β-二氢雌马甾酮硫酸钠、 雌马甾酮硫酸钠和17β-雌二醇硫酸钠；其以商标名Cenestin得自 Duramed Pharmaceuticals，Inc.，Cincinnati，OH；

(b)乙炔基雌二醇(19-去甲-17α-孕-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17-二 醇)；其以得自商标名Estinyl Schering Plough Corporation，Kenilworth， NJ；

(c)酯化雌激素组合，如雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠；其以商标 名Estratab得自Solvay及以商标名Menest得自Monarch  Pharmaceuticals，Bristol，TN；

(d)硫酸雌酮哌嗪(哌嗪雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-(磺基氧)-雌酮硫 酸酯)；其以商标名Ogen得自Pharmacia&Upjohn，Peapack，NJ及以 商标名Ortho-Est得自Women First Health Care，Inc.，San Diego，CA； 及

(e)共轭雌激素(17α-二氢马烯雌酮、17α-雌二醇和17β-二氢马烯雌 酮)；其以商标名Premarin得自Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals， Philadelphia，PA。

孕激素和雌激素亦可以各种剂量给药，其通常为约0.05至约2.0mg 的孕激素和约0.001mg至约2mg的雌激素，理想地为约0.1mg至约1 mg的孕激素和约0.01mg至约0.5mg的雌激素。剂量及体系可变化的 孕激素和雌激素组合的实例包括：

(a)雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇半水合物)和炔诺酮(17β- 乙酰氧基-19-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-3-酮)的组合；其以商标名 Activella得自Pharmacia&Upjohn，Peapack，NJ；

(b)左炔诺孕酮(d(-)-13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-3-酮)和乙 炔基雌二醇的组合；其以商标名Alesse得自Wyeth-Ayerst，以商标名 Levora和Trivora得自Watson Laboratories，Inc.，Corona，CA，以商标 名Nordette得自Monarch Pharmaceuticals及以商标名Triphasil得自 Wyeth-Ayerst；

(c)双醋炔诺醇(19-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-3β，17-二醇二乙酸酯)和 乙炔基雌二醇的组合；其以商标名Demulen得自G.D，Searle&Co.， Chicago，IL及以商标名Zovia得自Watson；

(d)去氧孕烯(13-乙基-11-亚甲基-18，19-二去甲-17α-孕-4-烯-20-炔 -17-醇)和乙炔基雌二醇的组合；其以商标名Desogen和Mircette得自 Organon及以商标名Ortho-Cept得自Ortho-McNeil Pharmaceutical， Raritan，NJ；

(e)炔诺酮和乙炔基雌二醇的组合；其以商标名Estrostep和 FemHRT得自Parke-Davis，Morris Plains，NJ，以商标名Microgestin、 Necon和Tri-10 Norinyl得自Watson，以商标名Modicon和 Ortho-Novum得自Ortho-McNeil及以商标名Ovcon得自Warner  Chilcott Laboratories，Rockaway，NJ；

(f)18-甲基炔诺酮((±)-13-乙基-17-羟基-18，19-二去甲-17α-孕-4-烯 -20-炔-3-酮)和乙炔基雌二醇的组合；其以商标名Ovral和Lo/Ovral得 自Wyeth-Ayerst及以商标名Ogestrel和Low-Ogestrel得自Watson；

(g)炔诺酮、乙炔基雌二醇和美雌醇(3-甲氧基-19-去甲-17α-孕-1，3，5 (10)-三烯-20-炔-17-醇)的组合；其以商标名Brevicon和Norinyl得自 Watson；

(h)17β-雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)和微化诺孕酯 (17α-17-(乙酰氧基)-13-乙基-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮-3-肟)的组 合；其以商标名Ortho-Pretest得自Ortho-McNeil；

(i)诺孕酯(18，19-二去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮，17-(乙酰氧基)-13-乙 基-，肟，(17(α)-(+)-)和乙炔基雌二醇的组合；其以商标名Ortho Cyclen 和Ortho Tri-Cyclen得自Ortho-McNeil；

(j)共轭雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)和醋酸甲羟孕酮(20- 二酮，17-(乙酰氧基)-6-甲基-，(6(α))-孕-4-烯-3)的组合；其以商标名 Premphase和Prempro得自Wyeth-Ayerst。

孕激素的剂量通常可为约.05mg至约10mg或至多约200mg，如 果给予微化孕酮。孕激素的实例包括去甲炔诺酮；以商标名Aygestin 得自ESI Lederle，Inc.，Philadelphia，PA，以商标名Micronor得自 Ortho-McNeil及以商标名Nor-QD得自Watson；18-甲基炔诺酮；以商 标名Ovrette得自Wyeth-Ayerst；微化孕酮(孕-4-烯-3，20-二酮)；以商 标名Prometrium得自Solvay；及醋酸甲羟孕酮；以商标名Provera得 自Pharmacia&Upjohn。

在另一个替代性实施方案中，本发明的组合物、治疗组合或方法 可包含至少一种式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂合物或酯，及一种 或多种肥胖症控制药物治疗。可用的肥胖症控制药物治疗包括但不限 于降低能量摄取或抑制食欲的药物、增加能量消耗的药物及营养分配 剂。适当的肥胖症控制药物治疗包括但不限于去甲肾上腺素剂(如安非 拉酮、马吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、酒石酸苯达胺(phendamine  tartrate)、脱氧麻黄碱、酒石酸苯甲曲秦(phendimetrazine and  tartrate))；血清素激活剂(如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西 汀、氟伏沙明和帕罗西汀(paroxtine))；生热剂(如麻黄碱、咖啡因、茶 碱和选择性β3-肾上腺素激动剂)；α阻滞剂；钾盐镁矾或AMPA受体 拮抗剂；瘦体素(leptin)-脂解模拟受体；磷酸二酯酶酶抑制剂；具有桃 花心木基因的核苷酸序列的化合物；成纤维细胞生长因子-10多肽；单 胺氧化酶抑制剂(如贝氟沙通、吗氯贝胺、溴法罗明、吩质 (phenoxathine)、乙磺普隆、贝夫醇(befol)、托洛沙酮(toloxatone)、吡 吲哚(pirlindol)、阿米夫胺、斯克罗明、巴嗪普令、拉扎贝胺、米拉醋 胺和卡罗沙酮)；用于增加脂质代谢的化合物(如吴茱萸碱化合物)；及 脂酶抑制剂(如奥利司他)。上述肥胖症控制药物治疗的总剂量通常范围 可为1至3,000mg/日，希望为约1至1,000mg/日，而且更希望为约1 至200mg/日的单一剂量或分成2-4次剂量。

本发明的组合物、治疗组合或方法可包含至少一种式(I)化合物， 或其可药用盐、溶剂合物或酯，及一种或多种血液调节剂，其在化学 上与取代β-丙内酰胺及取代β-内酰胺化合物(如以上化合物II-XIII)及 以上讨论的脂质调节剂不同，例如其相对于以上讨论的甾醇吸收抑制 剂或脂质调节剂含一个或多个不同的原子，具有不同的原子排列，或 不同数量的一个或多个原子。可用的血液调节剂包括但不限于抗凝结 剂(阿加曲班、比伐卢定、达肝素钠、地西卢定、双杀鼠灵、阿朴酸钠、 萘莫司他甲磺酸盐、苯丙香豆素、亭扎肝素钠、华法林钠)；抗血栓形 成剂(阿那格雷盐酸盐、比伐卢定、西洛他唑、达肝素钠、达那肝素钠、 达唑氧苯盐酸盐、依非加群硫酸盐、依诺肝素钠、氟瑞托芬、伊非曲 班、伊非曲班钠、拉米非班、罗特拉菲班(lotrafiban)盐酸盐、奈沙加群、 奥波非班乙酸酯、罗克西菲班(roxifiban)乙酸盐、西布拉菲班 (sibrafiban)、亭扎肝素钠、三苯格雷、阿昔单抗、阿佐莫单抗)；纤维 蛋白原受体拮抗剂(罗克西菲班(roxifiban)乙酸盐、夫雷非班、奥波非班、 罗特拉菲班(lotrafiban)盐酸盐、替罗非班、珍米洛非班、单克隆抗体 7E3、西布拉菲班(sibrafiban))；血小板抑制剂(西洛他唑、氯吡格雷硫 酸氢盐、依前列醇、依前列醇钠、噻氯匹定盐酸盐、阿司匹林、布洛 芬、萘普生、舒林酸(sulindae)、艾度甲基素(idomethacin)、甲芬纳酸 盐(mefenamate)、屈昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、双嘧达莫)； 血小板聚集抑制物(阿卡地新、贝前列素、贝前列素钠、西前列烯钙、 伊他格雷、利法利嗪、罗特拉菲班盐酸盐、奥波非班乙酸酯、氧格雷 酯、夫雷非班、奥波非班、替罗非班、珍米洛非班)；血液流变剂(己酮 可可碱)；脂蛋白相关凝结抑制剂；VIIa因子抑制剂(4H-31-苯并嗪-4- 酮、4H-3，1-苯并嗪-4-硫酮、喹唑啉-4-酮、喹唑啉-4-硫酮、苯并噻嗪 -4-酮、咪唑基-硼酸衍生肽同系物TFPI-衍生肽、萘-2-磺酸{1-[3-(氨基 亚氨基甲基)-苄基]-2-氧-吡咯烷-3-(S)-基}酰胺三氟乙酸盐、二苯并呋喃 -2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-苄基]-5-氧-吡咯烷-3-基}-酰胺、甲苯-4-磺酸 {1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐、 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧-吡咯烷 -3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐)；Xa因子抑制剂(二取代吡唑啉、二取代三 唑啉、取代n-[(氨基亚氨基甲基)苯基]丙基酰胺、取代n-[(氨基甲基) 苯基]丙基酰胺、组织因子路径抑制剂(TFPI)、低分子量肝素、类肝素、 苯并咪唑啉、苯并唑啉、苯并哌嗪酮、茚酮、二元(甲脒基芳基)丙酸 衍生物、甲脒基苯基-吡咯烷、甲脒基苯基-吡咯啉、甲脒基苯基-异唑 烷、甲脒基吲哚、甲脒唑、双芳基磺酰基氨基苯并酰胺衍生物、肽Xa 因子抑制剂)。

本发明的组合物、治疗组合或方法可包含至少一种式(I)化合物， 或其可药用盐、溶剂合物或酯，及一种或多种心血管试剂，其在化学 上与取代β-丙内酰胺及取代β-内酰胺化合物(如以上化合物II-XIII)及 以上讨论的脂质调节剂不同，例如其相对于以上讨论的甾醇吸收抑制 剂或PPAR受体激活剂含一个或多个不同的原子，具有不同的原子排 列，或不同数量的一个或多个原子。可用的心血管试剂包括但不限于 钙通道阻滞剂(克林提噻(clentiazem)马来酸盐、氨氯地平苯磺酸盐、伊 拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、替鲁地平盐酸 盐、地尔硫卓盐酸盐、贝磷地尔、维拉帕米盐酸盐、福司地尔)；肾上 腺素剂阻滞剂(芬司匹利盐酸盐、拉贝洛尔盐酸盐、普罗克生、阿夫唑 嗪盐酸盐、醋丁洛尔、醋丁洛尔盐酸盐、阿普洛尔盐酸盐、阿替洛尔、 布诺洛尔盐酸盐、卡替洛尔盐酸盐、塞利洛尔盐酸盐、塞他洛尔盐酸 盐、环丙洛尔盐酸盐、右普萘洛尔盐酸盐、二醋洛尔盐酸盐、地来洛 尔盐酸盐、艾司洛尔盐酸盐、己丙洛尔盐酸盐、氟司洛尔硫酸盐、拉 贝洛尔盐酸盐、左倍他洛尔盐酸盐、左布诺洛尔盐酸盐、美他洛尔盐 酸盐、美托洛尔、美托洛尔酒石酸盐、纳多洛尔、帕马洛尔硫酸盐、 喷布洛尔硫酸盐、普拉洛尔、普萘洛尔盐酸盐、索他洛尔盐酸盐、噻 吗洛尔、噻吗洛尔马来酸盐、替普洛尔盐酸盐、妥拉洛尔、比索洛尔、 比索洛尔延胡索酸盐、奈必洛尔)；肾上腺素刺激剂；血管紧张素转化 酶(ACE)抑制剂(贝那普利盐酸盐、贝那普利拉、卡托普利、地拉普利 盐酸盐、福辛普利钠、赖苯普利、莫昔普利盐酸盐、喷托普利、培哚 普利、喹那普利盐酸盐、喹普利拉、雷米普利、螺普利盐酸盐、螺普 利拉、替普罗肽、依那普利马来酸盐、赖诺普利、佐芬普利(zofenopril) 钙盐、培哚普利(perindopril erbumine))；抗高血压剂(阿尔噻嗪、苄噻 嗪、卡托普利、卡维地洛、氯噻嗪钠、盐酸可乐宁、环噻嗪、地拉普 利盐酸盐、地来洛尔盐酸盐、多沙唑嗪甲磺酸盐、福辛普利钠、胍法 辛盐酸盐、甲基多巴、美托洛尔琥珀酸盐、莫昔普利盐酸盐、莫那匹 尔马来酸盐、培兰色林盐酸盐、苯氧苄胺盐酸盐、哌唑嗪盐酸盐、普 米洛尔、喹那普利盐酸盐、喹普利拉、雷米普利、特拉唑嗪盐酸盐、 坎地沙坦、坎地沙坦西拉色提(cilexetil)、替米沙坦、氨氯地平苯磺酸 盐、氨氯地平马来酸盐、贝凡洛尔盐酸盐)；血管紧张素II受体拮抗剂 (坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦钾、坎地沙坦西拉色提、替米沙坦)；抗 心绞痛剂(氨氯地平苯磺酸盐、氨氯地平马来酸盐、倍他洛尔盐酸盐、 贝凡洛尔盐酸盐、布托丙茚盐酸盐、卡维地洛、桂哌酯马来酸盐、美 托洛尔琥珀酸盐、吗多明、莫那匹尔马来酸盐、普米洛尔、雷诺嗪盐 酸盐、托西芬、维拉帕米盐酸盐)；冠状血管舒张剂(福司地尔、氮氯嗪 盐酸盐、卡波罗孟盐酸盐、氯硝甘油、地尔硫卓盐酸盐、双嘧达莫、 氢普拉明、丁四硝酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、利多氟嗪、 米氟嗪盐酸盐、米克昔定、吗多明、尼可地尔、硝苯地平、尼索地平、 硝化甘油、氧烯洛尔盐酸盐、戊硝醇、哌克昔林马来酸盐、普尼拉明、 硝二羟甲丁醇(propatyl nitrate)、特罗地林盐酸盐、妥拉洛尔、维拉帕米)； 利尿剂(氢氯噻嗪和螺内酯的组合产物及氢氯噻嗪和氨苯蝶啶的组合产 物)。

本发明的组合物、治疗组合或方法可包含至少一种式(I)化合物， 或其可药用盐、溶剂合物或酯，及一种或多种用于降低人体中血液葡 萄糖含量的抗糖尿病药物治疗。可用的抗糖尿病药物治疗包括但不限 于降低能量摄取或抑制食欲的药物、增加能量消耗的药物及营养分配 剂。适当的抗糖尿病药物治疗包括但不限于磺酰基脲(如醋磺己脲、氯 磺丙脲、格列胺脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、格 列本脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)、氯茴苯酸(例如瑞格列奈和那格列 奈)、双胍(例如二甲双胍和丁福明)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、 米格列醇、卡格列波糖和伏格列波糖)、某些肽(如安林提德(amlintide)、 普兰林肽、艾克斯汀(exendin)和GLP-1激动肽)，及可口服给药胰岛素 或其肠转运用胰岛素组合物。上述抗糖尿病药物治疗的总剂量通常范 围可为0.1至1,000mg/日的单一或分成2-4次剂量。

二、三、四或更多种上述药理或治疗剂的混合物可用于本发明的 组合物及治疗组合。

由于本发明涉及通过以活性成分的组合治疗而治疗以上讨论的病 症，其中活性成分可分别地给药，所以本发明亦涉及将分开的可药用 组合物组合成试剂盒形式。即考虑其中组合以下两种分开的单元的试 剂盒：如以上讨论的包含至少一种式(I)的选择性CB1受体拮抗剂，或 其可药用盐、溶剂合物或酯的可药用组合物，及分开的包含至少一种 胆固醇降低化合物的可药用组合物。此试剂盒优选包括对分开的成分 给药的指示。在分开的成分必须以不同的剂型(例如口服及非经肠胃) 给药或以不同的剂量间隔给药时，试剂盒形式是特别有利的。

在又一个实施方案中，本发明提供一种治疗、降低或改善选自代 谢综合症、肥胖症、腰围、脂质、胰岛素敏感性、神经发炎疾病、认 知疾病、精神病、成瘾行为、肠胃疾病、血管病症、高脂血症、动脉 粥样硬化、高胆固醇血症、谷甾醇血症、血管发炎、中风、糖尿病及 心血管病症的疾病或病症，和/或视其需要降低病人的甾醇含量的方法， 其包含对所述病人给予有效量的至少一种式(I)化合物，或其可药用盐、 溶剂合物或酯，及一种或多种胆固醇降低化合物。

