《合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐的方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐的方法.pdf（10页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 102633720 B (45)授权公告日 2014.04.16 CN 102633720 B (21)申请号 201210031500.2 (22)申请日 2012.02.13 11/00446 2011.02.14 FR C07D 223/16(2006.01) C07D 317/28(2006.01) C07D 319/06(2006.01) C07D 321/06(2006.01) C07C 217/58(2006.01) C07C 217/60(2006.01) C07C 235/34(2006.01) A61P 9/04(2006.01) A61P 9/0。
2、6(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (73)专利权人 瑟维尔实验室 地址 法国苏雷斯内 (72)发明人 J-L派格利昂 A德辛斯 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 黄革生 林柏楠 (54) 发明名称 合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的 加成盐的方法 (57) 摘要 式 (I) 的 伊 伐 布 雷 定 及 其 与 药 学 上 可 接 受 的 酸 的 加 成 盐 的 合 成 方 法。 (30)优先权数据 (51)Int.Cl. 审查员 原悦 权利要求书 3 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求。
3、书3页 说明书6页 (10)授权公告号 CN 102633720 B CN 102633720 B 1/3 页 2 1. 式 (I) 的伊伐布雷定或其加成盐的合成方法， 特征在于 ： 在有机溶剂、 有机溶剂的混合物或者有机溶剂与水的混合物中， 在还原剂存 在下， 使式 (VI) 化合物 其中 R1和 R2是相同的或不同的， 它们表示直链或支链的 (C1-C6) 烷氧基基团或者与载 有它们的碳原子一起形成 1,3- 二氧杂环己烷、 1,3- 二氧戊环或者 1,3- 二氧杂环庚烷环， 与式 (VII) 化合物一起进行还原胺化反应， 以得到式 (VIII) 化合物 ： 其中 R1和 R2如上文所定义。
4、 ； 在有机溶剂中、 于碱存在下， 使式 (VIII) 化合物与式 (IX) 化合物进行缩合反应， 以得到式 (X) 化合物 ： 其中， R1和 R2如上文所定义 ； 权 利 要 求 书 CN 102633720 B 2 2/3 页 3 在酸性介质中， 使式 (X) 化合物进行环化反应， 以得到式 (V) 化合物 ： 使式(V)化合物进行氢化反应， 以得到式(I)的伊伐布雷定， 可用药学上可接受的酸任 选地将伊伐布雷定转化成其加成盐， 所述药学上可接受的酸选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 乙酸、 三氟乙酸、 乳酸、 丙酮酸、 丙二酸、 琥珀酸、 戊二酸、 富马酸、 酒石酸、 马来酸、 柠檬。
5、酸、 抗 坏血酸、 草酸、 甲磺酸、 苯磺酸和樟脑酸。 2.根据权利要求1所述的合成方法， 特征在于用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合 物的还原胺化反应的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、 氰基硼氢化钠， 以及在催化剂存在 下的 H2。 3. 根据权利要求 2 所述的合成方法， 特征在于所述催化剂选自钯、 铂、 镍、 钌、 铑及其化 合物。 4. 根据权利要求 2 所述的合成方法， 特征在于所述催化剂是在载体上的或者氧化物形 式的。 5.根据权利要求2所述的合成方法， 特征在于用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合 物的还原胺化反应的还原剂是在钯碳存在下的 H2。 6.根据权利要求5所。
