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一种N-取代磺酰胺衍生物的制备方法.pdf

上传人：磨** 文档编号：8593627 上传时间：2020-09-13 格式：PDF 页数：11 大小：776.73KB
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摘要
申请专利号：

CN201610236845.X

 申请日：

20160415
公开号：

CN105693621A

 公开日：

20160622
当前法律状态：

有效性：

审查中
法律详情：

IPC分类号：

C07D235/22,C07D409/12,C07D231/16,C07D401/04

 主分类号：

C07D235/22,C07D409/12,C07D231/16,C07D401/04
申请人：

温州医科大学
发明人：

夏钦钦,付丽丽,鲍小栋,刘志国,梁广
地址：

325035 浙江省温州市学院西路82号
优先权：

CN201610236845A
专利代理机构：

杭州天勤知识产权代理有限公司

 代理人：

张勋斌
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内容摘要

本发明公开了一种N-取代磺酰胺衍生物的制备方法，包括：以NBS或NIS作氧化剂，唑类化合物与芳亚磺酸钠在有机溶剂中发生反应，反应完全之后经过后处理得到所述的N-取代磺酰胺衍生物。该制备方法以唑类化合物和芳亚磺酸钠作为底物合成N-取代磺酰胺衍生物，反应原料廉价易得，制备方法简单。

权利要求书

1.一种N-取代磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括：以NBS或NIS作氧化剂，唑类化合物与芳亚磺酸钠在有机溶剂中发生反应，反应完全之后经过后处理得到所述的N-取代磺酰胺衍生物；所述的N-取代磺酰胺衍生物的结构如式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：所述的唑类化合物的结构如式(Ⅲ)或(Ⅳ)所示：所述的芳亚磺酸钠的结构如式(Ⅴ)所示：Ar为取代或者未取代的芳基，所述的芳基上的取代基选自C～C烷基或卤素；R和R独立地选自H或C～C烷基；R独立地选自氢、甲基、卤素、苯基、吡啶基或ROOC-，其中R为C～C烷基；X为Br或I。 2.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的芳基为苯基或者噻吩基。 3.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的R为H。 4.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的Ar为取代或者未取代的苯基，所述的苯基上的取代基为甲基。 5.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的R和R独立地选自H或甲基。 6.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的唑类化合物与所述的芳亚磺酸钠的摩尔比为1:1～1:4；所述的唑类化合物与所述的NBS或NIS的摩尔比为1:1～1:3。 7.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，反应的温度为0～80℃；反应的时间为3～24h。 8.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯和乙醇中的至少一种。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种由NBS或NIS催化的制备 N-取代磺酰胺衍生物的方法。

背景技术

在20世纪30年代，磺酰胺类化合物被发现可有效治疗溶血性链球菌 感染而被开始应用于临床治疗。磺酰胺类药物具有抗菌谱广、性质稳定、 使用简便、价格便宜等特点，在长达50多年的时间里一直是抗菌治疗的 主力军，即使到了目前，其仍是仅次于抗生素的常用抗菌药物。但是，随 着药物学家们对磺酰胺类化合物研究的不断深入，这类结构广泛的生物活 性也逐渐被发现，例如利尿、抗甲状腺、抗癌、抗糖尿病、抗低血糖、治 疗白内障等。

合成磺酰胺传统的方法是用胺在碱的作用下亲核进攻磺酰氯。以磺酰 氯和胺为原料合成磺酰胺的方法非常有效，但是也有很多不足，比如需要 取代的磺酰氯不易合成且不稳定，不易存放与操作，且磺酰氯为腐蚀物品， 遇水放出有毒氯化氢及硫化物气体。受热产生有毒硫化物和氯化物烟雾， 对人体健康不利。

因此，发展一种操作简单，条件温和，经济便捷，环境友好的合成磺 酰胺类化合物的方法就显得十分有意义了。

发明内容

本发明提供了一种N-取代磺酰胺衍生物的制备方法，该制备方法可 以采用稳定易得的原料作为反应底物，同时反应条件温和，操作简单。

一种N-取代磺酰胺衍生物的制备方法，包括：以NBS或NIS作氧化 剂，唑类化合物与芳亚磺酸钠在有机溶剂中发生反应，反应完全之后经过 后处理得到所述的N-取代磺酰胺衍生物；

所述的N-取代磺酰胺衍生物的结构如式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：

所述的唑类化合物的结构如式(Ⅲ)或(Ⅳ)所示：

所述的芳亚磺酸钠的结构如式(Ⅴ)所示：

Ar为取代或者未取代的芳基，所述的芳基上的取代基选自C1～C4烷基 或卤素，优选为甲基或者卤素；

所述的芳基包括苯基和噻吩基；

R2和R3独立地选自H或C1～C4烷基，优选为H或甲基；

R4独立地选自氢、甲基、卤素、苯基、吡啶基或R1OOC-，其中R1为C1～C4烷基；

X为Br或I。

优选地，所述的N-取代磺酰胺衍生物与唑类化合物中的R2均为氢原 子；所述的N-取代磺酰胺衍生物与唑类化合物中的R3均为氢原子；所述 的N-取代磺酰胺衍生物与唑类化合物中的R4均为氢原子；所述的Ar为甲 基取代的苯基，以提高反应收率。