包含至少一种式(I)化合物及至少一种胆固醇降低剂的治疗组合物 及治疗组合可抑制哺乳动物体中的胆固醇肠吸收，其可用于治疗和/或 预防例如血管病症，如动脉粥样硬化、高胆固醇血症和谷甾醇血症， 中风，肥胖症的病症，而且降低哺乳动物中的胆固醇血浆含量，特别 是哺乳动物中。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物及治疗组合可抑 制甾醇或5α-甾醇吸收，或降低至少一种选自植物甾醇(如谷甾醇、油 菜甾醇、豆甾醇和燕麦甾醇)和/或5α-甾醇(如胆甾醇、5α-油菜甾醇、5α- 谷甾醇)、胆固醇及其混合物的甾醇的血浆浓度。血浆浓度可因对需要 此种治疗的哺乳动物给予有效量的至少一种治疗组合物或治疗组合而 降低，其包含至少一种选择性CB1受体拮抗剂及至少一种胆固醇降低 化合物，例如上述的甾醇吸收抑制剂。降低甾醇或5α-甾醇的血浆浓度 范围可为约1至约70％，而且优选为约10至约50％。测量血清总血液 胆固醇和总LDL胆固醇的方法对本领域技术人员是已知的，例如包括 在PCT WO 99/38498第11页所公开者，其在此引入作为参考。测定血 清中其它甾醇的含量的方法公开于H.Gylling等人，″Serum Sterols  During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic  Population″，J.Lipid Res.40：593-600(1999)，其在此引入作为参考。

本发明的治疗亦可降低血管中血小板沉积物的大小或存在。血小 板体积可使用(IVUS)测量，其中以本领域技术人员已知的方式，将微 小超音探针插入动脉中而直接摄影及测量动脉硬化斑的大小。

实施例

实施例1、2、4、6、7、9、19及10的制备

方案1

方案2

步骤1：

向纯的2-(4-氯苯基)环氧乙烷i(10.1g，65.4mmol)中加入N-甲基 乙醇胺(7.36g，98.1mmol)。将反应混合物加温至130℃且搅拌15小时。 然后将反应混合物冷却至室温(约21℃)及通过硅胶色层法(8％ MeOH/CH2Cl2)直接纯化而提供二醇ii(13.1g，57.2mmol)。

步骤2：

在0℃向二醇ii(13.1g，57.2mmol)于CHCl3(110mL)的溶液中经 20分钟逐滴加入SOCl2(57mL)于CHCl3(100mL)的溶液。在加入 SOCl2溶液结束后，将反应混合物加温至回流且搅拌3.5小时。将反应 混合物冷却至室温然后真空浓缩。将所得油溶于CH2Cl2中且与 NaHCO3饱和水溶液剧烈搅拌。将混合物以CH2Cl2萃取且将合并的 CH2Cl2层以水和盐水清洗，然后干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而 提供iii(14.2g，53.2mmol)。氯化物iii直接使用，或转化成其HCl盐。 氯化物iii的HCl盐通过将氯化物iii溶于CH2Cl2中且加入过量2N HCl/ 乙醚而制备。在将混合物搅拌5分钟后，将溶剂真空去除而提供作为 固体的氯化物iii的HCl盐。

步骤3：

向iii(3.27g，12.3mmol)于丙腈(40mL)的溶液中加入2，4-二氯苯 胺(5.97g，36.9mmol)。将反应混合物加温至回流且搅拌18小时。然 后将反应混合物冷却至室温然后真空浓缩。将残渣通过硅胶色层法(5％ MeOH/CH2Cl2)纯化而提供哌嗪实施例2(2.92g，8.21mmol)。

步骤4：

在室温向哌嗪实施例2(2.92g，8.21mmol)于二氯乙烷(27mL)的溶 液中加入(1，8-双(二甲氨基)萘；得自Aldrich)(0.52g， 2.46mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(2.35g，16.4mmol)。将反应混合物加温 至回流且搅拌21小时。将二氯乙烷真空去除然后加入MeOH(30mL)。 然后将反应混合物加温至回流且搅拌7小时。将反应混合物真空浓缩 且将所得油溶入CH2Cl2中。加入NaHCO3饱和水溶液，及将混合物剧 烈搅拌，然后以CH2Cl2萃取。将有机层合并且以水和盐水清洗，干燥 (MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供哌嗪实施例1(2.11g，6.19mmol)。

步骤5：

向哌嗪实施例1(0.135g，0.33mmol)于二氯乙烷(1.3mL)的溶液中 加入三乙胺(0.07g，0.66mmol)、苯甲醛(0.052g，0.49mmol)和三乙酰 氧基硼氢化钠(0.14g，0.66mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入 CH2Cl2，及将溶液以NaHCO3饱和水溶液、水和盐水清洗，干燥 (MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供残渣，其在CH2Cl2中吸附至过量 PS-TsOH树脂中。2小时后，将树脂过滤及以CH2Cl2和MeOH清洗。 然后将树脂与7N NH3/MeOH搅拌1小时，过滤，及以CH2Cl2清洗。 将滤液真空浓缩而提供实施例19(0.086g，0.20mmol)。

步骤6：

在室温向哌嗪实施例1(0.10g，0.24mmol)于二氯乙烷(1mL)的溶 液中加入TEA(即三乙胺)(0.09g，0.96mmol)和苯磺酰氯(0.05g，0.3 mmol)。将反应混合物搅拌12小时且真空浓缩。将所得残渣通过制备 性硅胶板TLC(即薄层色谱法)(2000微米，20％EtOAc/己烷)纯化而提 供磺酰胺实施例6(0.11g，0.22mmol)。

步骤7：

在0℃向哌嗪实施例1(0.14g，0.33mmol)于CH2Cl2(1.7mL)的溶 液中加入TEA(0.10g，0.10mmol)继而是苯甲酰氯(0.05g，0.37mmol)。 将冷浴缓慢地加温至室温，及将反应混合物搅拌20小时。加入CH2Cl2 且将混合物以水和盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将所 得残渣通过硅胶色层法纯化而提供酰胺实施例4(0.13g，0.29mmol)。

步骤8：

向哌嗪实施例1(0.18g，0.45mmol)于二氯甲烷(2mL)的溶液中加 入TEA(0.14g，1.3mmol)继而是异氰酸环己酯(0.08g，0.67mmol)。将 反应混合物加温至回流且搅拌17小时，然后冷却至室温。加入CH2Cl2且将混合物以水和盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将所 得残渣通过制备性硅胶板TLC(2000微米，30％EtOAc/己烷)纯化而提 供脲实施例7(0.19g，0.41mmol)。

步骤9：

向苯甲醛(2.00g，18.8mmol)于乙醇(13mL)的溶液中加入羟基胺盐 酸盐(2.61g，37.6mmol)和吡啶(3.8mmol)。将溶液加温至回流且搅拌 18小时。将反应混合物真空浓缩且将所得残渣溶入CH2Cl2中，以水和 盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供苯基肟(2.0g，16.5 mmol)。将苯基肟溶入DMF(即二甲基甲酰胺)(55mL)中，及在室温加 入N-氯琥珀酰亚胺(2.43g，18.2mmol)。将反应混合物搅拌23小时然 后加入水。将混合物以EtOAc萃取。将有机层合并且以水和盐水清洗， 干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供苯甲羟肟酰氯，将其直接使用。

在室温向哌嗪实施例1(0.50g，1.21mmol)于CH2Cl2(4mL)的溶液 中加入二异丙基乙胺(0.55g，4.23mmol)和如上所述制备的苯甲羟肟酰 氯(0.28g，1.81mmol)。将反应混合物搅拌15小时然后加入CH2Cl2。 然后将溶液以水和盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将残 渣通过硅胶色层法(30％EtOAc/己烷)纯化而提供酰胺基肟实施例9 (0.44g，0.95mmol)。

步骤10：

向酰胺基肟实施例9(0.074g，0.15mmol)于甲苯(0.5mL)的溶液中 加入50％NaOH水溶液(0.5mL)、碘甲烷(0.04g，0.30mmol)和碘化四 丁铵(0.003g，0.007mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌18小时， 然后加入水，并以EtOAc萃取混合物。用水和盐水清洗合并的有机层， 干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将所得残渣通过制备性硅胶板 TLC(2000微米，10％EtOAc/己烷)纯化而提供O-甲基酰胺基肟实施例 10(0.05g，0.10mmol)。

实施例3的制备

实施例3是由实施例1使用类似用于制备实施例4的步骤制备的， 除了在步骤7(以上)中使用乙酰氯代替苯甲酰氯。

实施例5的制备

实施例5是由实施例1使用类似用于制备实施例6的步骤制备的， 除了在步骤6(以上)中使用甲磺酰氯代替苯磺酰氯。

实施例8的制备

实施例8是由实施例1使用类似用于制备实施例7的步骤制备的， 除了在步骤8(以上)中使用异氰酸苯酯代替异氰酸环己酯。

实施例11的制备

实施例11是由实施例1使用类似用于制备实施例19的步骤制备 的，除了在方案2步骤5(以上)中使用3，4-二氟苯甲醛代替苯甲醛。

实施例12的制备

实施例12是使用类似用于制备实施例19的步骤制备的，除了在 方案1步骤3(以上)中使用iii的HCl盐代替iii，使用2-氯苯胺代替2，4- 二氯苯胺，使用乙腈代替丙腈，加入NaI(1当量)和二异丙基乙胺(3当 量)，及在方案2步骤5(以上)中使用3，4-二氟苯甲醛代替苯甲醛。

实施例13的制备

实施例13是使用类似用于制备实施例19的步骤制备的，除了在 方案1步骤3(以上)中使用iii的HCl盐代替iii，使用3-氯苯胺代替2，4- 二氯苯胺，使用乙腈代替丙腈，加入NaI(1当量)和二异丙基乙胺(3当 量)，及在方案2步骤5(以上)中使用3，4-二氟苯甲醛代替苯甲醛。

实施例14的制备

实施例14是使用类似用于制备实施例19的步骤制备的，除了在 方案1步骤3(以上)中使用4-氯苯胺代替2，4-二氯苯胺，使用乙腈代替 丙腈，而且加入NaI，及在方案2步骤5(以上)中使用3，4-二氟苯甲醛 代替苯甲醛。

实施例15的制备

实施例15是使用类似用于制备实施例19的步骤制备的，除了在 方案1步骤3(以上)中使用6-三氟甲基吡啶-3-基胺代替2，4-二氯苯胺， 使用乙腈代替丙腈，加入NaI(1当量)和二异丙基乙胺(3当量)，及在方 案2步骤5(以上)中使用3，4-二氟苯甲醛代替苯甲醛。

实施例16的制备

实施例16是使用类似用于制备实施例19的步骤制备的，除了在 方案1步骤3(以上)中使用2，4-二甲氧基苯胺代替2，4-二氯苯胺，使用 乙腈代替丙腈，加入NaI(1当量)和二异丙基乙胺(3当量)，及在方案2 步骤5(以上)中使用3，4-二氟苯甲醛代替苯甲醛。

实施例17的制备

实施例17是使用类似用于制备实施例4的步骤制备的，除了在方 案1步骤3(以上)中使用iii的HCl盐代替iii，使用4-氯苯胺代替2，4- 二氯苯胺，使用乙腈代替丙腈，而且加入NaI(1当量)和二异丙基乙胺 (3当量)。

实施例18的制备

实施例18是使用类似用于制备实施例4的步骤制备的，除了在方 案1步骤3(以上)中使用iii的HCl盐代替iii，使用4-氯苯胺代替2，4- 二氯苯胺，使用乙腈代替丙腈，而且加入NaI(1当量)和二异丙基乙胺 (3当量)，及在步骤7(以上)中使用3，4-二氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯。

实施例20-110的制备

实施例20-110是通过以下方法使用平行合成法制备的。

方案3

将如上所述而制备的哌嗪实施例1(0.72g，2.1mmol)和 Me4N(OAc)3BH(1.11g，4.2mmol)溶于1％乙酸/二氯乙烷(DCE)溶液 (100mL)中。将所得混合物的等分试样(1mL)加入到96孔深孔聚丙烯 微滴定板中。然后经TECAN液体处理机向各孔加入96种不同醛或酮 之一(示于以下表I)(于MeCN中的1.0M溶液，150微升)。

表I：使用的醛/酮

然后将板密封及在室温摇动3天。然后将MP-TsOH树脂(即经甲 苯磺酸基团官能化的巨孔性树脂；得自Argonaut Technologies， Inc.)(100mg)加入板的各孔中。然后再将板密封及摇动2小时。打开板 底部且将各孔的滤液收集至96孔板的对应2mL孔中。将各孔中的树 脂以CH2Cl2(4X)继而是MeOH(3X)清洗。然后将板底部再密封且将2 N NH3/MeOH(1.5mL)的等分试样加入到各孔中以去除结合至 MP-TsOH树脂的粗产物。将板密封及摇动2小时。打开板底部且将各 孔的滤液收集至96孔板的对应2mL孔中。将各孔中的树脂以MeOH (1X)清洗。去除各孔的等分试样以用于LC/MS分析。使用TECAN液 体处理器将各孔的残余溶液转移至96个对应的2打兰条码小瓶中。然 后使用SPEEDVAC浓缩器自各小瓶中去除溶剂而提供粗产物I。

LC/MS分析显示大部分粗产物I含10-40％的起始哌嗪实施例1。 亦通过TLC(即薄层色谱法)分析测定所需产物是否存在于滤液中。然 后通过TECAN液体处理器将滤液转移至96个对应的BOHDAN  MINIBLOCK筒中，其含约100mg的MP-TsOH树脂。将筒密封及摇 动20小时。然后将溶剂自各筒真空去除及将各筒中的树脂以CH2Cl2(3X)及MeOH(3X，1.5mL)清洗。然后将3.5N NH3/MeOH-THF(1∶1) 溶液(1.5mL)加入到各筒中的树脂中以去除结合至MP-TsOH树脂的粗 产物。将筒密封及摇动20小时。通过过滤收集各筒的溶剂且将各筒中 的树脂以7N NH3/MeOH(1.5mL)处理8小时。将溶剂通过过滤去除且 将滤液合并至96个对应的2打兰条码小瓶中。通过LC/MS分析各小 瓶的等分试样，并真空去除各小瓶的其余溶剂而提供粗产物II。

将来自产物I的MP-TsOH树脂人工地以MeOH自板转移至96个 对应的BOHDAN MINIBLOCK筒中。然后通过过滤将各筒的溶液去 除，及将各筒的树脂以3.5N NH3于MeOH/THF(1∶1，18小时，1.5mL) 处理。收集各筒的滤液且将各筒中的树脂再度以3.5N NH3于 MeOH/THF(1∶1，8小时，1.5mL)处理。将滤液与对应产物I合并并对 各合并滤液的等分试样进行LC/MS分析。真空去除各样品的溶剂而提 供粗产物III。

如果通过LC/MS分析测定产物II中存在足量的所需产物，则将产 物II加入到产物III中。将合并的产物以DCE/MeCN(即二氯乙烷/乙腈， 1∶1，3mL)转移至96个对应的BOHDAN MINIBLOCK筒中，其含 PS-NCO树脂(经异氰酸酯基团官能化的聚苯乙烯；得自Argonaut  Technologies，Inc.)(6当量)。将筒加盖及摇动3天。将产物过滤至单个 小瓶中，并将树脂以DCE/MeCN(1∶1，2X，0.5mL)清洗。自各小瓶去 除等分试样以用于LC/MS分析，并使用SPEEDVAC浓缩器去除其余 溶剂而提供所需产物实施例20-110。

实施例111-154及171的制备

实施例111-154及171是使用以下的平行合成法制备的。

方案4

将哌嗪实施例1(1mL，0.023mmol)的二氯甲烷∶乙腈(1∶1)原料溶 液加入到48孔深孔聚丙烯微滴定板酯。将各单个异氰酸酯(RNCO)(以 下表II)于二氯甲烷(0.14mL，0.07mmol)的0.5M原料溶液加入到板酯， 然后将其密封及在25℃摇动20小时。然后将溶液经聚丙烯玻料过滤至 含PS-异氰酸酯树脂(即经异氰酸酯基团官能化的聚苯乙烯树脂，得自 Argonaut Technologies，Inc.)(0.046g，0.07mmol)和PS-Trisamine树脂 (即经三-(2-氨基乙基)胺基团官能化的聚苯乙烯树脂，得自Argonaut  Technologies，Inc.)(0.042g，0.18mmol)的第二微滴定板中。在将顶板以 MeCN(乙腈)清洗(0.5mL/孔)后，将板去除，将底板密封，然后在25℃ 摇动16小时。然后将溶液经聚丙烯玻料过滤至96孔收集板中。将顶 板的孔以MeCN清洗(0.5mL/孔)及将顶板去除。将收集板中的所得溶 液转移至小瓶中且使用SPEEDVAC真空去除溶剂。将所得样品通过 LC/MS评估及将纯度＞70％者列于以上。

表II：使用的异氰酸酯

实施例155-170及172-233的制备

实施例155-170及172-233是使用以下的平行合成法制备的。

方案5

将PS-EDC树脂(即经EDC-1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺官能 化的聚苯乙烯-得自Polymer Laboratories)(0.082g，1.42mmol)加入到 96孔深孔聚丙烯微滴定板，继而是为哌嗪实施例1(0.021mmol)和 HOBt(即1-羟基苯并三唑水合物)(0.031mmol)的MeCN/THF(3∶2)原料 溶液(1mL)。将各单独的酸(RCOOH)(以下表III)的1M原料溶液(0.042 mL，0.042mmol)加入到孔中，然后将其密封及在25℃摇动18小时。 将溶液经聚丙烯玻料过滤至含PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.07mmol)和 PS-Trisamine树脂(8当量，0.17mmol)的第二微滴定板中。在将顶板以 MeCN清洗(0.5mL/孔)后，将板去除，将底微滴定板密封，然后在25 ℃摇动16小时。将溶液经聚丙烯玻料过滤至96孔收集板中。然后将 顶板的孔以MeCN清洗(0.5mL/孔)及将顶板去除。将收集板中的所得 溶液转移至小瓶中且使用SPEEDVAC真空去除溶剂。将所得样品通过 LC/MS评估及将纯度＞70％者示于以上。