6、述的合成方法， 特征在于式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原 胺化反应在 0.5-1.5bar 的 H2压力下进行。 7. 根据权利要求 1-6 中任何一项所述的合成方法， 特征在于用于实现式 (VI) 化合物 与式 (VII) 化合物的还原胺化反应的溶剂选自四氢呋喃、 二氯甲烷、 1,2- 二氯乙烷、 乙酸酯 类、 醇、 甲苯和二甲苯。 8. 根据权利要求 7 所述的合成方法， 特征在于所述的醇选自乙醇、 甲醇或异丙醇。 9.根据权利要求1-6中任何一项所述的合成方法， 特征在于用于实现式(VI)化合物与 式 (VII) 化合物的还原胺化反应的溶剂包括乙醇和水的混合物。 10. 根据权。
7、利要求 1-6 中任何一项所述的合成方法， 特征在于式 (VI) 化合物与式 (VII) 化合物的还原胺化反应在 0 -40的温度下进行。 11. 根据权利要求 1-6 中任何一项所述的合成方法， 特征在于在式 (VIII) 化合物和 式 (IX) 化合物之间的反应中使用的有机溶剂选自甲苯、 二氯甲烷、 2- 甲基四氢呋喃、 氯苯、 1,2- 二氯乙烷、 氯仿和二氧杂环己烷。 12. 根据权利要求 11 所述的合成方法， 特征在于在式 (VIII) 化合物和式 (IX) 化合物 之间的反应中使用的有机溶剂是二氯甲烷。 13. 根据权利要求 1-6 中任何一项所述的合成方法， 特征在于式 (VI。
8、II) 化合物和式 (IX) 化合物之间的反应在 0 -40的温度下进行。 14. 根据权利要求 1-6 中任何一项所述的合成方法， 特征在于在式 (VIII) 化合物和式 (IX) 化合物之间的反应中使用的碱选自吡啶、 4- 二甲基氨基吡啶 (DMAP) 和叔胺。 权 利 要 求 书 CN 102633720 B 3 3/3 页 4 15. 根据权利要求 14 所述的合成方法， 特征在于在式 (VIII) 化合物和式 (IX) 化合物 之间的反应中使用的碱是三乙胺。 16.根据权利要求1-6中任何一项所述的合成方法， 特征在于用于使式(X)化合物环化 以形成式 (V) 化合物的酸选自浓硫酸、。
9、 多磷酸、 浓盐酸的水溶液、 浓盐酸的乙酸溶液、 浓氢 溴酸的乙酸溶液和甲磺酸。 17. 根据权利要求 16 所述的合成方法， 特征在于用于使式 (X) 化合物环化以形成式 (V) 化合物的酸是浓盐酸的乙酸溶液。 18. 根据权利要求 1-6 中任何一项所述的合成方法， 特征在于式 (X) 化合物的形成式 (V) 化合物的环化在 0 -40的温度下进行。 19. 式 (VIII) 化合物 ： 其中 R1和 R2是相同的或不同的， 它们表示直链或支链的 (C1-C6) 烷氧基基团或者与载 有它们的碳原子一起形成 1,3- 二氧杂环己烷、 1,3- 二氧戊环或者 1,3- 二氧杂环庚烷环。 20.。
10、 式 (X) 化合物 ： 其中 R1和 R2如权利要求 19 中所定义。 权 利 要 求 书 CN 102633720 B 4 1/6 页 5 合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐的方法 0001 本发明涉及式 (I) 的伊伐布雷定或者 3-3-(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 4.2.0 辛 -1， 3， 5- 三 烯 -7- 基 甲 基 ( 甲 基 ) 氨 基 丙 基 -7， 8- 二 甲 氧 基 -1， 3， 4， 5- 四 氢 -2H-3- 苯并氮杂 -2- 酮、 其与药学上可接受的酸的加成盐及其水合物的合成方法 0002 0003 伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐(。
11、更尤其是它的盐酸盐)具有非常 有价值的药理学和治疗学性质， 尤其是减慢心率的性质， 这使所述化合物可用于治疗或预 防心肌缺血的各种临床表现例如心绞痛、 心肌梗死和伴随的节律紊乱， 并还用于与节律紊 乱尤其是室上性节律紊乱有关的病症， 并用于心力衰竭。 0004 在欧洲专利说明书 EP 0 534 859 中已描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的 酸的加成盐 ( 并更尤其是其盐酸盐 ) 的制备和治疗用途。 0005 所述专利说明书描述了从式 (II) 化合物开始的伊伐布雷定盐酸盐的合成 ： 0006 0007 将式 (II) 化合物拆分以得到式 (III) 化合物 ： 0008 0009 使式 。