所述的唑类化合物与所述的芳亚磺酸钠的摩尔比为1:1～1:8，以提高 反应的产率。在实际操作过程中，并不严格控制氧化剂用量的上限，一般 会加入过量的氧化剂，所述的唑类化合物与所述的氧化剂的摩尔比优选为 1:1～1:3，所述的氧化剂为N-碘代丁二酰亚胺(NIS)或N-溴代丁二酰亚胺 (NBS)。

所述的合成的温度为0～80℃，所述的合成的时间为3～24h，延长反 应时间，升高反应温度，能使催化反应进行得更彻底，可以提高原料的转 化率，但反应温度过高，反应时间过长，不利于反应的实际应用，所述的 合成的温度优选为0～50℃，更优选为25℃，所述的合成的时间优选为3～12 h，更优选为12h。

所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环，乙腈、1,2- 二氯乙烷、甲苯、乙醇中的一种，优选为1,4-二氧六环。

所述的合成的反应方程式为：

其中，R1为氢、甲基或卤素；R2为氢、甲基；R3为氢或甲基；R4为 氢、甲基、卤素、苯环、吡啶或酯基；X为Br原子或I原子。

所述的合成反应原理为：芳亚磺酸钠在氧化剂作用下被氧化为磺酰 基，唑类化合物亲核进攻磺酰基生成N-取代磺酰胺。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明方法以唑类化合物与芳亚磺酸钠为底物进行反应合成N-取代 磺酰胺，反应原料廉价易得，制备方法简单，用NIS或NBS作氧化剂， 廉价易得，可大大降低成本。本发明方法可用于合成一系列N-取代磺酰 胺，合成的产物具有生物活性。

具体实施方式

下面结合具体实施例来详细说明本发明，但本发明并不仅限于此。

实施例1

在干燥的试管中，加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺 酸钠，再加入127mg的碘单质。然后再加入2mL的1,2-二氯乙烷溶解上 述固体，得到的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯 和水萃取，得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石油 醚的体积比为1:3)，得到产物60mg，产率为44％，反应过程如下式所示：

对本实施例制备得到的产物(产物为已知化合物，见OrganicLetters, 2014,16(3),860-863)进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.84(s,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,2H),7.88 (d,J＝6.5Hz,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.45～7.38(m,4H),2.33(s,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1, 127.3,125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。

实施例2

在干燥的试管中，加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺 酸钠，再加入112mg的NIS。然后再加入2mL的1,2-二氯乙烷溶解上述 固体，得到的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯和 水萃取，得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚 的体积比为1:3)，得到产物106mg，产率为78％，反应过程如下式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.84(s,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,2H),7.88 (d,J＝6.5Hz,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.45～7.38(m,4H),2.33(s,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1, 127.3,125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。

实施例3

在干燥的试管中，加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺 酸钠，再加入89mg的NBS。然后再加入2mL的1,2-二氯乙烷溶解上述 固体，得到的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯和 水萃取，得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚 的体积比为1:3)，得到产物118mg，产率为87％，反应过程如下式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(125MHz,CDCl3):δ8.84(s,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,2H),7.88 (d,J＝6.5Hz,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.45～7.38(m,4H),2.33(s,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1, 127.3,125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。

实施例4

在干燥的试管中，加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺 酸钠，再加入67mg的NCS。然后再加入2mL的1,2-二氯乙烷溶解上述 固体，得到的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯和 水萃取，得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚 的体积比为1:3)，得到产物71mg，产率为52％，反应过程如下式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.84(s,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,2H),7.88 (d,J＝6.5Hz,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.45～7.38(m,4H),2.33(s,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1, 127.3,125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。

实施例1～4的结果说明，氧化剂的种类对反应收率有着关键的影响， 当氧化剂替换成NCS或者碘单质时，反应收率明显降低。

实施例5

在干燥的试管中，加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺 酸钠，再加入89mg的NBS。然后再加入2mL的1,2-二氯乙烷溶解上述 固体，得到的反应液在90℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯和 水萃取，得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚 的体积比为1:3)，得到产物82mg，产率为60％，反应过程如下式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.84(s,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,2H),7.88 (d,J＝6.5Hz,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.45～7.38(m,4H),2.33(s,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1, 127.3,125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。

实施例6

在干燥的试管中，加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺 酸钠，再加入89mg的NBS。然后再加入2mL的乙酸乙酯溶解上述固体， 得到的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比 为1:3)，得到产物117mg，产率为86％，反应过程如下式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.84(s,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,2H),7.88 (d,J＝6.5Hz,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.45～7.38(m,4H),2.33(s,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1, 127.3,125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。