表III：用于制备实施例155-170及172-233的羧酸

实施例234-246的制备

方案6

步骤1：

将乙醇胺(3g)、3，4-二氟苯甲醛(7g)和MgSO4(15g)溶于CH2Cl2中且在25℃搅拌(4小时)。将溶液过滤并浓缩，由此提供作为稠油的亚 胺。将亚胺溶于MeOH中且冷却至0℃。在0℃将硼氢化钠(1.9g)分批 加入。在加入NaBH4后，将反应加温至25℃且搅拌0.5小时。将反应 混合物以1N HCl(水溶液)骤冷。将混合物浓缩以去除MeOH。将残渣 以Et2O萃取。将水层冷却至0℃，并通过加入NaOH片而成为碱性 (pH＝11-12)。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2层干燥(MgSO4)， 过滤，及浓缩而通过作为稠油的氨基醇(6.5g，70％)。

步骤2：

将氨基醇(390mg)、溴酮(500mg)和K2CO3(380mg)溶于CH3CN 中且在25℃搅拌(19小时)。将溶液浓缩。使残渣在EtOAc和水之间分 配。将水层以EtOAc萃取。将合并的EtOAc层以盐水清洗，干燥 (MgSO4)，及过滤。浓缩产生黄色油。通过薄层制备性色谱法(10％ EtOAc于CH2Cl2中，SiO2)纯化产生610mg(90％)的作为油的酮醇。

步骤3：

将酮醇(610mg)溶于MeOH中。加入硼氢化钠(90mg)，及将溶液 在25℃搅拌(20小时)。将溶液以NaHCO3(水溶液)骤冷且浓缩以去除 MeOH。使混合物在EtOAc和水之间分配。将水层以EtOAc萃取。将 合并的有机层以盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩而提供540mg (88％)作为无色油的二醇。

步骤4：

将二醇(540mg)和SOCl2(493mg)溶于DCE中且回流4小时(85 ℃)。将溶液以CH2Cl2稀释且以饱和NaHCO3(水溶液)清洗。将水层以 CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩而得到作 为黄色油的二氯胺。无任何进一步纯化而使用此材料。

步骤5：

将二氯胺(200mg)和2，4-二氯苯胺(269mg)溶于EtCN(即丙腈)中且 在110℃加热(18小时)。将溶液浓缩。使残渣在EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。将水层以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水清 洗薄干燥(MgSO4)。过滤及浓缩产生黄色油。通过薄层制备性色谱法 (15％EtOAc于己烷中，SiO2)纯化得到24mg(10％)作为无色油的实施 例234。

以下的实施例按照方案6中所述的相同步骤，使用列于表IV的适 当试剂制备。表IV的溴酮为市售，例如得自Aldrich或Acros。

表IV

实施例247的制备

方案7

步骤1：

将醛(2g)和CH2I2(1.8mL)溶于THF(40mL)中且冷却至0℃。将甲 基锂-LiBr络合物(20mL的于Et2O中的1.5M溶液)逐滴加入反应中。 将混合物在0℃搅拌1小时然后在25℃搅拌1小时。将混合物倒入冰 中。将混合物以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥 (MgSO4)。过滤及浓缩得到作为黄色油的环氧化物(2.2g，100％)。

步骤2：

将纯的环氧化物(2.4g)和氨基醇(2.79g)在100℃加热(18小时)。将 残渣经快速色谱法(3/1 CH2Cl2/丙酮，SiO2)纯化而得到3g(58％)作为异 构体混合物的二醇。

步骤3：

将二醇(250mg)和SOCl2(0.2mL)的混合物溶于DCE中且在70℃ 加热(45分钟)。将溶液冷却及在CH2Cl2和1N NaOH(水溶液)之间分 配。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及 浓缩而得到187mg(67％)作为黄色油的二氯胺。无任何进一步纯化而使 用此材料。

步骤4：

将二氯胺(187mg)、2，4-二氯苯胺(242mg)和NaI(50mg)溶于EtCN 中且在100℃加热(19小时)。将溶液浓缩。使残渣在CH2Cl2和1N NaOH (水溶液)之间分配。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥 (MgSO4)，过滤，及浓缩。此材料含所需产物及未环化中间体。将残渣 溶于EtCN中且加入NaI(50mg)。将溶液在100℃加热(18小时)。将溶 液如前后处理。通过薄层制备性色谱法(9/1己烷/丙酮，SiO2)纯化得到 47mg(20％)作为黄色油的实施例247。

实施例248的制备

哌嗪实施例248以类似用于制备实施例247的方法制备，除了在 在以上方案7的步骤2中使用3-氯苯乙烯氧化物(如方案7步骤1而制 备)代替吡啶基环氧化物。

实施例249的制备

方案8

将NH哌嗪实施例1(100mg)、Ph3Bi(385mg)、Cu(OAc)2(106mg) 和Et3N(0.12mL)溶于甲苯中且在115℃加热(18小时)。将溶液过滤及 浓缩。通过薄层制备性色谱法(10/1己烷/Et2O，SiO2)纯化得到78mg (64％)作为白色固体的实施例249。

实施例250的制备

方案9

将NH哌嗪实施例1(540mg)和靛红酸酐(410mg)在25℃搅拌(18 小时)。加入更多靛红酸酐(400mg)，及将混合物在60℃搅拌(18小时)。 使溶液在EtOAc和水之间分配。将水层以EtOAc萃取。将合并的有机 层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩产生黄色油。经快速色谱法 (1/1EtOAc/己烷，SiO2)纯化得到268mg(37％)作为白色固体的实施例 250。

实施例251-253的制备

方案10

将NH哌嗪实施例1(220mg)、EDC(即1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基 碳二亚胺盐酸盐)(245mg)、HOBT(即1-羟基苯并三唑)(172mg)、酸(108 mg)和iPr2NEt(206mg)溶于CH3CN中且在25℃搅拌(18小时)。使溶 液在EtOAc和1N NaOH(水溶液)之间分配。将水层以EtOAc萃取。 将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩产生固体。将 固体以Et2O研磨。收集白色固体且干燥而得到125mg(42％)的实施例 251。

以下的实施例根据方案10中所述的步骤，使用适当的试剂制备。 表V中的羧酸通过WO 00/66558或U.S.6,391,865所述的方法制备，其 均全部在此引入作为参考。

表V

实施例254的制备

方案11

实施例254是由实施例251使用上述方案8的步骤制备的。

实施例255的制备

方案12

在25℃将实施例251(40mg)溶于THF中。加入NaH(15mg的于 油中的60wt％分散液)。在10-15分钟后，加入苄基溴(30mg)，及将溶 液在25℃搅拌(18小时)。将溶液浓缩，及使残渣在EtOAc和水之间分 配。将水层以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。 过滤及浓缩得到黄色油。通过薄层制备性色谱法(5％MeOH于CH2Cl2中，SiO2)纯化得到14mg(29％)作为油的N-苄基同系实施例255。

实施例256的制备

方案13

步骤1：

将乙酰乙酸乙酯(7.5g，58mmol)、O-苄基羟基胺(7.1g，58mmol) 和MgSO4(5g)溶于苯中及在25℃搅拌24小时。过滤及浓缩得到肟。

步骤2：

将肟(1.0g，4.25mmol)溶于CH3CN(8mL)中且冷却至0℃。在0 ℃将SnCl4(4.3mL，于CH2Cl2中1.0M)逐滴加入溶液中。将溶液在0 ℃搅拌1小时。将溶液以饱和Na2CO3(水溶液)骤冷。将混合物以EtOAc 萃取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到无 色油。经快速色谱法(3/1己烷/EtOAc，SiO2)纯化得到415mg(35％)作 为无色油的烯酰胺。

步骤3：

将烯酰胺(415mg，1.5mmol)和Cu(OAc)2(400mg)溶于吡啶中。将 混合物在100℃加热4小时。将溶液冷却及浓缩。使残渣在EtOAc和 10％NH4OH(水溶液)之间分配。将水层以EtOAc萃取。将合并的有机 层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩产生棕色油。经快速色谱法 (9/1己烷/EtOAc，SiO2)纯化得到330mg(80％)作为无色油的吡唑。

步骤4：

将酯(545mg，1.99mmol)和1N NaOH(水溶液)溶于二烷/EtOH 中。将溶液在75℃加热24小时。将溶液浓缩。将溶液以1M HCl(水 溶液)酸化(pH＝2-3)。收集所得白色沉淀且在高真空下干燥。得到作为 白色粉末的酸(314mg，64％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.07(s，3H)， 2.46(s，3H)，5.26(s，2H)，7.25-7.37(m，5H)。C13H15O3N(MH+)的 HRMS计算值：247.1083；实测：247.1089。

步骤5：

实施例257-262的制备

方案14

步骤1：

在0℃将4-氯-肉桂酸(30g)和Et3N(18.3g)溶于THF(300mL)中。 在0℃逐滴加入氯甲酸乙酯(17.3mL)。将浆液在0℃搅拌1小时。将 Et3NHCl通过过滤去除，及将滤液直接过滤至冷水中。将滤液以冷THF 清洗。将溶液置入冰浴中，及将NaBH4(13.2g)分批加入(排出气体)。 将冰浴去除，及将所得溶液在25℃搅拌(16小时)。将反应以2M HCl(水 溶液)骤冷。加入乙醚，及将混合物在25搅拌3小时。将水层以Et2O 萃取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到黄 色油。经快速色谱法(15％EtOAc于CH2Cl2中，SiO2)纯化得到23.5g(产 率85％)作为油的醇，其缓慢地固化。

步骤2：

将醇(23.5g)和Na2CO3(17.8g)溶于CH2Cl2(300mL)中及冷却至0 ℃(机械搅拌)。在0℃将m-CPBA(即间氯过氧苯甲酸)(38g)分批加入。 将混合物加温至25℃且在此温度搅拌16小时。将溶液以10％Na2S2O3(水溶液)和饱和NaHCO3(水溶液)清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤 及浓缩。经快速色谱法(15％EtOAc于CH2Cl2中，SiO2)纯化得到16.5g (64％)作为油的外消旋环氧化物。

步骤3：

在-20℃将氢化钠(4.3g)悬浮于DMF(100mL)中。加入环氧-醇(16.5 g)，及将反应混合物在-20℃搅拌0.5小时。在-20℃加入碘甲烷(19g)， 及将所得混合物在此温度搅拌40分钟。将反应混合物加温至25℃且在 此温度搅拌3小时。将反应混合物倒入EtOAc和水的混合物中。将水 层以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水清洗，干燥(MgSO4)，及过 滤，其提供甲醚(14.6g，82％)。无任何进一步纯化而使用此材料。

步骤4：

将纯的甲醚(14.6g)和N-甲基乙醇胺(5.5g)加热(130℃，24小时)。 经快速色谱法(CH2Cl2，EtOAc，然后为20％MeOH于EtOAc中，SiO2) 纯化提供作为粘稠油的二醇(15g，75％)。

步骤5：

将二醇(7g)和SOCl2(4.7mL)溶于DCE(50mL)中，及将溶液加热 至100℃(3小时)。将溶液以CH2Cl2稀释及以饱和NaHCO3(水溶液)缓 慢地冷却。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过 滤，及浓缩而提供二氯胺(7.2g，91％)。无任何进一步纯化而使用此材 料。

步骤6：

将二氯胺(7.2g)和2，4-二氯苯胺(11.5g)在丙腈中加热(100℃，24小 时)。将溶液蒸发。使残渣在EtOAc和2N NaOH(水溶液)之间分配。 将水层以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水清洗，干燥(MgSO4)， 及过滤。经快速色谱法(2％MeOH于CH2Cl2中，然后为10％丙酮于 CH2Cl2中，SiO2)纯化提供作为稠油的顺式及反式哌嗪实施例257和258 (8.05g，85％10/1顺式/反式比例)，其在静置时固化。

步骤7：

将顺-N-甲基哌嗪实施例257(2g)、质子海绵(即N，N，N′，N′-四甲基 萘-1，8-二胺)(0.32g)和氯甲酸1-氯乙酯(1.4g)在DCE中加热(90℃，20 小时)。将溶液浓缩。将残渣溶于MeOH中且加热回流7小时。将溶液 蒸发。使残渣在EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。将水层以 EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩 得到黄色油。经快速色谱法(5％MeOH于CH2Cl2中，SiO2)纯化得到 作为黄色油的NH哌嗪实施例259(1.3g，67％)。

步骤8：

将NH-哌嗪实施例259(100mg)和Et3N(34mg)溶于CH2Cl2中。加 入MeSO2Cl(35mg)，及将溶液在25℃搅拌(16小时)。将溶液以CH2Cl2稀释且以1N NaOH(水溶液)清洗，将水层以CH2Cl2萃取。将合并的 有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。通过薄层制备性色谱法(2％EtOAc 于CH2Cl2中，SiO2)纯化提供作为黄色油的磺酰胺实施例260(77mg， 64％)。

以下的实施例根据方案14的步骤8，使用适当的试剂(表VI)制备。

表VI

实施例263-266的制备

实施例263-266是使用类似方案14所述的步骤制备的，如方案15 所示。

方案15

表VII所示的实施例是由适当的磺酰氯及方案15所示的哌嗪实施 例264，根据方案14的步骤8陈述的步骤制备的。

表VII

实施例267-270的制备

方案16

将NH-哌嗪实施例259(100mg)、3，4-二氟苯甲醛(40mg)和 Na(AcO)3BH(110mg)在CH2Cl2中及在25℃搅拌(16小时)。将溶液以 CH2Cl2稀释及以1N NaOH(水溶液)清洗。将水层以CH2Cl2萃取。将 合并的有机层干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到黄色油。经制备性薄层色 谱法(2％EtOAc于CH2Cl2中，SiO2)纯化提供44mg作为无色油的实 施例267(33％)。

以下的实施例由适当的醛根据如方案16所述的相同步骤制备。

表VIII

以下的实施例使用方案15的哌嗪实施例264及方案16的步骤制 备。适当的试剂列于以下(表IX)。

表IX

实施例271-272的制备

方案17

将NH-哌嗪实施例259(100mg)、EDC(99mg)、HOBT(69mg)、 iPrNEt(67mg)和酸(48mg)溶于CH2Cl2中。将溶液在25℃搅拌(16小 时)。将溶液以CH2Cl2稀释及以1N NaOH(水溶液)清洗。将水层以 CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。通过薄 层制备性色谱法(5％EtOAc于CH2Cl2中，SiO2)纯化提供无色油状酰 胺实施例271(20mg，14％)。

以下的实施例根据如方案17中所述的步骤，使用方案15所示的 哌嗪实施例264制备。适当的试剂列于以下(表X)。

表X

实施例273-274的制备

方案18

步骤1：

如前方案14步骤7所述将反式哌嗪实施例258转化成NH哌嗪实 施例273。

步骤2：

按照方案16所述的步骤使NH哌嗪实施例273和4-氰基苯甲醛反 应而提供实施例274。

实施例275的制备

方案19

实施例275是使用对应顺式异构体(方案17)所述的步骤制备的。

实施例276-277的制备

方案20

步骤1：

将NH-哌嗪实施例264(108mg)溶于CH2Cl2中。加入三溴化硼(0.13 mL)，及将所得溶液在25℃搅拌(16小时)。将溶液以饱和NaHCO3(水 溶液)骤冷。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过 滤，及浓缩。无任何进一步纯化而使用粗产物实施例276。

步骤2：

根据上述步骤(方案18)使胺醇实施例276(460mg)和4-甲氧基苯甲 醛反应而提供实施例277。

实施例278的制备

方案21

将N-苄基哌嗪实施例277(160mg)和NaH(46mg，60wt％油分散 体)溶于DMF中。然后加入4-氟氰基苯(100mg)，及将所得溶液在25 ℃搅拌(4小时)。使反应在EtOAC和水之间分配。将水层以EtOAC萃 取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到黄色 油。通过薄层制备性色谱法(5/1己烷/EtOAc，SiO2)纯化提供4mg(2％) 油状醚实施例278。

实施例279-280的制备

方案22

步骤1：

将哌嗪实施例257(1.3g)溶于CH2Cl2中。加入三溴化硼(17mL的 于CH2Cl2中的1.0M溶液)，及将溶液在25℃搅拌(16小时)。将溶液以 CH2Cl2稀释及以饱和NaHCO3(水溶液)清洗。将水层以CH2Cl2萃取。 将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。经快速色谱法(CH2Cl2然后10％EtOAc于CH2Cl2中)纯化提供溴化物(1.1g，70％)。

步骤2：

将溴化物(1.2g)和NaN3(340mg)溶于DMSO中及在25℃搅拌(72 小时)。使溶液在Et2O和水之间分配。将水层以Et2O萃取。将合并的 有机层以盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩提供叠氮化物(1g， 94％)。

步骤3：

将叠氮化物(500mg)和PPh3(640mg)溶于THF中且回流(65℃)加 热2小时。加入水(4mL)，及将混合物在40℃搅拌(16小时)。将混合 物浓缩。使残渣在EtOAC和水之间分配。将水层以EtOAC萃取。将 合并的有机层以盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。通过薄层制 备性色谱法(4％7N NH3于MeOH中于CH2Cl2中，SiO2)纯化提供胺 (340mg，88％)实施例280。