12、(III) 化合物与式 (IV) 化合物反应， 0010 0011 以得到式 (V) 化合物 ： 0012 说 明 书 CN 102633720 B 5 2/6 页 6 0013 将式 (V) 化合物催化氢化得到伊伐布雷定， 然后将其转化成它的盐酸盐。 0014 所述合成途径的缺点在于它仅以 1的产率得到伊伐布雷定。 0015 鉴于所述化合物的药学价值， 能够通过以良好的产率得到伊伐布雷定的有效合成 方法来获得伊伐布雷定是很重要的。 0016 本发明涉及式 (I) 的伊伐布雷定的合成方法 ： 0017 0018 该方法的特征在于 ： 在有机溶剂、 有机溶剂的混合物或者有机溶剂与 水的混合物 中。
13、， 在还原剂存在下， 使式 (VI) 化合物 0019 0020 其中 R1和 R2是相同的或不同的， 它们表示直链或支链的 (C1-C6) 烷氧基基团或者 与载有它们的碳原子一起形成 1， 3- 二氧杂环己烷、 1， 3- 二氧戊环或者 1， 3- 二氧杂环庚烷 环， 0021 与式 (VII) 化合物一起进行还原胺化反应， 0022 0023 以得到式 (VIII) 化合物 ： 0024 0025 其中 R1和 R2如上文所定义 ； 说 明 书 CN 102633720 B 6 3/6 页 7 0026 在有机溶剂中、 于碱存在下， 使式 (VIII) 化合物与式 (IX) 化合物进行缩合。
14、反应， 0027 0028 以得到式 (X) 化合物 ： 0029 0030 其中， R1和 R2如上文所定义 ； 0031 在酸性介质中， 使式 (X) 化合物进行环化反应， 以得到式 (V) 化合物 ： 0032 0033 使式(V)化合物进行氢化反应， 以得到式(I)的伊伐布雷定， 可用药学上可接受的 酸任选地将伊伐布雷定转化成其加成盐， 所述药学上可接受的酸选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 乙酸、 三氟乙酸、 乳酸、 丙酮酸、 丙二酸、 琥珀酸、 戊二酸、 富马酸、 酒石酸、 马来酸、 柠檬 酸、 抗坏血酸、 草酸、 甲磺酸、 苯磺酸和樟脑酸， 并可任选地将伊伐布雷定转化成其水合物。
15、。 0034 可用于进行还原胺化反应的一系列还原剂可见于参考著作 ： 综合有机转化 (Comprehensive Organic Transformations)(Richard C.Larock， VCH 出 版 公 司 1989， 421-425页)和高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)第4版(Jerry March， Wiley Interscience 1992， 898-900 页 )。 0035 在可用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的还原剂中， 可以 提及的是 ( 但不意味任何限制 ) 三乙酰氧基硼氢化钠、 氰基硼氢化钠， 。
16、以及在催化剂例如 钯、 铂、 镍、 钌、 铑及其化合物 ( 尤其是在载体上或者氧化物形式的 ) 存在下的氢 (H2)。 0036 优选的用于实现式 (VI) 化合物与式 (VII) 化合物的还原胺化反应的还原剂是在 钯碳存在下的 H2。 0037 式 (VI) 化合物与式 (VII) 化合物的还原胺化反应优选在 0.5-1.5bar 的 H2压力 下进行。 0038 在可用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的溶剂中， 可以提 及的是 ( 但不意味任何限制 ) 四氢呋喃、 二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷、 乙酸酯类、 醇 ( 优选乙 醇、 甲醇或异丙醇 )、 甲苯和二甲苯。