实施例7

在干燥的试管中，加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺 酸钠，再加入89mg的NBS。然后再加入2mL的二氯甲烷溶解上述固体， 得到的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比 为1:3)，得到产物84mg，产率为62％，反应过程如下式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.84(s,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,2H),7.88 (d,J＝6.5Hz,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.45～7.38(m,4H),2.33(s,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1, 127.3,125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。

实施例8

在干燥的试管中，加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺 酸钠，再加入89mg的NBS。然后再加入2mL的1,4-二氧六环溶解上述 固体，得到的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯和 水萃取，得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚 的体积比为1:3)，得到产物126mg，产率为93％，反应过程如下式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.84(s,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,2H),7.88 (d,J＝6.5Hz,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.45～7.38(m,4H),2.33(s,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1, 127.3,125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。

实施例9

在干燥的试管中，加入59mg的苯并咪唑和198mg的对氯苯亚磺酸 钠，再加入89mg的NBS。然后再加入2mL的1,4-二氧六环溶解上述固 体，得到的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯和水 萃取，得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的 体积比为1:3)，得到产物124mg，产率为85％，反应过程如下式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,2H), 7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,2H), 7.43～7.38(m,2H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ144.1,141.7,141.1,136.0,130.6,130.1, 128.6,125.8,125.0,121.3,112.4。

实施例10

在干燥的试管中，加入59mg的苯并咪唑和238mg的2,5-二氯噻吩 -3-亚磺酸钠，再加入89mg的NBS。然后再加入2mL的1,4-二氧六环溶 解上述固体，得到的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸 乙酯和水萃取，得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与 石油醚的体积比为1:3)，得到产物125mg，产率为75％，反应过程如下 式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.43(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H), 7.76(d,J＝9.5Hz,1H),7.43～7.41(m,2H),7.30(s,1H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ144.1,141.3,133.9,132.9,130.6,128.9, 125.9,125.8,125.2,121.4,112.3。

实施例11

在干燥的试管中，加入66mg的2-甲基苯并咪唑和178mg的对甲基 苯亚磺酸钠，再加入89mg的NBS。然后再加入2mL的1,4-二氧六环溶 解上述固体，得到的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸 乙酯和水萃取，得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与 石油醚的体积比为1:3)，得到产物117mg，产率为82％，反应过程如下 式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.5 Hz,2H),7.63(d,J＝7.0Hz,1H),7.36～7.28(m,4H),2.81(s,3H),2.39(s,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ151.4,146.0,141.9,135.5,133.2,130.3, 126.8,124.7,124.6,119.7,113.5,21.6,16.9。

实施例12

在干燥的试管中，加入73mg的5,6-二甲基苯并咪唑和178mg的对 甲基苯亚磺酸钠，再加入89mg的NBS。然后再加入2mL的1,4-二氧六 环溶解上述固体，得到的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加 乙酸乙酯和水萃取，得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙 酯与石油醚的体积比为1:3)，得到产物137mg，产率为91％，反应过程 如下式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.26(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.61 (s,1H),7.50(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,6H),2.33(s,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ145.9,142.6,140.5,135.0,134.9,133.9, 130.3,129.3,127.1,121.0,112.7,21.6,20.6,20.1。

实施例13

在干燥的试管中，加入34mg的吡唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入336mg的NIS。然后再加入2mL的乙酸乙酯溶解上述固体，得到 的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯和水萃取，得 到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为 1:3)，得到产物148mg，产率为85％，反应过程如下式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.14(s,1H),7.89(d,J＝7.0Hz,2H), 7.68(s,1H),7.34(d,J＝7Hz,2H),2.43(s,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ149.8,146.5,134.9,133.6,130.3,128.5, 61.3,21.9。

实施例13的结果表明，当以咪唑为底物的时候，不仅在N上发生磺 酰化反应，而且在咪唑的4-位会同时发生碘代反应，为进一步的衍生化提 供了可能。

实施例14

在干燥的试管中，加入34mg的吡唑和198mg的对氯苯亚磺酸钠， 再加入336mg的NIS。然后再加入2mL的乙酸乙酯溶解上述固体，得到 的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯和水萃取，得 到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为 1:3)，得到产物155mg，产率为84％，反应过程如下式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.14(s,1H),7.97(d,J＝9Hz,2H),7.71 (s,1H),7.53(d,J＝9Hz,2H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ150.1,141.9,134.9,134.8,129.9,129.7, 61.6。

实施例15

在干燥的试管中，加入34mg的吡唑和198mg的对氯苯亚磺酸钠， 再加入267mg的NBS。然后再加入2mL的乙酸乙酯溶解上述固体，得 到的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比 为1:3)，得到产物109mg，产率为68％，反应过程如下式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.11(s,1H),7.96(d,J＝9Hz,2H),7.68 (s,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ146.1,142.0,134.9,130.5,129.7,129.7, 97.9。