实施例281-282的制备

方案23

将胺实施例280(160mg)和Et3N(95mg)溶于CH2Cl2中。加入环丙 基磺酰氯(88mg)，及将溶液在25℃搅拌(16小时)。将溶液以CH2Cl2稀释及以1N NaOH(水溶液)清洗。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的 有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。通过薄层制备性色谱法(8％MeOH 于CH2Cl2中，SiO2)纯化提供138mg(68％)的实施例281。

实施例282根据先前所述的步骤(方案23)，使用苯磺酰氯制备。

实施例283-288的制备

方案24

步骤1：

将1-氨基-2-异丙醇(2g)、苯甲醛(2.7mL)和MgSO4(8g)溶于 CH2Cl2中及在25℃搅拌(16小时)。将溶液过滤及浓缩，如此提供作为 固体的亚胺。将亚胺溶于MeOH并将NaBH4(1g)分批加入。将溶液在 25℃搅拌(3小时)。将溶液浓缩。使残渣在Et2O和1M HCl(水溶液) 之间分配。将酸性水层以Et2O萃取。将水层冷却(0℃)并通过加入NaOH 片而成为碱性(pH＝11-12)。将混合物以CH2Cl2萃取。将合并的有机层 干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩，如此提供作为稠油的氨基胺醇(3.84g， 87％)。

步骤2：

将纯的(+/-)-4-氯苯乙烯氧化物(2.8mL)和氨基醇(3.8g)在130℃加 热(18小时)，如此提供稠胶状二醇。此二醇无任何进一步纯化而用于 步骤3。

步骤3：

将得自步骤2的粗二醇(23mmol)溶于DEC(即二氯乙烷)中。加入 亚硫酰氯(4.3mL)，及将溶液加热回流(85℃，3.5小时)。将溶液冷却及 以1N NaOH(水溶液)清洗。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层 干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩，如此提供稠胶状二氯胺。此材料无任何 进一步纯化而用于步骤4。

步骤4：

将二氯胺(7.9g)和4-氯苯胺(1.2g)溶于EtCN中及在110℃加热(19 小时)。将溶液浓缩及在CH2Cl2和1N NaOH(水溶液)之间分配。将水 层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。经 快速色谱法(9/1己烷/Et2O，SiO2)纯化得到1.2g(35％)作为异构体混合 物的哌嗪实施例283。

步骤5：

将哌嗪实施例283(1g)和氯甲酸1-氯乙酯(0.3mL)溶于DCE中及 加热(85℃，18小时)。将溶液浓缩。将残渣溶于MeOH中及加热回流 (80℃，3.5小时)。将溶液浓缩。使残渣在CH2Cl2和1N NaOH(水溶液) 之间分配。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)。过 滤及浓缩得到黄色油。通过薄层制备性色谱法(9/1CH2Cl2/MeOH，SiO2) 纯化得到100mg的2，5-顺式异构体实施例284及50mg的2，6-反式异 构体实施例285。

步骤6：

将2，5-顺式-NH哌嗪实施例284(100mg)、4-氰基苯甲醛(48mg)和 Na(AcO)3BH(127mg)溶于CH2Cl2中及在25℃搅拌(19小时)。将溶液 以CH2Cl2稀释且以1N NaOH(水溶液)清洗。将水层以CH2Cl2萃取。 将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。通过薄层制备性色谱法 (4/1己烷/EtOAc，SiO2)纯化得到49mg(37％)无色油状实施例286。按 照相同的步骤将2，6-反式-NH哌嗪实施例285转化成实施例287。

实施例288根据实施例287所述的条件，使用方案24步骤4中的 4-氰基苯胺制备。

实施例289-294的制备

方案25

步骤1：

将得自方案20的氨基醇实施例276(400mg)和iPr2Et(170mg)溶 于CH2Cl2中。加入氯甲酸乙酯(130mg)，及将溶液在25℃搅拌30分钟。 将溶液以CH2Cl2稀释及以饱和NaHCO3(水溶液)清洗。将水层以 CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。通过薄 层制备性色谱法(15％EtOAc于CH2Cl2中，SiO2)纯化提供氨基甲酸酯 实施例289。

步骤2：

将氨基甲酸酯实施例289和Et3N(4当量)溶于CH2Cl2中。在25℃ 加入甲磺酰氯(4当量)。将溶液在25℃搅拌15分钟。将溶液以CH2Cl2稀释及以饱和NaHCO3(水溶液)清洗。将水层以CH2Cl2萃取。将合并 的有机层干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到甲磺酸酯实施例290，其无需 进一步纯化而用于步骤3。

步骤3：

将得自以上的甲磺酸酯实施例290和叠氮化钠(130mg)溶于丙酮中 且加热回流(60℃，18小时)。加入更多叠氮化钠(500mg)，及将反应加 热另外18小时(60℃)。将溶液浓缩，及使残渣在EtOAC和水之间分配。 将水层以EtOAC萃取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。 过滤及浓缩得到黄色油状叠氮化物实施例291(320mg，由氨基醇计为 64％)。

步骤4：

将叠氮化物实施例291(320mg)和PPh3(220mg)溶于THF中且在 65℃加热(5小时)。加入水(2mL)，及将溶液加热回流(65℃，18小时)。 将溶液浓缩，及使残渣在EtOAC和水之间分配。将水层以EtOAC萃 取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到粗胺。 通过薄层制备性色谱法(10％MeOH于CH2Cl2中，SiO2)纯化得到210 mg(70％)的胺实施例292。

将得自方案25的甲磺酸酯实施例290(300mg)和NaCN(43mg)溶 于DMF中及在90℃加热(18小时)。使溶液在EtOAc和水之间分配。 将水层以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。 过滤及浓缩得到黄色油。通过薄层制备性色谱法(5％EtOAc于CH2Cl2中，SiO2)纯化得到作为白色固体的氰基氨基甲酸酯实施例293(130 mg，50％)。

将氰基氨基甲酸酯实施例293(120mg)溶于THF中。加入硼烷 -THF(0.5mL的于THF中的1.0M溶液)，及将溶液加热至回流(70℃， 5小时)。将另外的BH3(2.2mL的于THF中的1.0M溶液)加入反应中， 及将反应加热回流(70℃，18小时)。将溶液以1M HCl(水溶液)骤冷。 将溶液在25℃搅拌(20分钟)然后以1N NaOH(水溶液)使成为碱性。将 混合物以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。 过滤及浓缩得到黄色油。通过薄层制备性色谱法(15％MeOH于CH2Cl2中，SiO2)纯化得到100mg(83％)黄色油状胺。

实施例295-301

方案26

步骤1：

向3，4-二氟苯甲醛(15.0g，105mmol)于CH2Cl2(100mL)中加入乙 醇胺(6.4g，105mmol)和MgSO4(32g)。在室温将反应混合物搅拌20 小时。将反应过滤及真空浓缩。将残渣溶于MeOH(100mL)中，冷却 至0℃，及加入NaBH4。将反应混合物搅拌2小时使冷浴加温至室温。 然后将反应真空浓缩且加入3N HCl。将混合物以醚萃取。然后以3N NaOH使水层成为碱性，然后以EtOAc萃取。将EtOAc萃取液合并且 以水和盐水清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供对 应的氨基醇(14.0g，75mmol)。

步骤2：

向得自步骤1的氨基醇(7.0g，37mmol)中加入4-氯苯乙烯氧化物 (5.0mL，41.5mmol)。将纯反应混合物加温至130℃且搅拌20小时， 冷却至室温及通过硅胶色层法(3-5％MeOH/CH2Cl2)纯化而提供对应 氨基二醇(12.6g，36.8mmol)。

步骤3：

在0℃向步骤2制备的氨基二醇(12.6g，37mmol)于CHCl3(122mL) 中逐滴加入SOCl2(61mL)。在加入后，将反应混合物加温至回流且搅 拌2小时。将反应真空浓缩。将残渣溶于CH2Cl2中且与饱和NaHCO3剧烈搅拌。将有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。将有机层过滤及真空 浓缩。将残渣通过硅胶色层法(10％EtOAc/己烷)纯化而提供对应的氨 基二氯化物(10.0g，26mmol)。

步骤4：

按照方案1的步骤3的步骤，使用表XI所列的苯胺代替2，4-二氯 苯胺而提供所需的二芳基哌嗪化合物。

表XI

实施例302的制备

方案27

实施例302是使用用于制备实施例308的方案29步骤1的步骤制 备的。

实施例303-304的制备

方案28

步骤1：

在0℃经加料漏斗向2-溴-4′-氯苯乙酮(233g，1000mmol)于THF(1 L)中加入(R)-2-甲基-CBS-唑硼烷(得自Aldrich)(于THF中1.0M，200 mL，200mmol)。将BH3·SMe2(于THF中2.0M，300mL，600mmol) 经25分钟缓慢加入。将反应在室温搅拌2小时。将反应冷却至0℃， 及缓慢加入MeOH(200mL)(排出气体)。将所得溶液真空浓缩然后以 CH2Cl2(3.5L)稀释。将有机层以1N HCl、水和盐水清洗，然后干燥 (MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供油状溴醇ii，其在静置时固化(237g)。

步骤2：

将得自步骤2的溴醇ii(237g，1000mmol)溶于甲苯(3.5L)中且加 入3N NaOH(3.5L)。在室温将反应剧烈搅拌3小时。将有机层以水和 盐水清洗及干燥(MgSO4)，然后过滤及真空浓缩而提供环氧化物iii(154 g，1000mmol)。通过HPLC[R，R-Whelko-O-1，99.75∶0.25己烷/IPA， 1mL/min，220纳米，异构体A停留时间10.5分钟，异构体B(主要)14.1 分钟]发现ee(即对映体过量)的环氧化物为≥96％ee。

步骤3：

向步骤2中制备的环氧化物iii(102g，662mmol)中加入N-(2-甲氧 基乙基)甲胺(83g，930mmol)。将纯的(即无溶剂)反应混合物加热至100 ℃且搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温然后真空浓缩而去除过量 胺，由此提供作为区域异构开环产物混合物的氨基醇iv(～12∶1)(154g， 96％)。

步骤4：

在0℃向步骤3中制备的氨基醇iv(101g，416mmol)于CH2Cl2(2L) 中加入TEA(即三乙胺)(145mL，1040mmol)，继而是为甲磺酰氯(52.4 g，460mmol)。在室温将反应混合物搅拌2小时，然后加入甲磺酰氯(4 mL，6mmol)。将反应混合物搅拌另外1小时，然后加入2，4-二氯苯胺 (67.5g，416mmol)及将混合物加温至回流。将回流混合物搅拌20小时 且冷却至室温。加入CH2Cl2(2L)，及将反应混合物以饱和NaHCO3、 水和盐水清洗，然后干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供浅色油状 v(167g)，其直接用于以下的合成步骤。预期此方法保留如Tetrahedron： Asymmetry 10(1999)2655-2663(其在此引入作为参考)所述的构型。

步骤5：

在0℃向v(167g，433mmol)于CH2Cl2(1.5L)中经30分钟加入 BBr3(164g，433mmol)。在0℃将反应搅拌1小时然后在室温搅拌另 外3.5小时。缓慢加入饱和NaHCO3(3.5L)并自反应混合物排出气体。 将反应混合物以CH2Cl2萃取。将有机萃取物合并及以水(2L)和盐水(2 L)清洗，干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供棕色油，其通过硅胶 色层法(30％EtOAc/己烷)纯化得到氨基醇vi(90g，241mmol)。

步骤6：

在0℃向步骤5中制备的氨基醇vi(90g，240mmol)于CH2Cl2(1L) 中加入吡啶(40mL，480mmol)继而是亚硫酰氯(53mL，720mmol)。将 冷浴去除且在室温将反应搅拌4小时，然后不加热而真空浓缩。将样 品溶于EtOAc(2L)中且冷却至0℃。小心地加入饱和NaHCO3(1L)(排 出气体)。将EtOAc层以水(1L)、盐水(1L)清洗，干燥(MgSO4/NaSO4)， 过滤，及真空浓缩而提供棕色油，其通过硅胶色层法(10％EtOAc/己烷) 纯化得到棕色油状氯胺vii(84g，89％)。

步骤7：

向步骤6制备的氯胺vii(84g，214mmol)于THF(1L)中一次加入 NaH(于矿物油中的60wt％分散体)(21.14g，535mmol)。将反应混合物 加温至回流且搅拌4小时，然后冷却至0℃。然后加入1L的冰/水混合 物(排出气体)。添加CH2Cl2(2L)并搅拌反应混合物。将水相以CH2Cl2清洗，然后将CH2Cl2层合并及以水(1L)和盐水(1L)清洗。将反应混合 物干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供棕色油状实施例303(83g)， 其被矿物油污染。此材料无需进一步纯化而直接用于以下的步骤。

步骤8：

在室温向N-甲基哌嗪实施例303(83g)于DCE(0.8L)中加入质子 海绵(9.2g，43mmol)继而是氯甲酸1-氯乙酯(46.3mL，429mmol)。将 反应混合物加温至回流且搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温及真 空浓缩。加入MeOH(1L)且将反应混合物加温至回流。将反应混合物 回流搅拌1.5小时，及冷却至室温，然后真空浓缩。加入CH2Cl2(1.5L) 且将反应混合物以饱和NaHCO3、水和盐水洗。然后将反应混合物干 燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将浓缩残渣通过硅胶色层法(CH2Cl2然后5％MeOH/CH2Cl2)纯化提供哌嗪实施例304(60g，214mmol)。 通过HPLC分析(Chiralcel OD柱，94∶6己烷/异丙醇，1mL/min，254 纳米-异构体A停留时间8.4分钟，异构体B为10.9分钟)测定ee为98％ ee。

实施例305的制备

哌嗪实施例305是使用类似用于制备实施例304的步骤制备的， 除了在步骤4中使用4-氨基-3-氯苯甲腈代替2，4-二氯苯胺。

实施例306的制备

哌嗪实施例306是使用类似用于制备实施例304的步骤制备的， 除了在步骤4中使用2-氨基-5-溴苯甲腈代替2，4-二氯苯胺。

实施例307-309的制备

方案29

步骤1：

N-甲基哌嗪实施例307是使用类似用于制备实施例303的步骤制 备的，除了在步骤4中使用2-氨基-5-溴苯甲腈代替2，4-二氯苯胺。将 N-甲基哌嗪实施例307(2.70g，7mmol)于DMF(14mL)中以CuCN(1.88 g，21mmol)处理。将反应混合物加温至回流且搅拌48小时。将反应混 合物冷却至室温且加入EtOAc继而是饱和NH4Cl/NH4OH 9∶1溶液。将 混合物剧烈搅拌15分钟然后以EtOAc萃取。将有机层合并及以水和盐 水清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将残渣通过硅胶 色层法(4％MeOH/CH2Cl2)纯化提供N-甲基哌嗪实施例308(1.0g，3.0 mmol)。

步骤2：

将N-甲基哌嗪实施例308如方案28的步骤8去甲基化而形成实施 例309。

实施例310的制备

4-氯-2-氰基哌嗪实施例310是使用类似用于制备方案28的实施例 304的步骤制备的，除了在步骤4中使用2-氨基-5-溴苯甲腈代替2，4- 二氯苯胺。

实施例311的制备

方案30

将富对映体哌嗪实施例304(500mg)、6-溴-吡啶-3-甲醛(326mg) 和Na(AcO)3BH(371mg)溶于CH2Cl2中及在25℃搅拌(18小时)。将反 应混合物以CH2Cl2稀释且以1N NaOH(水溶液)清洗。将水层以 CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。经快速 色谱法(4/1己烷/EtOAc，SiO2)纯化得到376mg(50％)油状溴吡啶实施 例311。

实施例312-313的制备

方案31

将溴吡啶实施例311(80mg)和吗啉(0.3mL)在100℃加热(18小 时)。将溶液冷却及在CH2Cl2和1N NaOH(水溶液)之间分配。将水溶 液以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。通 过薄层制备性色谱法(1/1己烷/EtOAc，SiO2)纯化得到54mg(65％)无色 油状实施例312。

实施例311与乙醇胺的反应以类似的方式提供无色油状实施例 313。

实施例314及315的制备

方案32

将溴吡啶实施例311(85mg)、外消旋-BINAP(即2，2′-双-二苯基膦 酰基-[1，1′]二萘基；40mg)、Pd2(dba)3(15mg)和NaOtBu(100mg)溶于 异丙胺中，及在密封管中在100℃加热(18小时)。将溶液以Et2O稀释 及经硅藻土过滤。浓缩得到粗产物。通过薄层制备性色谱法(2/1己烷 /EtOAc，SiO2)纯化得到40mg(48％)的油状实施例314。

实施例311和异丁胺的反应以类似的方式提供油状实施例315。

实施例316的制备

方案33

步骤1：

将5-溴吡啶-2-甲醛(2.0g)溶于MeOH中且冷却至0℃。在0℃将硼 氢化钠(450mg)分批加入。将溶液加温至25℃且在此温度搅拌1.5小时。 将溶液浓缩，及将残渣以1M HCl(水溶液)骤冷。将溶液在25℃搅拌 0.5小时。通过加入固态K2CO3使溶液为碱性。将混合物以CH2Cl2萃 取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩得到作为白色固体的 (5-溴-吡啶-2-基)甲醇。

步骤2：

将(5-溴-吡啶-2-基)甲醇(1.0g)、NaCN(521mg)、Pd(PPh3)4(612mg) 和CuI(200mg)溶于经脱气EtCN中且在110℃加热(4小时)。使溶液在 EtOAc和10％NH4OH(水溶液)之间分配。将水层以EtOAc萃取。将 合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到黄色固体。 经快速色谱法(1/2己烷/EtOAc，SiO2)纯化得到341mg(48％)作为白色 固体的(5-氰基-吡啶-2-基)甲醇。