17、。 说 明 书 CN 102633720 B 7 4/6 页 8 0039 用于实现式 (VI) 化合物与式 (VII) 化合物的还原胺化反应的溶剂优选包括乙醇 和水的混合物。 0040 式 (VI) 化合物与式 (VII) 化合物的还原胺化反应优选在 0 -40的温度下进 行。 0041 在可在式 (VIII) 化合物和式 (IX) 化合物之间的反应中使用的有机溶剂中， 可以 提及的是 ( 但不意味任何限制 ) 甲苯、 二氯甲烷、 2- 甲基四氢呋喃、 氯苯、 1， 2- 二氯乙烷、 氯 仿和二氧杂环己烷。 0042 在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的有机溶剂优选是二。
18、氯甲 烷。 0043 式 (VIII) 化合物和式 (IX) 化合物之间的反应优选在 0 -40的温度下进行。 0044 在可在式 (VIII) 化合物和式 (IX) 化合物之间的反应中使用的碱中， 可以提及的 是 ( 但不意味任何限制 ) 吡啶、 DMAP 和叔胺， 例如三乙胺、 DIEA、 N- 甲基哌啶、 DBU、 DABCO、 DBN 和 N- 甲基吗啉。 0045 在式 (VIII) 化合物和式 (IX) 化合物之间的反应中使用的碱优选是三乙胺。 0046 在可用于使式 (X) 化合物环化以形成式 (V) 化合物的酸中， 可以提及的是 ( 但不 意味任何限制 ) 浓硫酸、 多磷酸、 。
19、浓盐酸的水溶液、 浓盐酸的乙酸溶液、 浓氢溴酸的乙酸溶 液和甲磺酸。 0047 用于使式 (X) 化合物环化以形成式 (V) 化合物的酸优选是浓盐酸的乙酸溶液。 0048 在酸性介质中形成式 (V) 化合物的式 (X) 化合物的环化反应优选在 0 -40的 温度下进行。 0049 式(VIII)化合物和式(X)化合物是新产物， 其可用作化学工业或制药工业中的合 成中间体， 尤其是可用于合成伊伐布雷定、 其与药学上可接受的酸的加成盐及其水合物， 并 由此它们构成本发明整体的一部分。 0050 所用的缩写的列表 ： 0051 DABCO ： 1， 4- 二氮杂二环 2.2.2 辛烷 0052 DB。
20、N ： 1， 5- 二氮杂二环 4.3.0 壬 -5- 烯 0053 DBU ： 1， 8- 二氮杂二环 5.4.0 十一 -7- 烯 0054 DIEA ： N， N- 二异丙基乙胺 0055 DMAP ： 4- 二甲基氨基吡啶 0056 IR ： 红外 0057 下文的实施例阐明本发明。 0058 红外光谱在具有 Golden Gate ATR 配件的 Bruker Tensor 27 红外仪上记录。将 物质以纯的形式置于板上。 0059 实施例 1 ： 2-3-(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 4.2.0 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 甲 基 ( 甲基 ) 氨基 丙基 -1。
21、H- 异吲哚 -1， 3(2H)- 二酮 0060 将 5.3g(25.5mmol)1-(7S)-3， 4- 二 甲 氧 基 二 环 4.2.0 辛 -1， 3， 5- 三 烯 -7- 基 -N- 甲基甲胺和 6.8g(25.5mmol)2-(3- 溴丙基 )-1H- 异吲哚 -1， 3(2H)- 二酮溶 解在 230mL 丙酮中。向得到的溶液中加入 13g(95mmol， 3.7 当量 ) 的碳酸钾。然后， 将混合 物加热回流 24 小时。降至环境温度后， 过滤除去碳酸钾， 并将滤液蒸发至干。将残留物溶 说 明 书 CN 102633720 B 8 5/6 页 9 取到水中， 并用二氯甲烷萃。
22、取。将有机相用 MgSO4干燥、 过滤并蒸发至干。得到 9.7g 浅黄 色油状物形式的预期产物。 0061 收率 97 0062 IR ： v 2782， 1770， 1704， 1206， 836， 718cm-1。 0063 实施例 2 ： N-(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 4.2.0 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 甲 基 -N- 甲基丙 -1， 3- 二胺 0064 将前面步骤得到的 9.7g(24.58mmol) 邻苯二甲酰亚胺化合物溶解于 100mL 乙醇 中。加入 2.7mL(36.87mmol， 1.5 当量 ) 的水合肼， 并加热回 流 4 小时。降至环境温度。