实施例16

在干燥的试管中，加入41mg的吡唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入336mg的NIS。然后再加入2mL的乙酸乙酯溶解上述固体，得到 的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯和水萃取，得 到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为 1:3)，得到产物143mg，产率为79％，反应过程如下式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.33 (d,J＝8.0Hz,2H),2.43(s,3H),2.23(s,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ157.0,146.0,135.6,130.1,128.2,65.8, 21.7,14.0。

实施例17

在干燥的试管中，加入48mg的吡唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入267mg的NBS。然后再加入2mL的乙酸乙酯溶解上述固体，得 到的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比 为1:3)，得到产物102mg，产率为62％，反应过程如下式所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0 Hz,2H),2.51(s,3H),2.42(s,3H),2.22(s,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ152.1,145.6,141.1,134.9,130.0,127.8, 100.9,21.7,12.8,12.2。

实施例18

在干燥的试管中，加入72.5mg的3-吡啶吡唑和178mg的对甲基苯 亚磺酸钠，再加入336mg的NIS下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙 酯和水萃取，得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石 油醚的体积比为1:3)，得到产物200mg，产率为94％，反应过程如下式 所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.69(d,J＝4.5Hz,1H),8.25(s,1H), 7.94～7.91(m,3H),7.75(t,J＝7.5Hz,1H),7.34～7.30(m,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ154.7,150.2,148.9,146.3,137.6,136.6, 133.6,130.2,128.4,123.8,122.9,60.9,21.7。

实施例19

在干燥的试管中，加入70mg的3-吡唑乙酸乙酯和178mg的对甲基 苯亚磺酸钠，再加入267mg的NBS。然后再加入2mL的乙酸乙酯溶解 上述固体，得到的反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙 酯和水萃取，得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯与石 油醚的体积比为1:3)，得到产物175mg，产率为94％，反应过程如下式 所示：

对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：

1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.20(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.37 (d,J＝8.5Hz,2H),4.39(q,J＝7Hz,2H),2.44(s,3H),1.39(t,J＝7Hz,3H)；

13CNMR(125MHz,CDCl3):δ160.4,147.7,147.0,137.3,132.9,130.3, 128.7,62.4,61.9,21.8,14.2。

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610236845.X (22)申请日 2016.04.15 C07D 235/22(2006.01) C07D 409/12(2006.01) C07D 231/16(2006.01) C07D 401/04(2006.01) (71)申请人 温州医科大学 地址 325035 浙江省温州市学院西路 82 号 (72)发明人 夏钦钦 付丽丽 鲍小栋 刘志国 梁广 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 张勋斌 (54) 发明名称 一种 N- 取代磺酰胺衍生物的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一。

2、种 N- 取代磺酰胺衍生物的 制备方法， 包括 ： 以 NBS 或 NIS 作氧化剂， 唑类化 合物与芳亚磺酸钠在有机溶剂中发生反应， 反应 完全之后经过后处理得到所述的 N- 取代磺酰胺 衍生物。该制备方法以唑类化合物和芳亚磺酸钠 作为底物合成 N- 取代磺酰胺衍生物， 反应原料廉 价易得， 制备方法简单。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书9页 CN 105693621 A 2016.06.22 CN 105693621 A 1.一种N-取代磺酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于， 包括： 以NBS或NIS作氧化剂， 唑。

3、 类化合物与芳亚磺酸钠在有机溶剂中发生反应， 反应完全之后经过后处理得到所述的N-取 代磺酰胺衍生物； 所述的N-取代磺酰胺衍生物的结构如式()或()所示： 所述的唑类化合物的结构如式()或()所示： 所述的芳亚磺酸钠的结构如式()所示： Ar为取代或者未取代的芳基， 所述的芳基上的取代基选自C1C4烷基或卤素； R2和R3独立地选自H或C1C4烷基； R4独立地选自氢、 甲基、 卤素、 苯基、 吡啶基或R1OOC-， 其中R1为C1C4烷基； X为Br或I。 2.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述的芳基为 苯基或者噻吩基。 3.根据权利要求1所述的N-取。

4、代磺酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述的R4为H。 4.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述的Ar为取 代或者未取代的苯基， 所述的苯基上的取代基为甲基。 5.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述的R2和R3 独立地选自H或甲基。 6.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述的唑类化 合物与所述的芳亚磺酸钠的摩尔比为1:11:4； 所述的唑类化合物与所述的NBS或NIS的摩尔比为1:11:3。 7.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于， 反应的温度为 08。

5、0； 反应的时间为324h。 8.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述的有机溶 剂为乙酸乙酯、 二氯甲烷、 乙腈、 1,2-二氯乙烷、 甲苯和乙醇中的至少一种。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105693621 A 2 一种N-取代磺酰胺衍生物的制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成领域， 具体涉及一种由NBS或NIS催化的制备N-取代磺酰胺衍 生物的方法。 背景技术 0002 在20世纪30年代， 磺酰胺类化合物被发现可有效治疗溶血性链球菌感染而被开始 应用于临床治疗。 磺酰胺类药物具有抗菌谱广、 性质稳定、 使用简便、 价格便宜等特点， 在。