步骤3：

将(5-氰基吡啶-2-基)甲醇(100mg)和Et3N(0.14mL)溶于CH2Cl2中 且冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.1mL)及将溶液在0℃搅拌2小时。将 溶液以CH2Cl2稀释及以饱和NaHCO3(水溶液)清洗。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到黄色油状甲磺酸 酯。此甲磺酸酯无需进一步纯化而用于步骤4。

步骤4：

将甲磺酸酯(0.75mmol)、富对映体哌嗪实施例304(150mg)和 K2CO3(152mg)溶于CH3CN中及加热回流(95℃，1.5小时)。将溶液冷 却及在EtOAc和1N NaOH(水溶液)之间分配。将水层以EtOAc萃取。 将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到黄色油。 通过薄层制备性色谱法(2/1己烷/EtOAc，SiO2)纯化得到155mg(77％) 作为白色固体的实施例316。

实施例317的制备

方案34

实施例317是根据以上方案33步骤4所述的步骤制备的，除了使 用氰基哌嗪实施例305代替实施例304。

实施例318的制备

方案35

实施例318是根据方案30所述的步骤制备的，除了使用5-溴-吡啶 -2-甲醛代替6-溴吡啶-3-甲醛。

实施例319及320的制备

方案36

将纯的(R)-苯乙烯氧化物(0.1mL)和富对映体哌嗪实施例304 (200mg)在95℃加热(4小时)。将残渣通过薄层制备性色谱法(3/1己烷 /EtOAc，SiO2)纯化而提供无色油状的141mg(48％)的实施例319及47 mg(16％)的实施例320。

实施例321及322的制备

方案37

根据方案36的步骤，(S)-苯乙烯氧化物及哌嗪实施例304得到实 施例321及322。

实施例323-325的制备

方案38

步骤1：

在25℃将4-(2-羟基乙基)苯甲腈(500mg)和Et3N(480mg)溶于 CH2Cl2中。加入甲磺酰氯(470mg)及将溶液在25℃搅拌(0.5小时)。将 溶液以CH2Cl2稀释及以饱和NaHCO3(水溶液)清洗。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。所得甲磺酸酯无 需进一步纯化而用于步骤2。

步骤2：

将步骤1制备的甲磺酸酯(63mg)、哌嗪实施例304(80mg)、K2CO3(97mg)和NaI(40mg)溶于CH3CN中及加热回流(90℃，18小时)。使 溶液在EtOAc和水之间分配。将水层以EtOAc萃取。将合并的有机层 以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到黄色油。通过薄层制备性 色谱法(7％EtOAc于CH2Cl2中，SiO2)纯化得到100mg(90％)无色油 状实施例323。

以下的实施例以类似方式使用适当的醇和哌嗪(表XII)制备。

表XII

实施例336的制备

方案39

将醇实施例321(90mg)溶于THF中。加入氢化钠(100mg于油中 的60wt％分散体)。在25℃搅拌10-15分钟后，加入碘甲烷(0.05mL)。 将混合物在25℃搅拌(2小时)。使溶液在EtOAc和H2O之间分配。将 水层以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过 滤及浓缩得到黄色油。通过薄层制备性色谱法(3/1己烷/EtOAc，SiO2) 纯化得到89mg(98％)无色油状实施例336。

实施例337的制备

方案40

使用类似方案39所述的步骤将实施例319转化成实施例337。

实施例338-339的制备

方案41

步骤1：

将哌嗪实施例304(300mg)、羧酸(160mg)、EDC(211mg)、HOBT (149mg)和iPr2NEt(0.2mL)溶于CH3CN中及在65℃加热(18小时)。将 溶液浓缩。使残渣在EtOAc和1N NaOH(水溶液)之间分配。将水层 以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及 浓缩得到黄色油。经快速色谱法(2/1己烷/EtOAc，SiO2)纯化得到223mg (52％)无色油状酰胺实施例338。

步骤2：

将酰胺实施例338(223mg)和BH3-THF络合物(1.0M BH3于THF 中，3mL)溶于THF中及加热回流(65-70℃，18小时)。将溶液冷却及 以MeOH(2-3mL)和1M HCl(水溶液)(30-40mL)骤冷。将溶液在25 ℃搅拌2小时。将溶液冷却及以NaOH片使之成为碱性(pH＝10-12)。 将混合物以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。 过滤及浓缩得到黄色油。通过薄层制备性色谱法(6/1己烷/EtOAc，SiO2) 纯化得到133mg(61％)无色油状实施例339。

实施例340-341的制备

方案42

使用方案41陈述的步骤，由如方案42所示的适当哌嗪和酸制备 实施例340及341。

实施例342-343的制备

方案43

步骤1：

将2-苯基-丙-1-醇(500mg)和Et3N(0.6mL)溶于CH2Cl2中及冷却 至0℃。在0℃加入甲磺酰氯(0.3mL)，及将反应加温至25℃(3小时)。 将溶液以CH2Cl2稀释及以1N NaOH(水溶液)清洗。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到对应的黄色油状 甲磺酸酯，其无需进一步纯化而用于步骤2。

步骤2：

将步骤1制备的甲磺酸酯(798mg)、H2SO4(0.2mL)、H5IO6(212mg) 和I2(436mg)溶于冰醋酸中及在25℃搅拌(18小时)。将反应混合物在 70℃加热3小时。将溶液冷却及以3N NaOH(水溶液)使成为碱性。将 混合物以10％Na2S2O3(水溶液)处理以使I2颜色变色。将混合物以 CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。经快速 色谱法(4/1己烷/EtOAc，SiO2)纯化得到800mg(63％)黄色油状碘化物。

步骤3：

将步骤2制备的碘化物(394mg)、哌嗪实施例304(200mg)、K2CO3(240mg)和NaI(44mg)溶于CH3CN中及加热(85-90℃，18小时)。使反 应混合物在EtOAc和1N NaOH(水溶液)之间分配。将水层以EtOAc 萃取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到黄 色油。通过薄层制备性色谱法(8/1己烷/EtOAc，SiO2)纯化得到118mg (17％)无色泡沫状碘哌嗪实施例342。

步骤4：

将步骤3制备的碘哌嗪实施例342(118mg)、NaCN(20mg)、 Pd(PPh3)4(23mg)和CuI(8mg)溶于经脱气EtCN中且在105℃加热1 小时。使溶液在EtOAc和1N NaOH(水溶液)之间分配。将水层以 EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩 得到黄色油。经制备性薄层色谱法(6/1己烷/EtOAc，SiO2)纯化得到58 mg(59％)的实施例343。

实施例344-346的制备

方案44

步骤1：

将哌啶-4-基甲醇(5g)、对茴香醛(6.3mL)和Na(AcO)3BH(11g)溶 于CH2Cl2中及在25℃搅拌(18小时)。将溶液以CH2Cl2稀释且以1N NaOH(水溶液)清洗。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥 (MgSO4)，过滤，及浓缩。使残渣在Et2O和1M HCl(水溶液)之间分 配。将水层以Et2O萃取。将水层冷却至0℃及通过加入NaOH片使成 为碱性(pH＝10-12)。将混合物以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥 (MgSO4)，过滤，如此提供黄色油状PMB醇(6.35g，62％)。

步骤2：

将DMSO(2.5mL)溶于CH2Cl2(150mL)中及冷却至-40℃ (CH3CN/CO2)。在-40℃将草酰氯(3.1mL)于CH2Cl2(15mL)中逐滴加入 溶液。将溶液在-40℃搅拌30分钟。在-40℃将步骤1制备的PMB醇(6.35 g)于CH2Cl2(15mL)中加入到溶液中。将所得溶液在-40℃搅拌30分钟。 在-40℃将三乙胺(11.3mL)加入到溶液中，及将所得浆液加温至25℃且 在此温度搅拌1.5小时。将溶液以CH2Cl2稀释且以1N NaOH(水溶液) 清洗。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤， 及浓缩而提供醛，其无需进一步纯化而用于步骤3。

步骤3：

将哌嗪实施例304(500mg)、步骤2制备的醛(440mg)和 Na(AcO)3BH(400mg)溶于CH2Cl2中及在25℃搅拌(18小时)。将溶液 以CH2Cl2稀释且以1N NaOH(水溶液)清洗。将水层以CH2Cl2萃取。 将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。经快速色谱法(3/1己烷 /EtOAc，SiO2)纯化得到640mg(78％)无色油状实施例344。

步骤4：

将实施例344(640mg)及以上步骤4所示的氯甲酸酯(0.2mL)溶于 CH2Cl2中及在25℃搅拌(18小时)。将溶液浓缩。将残渣溶于MeOH中 及加热回流(65℃，2.5小时)。将溶液浓缩，及使残渣在1M HCl(水溶 液)和Et2O之间分配。将水层以Et2O萃取。将水层冷却(0℃)及经由加 入NaOH片使成为碱性(pH＝10-12)。将溶液以CH2Cl2萃取。将合并的 有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩而得到黄色油状实施例345(367mg， 74％)。

步骤5：

将实施例345(70mg)、CNBr(0.2mL于CH2Cl2中的3.0M溶液) 和K2CO3(66mg)溶于CH3CN中及在25℃搅拌(4小时)。使溶液在 EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。将水层以EtOAc萃取。将 合并的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到黄色油。经 而得实施例346(367mg，74％)如黄色油。通过薄层制备性色谱法(3/1 己烷/EtOAc，SiO2)纯化得到无色油状实施例346(25mg，34％)。

实施例347的制备

方案45

使实施例345(70mg)及以上方案16所示的氯甲酸酯(0.3mL)在 CH2Cl2和1N NaOH(水溶液)之间分配。将混合物在25℃搅拌(4小时)。 将混合物以水和CH2Cl2稀释。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机 层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。通过薄层制备性色谱法(3/1己烷 /EtOAc，SiO2)纯化得到无色油状实施例347(63mg，75％)。

实施例348的制备

方案46

使用方案46所示的适当哌啶及酸，按照方案41的步骤1陈述的步 骤将实施例345转化成实施例348。

实施例349的制备

方案47

使用方案47所示的适当哌啶及醛，按照方案44的步骤3陈述的步 骤将实施例345转化成实施例349。

实施例350的制备

方案48

使用方案48所示的适当哌啶及磺酰氯，按照方案14的步骤8陈述 的步骤将实施例345转化成实施例350。

实施例351的制备

方案49

使实施例345(45mg)及酸氯(0.05mL)在CH2Cl2和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。将混合物在25℃搅拌(3小时)。将层分离，及将水 层以CH2Cl2萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩而提 供氯酰胺。将氯酰胺溶于DMF中且加入20mL于THF溶液中的2.0M  Me2NH。将溶液在密封管中加热(75℃，66小时)。将溶液浓缩。使残 渣在CH2Cl2和1N NaOH(水溶液)之间分配。将水层以CH2Cl2萃取。 将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。通过薄层制备性色谱法 (20/1 CH2Cl2/MeOH，SiO2)纯化得到18mg(34％)无色油状实施例351。

实施例352-354的制备

方案50

步骤1：

根据方案43的步骤1陈述的步骤，将以上方案50所示的N-Boc 醇转化成甲磺酸酯。

步骤2：

实施例352根据方案43的步骤3陈述的步骤，使用适当的试剂制 备。

步骤3：

将实施例352(750mg)和4M HCl(水溶液)溶于MeOH中及在25 ℃搅拌(18小时)。将溶液浓缩。将残渣溶于EtOAc中及以1N NaOH(水 溶液)清洗。将水层以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水清洗及干燥 (MgSO4)。过滤及浓缩得到黄色油状实施例353。

步骤4：

使用适当的适剂，使用方案43的步骤1陈述的步骤将实施例353 转化成实施例354。

实施例355的制备

方案51

使用适当的适剂，使用方案46陈述的步骤将实施例353转化成实 施例355。

实施例356的制备

方案52

使用适当的适剂，使用方案45陈述的步骤将实施例353转化成实 施例356。

实施例357的制备

方案53

使用适当的适剂，使用方案44的步骤1陈述的步骤将实施例353 转化成实施例357。

实施例358的制备

方案54

向哌嗪实施例304于MeCN(3mL)的溶液中加入2-氨基-4-氟苯甲 酸(54mg，0.35mmol)、EDCl(67mg，0.35mmol)、HOBt(47mg，0.35 mmol)和iPr2NEt(160微升，0.92mmol)。在室温将溶液搅拌过夜。然 后将溶液浓缩。使粗产物在EtOAc和1M NaOH之间分配。将水层以 EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层以盐水清洗，以Na2SO4干燥，过滤， 及浓缩。将粗产物通过制备性TLC(SiO2，2∶1 己烷∶EtOAc)纯化而提供 实施例358(99mg)。通过溶于CH2Cl2中继而是加入2N HCl(于醚中) 而将产物转化成其HCl盐。然后将溶剂去除而提供盐。

实施例359的制备

实施例359是使用类似用于制备实施例358的步骤制备的，除了 将2-氨基烟酸与实施例1偶合代替2-氨基-4-氟苯甲酸。

实施例360的制备

实施例360是使用类似用于制备实施例359的步骤制备的，除了 将2-氨基-3-甲基苯甲酸与实施例1偶合代替2-氨基-4-氟苯甲酸。

实施例361的制备

实施例361是使用类似用于制备实施例359的步骤制备的，除了 将2-氨基-3-氯苯甲酸与实施例1偶合代替2-氨基-4-氟苯甲酸。

实施例362的制备

实施例362是使用类似用于制备实施例359的步骤制备的，除了 将2-氨基-3-氟苯甲酸与实施例1偶合代替2-氨基-4-氟苯甲酸。

实施例363的制备

实施例363是使用类似用于制备实施例359的步骤制备的，除了 将2-氨基-4-氟苯甲酸与实施例1偶合代替2-氨基-4-氟苯甲酸。

实施例364的制备

方案55

步骤1：

向实施例1(305mg，0.89mmol)于DCE(5mL)的溶液中加入对茴 香醛(134mg，0.98mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(208mg，0.98mmol) 和乙酸(59mg，0.98mmol)。在室温将溶液搅拌过夜。将混合物以CH2Cl2稀释及以1M NaOH(水溶液)清洗。将水层以CH2Cl2萃取(3x)。将合 并的有机层以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物通过快速色谱法 (SiO2，梯度100∶0至60∶40己烷∶EtOAc)纯化而提供实施例46(180mg)。

步骤2：

在0℃向实施例46(165mg，0.36mmol)于CH2Cl2(5mL)的溶液中 加入三光气(33mg，0.125mmol)于CH2Cl2(2mL)。在0℃将溶液搅拌2 小时。然后将溶液真空浓缩而提供粗氨基甲酰氯，其不纯化而用于步 骤3。

步骤3：

向步骤2制备的氨基甲酰氯(0.36mmol)于CH2Cl2(5mL)的溶液中 加入1-氨基哌啶(40mg，0.40mmol)和iPr2NEt(52mg，0.40mmol)。在 室温将溶液搅拌过夜。然后将溶液浓缩。将溶液以CH2Cl2稀释及以 NaHCO3(水溶液)清洗。将水层以EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层以 Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物通过制备性TLC(SiO2；2∶1 EtOAc∶ 己烷)纯化而提供实施例364(38mg)。通过将其溶于CH2Cl2中继而是 加入2N HCl(于醚中)而将产物转化成HCl盐。然后去除溶剂而提供 盐。

实施例365的制备

实施例365是由氨基甲酰氯I(方案55，步骤2)使用类似用于制备 实施例364的步骤制备的，除了在步骤3(以上)中使用N-甲基苯胺代替 1-氨基哌啶。

实施例366的制备

实施例366是由氨基甲酰氯I(方案55，步骤2)使用类似用于制备 实施例364的步骤制备的，除了在步骤3(以上)中使用二乙胺代替1- 氨基哌啶。

实施例367的制备

实施例367是由氨基甲酰氯I(方案55，步骤2)使用类似用于制备 实施例364的步骤制备的，除了在步骤3(以上)中使用哌啶代替1-氨基 哌啶。

实施例368的制备

方案56

步骤1：

向盐I(J.Organic Chem 68，(2003)115-119的方法；其在此引入作 为参考)(233mg，0.64mmol)于MeCN(5mL)的溶液中加入哌啶(37mg， 0.43mmol)。在室温将溶液搅拌过夜。然后将溶液浓缩及将粗产物经 SiO2栓过滤纯化，其使用EtOAc清洗栓。将滤液浓缩而提供作为白色 结晶固体的ii(88mg)。

步骤2：

在0℃向ii(88mg，0.38mmol)于CH2Cl2(5mL)的溶液中加入三氟 甲磺酸甲酯(69mg，0.42mmol)。在0℃将溶液搅拌2小时。将溶液浓 缩而提供作为白色固体的iii。

步骤3：

向iii(0.38mmol)于MeCN(2mL)的溶液中加入实施例1(100mg， 0.29mmol)。将溶液加热至回流经16小时。然后将溶液浓缩及通过快 速色谱法(SiO2；梯度洗脱100∶0至80∶20己烷∶EtOAc)纯化而提供透明 油状实施例368(150mg)。通过溶于CH2Cl2中继而是加入2N HCl(于 醚中)而将产物转化成HCl盐。然后去除溶剂而提供盐。

实施例369的制备

实施例369是由i(以上方案56)使用类似用于制备实施例368的步 骤制备的，除了在步骤1(以上)中使用四氢喹啉代替哌啶。

实施例370-371的制备

方案57

步骤1：

向盐I(555mg，1.53mmol)于MeCN(10mL)的溶液中加入实施例 1(349mg，1.02mmol)。在室温将溶液搅拌过夜。将溶液浓缩及将粗产 物经快速色谱法(SiO2；梯度洗脱100∶0至1∶1己烷∶EtOAc)纯化提供作 为白色结晶固体的实施例370(252mg)。