23、后， 加入 100mL 盐酸水溶液 (4N) ； 将混合物在环境温度搅拌 1 小时， 并经玻璃料 (frit) 过滤。 然后， 蒸发滤液(除去乙醇)。 然后， 将水相用乙醚洗涤两次， 并加入冷的浓氢氧化钠溶液调 至 pH 9。用二氯甲烷萃取 3 次， 然后将合并的有机相用水洗涤， 经 MgSO4干燥、 过滤并蒸发 至干。得到 4.9g 浅黄色油状物形式的预期产物。 0065 收率 75 0066 IR ： v 3366， 3302， 1591cm-1。 0067 实施例 3 ： N-(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 4.2.0 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 甲 基 -N -(2，。
24、 2- 二甲氧基乙基 )-N- 甲基丙 -1， 3- 二胺 0068 将1g(3.7mmol)的N-(7S)-3， 4-二甲氧基二环4.2.0辛-1， 3， 5-三烯-7-基 甲基 -N- 甲基丙 -1， 3- 二胺溶解于 20mL 乙醇中。加入 520mg(0.45mL)60的乙二醛 1， 1-二甲基缩醛水溶液， 然后加入100mg 10的Pd/C。 将反应混合物在大气压和环境温度下 氢化 12 小时。过滤除去催化剂， 并将滤液蒸发至干。得到 1.2g 油状物形式的预期产物。 0069 收率 90 0070 IR ： v 1207， 1508， 834cm-1。 0071 实施例 4 ： N。
25、-3-(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 4.2.0 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 甲 基 ( 甲基 ) 氨基 丙基 -N-(2， 2- 二甲氧基乙基 )-2-(3， 4- 二甲氧基苯基 ) 乙酰胺 0072 制备前面步骤得到的 6.3g(17.9mmol) 缩醛的 80mL CH2Cl2溶液。向得到的 溶液中加入 5mL 三乙胺 (35.8mmol， 2 当量 )， 然后将其冷却至 0。随后， 向其中滴加 3.8g(17.9mmol)3， 4- 二甲氧基苯乙酰氯的 40mL 二氯甲烷溶液。然后在环境温度下搅拌 3 小时。将混合物用水稀释， 并用二氯甲烷萃取。有机相经 MgSO4干。
26、燥、 过滤并蒸发至干。得 到 10g 油状物， 将其经 500g 硅胶纯化 ( 洗脱剂 CH2Cl2/EtOH ： 90/10)。得到 8.5g 棕色油 状物形式的预期产物。 0073 收率 90 0074 IR ： v 1627， 1207， 1124， 1071， 1049， 1027cm-1。 0075 实施例 5 ： 3-3-(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 4.2.0 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 甲 基 ( 甲基 ) 氨基 丙基 -7， 8- 二甲氧基 -1， 3- 二氢 -2H-3- 苯并氮杂 -2- 酮 0076 在环境温度， 向 10mL 乙酸和 10mL 浓盐。
27、酸的混合物中加入 1g(1.9mmol) 前面步骤 得到的缩醛。在 25搅拌 1 小时。通过加入冰和氢氧化钠水溶液 (20 ) 将该溶液调至 pH 9。然后， 用二氯甲烷萃取混合物。将有机相用水洗涤， 经 MgSO4干燥、 过滤并蒸发至干。得 到1g油状物， 将其经快速色谱在40g硅胶上纯化(MerckTM柱， 洗脱剂CH2Cl2/EtOH ： 95/5)。 得到 270mg 油状物形式的预期产物， 其具有大于 99的光学纯度。 说 明 书 CN 102633720 B 9 6/6 页 10 0077 收率 31 0078 IR ： v 1656， 836， 760cm-1。 0079 实施例 6 ： 3-3-(7S)-3， 4- 二甲氧基二环 4.2.0 辛 -1， 3， 5- 三烯 -7- 基 甲 基 ( 甲基 ) 氨基 丙基 -7， 8- 二甲氧基 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-3- 苯并氮杂 -2- 酮 0080 通过重复专利说明书 EP 0 534 859 的实施例 1 的步骤 D， 由上文实施例 5 的化合 物得到标题化合物。 说 明 书 CN 102633720 B 10 。