6、长 达50多年的时间里一直是抗菌治疗的主力军， 即使到了目前， 其仍是仅次于抗生素的常用 抗菌药物。 但是， 随着药物学家们对磺酰胺类化合物研究的不断深入， 这类结构广泛的生物 活性也逐渐被发现， 例如利尿、 抗甲状腺、 抗癌、 抗糖尿病、 抗低血糖、 治疗白内障等。 0003 合成磺酰胺传统的方法是用胺在碱的作用下亲核进攻磺酰氯。 以磺酰氯和胺为原 料合成磺酰胺的方法非常有效， 但是也有很多不足， 比如需要取代的磺酰氯不易合成且不 稳定， 不易存放与操作， 且磺酰氯为腐蚀物品， 遇水放出有毒氯化氢及硫化物气体。 受热产 生有毒硫化物和氯化物烟雾， 对人体健康不利。 0004 因此， 发展一种。

7、操作简单， 条件温和， 经济便捷， 环境友好的合成磺酰胺类化合物 的方法就显得十分有意义了。 发明内容 0005 本发明提供了一种N-取代磺酰胺衍生物的制备方法， 该制备方法可以采用稳定易 得的原料作为反应底物， 同时反应条件温和， 操作简单。 0006 一种N-取代磺酰胺衍生物的制备方法， 包括： 以NBS或NIS作氧化剂， 唑类化合物与 芳亚磺酸钠在有机溶剂中发生反应， 反应完全之后经过后处理得到所述的N-取代磺酰胺衍 生物； 0007 所述的N-取代磺酰胺衍生物的结构如式()或()所示： 0008 0009 0010 所述的唑类化合物的结构如式()或()所示： 0011 0012 001。

8、3 所述的芳亚磺酸钠的结构如式()所示： 说明书 1/9 页 3 CN 105693621 A 3 0014 0015 Ar为取代或者未取代的芳基， 所述的芳基上的取代基选自C1C4烷基或卤素， 优选 为甲基或者卤素； 0016 所述的芳基包括苯基和噻吩基； 0017 R2和R3独立地选自H或C1C4烷基， 优选为H或甲基； 0018 R4独立地选自氢、 甲基、 卤素、 苯基、 吡啶基或R1OOC-， 其中R1为C1C4烷基； 0019 X为Br或I。 0020 优选地， 所述的N-取代磺酰胺衍生物与唑类化合物中的R2均为氢原子； 所述的N- 取代磺酰胺衍生物与唑类化合物中的R3均为氢原子； 。

9、所述的N-取代磺酰胺衍生物与唑类化 合物中的R4均为氢原子； 所述的Ar为甲基取代的苯基， 以提高反应收率。 0021 所述的唑类化合物与所述的芳亚磺酸钠的摩尔比为1:11:8， 以提高反应的产 率。 在实际操作过程中， 并不严格控制氧化剂用量的上限， 一般会加入过量的氧化剂， 所述 的唑类化合物与所述的氧化剂的摩尔比优选为1:11:3， 所述的氧化剂为N-碘代丁二酰亚 胺(NIS)或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。 0022 所述的合成的温度为080， 所述的合成的时间为324h， 延长反应时间， 升高 反应温度， 能使催化反应进行得更彻底， 可以提高原料的转化率， 但反应温度过高， 反应时 。

10、间过长， 不利于反应的实际应用， 所述的合成的温度优选为050， 更优选为25， 所述的 合成的时间优选为312h， 更优选为12h。 0023 所述的有机溶剂为乙酸乙酯、 二氯甲烷、 1,4-二氧六环， 乙腈、 1,2-二氯乙烷、 甲 苯、 乙醇中的一种， 优选为1,4-二氧六环。 0024 所述的合成的反应方程式为： 0025 0026 0027 0028 其中， R1为氢、 甲基或卤素； R2为氢、 甲基； R3为氢或甲基； R4为氢、 甲基、 卤素、 苯环、 吡啶或酯基； X为Br原子或I原子。 0029 所述的合成反应原理为： 芳亚磺酸钠在氧化剂作用下被氧化为磺酰基， 唑类化合 物亲。

11、核进攻磺酰基生成N-取代磺酰胺。 0030 与现有技术相比， 本发明具有以下优点： 0031 本发明方法以唑类化合物与芳亚磺酸钠为底物进行反应合成N-取代磺酰胺， 反应 原料廉价易得， 制备方法简单， 用NIS或NBS作氧化剂， 廉价易得， 可大大降低成本。 本发明方 法可用于合成一系列N-取代磺酰胺， 合成的产物具有生物活性。 说明书 2/9 页 4 CN 105693621 A 4 具体实施方式 0032 下面结合具体实施例来详细说明本发明， 但本发明并不仅限于此。 0033 实施例1 0034 在干燥的试管中， 加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入 127mg的。