步骤2：

在0℃向实施例370(252mg，0.52mmol)于CH2Cl2(15mL)的溶液 中加入三氟甲磺酸甲酯(89mg，0.54mmol)。在0℃将溶液搅拌2小时。 将溶液浓缩而提供作为白色固体的ii。

步骤3：

向ii(0.17mmol)于MeCN(2mL)的溶液中加入氨基环己烷(17mg， 0.17mmol)。将溶液加热至回流经16小时。然后将溶液浓缩及通过制 备性TLC(SiO2；2∶1 己烷∶EtOAc)纯化而提供透明油状实施例371(45 mg)。通过溶于CH2Cl2中继而是加入2N HCl(于醚中)而将产物转化成 HCl盐。然后去除溶剂而提供盐。

实施例372的制备

实施例372是使用类似用于制备实施例371的步骤制备的，除了 在步骤3(以上)中使用4-氰基苯胺代替氨基环己烷。

实施例373的制备

方案57

向实施例1(70mg，0.20mmol)于CH2Cl2(2mL)的溶液中加入N，N- 二甲氨基磺酰氯(32mg，0.23mmol)和iPr2NEt(31mg，0.24mmol)。在 室温将溶液搅拌过夜。然后将溶液以CH2Cl2稀释及以NaHCO3(水溶 液)清洗。将水层以CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机层以Na2SO4干燥， 过滤，及浓缩。将粗产物通过制备性TLC(SiO2；2∶1 EtOAc∶己烷)纯化 而提供实施例373(66mg)。通过溶于CH2Cl2中继而是加入2N HCl(于 醚中)而将产物转化成HCl盐。然后去除溶剂而提供盐。

实施例374-375的制备

方案59

步骤1：

向2，4-二氯苯甲醛(2.0g，11.4mmol)于无水THF(20mL)的溶液中 加入二氯甲烷(4.59g，17.1mmol)。将溶液冷却至0℃及加入丁基锂-溴 化锂络合物(于Et2O中1.5M，22.8mmol)。将溶液在0℃搅拌1小时， 及将溶液加温至室温且搅拌又1小时。向此反应中缓慢添加冰。然后 将混合物以EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤， 及浓缩而提供橙色油状i(2.1g)，其不纯化而用于步骤2。

步骤2：

向含ii(通过Synthesis(1992)288-292的方法制备；其在此引入作 为参考)(1.55g，7.94mmol)的烧瓶中加入i(1.5g，7.94mmol)。将纯的 混合物加热至130℃经16小时而提供iii(3.0g)，其不纯化而用于步骤 3。

步骤3：

向iii(1.5g，3.9mmol)于DCE(10mL)的溶液中加入亚硫酰氯(1.16 g，9.8mmol)。将所得溶液加热至回流经2小时。将反应以NaHCO3(水 溶液)缓慢地冷却。然后将混合物以CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机层 以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩而提供iv(1.64mg)。通过溶于CH2Cl2中继而是加入2N HCl(于醚中)，其不纯化而用于步骤4。

步骤4：

向iv(1.64g，3.9mmol)于丙腈(20mL)的溶液中加入4-氯苯胺(1.49 g，11.7mmol)。将溶液加热至回流过夜。使溶液在NaHCO3(水溶液) 和CH2Cl2之间分配。将水层以CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机层以 Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物通过快速色谱法(SiO2；梯度洗 脱100∶1至9∶1 己烷∶EtOAc)纯化而提供实施例374(265mg)，而且通过 制备性TLC(SiO2；9∶1 己烷∶EtOAc)进一步纯化而得到实施例375(60 mg)。通过溶于CH2Cl2中继而是加入2N HCl(于醚中)而将产物转化成 HCl盐。然后去除溶剂而提供盐。

实施例376-377的制备

方案60

步骤1：

向实施例375(30mg，0.064mmol)于DCE(2mL)的溶液中加入氯 甲酸1-氯乙酯(10mg，0.07mmol)。将溶液加热至回流经1小时。加入 另外的氯甲酸1-氯乙酯(8mg，0.056mmol)且将溶液加热至回流又8小 时。将溶液浓缩。向粗产物中加入MeOH(1mL)。将所得溶液加热至 回流经1.5小时。将溶液浓缩。使此材料在CH2Cl2和NaHCO3(水溶液) 之间分配。将水层以CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机层以Na2SO4干燥， 过滤，及浓缩。将粗产物通过制备性TLC(SiO2，1∶1 己烷∶EtOAc)纯化 而提供实施例376(17mg)。

步骤2：

向实施例376(17mg，0.05mmol)于CH2Cl2(1mL)的溶液中加入 4-氰基苯甲醛(7mg，0.05mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(16mg，0.075 mmol)。在室温将混合物搅拌16小时。使混合物在EtOAc和NaHCO3(水溶液)之间分配。以EtOAc萃取水层(3x)。将合并的有机层以Na2SO4 干燥，过滤，及浓缩。将粗产物通过制备性TLC(SiO2；4∶1 己烷∶EtOAc) 纯化而提供实施例377。通过溶于CH2Cl2中继而是加入2N HCl(于醚 中)而将产物转化成HCl盐。然后去除溶剂而提供盐。

实施例378的制备

实施例378是使用用于制备实施例377的相同步骤制备，除了使 用实施例374代替实施例375作为原料。

实施例379的制备

方案61

在0℃向实施例374(50mg，0.1mmol)于CH2Cl2(5mL)的溶液中 加入BBr3(26mg，0.15mmol)。将溶液加温至室温及搅拌3小时。对 溶液加入NaHCO3。将混合物以CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机层以 Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物通过制备性TLC(SiO2；4∶1 己 烷∶EtOAc)纯化而提供实施例379。通过溶于CH2Cl2中继而是加入2N HCl(于醚中)而将产物转化成HCl盐。然后去除溶剂而提供盐(9mg)。

实施例380的制备

步骤1：

使用类似方案60中用于制备实施例376的条件将实施例374转化 成仲胺。

步骤2：

使用类似方案54中用于制备实施例358的条件使步骤1制备的仲 胺与3-氯苯基乙酸反应。

实施例381的制备

实施例381使用类似用于制备实施例380的条件制备，除了使用 实施例376代替实施例374。

实施例382的制备

方案62

步骤1：

向含i(1.0g，5.1mmol)的烧瓶中加入4-氯苯乙烯环氧化物。将纯 的混合物加热至130℃经18小时而提供二醇ii，其不纯化而使用。

步骤2：

向ii(710mg，2.02mmol)于CHCl3(15mL)的溶液中加入亚硫酰氯 (603mg，5.07mmol)。将所得溶液加热至回流经3小时。将溶液冷却 至室温及浓缩。使粗混合物在CH2Cl2和NaHCO3(水溶液)之间分配。 将混合物剧烈搅拌10分钟。将层分离及将水层以CH2Cl2萃取(3x)。将 合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤，及浓缩而提供iv，其不纯化而用 于步骤3。

步骤3：

向二氯化物iv(3.0mmol)于丙腈(20mL)的溶液中加入2，4-二氯苯 胺(486mg，3.0mmol)和iPr2NEt(387mg，3.0mmol)。将混合物加热至 100℃经16小时。将溶液冷却至室温及浓缩。

将粗材料溶于无水THF(10mL)中。向此溶液中加入NaH(60mg， 于油中60％)。将混合物加热至回流经16小时。加入另外的NaH(60mg， 于油中60％)且加热混合物至回流又24小时。缓慢加入水且将混合物 以EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层以盐水清洗，以Na2SO4干燥，过 滤，及浓缩。将粗产物通过制备性TLC(SiO2，4∶1 己烷∶EtOAc)纯化而 提供实施例382(365mg)。通过溶于CH2Cl2中继而是加入2N HCl(于 醚中)而将产物转化成HCl盐。然后去除溶剂而提供盐。

实施例383的制备

实施例383使用类似用于制备实施例377的条件制备，除了使用 实施例374代替实施例375作为原料。

实施例385的制备

实施例385使用类似用于制备实施例380的条件制备。

实施例386-388的制备

方案63

N-甲基哌嗪实施例386是使用类似以上实施例374(步骤1、2、3 和4)所述的步骤制备的。醇实施例387是由N-甲基哌嗪实施例386使 用类似用于制备实施例379的步骤制备的。

将醇实施例387(30mg)溶于DMF。加入氢化钠(12mg于油中的 60wt％分散体)。加入4-氟苯甲腈(35mg)，及将溶液在25℃搅拌(18小 时)。使溶液在EtOAc和水之间分配。将水层以EtOAc萃取。将合并 的有机层以盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到黄色油。通过薄 层制备性色谱法(2/1己烷/EtOAc，SiO2)纯化得到21mg(45％)油状实施 例388。

实施例389的制备

方案64

步骤1：

向4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(Aldrich)(1.0g，4.1mmol)于THF(10 mL)中加入LiBH4(0.13g，6.1mmol)。逐滴加入乙醇(2mL)。将所得反 应混合物在室温搅拌20小时。加入1N NaOH，及将混合物以EtOAc 萃取。将有机层合并且以水和盐水清洗，然后干燥(MgSO4)，过滤，及 真空浓缩而提供对应的苄醇(0.86g，4.0mmol)。

步骤2：

向步骤1制备的苄醇(0.86g，4.0mmol)于DMF(8mL)中加入CuCN (1.1g，12mmol)。将混合物加热至150℃且搅拌20小时。然后将混合 物冷却至室温，及加入EtOAc继而是饱和NH4Cl/NH4OH溶液。将混 合物剧烈搅拌10分钟且以EtOAc萃取，然后将有机层干燥(MgSO4)， 过滤，及真空浓缩。通过硅胶色层法纯化提供4-羟基甲基-3-甲氧基苯 甲腈(0.38g，2.3mmol)。

步骤3：

在室温向步骤2制备的4-羟基甲基-3-甲氧基苯甲腈(0.38g，2.3 mmol)于CH2Cl2(8mL)中加入Dess-Martin过碘烷(1.2g，2.8mmol)。 将混合物在室温搅拌20小时。将所得白色沉淀滤除及将滤液真空浓缩。 将残渣通过硅胶色层法(20％EtOAc/Hex)纯化而提供对应的醛(0.32g， 2.0mmol)。

步骤4：

向步骤3制备的醛(0.07g，0.44mmol)于DCE(1mL)中加入哌嗪实 施例304(0.15g，0.44mmol)继而是Na(OAc)3BH(0.19g，0.88mmol)。 将混合物在室温搅拌20小时。加入CH2Cl2且将混合物以1N NaOH、 水和盐水清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将残渣通 过硅胶色层法(35％EtOAc/己烷)纯化而提供实施例389(0.21g，0.44 mmol)。

实施例390的制备

实施例390以类似方案64用于制备实施例389的方式制备，除了 在步骤4使用哌嗪实施例305代替哌嗪实施例304。

实施例391、391a及391b的制备

方案65

步骤1：

向4-乙酰基氰基苯(2.0g，13.8mmol)于MeOH(55mL)中一次加入 NaBH4(0.52g，13.0mmol)。将反应搅拌3小时，将冷浴加温。将反应 混合物真空浓缩。加入水且将混合物以醚萃取。将合并的有机层以水 和盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供对应的醇(2.0g， 13.6mmol)。

步骤2：

在0℃向步骤1制备的醇(2.0g，13.6mmol)于CH2Cl2(45mL)中加 入TEA(2.1g，20.4mmol)继而是MeSO2Cl(1.87g，16.3mmol)。将混 合物搅拌20小时，继而是将冷浴加温。加入CH2Cl2且将合并的有机 层以饱和NaHCO3、水和盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩 而提供对应的甲磺酸酯(2.88g，12.8mmol)。

步骤3：

向步骤2制备的甲磺酸酯(1.1g，4.8mmol)于乙腈(13mL)中加入哌 嗪实施例304(1.3g，3.84mmol)继而是K2CO3(1.33g，9.6mmol)。将 混合物加温至回流且搅拌20小时，冷却至室温，继而是加入水。将混 合物以乙酸乙酯萃取，及将合并的有机层以水和盐水清洗，干燥 (MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将浓缩物通过硅胶色层法(30％EtOAc/ 己烷，SiO2)纯化而提供作为非对映体的1∶1混合物的实施例391(1.44 g，3.1mmol)。

步骤4：

通过制备性手性HPLC(Chiralcel OD，5×50cm，3％IPA/己烷， 48mL/min，254纳米)分离实施例391的非对映体的混合物而提供较快 洗脱及较慢洗脱的立体异构体。

实施例392a及392b的制备

实施例392a及392b是使用类似以上方案65用于制备实施例391a 及391b的步骤制备的，除了在步骤3使用哌嗪实施例305代替实施例 304。实施例392a及392b通过手性制备性HPLC(Chiralcel OD，5× 50cm，10％IPA/己烷，48mL/min，254纳米)分离。

或者，实施例392a通过以下方法制备：

方案66

步骤1：

在-18℃(CO2/乙二醇浴)向4-乙酰基苯甲腈(3.0g，20.7mmol)于 THF(21mL)中加入(R)-2-甲基-CBS-唑硼烷(于甲苯中1M，2.1mL) 继而是BH3·SMe2(于THF中2.0M，7.2mL)(按照Chem.Rev.，1993，93， 763-784所述的手性还原步骤)。将冷浴中止同时搅拌18小时。加入 MeOH(～10mL)(排出气体)及搅拌15分钟。将反应混合物真空浓缩及溶 于EtOAc中。然后将反应混合物以1N HCl、水和盐水清洗。将有机 层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将残渣通过硅胶色层法(5-40％ EtOAc/己烷)纯化而提供对应的手性醇(1.85g，12.6mmol)。

步骤2：

在0℃向步骤1制备的醇(0.70g，4.8mmol)于CH2Cl2(16mL)中加 入TEA(三乙胺；0.72g，7.1mmol)继而是甲磺酰氯(0.60g，5.2mmol)。 在0℃将反应混合物搅拌1小时。加入CH2Cl2且将混合物以1N HCl、 水和盐水清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供对应 的手性甲磺酸酯(1.1g，4.7mmol)，其无需进一步纯化而直接用于下一 步骤。

步骤3：

向哌嗪实施例305(1.3g，4.0mmol)于乙腈(13mL)中加入步骤2制 备的甲磺酸酯(1.0g，4.6mmol)继而是碳酸钾(1.4g，10.1mmol)。将混 合物加温至回流及搅拌36小时。将混合物冷却至室温及加入水。将混 合物以EtOAc萃取。将有机层合并且以水和盐水清洗，干燥(MgSO4)， 过滤，及真空浓缩。将所得残渣通过硅胶色层法(0-10％MeOH/CH2Cl2) 纯化而提供实施例392a及实施例392b以～10∶1比例的混合物(1.0g)， 如手性HPLC(Chiralcel OD，10％IPA/己烷，1mL/min，254纳米-实 施例392a的停留时间＝12.0分钟；实施例392b的停留时间为13.8分钟) 所测定。将实施例392b通过制备性手性HPLC(Chiralcel OD，10％IPA/ 己烷，50mL/min，254纳米)与实施例392a分离而提供实施例392a(0.68 g，1.48mmol)。

实施例393a及393b的制备

实施例393a及393b是使用类似以上方案65用于制备实施例391a 及391b的步骤制备的，除了在步骤3使用哌嗪实施例310代替实施例 304。实施例393a及393b通过手性制备性HPLC(Chiralcel OD，5× 50cm，25％IPA/己烷，50mL/min，254纳米)分离。

实施例394a及394b的制备

实施例394a及394b是使用类似以上方案65用于制备实施例391a 及391b的步骤制备的，除了在步骤3使用哌嗪实施例306代替实施例 304。实施例394a及394b通过手性制备性HPLC(Chiralcel OD，5× 50cm，5％IPA/己烷，50mL/min，254纳米)分离。

实施例395的制备

方案67

步骤1：

在0℃向4-溴苯甲醛(1.0g，5.4mmol)于THF(18mL)中加入溴化乙 基镁(于THF中1.0M，5.9mL)。将反应混合物搅拌40分钟。加入水， 然后为25％柠檬酸水溶液。将混合物以EtOAc萃取。将有机层合并且 以水和盐水清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。通过硅 胶色层法(20％EtOAc/己烷)纯化提供对应的醇(0.81g，3.8mmol)。

步骤2：

向步骤1制备的醇(0.8g，3.8mmol)于DMF(14mL)中加入CuCN (1.16g，12.9mmol)。将反应混合物加温至150℃，搅拌18小时，然后 冷却至室温。然后加入NH4Cl/饱和NH4OH(9∶1)溶液且将混合物以 EtOAc萃取。将有机层合并且干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。通过 硅胶色层法(30％EtOAc/己烷)纯化提供对应的腈(0.34g，2.1mmol)。 按照以上方案65的步骤2及3所述的步骤将腈转化成实施例395。

实施例396的制备

丙基哌嗪实施例396是使用方案67的步骤制备的，除了在步骤1 使用氯化丙基镁代替溴化乙基镁。

实施例397的制备

方案68

步骤1：

向4-苯并二氢吡喃酮(1.0g，6.75mmol)于MeOH(20mL)中加入 NaBH4(0.51g，13.5mmol)。将反应混合物搅拌2小时然后真空浓缩。 加入1N HCl及将混合物以EtOAc萃取。将有机层合并且以水和盐水 清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供对应的醇(1.01 g，6.75mmol)。