12、碘单质。 然后再加入2mL的1,2-二氯乙烷溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅 拌12小时。 反应结束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱 (乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3)， 得到产物60mg， 产率为44， 反应过程如下式所示： 0035 0036 对本实施例制备得到的产物(产物为已知化合物， 见OrganicLetters,2014,16 (3),860-863)进行核磁共振分析： 0037 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.84(s,1H),8.04(d,J7.0Hz,2H),7.88(d,J6.5Hz, 1H),7.76(d,J7.0。

13、Hz,1H),7.457.38(m,4H),2.33(s,3H)； 0038 13CNMR(125MHz,CDCl3): 146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1,127.3, 125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。 0039 实施例2 0040 在干燥的试管中， 加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入 112mg的NIS。 然后再加入2mL的1,2-二氯乙烷溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅拌12 小时。 反应结束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱(乙酸 乙酯与石油醚的体积比为1。

14、:3)， 得到产物106mg， 产率为78， 反应过程如下式所示： 0041 0042 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0043 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.84(s,1H),8.04(d,J7.0Hz,2H),7.88(d,J6.5Hz, 1H),7.76(d,J7.0Hz,1H),7.457.38(m,4H),2.33(s,3H)； 0044 13CNMR(125MHz,CDCl3): 146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1,127.3, 125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。 0045 实施例3 0046。

15、 在干燥的试管中， 加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入89mg 的NBS。 然后再加入2mL的1,2-二氯乙烷溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅拌12小时。 反应结束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱(乙酸乙酯 与石油醚的体积比为1:3)， 得到产物118mg， 产率为87， 反应过程如下式所示： 0047 说明书 3/9 页 5 CN 105693621 A 5 0048 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0049 1HNMR(125MHz,CDCl3): 8.84(s,1H),8.04(d,J7.0Hz,2H),7。

16、.88(d,J6.5Hz, 1H),7.76(d,J7.0Hz,1H),7.457.38(m,4H),2.33(s,3H)； 0050 13CNMR(125MHz,CDCl3): 146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1,127.3, 125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。 0051 实施例4 0052 在干燥的试管中， 加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入67mg 的NCS。 然后再加入2mL的1,2-二氯乙烷溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅拌12小时。 反应结束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转。

17、蒸发仪浓缩， 过硅胶柱(乙酸乙酯 与石油醚的体积比为1:3)， 得到产物71mg， 产率为52， 反应过程如下式所示： 0053 0054 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0055 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.84(s,1H),8.04(d,J7.0Hz,2H),7.88(d,J6.5Hz, 1H),7.76(d,J7.0Hz,1H),7.457.38(m,4H),2.33(s,3H)； 0056 13CNMR(125MHz,CDCl3): 146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1,127.3, 125.6,124.9,120.7,1。

18、12.4,21.08。 0057 实施例14的结果说明， 氧化剂的种类对反应收率有着关键的影响， 当氧化剂替 换成NCS或者碘单质时， 反应收率明显降低。 0058 实施例5 0059 在干燥的试管中， 加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入89mg 的NBS。 然后再加入2mL的1,2-二氯乙烷溶解上述固体， 得到的反应液在90下搅拌12小时。 反应结束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱(乙酸乙酯 与石油醚的体积比为1:3)， 得到产物82mg， 产率为60， 反应过程如下式所示： 0060 0061 对本实施例制备得到的产物进行核磁。

19、共振分析： 0062 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.84(s,1H),8.04(d,J7.0Hz,2H),7.88(d,J6.5Hz, 1H),7.76(d,J7.0Hz,1H),7.457.38(m,4H),2.33(s,3H)； 0063 13CNMR(125MHz,CDCl3): 146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1,127.3, 125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。 0064 实施例6 0065 在干燥的试管中， 加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入89mg 的NBS。 然后再加入2mL。

20、的乙酸乙酯溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅拌12小时。 反应 结束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱(乙酸乙酯与石 油醚的体积比为1:3)， 得到产物117mg， 产率为86， 反应过程如下式所示： 说明书 4/9 页 6 CN 105693621 A 6 0066 0067 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0068 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.84(s,1H),8.04(d,J7.0Hz,2H),7.88(d,J6.5Hz, 1H),7.76(d,J7.0Hz,1H),7.457.38(m,4H),2.33(s,3H)； 。

21、0069 13CNMR(125MHz,CDCl3): 146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1,127.3, 125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。 0070 实施例7 0071 在干燥的试管中， 加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入89mg 的NBS。 然后再加入2mL的二氯甲烷溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅拌12小时。 反应 结束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱(乙酸乙酯与石 油醚的体积比为1:3)， 得到产物84mg， 产率为62， 反应过程如下式所示： 0072 0。