步骤2：

在0℃向步骤1制备的醇(1.1g，7.3mmol)于CH2Cl2(20mL)中加 入TEA(1.53mL，11mmol)继而是甲磺酰氯(0.68mL，8.8mmol)。将 反应混合物搅拌1小时及加入CH2Cl2。将混合物以水和盐水清洗。将 有机层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供对应的氯化物(1.23g， 5.38mmol)。

步骤3：

向哌嗪实施例304(0.10g，0.29mmol)于乙腈(1mL)中加入步骤2 制备的氯化物(0.06g，0.37mmol)继而是K2CO3(0.10g，0.73mmol)。 将混合物加温至回流及搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩及加入 EtOAc。将混合物以水和盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。 将所得残渣通过硅胶制备性TLC(2000微米，10％EtOAc/己烷)纯化而 提供实施例397(0.80g，0.17mmol)。

实施例398的制备

方案69

向哌嗪实施例304(1.0g，2.9mmol)于THF(10mL)中加入二异丙 基乙胺(1.1g，8.7mmol)继而是2-溴苯乙酮(1.1g，5.8mmol)。将混合 物在室温搅拌75分钟及加入水。将混合物以乙酸乙酯萃取，然后将合 并的有机层以水和盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。通过 硅胶色层法(30％EtOAc/己烷)纯化而提供实施例398(1.1g，2.4mmol)。

实施例399的制备

实施例399是使用类似方案69用于制备实施例398的步骤制备的， 除了使用2-溴-4′-氰基苯乙酮代替2-溴苯乙酮。

实施例400的制备

实施例400是使用类似方案69用于制备实施例398的步骤制备的， 除了使用外消旋哌嗪实施例1代替手性哌嗪实施例304。

实施例401-410的制备

方案70

步骤1：

向2-[2-(3，4-二氟苯基)-乙氨基]乙醇(0.5g，2.7mmol)于乙腈(5mL) 中加入2-溴-1-(4-三氟甲氧基苯基)乙酮(0.76g，2.7mmol)和K2CO3(0.44 g，3.2mmol)。在室温将反应混合物搅拌20小时，及真空浓缩。将水 加入浓缩物，然后将其以EtOAc萃取。将合并的有机层以水和盐水清 洗，干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。通过硅胶色层法(40％EtOAc/ 己烷)纯化而提供2-[(3，4-二氟苄基)-(2-羟基乙基)-氨基]-1-(4-三氟甲氧 基苯基)乙酮(0.8g，2.1mmol)。

步骤2：

在0℃向2-[(3，4-二氟苄基)-(2-羟基乙基)-氨基]-1-(4-三氟甲氧基苯 基)乙酮(0.8g，2.1mmol)于MeOH(10mL)中一次加入NaBH4(0.12g， 3.1mmol)。将混合物加温至室温及搅拌20小时。将反应混合物真空浓 缩，及将残渣溶于CH2Cl2中且以1N NaOH、水和盐水清洗。将有机 层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供二醇(0.8g，2.1mmol)。

步骤3：

在0℃向步骤2制备的二醇(0.8g，2.1mmol)于CHCl3(16mL)中加 入亚硫酰氯(4mL)。将混合物加温至室温然后加温至回流及搅拌2小 时。将反应冷却至室温及真空浓缩。将残渣溶于CH2Cl2中且和饱和 NaHCO3(水溶液)剧烈搅拌。将有机层以水和盐水清洗，然后干燥 (MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供对应的二氯化物(0.74g)。

步骤4：

向步骤3制备的二氯化物(0.15g，0.35mmol)于丙腈(1.5mL)中加 入苯胺(0.17g，1.1mmol)。将反应混合物加温至回流及搅拌20小时。 然后将反应真空浓缩。将残渣溶于CH2Cl2中且以饱和NaHCO3(水溶 液)、水和盐水清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将 残渣通过制备性二氧化硅TLC(25％EtOAc/己烷)纯化而提供实施例 401(0.5g)。

以下表XIII所列的实施例402-410使用方案70所述的一般步骤， 由适当的溴酮和取代苯胺制备。

表XIII

实施例411的制备

在-78℃向哌嗪实施例405(0.125g，0.27mmol)于CH2Cl2(1mL) 加入三溴化硼(于CH2Cl2中1.0M，0.3mL)。将冷浴自反应容器去除及 将反应混合物搅拌30分钟。加入另外的三溴化硼(0.6mL)及在室温将 反应搅拌20小时。将反应混合物以CH2Cl2稀释及倒入冷饱和NaHCO3(水溶液)中。将混合物以CH2Cl2萃取。将有机层合并且以水和盐水清 洗。然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将残渣以醚研磨 而提供实施例411(0.036g)。

实施例412-415的制备

方案71

步骤1：

向溴酮(1.0g，3.6mmol)于乙腈(7mL)中加入2-(甲氨基)乙醇(0.3 mL)和K2CO3(0.6g，4.35mmol)。在室温将反应混合物搅拌2小时。 将反应混合物真空浓缩。将所得残渣溶于EtOAc中然后以水和盐水清 洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供氨基醇(0.85g)， 其无需进一步纯化而用于步骤2。

步骤2：

在0℃向步骤1制备的氨基醇(0.83g，3.2mmol)于MeOH(10mL) 中一次加入NaBH4(0.18g，4.8mmol)。将反应混合物加温至室温同时 搅拌20小时。将反应真空浓缩及溶于CH2Cl2中，而且以1N NaOH、 水和盐水清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供对应 的二醇(0.8g)。

步骤3：

在0℃向步骤2制备的二醇(0.8g，3.0mmol)于二氯乙烷(24mL)中 加入亚硫酰氯(6mL)。将反应混合物加温至室温然后加热至回流经2 小时。将反应混合物真空浓缩，溶于CH2Cl2中且和饱和NaHCO3(水 溶液)剧烈搅拌。将有机层以水和盐水清洗，及干燥(MgSO4)。将有机 层真空浓缩而提供对应的二氯化物(0.74g)。

步骤4：

向步骤3制备的二氯化物(0.2g，0.67mmol)于丙腈(2mL)中加入 2，4-二氯苯胺(0.32g)。将反应混合物加温至回流及搅拌20小时。将反 应真空浓缩及将残渣溶于CH2Cl2中。然后将反应混合物以1N NaOH、 水和盐水清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供残渣， 其通过硅胶色层法(0-8％MeOH/EtOAc)纯化而提供实施例412(0.24 g)。

步骤5：

向哌嗪实施例412(0.24g)于二氯乙烷(2mL)中加入质子海绵(0.04 g)和氯甲酸1-氯乙酯(0.13mL)。将反应混合物加温至回流及搅拌20小 时。将反应真空浓缩及将残渣溶于MeOH(2mL)中。将溶液加温至回 流及搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，将所得残渣溶于CH2Cl2中， 然后以1N NaOH、水和盐水清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，及 真空浓缩。将残渣通过硅胶色层法(8％MeOH/CH2Cl2)纯化而提供哌嗪 实施例413(0.2g)。

以下哌嗪如以上方案71在步骤1中使用表XIV所列的α-溴酮而 制备。

表XIV

实施例416的制备

哌嗪实施例416以类似方案1用于制备实施例1的方式制备，除了 在步骤3使用4-氨基-3-氯苯甲腈代替2，4-二氯苯胺。

实施例417的制备

哌嗪实施例417以如方案1的实施例1的相同方式制备，除了在步 骤1使用2-(2，4-二氯苯基)环氧乙烷(如方案7的步骤1由2，4-二氯苯甲 醛制备)代替2-(4-氯苯基)环氧乙烷，及在步骤3使用4-氯苯胺代替2，4- 二氯苯胺。

实施例418的制备

实施例418以如方案2的实施例4的相同方式制备，除了使用哌嗪 实施例417代替实施例1。

实施例419的制备

实施例419以如方案2的实施例4的相同方式制备，除了使用2- 甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。

实施例420的制备

实施例420以如方案2的实施例4的相同方式制备，除了使用哌嗪 实施例304代替实施例1，及使用2-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。

实施例421-424的制备

方案72

步骤1：

在0℃向哌嗪实施例1(0.31g，0.89mmol)于THF(3mL)中加入3N HCl(水溶液)(1.5mL)。然后加入NaNO2(0.14mg，2.1mmol)于水(0.9 mL)及将冷浴自反应容器去除。将反应混合物搅拌15小时。然后以3N NaOH使反应混合物为碱性，以EtOAc萃取，及将有机层以水和盐水 清洗。然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供实施例 421(0.31g，0.85mmol)。

步骤2：

向哌嗪实施例421(0.31g，0.85mmol)于AcOH(3mL)中加入水(1.4 mL)。将锌粉(0.062g)一次加入。然后加入THF(1mL)，及将反应混合 物加温至50℃。1小时后，加入另外的锌粉(0.3g)。将反应混合物在回 流搅拌又1小时。将反应混合物冷却至室温及过滤。加入EtOAc且将 混合物以3N NaOH、水和盐水清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤， 及真空浓缩。将残渣通过硅胶色层法(6％MeOH/CH2Cl2)纯化而提供实 施例422(0.17g)。

步骤3：

向氨基哌嗪实施例422(0.07g，0.16mmol)于二氯甲烷(1mL)中加 入TEA(0.05g，0.48mmol)和苯甲酰氯(0.03g，0.2mmol)。将反应混合 物在室温搅拌1小时。将CH2Cl2加入反应混合物，然后将其以饱和 NaHCO3、水和盐水清洗。然后将混合物干燥(MgSO4)，过滤，及真空 浓缩。将浓缩物通过制备性TLC(SiO2)(50％EtOAc/己烷)纯化而提供 实施例423(0.07g)。

步骤4：

向哌嗪实施例422(0.074g，0.17mmol)于二氯甲烷(1mL)中加入 TEA(0.05g，0.5mmol)继而是苯磺酰氯(0.04g)。将混合物在室温搅拌 2小时及加入CH2Cl2。将混合物以饱和NaHCO3、水和盐水清洗，干 燥(MgSO4)，过滤，及将有机层真空浓缩。通过制备性TLC(SiO2)(20％ EtOAc/己烷)纯化提供实施例424(0.05g)。

实施例425的制备

方案73

氨基甲酸酯实施例425以如方案2的实施例4的相同方式制备，除 了使用实施例304作为原料代替实施例1，及使用氯甲酸苯酯代替苯甲 酰氯。

实施例426的制备

氨基甲酸酯实施例426以如方案28的手性哌嗪实施例304的相同 方式制备，除了在步骤1使用(S)-2-甲基-CBS-唑硼烷代替(R)-2-甲基 -CBS-唑硼烷。

实施例427-428的制备

方案74

步骤1：

根据Lange等人，J.Med.Chem.2004，47，627-643(其在此引入作 为参考)的方法制备芳基磺酰基二硫酰亚胺碳酸甲酯。向二硫酰亚胺 (0.39g，1.3mmol)于丙腈(4mL)中加入Et3N(0.43mL，3.1mmol)及哌 嗪实施例1(0.3g，1.3mmol)。将反应混合物加温至回流及搅拌20小 时，然后冷却至室温及真空浓缩。残渣(实施例427)无需进一步纯化而 用于步骤2。

步骤2：

将实施例427溶于MeOH(7mL)中且加入MeNH2(于水中的40％ 溶液，1.5mL，18mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后真 空浓缩。将所得残渣溶于CH2Cl2中及将不溶沉淀滤除。将滤液真空浓 缩及通过硅胶色层法(55％EtOAc/己烷)纯化而提供实施例428(0.35g， 0.61mmol)。

实施例429-494的制备

方案75

将聚苯乙烯DIEA树脂(47mg，0.045mmol)加入到72孔深孔聚丙 烯微滴定板，继而是哌嗪实施例1(0.033mmol)的MeCN/THF(3∶2)原 料溶液(1mL)。然后将各单个磺酰氯(R1-66SO2Cl)(0.135mL，0.067mmol) 的0.5M原料溶液加入到孔中，然后将其密封及在25℃摇动20小时。 将溶液经聚丙烯玻料过滤至含聚苯乙烯异氰酸酯树脂(3当量，0.135 mmol)和聚苯乙烯-Trisamine树脂(6当量，0.27mmol)的第二微滴定板 中。在将顶板以MeCN(0.5mL)清洗后，将板去除，将底微滴定板密封 及在25℃摇动16小时。然后将溶液经聚丙烯玻料过滤至96孔收集板 中。将顶板的孔以MeCN(0.5mL)清洗，及将该板去除。然后将收集板 中的所得溶液转移至小瓶中，而且经SpeedVac真空去除溶剂而提供以 下表XV所示的磺酰胺。

表XV

实施例495-497的制备

实施例495-497通过以下表XVI所示的适当哌嗪和醛的反应(例如 通过方案64的步骤4的方法)制备。哌嗪通过例如方案71所述的方法 制备。

表XVI

实施例498-513的制备

实施例498-513通过以下表XVII所示的适当哌嗪和醛的反应(例如 通过方案64的步骤4的方法)制备。哌嗪通过例如方案28所述的方法 制备。

表XVII

实施例514-530的制备

实施例514-530通过以下表XVIII所示的适当哌嗪和羧酸的反应

(例如方案17的方法)制备。

表XVIII

实施例531-570的制备

实施例531-570通过以下表XIX所示的适当哌嗪(例如实施例304 或426)和羧酸的反应(例如通过方案17的方法)制备。

表XIX

实施例571的制备

实施例571使用类似用于制备实施例7方案1的步骤，通过异氰酸 苯酯和实施例1的反应制备。

实施例572-685的制备

实施例572-685使用方案5的步骤，通过哌嗪实施例和以下表XX 所示的羧酸的反应制备。

表XX

实施例686-766的制备

实施例686-766使用方案5的步骤，通过哌嗪实施例304和以下表 XXI所示的羧酸的反应制备。实施例735、737、739、741、743、745、 747、749、751、753、755、757、759、761、763和765由对应的Boc 氨基甲酸酯，通过在预先称重的小瓶中在95％MeOH/5％(95％ TFA/5％H2O)溶液中摇动3小时水解而制备。使用SpeedVac真空去除 溶剂。加入甲醇和2N HCl/醚且将样品摇动3小时。在SpeedVac上真 空去除溶剂且分离产物成为HCl盐。

表XXI

实施例768的制备

实施例768通过方案1的方法制备，除了使用实施例304代替实施 例1及使用4-氰基苯甲醛代替苯甲醛。

实施例769的制备

方案74

向哌嗪实施例768(0.1g，0.22mmol)于乙二胺(15微升)中加入三氟 甲磺酸钇(III)(1.2mg)。将混合物加温至100℃及搅拌20小时。加入另 外量的乙二胺(0.2mL)和三氟甲磺酸钇(III)(1mg)，及将混合物在100 ℃搅拌4天。然后加入另外的乙二胺(0.2mL)和三氟甲磺酸钇(III)(1 mg)，及将混合物在100℃搅拌又24小时。将反应混合物冷却至室温及 通过制备性TLC(25％EtOAc/己烷)纯化而提供实施例769(0.022g)。

实施例770的制备

方案76

步骤1：

在微波反应器小瓶中向哌嗪实施例768(0.1g，0.22mmol)于DMF (2.2mL)中加入NaN3(0.17g，2.6mmol)和NH4Cl(0.14g，2.6mmol)。 将反应混合物加盖且在微波反应器中以20瓦照射。反应温度达到～220 ℃。将反应照射25分钟及冷却至室温。加入饱和NaHCO3且将混合物 以EtOAc萃取。将有机层以水和盐水清洗。然后将有机层干燥(MgSO4)， 过滤，及真空浓缩。将残渣通过硅胶制备性TLC(5％MeOH/CH2Cl2) 纯化而提供实施例770(0.035g)。

实施例771-773的制备

方案77

步骤1：

在0℃向AD混有α(得自Aldrich)(10.8g)于叔丁醇/水(1∶1)(78mL) 中加入4-氰基苯乙烯(1.0g，7.7mmol)。将反应搅拌20小时，将冷浴 中止。将反应冷却至0℃及加入固态亚硫酸钠(10g)。将混合物加温至 室温同时搅拌1小时。然后将混合物以EtOAc萃取。将有机层以水和 盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将残渣通过硅胶色层法 (5％MeOH/CH2Cl2)纯化而提供对应的二醇(1.24g)。

步骤2：

在0℃向步骤1制备的二醇(0.62g，3.8mmol)于DMF(10mL)中加 入咪唑(0.65g，9.5mmol)继而是TBDMS-Cl(即叔丁基二甲基甲硅烷基 氯化物)(0.69g，4.6mmol)。将反应混合物搅拌4小时同时加温至室温。 将反应混合物倒入盐水中然后以EtOAc萃取。将有机层以水和盐水清 洗，干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将残渣通过硅胶色层法(20％ EtOAc/己烷)纯化而提供叔丁基二甲基甲硅烷基醚(0.67g)。

步骤3：

在0℃向步骤2制备的叔丁基二甲基甲硅烷基醚(0.67g，2.4mmol) 于CH2Cl2(8mL)中加入TEA(即三乙胺)(0.5mL，3.6mmol)继而是 MeSO2Cl(0.22mL，2.9mmol)。将反应混合物搅拌2小时及加入 CH2Cl2。将混合物以饱和NaHCO3(水溶液)、水和盐水清洗。将有机 层干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩而提供甲基磺酰基酯(0.87g)，其无 需进一步纯化而用于步骤4。

步骤4：

向步骤3制备的甲基磺酰基酯(0.34g，1mmol)于乙腈(3mL)中加 入哌嗪实施例304(0.44g，1.25mmol)及碳酸钾(0.35g，2.5mmol)。将 反应混合物加温至回流及搅拌24小时。将反应冷却至室温及加入 EtOAc。将混合物以水和盐水清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，及 真空浓缩。将残渣通过硅胶色层法(20％EtOAc/己烷)纯化而提供实施 例771(0.40g)。