22、073 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0074 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.84(s,1H),8.04(d,J7.0Hz,2H),7.88(d,J6.5Hz, 1H),7.76(d,J7.0Hz,1H),7.457.38(m,4H),2.33(s,3H)； 0075 13CNMR(125MHz,CDCl3): 146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1,127.3, 125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。 0076 实施例8 0077 在干燥的试管中， 加入59mg的苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加。

23、入89mg 的NBS。 然后再加入2mL的1,4-二氧六环溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅拌12小时。 反应结束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱(乙酸乙酯 与石油醚的体积比为1:3)， 得到产物126mg， 产率为93， 反应过程如下式所示： 0078 0079 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0080 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.84(s,1H),8.04(d,J7.0Hz,2H),7.88(d,J6.5Hz, 1H),7.76(d,J7.0Hz,1H),7.457.38(m,4H),2.33(s,3H)； 0081 1。

24、3CNMR(125MHz,CDCl3): 146.5,143.5,142.4,133.6,130.6,130.1,127.3, 125.6,124.9,120.7,112.4,21.08。 0082 实施例9 0083 在干燥的试管中， 加入59mg的苯并咪唑和198mg的对氯苯亚磺酸钠， 再加入89mg的 NBS。 然后再加入2mL的1,4-二氧六环溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅拌12小时。 反 应结束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱(乙酸乙酯与 石油醚的体积比为1:3)， 得到产物124mg， 产率为85， 反应过程如下式所示： 说明书 5/9 。

25、页 7 CN 105693621 A 7 0084 0085 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0086 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.37(s,1H),7.93(d,J9.0Hz,2H),7.84(d,J7.5Hz, 1H),7.79(d,J7.5Hz,1H),7.49(d,J9.0Hz,2H),7.437.38(m,2H)； 0087 13CNMR(125MHz,CDCl3): 144.1,141.7,141.1,136.0,130.6,130.1,128.6, 125.8,125.0,121.3,112.4。 0088 实施例10 0089 在干燥的试管中， 加。

26、入59mg的苯并咪唑和238mg的2,5-二氯噻吩-3-亚磺酸钠， 再 加入89mg的NBS。 然后再加入2mL的1,4-二氧六环溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅 拌12小时。 反应结束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱 (乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3)， 得到产物125mg， 产率为75， 反应过程如下式所示： 0090 0091 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0092 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.43(s,1H),7.83(d,J9.0Hz,1H),7.76(d,J9.5Hz, 1H),7.437.41(m,2H)。

27、,7.30(s,1H)； 0093 13CNMR(125MHz,CDCl3): 144.1,141.3,133.9,132.9,130.6,128.9,125.9, 125.8,125.2,121.4,112.3。 0094 实施例11 0095 在干燥的试管中， 加入66mg的2-甲基苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加 入89mg的NBS。 然后再加入2mL的1,4-二氧六环溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅拌 12小时。 反应结束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱(乙 酸乙酯与石油醚的体积比为1:3)， 得到产物117mg， 产率为82， 。

28、反应过程如下式所示： 0096 0097 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0098 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.02(d,J8.0Hz,1H),7.81(d,J8.5Hz,2H),7.63(d,J 7.0Hz,1H),7.367.28(m,4H),2.81(s,3H),2.39(s,3H)； 0099 13CNMR(125MHz,CDCl3): 151.4,146.0,141.9,135.5,133.2,130.3,126.8, 124.7,124.6,119.7,113.5,21.6,16.9。 0100 实施例12 0101 在干燥的试管中， 加入73mg的5。

29、,6-二甲基苯并咪唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入89mg的NBS。 然后再加入2mL的1,4-二氧六环溶解上述固体， 得到的反应液在25下 搅拌12小时。 反应结束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶 说明书 6/9 页 8 CN 105693621 A 8 柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3)， 得到产物137mg， 产率为91， 反应过程如下式所 示： 0102 0103 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0104 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.26(s,1H),7.85(d,J8.0Hz,2H),7.61(s,1H),。

30、7.50 (s,1H),7.29(d,J8.0Hz,2H),2.37(s,6H),2.33(s,3H)； 0105 13CNMR(125MHz,CDCl3): 145.9,142.6,140.5,135.0,134.9,133.9,130.3, 129.3,127.1,121.0,112.7,21.6,20.6,20.1。 0106 实施例13 0107 在干燥的试管中， 加入34mg的吡唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入336mg的 NIS。 然后再加入2mL的乙酸乙酯溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅拌12小时。 反应结 束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓。

31、缩， 过硅胶柱(乙酸乙酯与石油 醚的体积比为1:3)， 得到产物148mg， 产率为85， 反应过程如下式所示： 0108 0109 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0110 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.14(s,1H),7.89(d,J7.0Hz,2H),7.68(s,1H),7.34 (d,J7Hz,2H),2.43(s,3H)； 0111 13CNMR(125MHz,CDCl3): 149.8,146.5,134.9,133.6,130.3,128.5,61.3,21.9。 0112 实施例13的结果表明， 当以咪唑为底物的时候， 不仅在N上发生磺酰化反应，。