步骤5：

在0℃向实施例771(0.40g，0.66mmol)于THF(2mL)中加入氟化 四丁铵(于THF中1.0M，0.74mL)。将反应搅拌20小时同时加温至室 温。加入EtOAc且将混合物以水和盐水清洗。将有机层干燥(MgSO4)， 过滤，及真空浓缩。将残渣通过硅胶色层法(60％EtOAc/己烷)纯化而 提供实施例772(0.31g，0.64mmol)。

步骤6：

在室温向实施例772(0.15g，0.31mmol)于THF中加入NaH(15 mg)(于矿物油中的60％分散体)继而是碘甲烷(0.024mL，0.38mmol)。 将反应在室温搅拌20小时。缓慢加入水且将混合物以EtOAc萃取。将 有机层以水和盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将残渣通 过硅胶色层法(30％EtOAc/己烷)纯化而提供实施例773(0.14g)。

实施例774的制备

实施例774是使用类似用于制备实施例772的步骤制备的，除了 在方案77的步骤4中使用哌嗪实施例305代替实施例304。

实施例775的制备

实施例775是使用类似用于制备实施例773的步骤制备的，除了 在方案77的步骤4中使用哌嗪实施例305代替实施例304。

实施例776a及776b的制备

方案78

在0℃向实施例399(0.16g，0.32mmol)于MeOH(1.5mL)中加入 NaBH4(0.012g，0.32mmol)(排出气体)。将冷浴自反应容器去除，及将 反应混合物搅拌45分钟。将反应混合物真空浓缩。加入水且将反应混 合物以EtOAc萃取。将有机层合并且以水和盐水清洗，干燥(MgSO4)， 过滤，及真空浓缩。将残渣通过硅胶色层法(5-50％EtOAc/己烷)纯化而 提供作为非对映体混合物的对应的醇(0.8g，0.16mmol)。将非对映体 通过手性制备性HPLC(Chiralcel OD，85％己烷/IPA，50mL/min，254 纳米)分离而提供实施例776a及776b。

或者，实施例776a通过以下方法制备：

方案79

步骤1：

在0℃向2-溴-4′-氰基苯乙酮(1.0g，4.5mmol)于THF(4.5mL)中加 入(S)-2-甲基-CBS-唑硼烷(于甲苯中1.0M，0.89mL)继而是BH3·SMe2(于THF中2.0M，1.3mL)。将混合物在0℃搅拌75分钟。加入MeOH (～5mL)(排出气体)及将混合物搅拌15分钟。将反应混合物真空浓缩。 将残渣溶于CH2Cl2中且以1N HCl、水和盐水清洗，干燥(MgSO4)， 过滤，及真空浓缩而提供对应的醇，其无需进一步纯化而用于下一步 骤。

步骤2：

将步骤1制备的醇溶于甲苯(40mL)中。加入1N NaOH(40mL)及 将混合物在室温搅拌20小时。将有机层以水和盐水清洗，干燥 (MgSO4)，过滤，及真空浓缩。将所得残渣通过硅胶色层法(0-20％ EtOAc/己烷)纯化而提供环氧化物(0.52g，3.6mmol)。

步骤3：

向哌嗪实施例304(0.15g，0.44mmol)加入实施例2制备的环氧化 物(0.07g，0.48mmol)。将纯的(无溶剂)反应混合物在100℃加热18小 时。将反应冷却至室温及将反应混合物通过硅胶色层法(5-40％EtOAc/ 己烷)纯化而提供残渣(0.14g)，其通过手性制备性HPLC[Chiralcel  OD，85％己烷/IPA，50mL/min，254纳米]进一步纯化而提供实施例 776a(0.13g，0.29mmol)。

实施例777的制备

实施例777是由酮实施例780通过以如以上方案78所述的硼氢化 钠还原而制备。

实施例778的制备

方案80

向哌嗪实施例304(0.15g，0.44mmol)于DMF(1.5mL)中加入碳酸 钾(0.12g，0.88mmol)和4-[2-(硼甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]苯甲腈(0.15 g，0.55mmol)继而是碘化钠(0.025g，0.16mmol)。将反应混合物加温 至150℃及搅拌4天。然后将反应混合物冷却至室温及加入水。将所得 混合物以EtOAc萃取。将合并的有机层以水和盐水清洗，干燥(MgSO4)， 过滤，及真空浓缩。将残渣通过硅胶色层法(0-25％EtOAc/己烷)纯化而 提供酮实施例778(0.10g)。

实施例779的制备

实施例779以如方案69的实施例398的相同方式制备，除了使用 2-溴-1-吡啶-3-基乙-1-酮氢溴化物代替2-溴苯乙酮。

实施例780的制备

实施例780以如方案69的实施例398的相同方式制备，除了使用 2-溴-2′-羟基苯乙酮代替2-溴苯乙酮。

实施例781的制备

酮实施例781以如实施例399的相同方式制备，除了使用哌嗪实 施例305代替实施例304。

实施例的制备

方案81

使用方案78的实施例399还原所述的步骤，将实施例781以NaBH4还原而提供非对映体(781a及781b)的混合物，其通过手性制备性HPLC [Chiralcel OD，25％IPA/己烷，50mL/min，254纳米]分离。

实施例782-786的制备

实施例782-786使用以下表XXII所示的适当哌嗪和醇，根据方案 38的方法制备。

表XXII

实施例787-792的制备

使用方案41陈述的步骤，由哌嗪实施例304及以下表XXIII所示 的羧酸制备酰胺及胺实施例787-792。

表XXIII

实施例793的制备

方案82

将2-氯-5-氰基吡啶(56mg)、哌嗪实施例304(125mg)和K2CO3(100 mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)且在120℃加热18小时。将反应混 合物在150℃加热5小时。将反应混合物冷却及在EtOAc和饱和 NaHCO3(水溶液)之间分配。将水层以EtOAc萃取。将合并的有机层 以水和盐水清洗及干燥(MgSO4)。过滤及浓缩得到黄色油。通过薄层制 备性色谱法(1.2/1 CH2Cl2/己烷，SiO2)纯化提供110mg(63％)无色油状 实施例793。

实施例794的制备

方案83

实施例794根据以上方案82陈述的步骤，使用4-氟苯甲腈代替2- 氯-5-氰基吡啶而制备。

实施例795-796的制备

方案84

实施例795按照方案7的步骤2、3及4陈述的步骤，使用以上方 案84所示的2-(4-氯苯基)环氧乙烷和2-氨基-3，5-二氯吡啶而制备。实 施例796使用方案24的步骤5及6由实施例795制备。

实施例797、797a及797b的制备

方案85

实施例797以如方案68的实施例397的相同方式制备，除了使用 7-氰基-4-苯并二氢吡喃酮代替4-苯并二氢吡喃酮。将实施例797的非 对映体的1∶1混合物通过手性制备性HPLC[Chiralcel OD，10％IPA/ 己烷，40mL/min，254纳米]分离而提供较快洗脱及较慢洗脱异构体。

实施例798、798a及798b的制备

方案86

实施例798以如方案68的实施例397的相同方式制备，除了在步 骤1中使用7-氰基-4-苯并二氢吡喃酮代替4-苯并二氢吡喃酮，及在步 骤3中使用实施例309代替实施例304。将实施例798的非对映体的1∶1 混合物通过手性制备性HPLC[Chiralcel OD，20％IPA/己烷，45 mL/min，254纳米]分离而提供较快洗脱及较慢洗脱异构体。

实施例799、799a及799b的制备

方案87

实施例799以如方案65的实施例391的相同方式制备，除了在步 骤3中使用实施例309代替实施例304。将实施例799的非对映体的1∶1 混合物通过手性制备性HPLC[Chiralcel OD，25％IPA/己烷，50 mL/min，254纳米]分离而提供较快洗脱及较慢洗脱异构体。

实施例800的制备

方案88

步骤1：

环氧化物i以如方案28的iii的相同方式制备，除了在步骤1中使 用2-溴-4′-氰基苯乙酮代替2-溴-4′-氯苯乙酮及使用(S)-CBS-唑硼烷 代替(R)-CBS-唑硼烷。将纯的(无溶剂)环氧化物i(0.05g，0.36mmol) 和哌嗪实施例306(0.13g，0.33mmol)在100℃加热18小时。将反应混 合物冷却至室温及通过硅胶色层法(60％EtOAc/己烷)纯化。将含少量 较少非对映体的残渣通过手性制备性HPLC[Chiralcel OD，20％IPA/ 己烷，50mL/min，254纳米]纯化而提供实施例800(0.11g)。

实施例801的制备

实施例801以如实施例800的相同方式制备，除了在方案88中使 用实施例305代替实施例306。

实施例802、802a及802b的制备

方案89

酮实施例802以如方案69的实施例398的相同方式制备，除了使 用2-溴-4′-氰基苯乙酮代替2-溴-4′-氯苯乙酮。实施例802a及802b以 如方案78的实施例776a及776b的相同方式制备，除了使用实施例802 代替实施例399。

评估大麻素CB1及CB亲和力的方法

大麻素CB1及CB2亲和力的竞争性结合检验通过以0.5nM 3H-CP55,940(一种非选择性大麻素激动剂)及在缓冲液A(5mM  MgCl2，2.5mM EDTA及013％BSA)中范围为0.0001-3μM的药物浓 度，培养由表达各受体次型(8μg pro)的细胞制备的市购膜而进行。非 指定结合在10μM CP55,940存在下定义。对于饱和研究，在有和无10 μM CP55,940存在下培养3H-CP55,940浓度范围为0.1-5nM的膜。检 验在培养1.5小时后通过使用BRANDEL细胞培养器快速过滤至经 0.3％聚乙二胺处理的GF/C过滤板上而中止。将板干燥及加入 MICROSCINT闪烁鸡尾酒，然后使用TOPCOUNT闪烁计数器将结合 的放射活性定量。

3H-CP55,940在CB1及CB2受体处的解离常数(Kd)通过绘制在各放 射性配体浓度的指定结合，及以非线性回归分析而测定。对于竞争性 研究，通过放射性配体位移曲线的非线性回归分析测定抑制50％的 3H-CP55,940结合(IC50)的各药物浓度。亲和常数(Ki)使用由Cheng和 Prusoff(1973)推导的方程式计算，其定义为：IC50/1+[配体浓度/Kd]。

GTPYS结合协议

化合物在细胞内活化第二信使的功能效率是使用GTPYS结合检验 测定。在结合及由激动剂活化后，将鸟嘌呤核苷酸在细胞的血浆膜内 磷酸化。将鸟嘌呤三磷酸酯(GTP)的经放射线标记的衍生物用于此检 验，因为其无法去磷酸化，因此在激动剂结合后累积。拮抗剂同时存 在于此系统中使激动剂浓度曲线右移，而增加拮抗剂浓度则在激动剂 的剂量-响应曲线中得到较大的右移。

将市购膜以10mM GDP培养以允许在激动剂存在下有充分的磷 酸化基材。然后将膜以增加浓度的测试化合物先培养30分钟，以测定 其是否可单独模拟磷酸化。然后在有或无各浓度的测试化合物存在下 加入增加浓度的非选择性大麻素激动剂WIN55,122。然后在室温将检 验培养1小时。为了完成检验，加入35S-GTPYS及将检验培养又30分 钟。检验通过使用Brandel细胞培养器快速过滤至经10mM磷酸钠处 理的GF/C过滤板上而终止。将板干燥及加入Microscint闪烁鸡尾酒， 然后使用Topcount闪烁计数器将结合的放射活性定量。

绘制在无和有测试化合物存在下模拟35S-GTPYS结合与激动剂 WIN55,122浓度的函数，并使用GraphPad Prism软体通过非线性回归 分析测定EC50。通过绘制测试化合物浓度与剂量比例[1-(EC50-激动剂+ 测试化合物/仅激动剂的EC50)]的负对数关系而测定在测试化合物存在 下WIN55,122的剂量响应曲线右移的Schild分析。线性回归分析得到 Kb，其定义为线性方程式的X截距。

式(II)化合物的制备

步骤1)：向(S)-4-苯基-2-唑烷酮(41g，0.25mol)于CH2Cl2(200mL) 中的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(2.5g，0.02mol)和三乙胺(84.7mL， 0.61mol)，而且将反应混合物冷却至0℃。将4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(50 g，0.3mol)以在CH2Cl2中的溶液(375mL)经1小时逐滴加入，及将反 应加温至22℃。在17小时后，加入水和H2SO4(2N，100mL)及将层 分离，而且将有机层依次以NaOH(10％)、NaCl(饱和)及水清洗。将 有机层以MgSO4干燥及浓缩而得半结晶产物。

步骤2)：在0℃向TiCl4(18.2mL，0.165mol)于CH2Cl2(600mL) 的溶液中加入异丙氧钛(16.5mL，0.055mol)。15分钟后，将步骤1的 产物(49.0g，0.17mol)以在CH2Cl2(100mL)中的溶液加入。5分钟后， 加入二异丙基乙胺(DIPEA)(65.2mL，0.37mol)及将反应混合物在0℃ 搅拌1小时，将反应混合物冷却至-20℃，而且加入固态4-苄氧基亚苄 基(4-氟)苯胺(114.3g，0.37mol)。将反应混合物在-20℃剧烈搅拌4小 时，然后将乙酸以在CH2Cl2中的溶液经15分钟逐滴加入，将反应混 合物加温至0℃，而且加入H2SO4(2N)。将反应混合物搅拌又1小时， 将层分离，以水清洗，分离及将有机层干燥。将粗产物由乙醇/水结晶 而得到纯中间体。

步骤3)：在50℃向步骤2的产物(8.9g，14.9mmol)于甲苯(100mL) 的溶液中加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(7.50mL，30.3 mmol)。0.5小时后，加入固态TBAF(0.39g，1.5mmol)及将反应混合 物在50℃搅拌又3小时。将反应混合物冷却至22℃，加入CH3OH(10 mL)。将反应混合物以HCl(1N)、NaHCO3(1N)和NaCl(饱和)清洗， 及将有机层以MgSO4干燥。

步骤4)：向步骤3的产物(0.94g，2.2mmol)于CH3OH(3mL)的溶 液中加入水(1mL)和LiOH·H2O(102mg，2.4mmol)。将反应混合物 在22℃搅拌1小时，然后加入另外的LiOH·H2O(54mg，1.3mmol)。 在总共2小时后，加入HCl(1N)和EtOAc，将层分离，将有机层干燥 及真空浓缩。在22℃向所得产物(0.91g，2.2mmol)于CH2Cl2中的溶液 中加入ClC(O)C(O)Cl(0.29mL，3.3mmol)，及将混合物搅拌16小时。 真空去除溶剂。

步骤5)：氯化4-氟苯基锌(4.4mmol)的有效搅拌悬浮液在4℃由溴 化4-氟苯基镁(于THF中1M，4.4mL，4.4mmol)和ZnCl2(0.6g，4.4 mmol)制备，向其中加入四(三苯基膦)钯(0.25g，0.21mmol)继而是步骤 4的产物(0.94g，2.2mmol)于THF(2mL)中的溶液。将反应在0℃搅拌 1小时，然后在22℃搅拌0.5小时。加入HCl(1N，5mL)及将混合物 以EtOAc萃取。将有机层浓缩成油及通过硅胶色层法纯化而得到1-(4- 氟苯基)-4(S)-(4-羟基苯基)-3(R)-(3-氧-3-苯基丙基)-2-β-丙内酰胺：

C24H19F2NO3的HRMS计算值＝408.1429，实测为408.1411。

步骤6)：向步骤5的产物(0.95g，1.91mmol)于THF(3mL)中加入 (R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-[1，2-c][1，3，2]氧氮硼杂环戊 烯(oxazaborole)(120mg，0.43mmol)，及将混合物冷却至-20℃。5分钟 后，将氢化硼-二甲基硫化物络合物(于THF中2M，0.85mL，1.7mmol) 经0.5小时逐滴加入。在总共1.5小时后，加入CH3OH继而是HCl(1N)， 及将反应混合物以EtOAc萃取而得到油状1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4- 氟苯基)-3-羟基丙基]-4(S)-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-β-丙内酰胺(化合物 6A-1)。1H于CDCl3 d H3＝4.68。J＝2.3Hz。Cl(M+H)500。

使用(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-[1，2-c][1，3，2]氧氮 硼杂环戊烯得到对应3(R)-羟基丙基β-丙内酰胺(化合物6B-1)。1H于 CDCl3 d H3＝4.69。J＝2.3Hz。Cl(M+H)500。

向化合物6A-1(0.4g，0.8mmol)于乙醇(2mL)的溶液中加入10％ Pd/C(0.03g)，及在H2气体压力(60psi)下将反应混合物搅拌16小时。 将反应混合物过滤及将溶剂浓缩而得到化合物6A。Mp 164-166℃；Cl (M+H)410。

[α]25D＝-28.1°(c3，CH3OH)。C24H21F2NO3的元素分析计算值：C 70.41；H5.17；N3.42；实测为C70.25；H5.19；N3.54。

类似地处理化合物6B-1而得到化合物6B。

Mp 129.5-132.5℃；Cl(M+H)410。C24H21F2NO3的元素分析计算 值：C70.41；H5.17；N3.42；实测为C70.30；H5.14；N3.52。

步骤6′(二者择一的)：向步骤5的产物(0.14g，0.3mmol)于乙醇(2 mL)的溶液中加入10％Pd/C(0.03g)，及在H2气体压力(60psi)下将反 应搅拌16小时。将反应混合物过滤及将溶剂浓缩而提供化合物6A和 6B的1∶1混合物。