32、 而且 在咪唑的4-位会同时发生碘代反应， 为进一步的衍生化提供了可能。 0113 实施例14 0114 在干燥的试管中， 加入34mg的吡唑和198mg的对氯苯亚磺酸钠， 再加入336mg的 NIS。 然后再加入2mL的乙酸乙酯溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅拌12小时。 反应结 束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱(乙酸乙酯与石油 醚的体积比为1:3)， 得到产物155mg， 产率为84， 反应过程如下式所示： 0115 0116 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0117 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.14(s,1H),7。

33、.97(d,J9Hz,2H),7.71(s,1H),7.53(d,J 9Hz,2H)； 0118 13CNMR(125MHz,CDCl3): 150.1,141.9,134.9,134.8,129.9,129.7,61.6。 0119 实施例15 0120 在干燥的试管中， 加入34mg的吡唑和198mg的对氯苯亚磺酸钠， 再加入267mg的 说明书 7/9 页 9 CN 105693621 A 9 NBS。 然后再加入2mL的乙酸乙酯溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅拌12小时。 反应结 束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱(乙酸乙酯与石油 醚的体积比为。

34、1:3)， 得到产物109mg， 产率为68， 反应过程如下式所示： 0121 0122 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0123 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.11(s,1H),7.96(d,J9Hz,2H),7.68(s,1H),7.53(d,J 8.5Hz,2H)； 0124 13CNMR(125MHz,CDCl3): 146.1,142.0,134.9,130.5,129.7,129.7,97.9。 0125 实施例16 0126 在干燥的试管中， 加入41mg的吡唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入336mg的 NIS。 然后再加入2mL的乙酸乙酯溶。

35、解上述固体， 得到的反应液在25下搅拌12小时。 反应结 束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱(乙酸乙酯与石油 醚的体积比为1:3)， 得到产物143mg， 产率为79， 反应过程如下式所示： 0127 0128 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0129 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.05(s,1H),7.87(d,J8.0Hz,2H),7.33(d,J8.0Hz, 2H),2.43(s,3H),2.23(s,3H)； 0130 13CNMR(125MHz,CDCl3): 157.0,146.0,135.6,130.1,128.2,。

36、65.8,21.7,14.0。 0131 实施例17 0132 在干燥的试管中， 加入48mg的吡唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入267mg的 NBS。 然后再加入2mL的乙酸乙酯溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅拌12小时。 反应结 束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱(乙酸乙酯与石油 醚的体积比为1:3)， 得到产物102mg， 产率为62， 反应过程如下式所示： 0133 0134 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0135 1HNMR(500MHz,CDCl3): 7.84(d,J8.0Hz,2H),7.32(d,J8.0Hz,。

37、2H),2.51(s, 3H),2.42(s,3H),2.22(s,3H)； 0136 13CNMR(125MHz,CDCl3): 152.1,145.6,141.1,134.9,130.0,127.8,100.9,21.7, 12.8,12.2。 0137 实施例18 0138 在干燥的试管中， 加入72.5mg的3-吡啶吡唑和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加入 336mg的NIS下搅拌12小时。 反应结束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪 浓缩， 过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3)， 得到产物200mg， 产率为94， 反应过 说明书 8/9 页 10 CN。

38、 105693621 A 10 程如下式所示： 0139 0140 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0141 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.69(d,J4.5Hz,1H),8.25(s,1H),7.947.91(m,3H), 7.75(t,J7.5Hz,1H),7.347.30(m,3H)； 0142 13CNMR(125MHz,CDCl3): 154.7,150.2,148.9,146.3,137.6,136.6,133.6, 130.2,128.4,123.8,122.9,60.9,21.7。 0143 实施例19 0144 在干燥的试管中， 加入70mg的3-。

39、吡唑乙酸乙酯和178mg的对甲基苯亚磺酸钠， 再加 入267mg的NBS。 然后再加入2mL的乙酸乙酯溶解上述固体， 得到的反应液在25下搅拌12小 时。 反应结束后， 加乙酸乙酯和水萃取， 得到的有机相用旋转蒸发仪浓缩， 过硅胶柱(乙酸乙 酯与石油醚的体积比为1:3)， 得到产物175mg， 产率为94， 反应过程如下式所示： 0145 0146 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析： 0147 1HNMR(500MHz,CDCl3): 8.20(s,1H),7.94(d,J8.5Hz,2H),7.37(d,J8.5Hz, 2H),4.39(q,J7Hz,2H),2.44(s,3H),1.39(t,J7Hz,3H)； 0148 13CNMR(125MHz,CDCl3): 160.4,147.7,147.0,137.3,132.9,130.3,128.7,62.4, 61.9,21.8,14.2。 说明书 9/9 页 11 CN 105693621 A 11 。

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