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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510982791.7 (22)申请日 2015.12.24 C07C 231/08(2006.01) C07C 231/24(2006.01) C07C 235/64(2006.01) (71)申请人 成都卡迪夫科技有限公司 地址 610041 四川省成都市高新区玉林南路 68 号新 1 号 (72)发明人 廖如佴 (54) 发明名称 一种柳氨酚药物中间体 N- 对羟基苯基水杨 酰胺的合成方法 (57) 摘要 一种柳氨酚药物中间体 N- 对羟基苯基水 杨酰胺的合成方法， 包括如下步骤 ： 在反应容器 中加入对氨基苯酚 0.07mo。
2、l,2- 羟基 - 苯甲酰 胺 0.0740.076mol, 乙 酸 乙 酯 7080ml, 控 制搅拌速度在 110150rpm, 缓慢加入氯化亚 锡 0.031mol, 溶液颜色变深， 加完后缓慢升温至 160-170， 反应 56h, 减压蒸馏， 蒸出部分乙 酸乙酯， 降低溶液温度至 35-38， 将反应物倒 入 500ml 亚硫酸氢钠溶液中， 静置分层， 水层加分 子筛脱色， 过滤， 滤液加入草酸溶液， 调节 pH 至 34， 析出固体， 在乙二胺溶液中重结晶， 得白色 固体 N- 对羟基苯基水杨酰胺 ； 其中， 步骤所述的 减压蒸馏所处压力为 1.92.1kPa。 (51)Int.C。
3、l. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书2页 CN 105503633 A 2016.04.20 CN 105503633 A 1.一种柳氨酚药物中间体N-对羟基苯基水杨酰胺的合成方法， 其特征在于， 包括如下 步骤： (i)在反应容器中加入对氨基苯酚0.07mol,2-羟基-苯甲酰胺0.0740.076mol,乙酸 乙酯7080ml,控制搅拌速度在110150rpm,缓慢加入氯化亚锡0.031mol,溶液颜色变深， 加完后缓慢升温至160-170， 反应56h,减压蒸馏， 蒸出部分乙酸乙酯， 降低溶液温度至 35-38， 将反应物倒入500ml。
4、亚硫酸氢钠溶液中， 静置分层， 水层加分子筛脱色， 过滤， 滤 液加入草酸溶液， 调节pH至34， 析出固体， 在乙二胺溶液中重结晶， 得白色固体N-对羟基 苯基水杨酰胺； 其中， 步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.92.1kPa。 2.根据权利要求1所述一种柳氨酚药物中间体N-对羟基苯基水杨酰胺的合成方法， 其 特征在于， 步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液的质量分数为2025。 3.根据权利要求1所述一种柳氨酚药物中间体N-对羟基苯基水杨酰胺的合成方法， 其 特征在于， 步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为3035。 4.根据权利要求1所述一种柳氨酚药物中间体N-对羟基苯基水杨酰胺的合成方。
5、法， 其 特征在于， 步骤(i)所述的乙二胺溶液的质量分数为8590。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105503633 A 2 一种柳氨酚药物中间体N-对羟基苯基水杨酰胺的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种柳氨酚药物中间体N-对羟基苯基水杨酰胺的合成方法。 背景技术 0002 柳氨酚药物能抑制中枢神经和下丘脑中前列腺素的合成， 具有解热外镇痛作用； 能增强大脑皮质的兴奋过程， 振奋精神， 与解热镇痛药伍用， 能加强其解热镇痛作用； 通过 直接刺激 -肾上腺能受体而起作用， 很少引起中枢神经兴奋， 但具有选择性收缩上呼吸道 毛细血管， 消除鼻咽部粘膜充血， 减轻鼻塞症状的作用； 。
6、可对抗组胺引起的微血管扩张和毛 细血管通透性增加， 减轻流泪， 打喷嚏、 流涕等过敏症状； 促进碳水化合物的代谢， 维持心 脏， 神经和消化系统的正常功能。 N-对羟基苯基水杨酰胺作为柳氨酚药物中间体， 其合成方 法优劣对于提高药物合成产品质量， 减少副产物含量具有重要经济意义。 发明内容 0003 本发明的目的在于提供一种柳氨酚药物中间体N-对羟基苯基水杨酰胺的合成方 法， 包括如下步骤： 0004 (i)在反应容器中加入对氨基苯酚(3)0.07mol,2-羟基-苯甲酰胺(2)0.074 0.076mol,乙酸乙酯7080ml,控制搅拌速度在110150rpm,缓慢加入氯化亚锡0.031mo。
7、l, 溶液颜色变深， 加完后缓慢升温至160-170， 反应56h,减压蒸馏， 蒸出部分乙酸乙酯， 降低溶液温度至35-38， 将反应物倒入500ml亚硫酸氢钠溶液中， 静置分层， 水层加分子 筛脱色， 过滤， 滤液加入草酸溶液， 调节pH至34， 析出固体， 在乙二胺溶液中重结晶， 得白 色固体N-对羟基苯基水杨酰胺(1)； 其中， 步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1 .9 2.1kPa,步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液的质量分数为2025， 步骤(i)所述的草酸溶液 的质量分数为3035， 步骤(i)所述的乙二胺溶液的质量分数为8590。 0005 整个反应过程可用如下反应式表示： 000。
8、6 0007 本发明优点在于： 减少了反应的中间环节， 降低了反应温度及反应时间， 提高了反 应收率。 说明书 1/2 页 3 CN 105503633 A 3 具体实施方式 0008 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明： 0009 一种柳氨酚药物中间体N-对羟基苯基水杨酰胺的合成方法 0010 实例1： 0011 在反应容器中加入对氨基苯酚0.07mol,2-羟基-苯甲酰胺0.074mol,乙酸乙酯 70ml,控制搅拌速度在110rpm,缓慢加入氯化亚锡0.031mol,溶液颜色变深， 加完后缓慢升 温至160， 反应5h,1.9kPa减压蒸馏， 蒸出部分乙酸乙酯， 降低溶液温度至35。
9、， 将反应物 倒入500ml质量分数为20亚硫酸氢钠溶液中， 静置分层， 水层加分子筛脱色， 过滤， 滤液加 入质量分数为30草酸溶液， 调节pH至3， 析出固体， 在质量分数为85乙二胺溶液中重结 晶， 得白色固体N-对羟基苯基水杨酰胺12.18g,收率76。 0012 实例2： 0013 在反应容器中加入对氨基苯酚0.07mol,2-羟基-苯甲酰胺0.075mol,乙酸乙酯 75ml,控制搅拌速度在140rpm,缓慢加入氯化亚锡0.031mol,溶液颜色变深， 加完后缓慢升 温至165， 反应5h,2.0kPa减压蒸馏， 蒸出部分乙酸乙酯， 降低溶液温度至36， 将反应物 倒入500ml质。
10、量分数为23亚硫酸氢钠溶液中， 静置分层， 水层加分子筛脱色， 过滤， 滤液加 入质量分数为32草酸溶液， 调节pH至3， 析出固体， 在质量分数为87乙二胺溶液中重结 晶， 得白色固体N-对羟基苯基水杨酰胺12.66g,收率79。 0014 实例3： 0015 在反应容器中加入对氨基苯酚0.07mol,2-羟基-苯甲酰胺0.076mol,乙酸乙酯 80ml,控制搅拌速度在150rpm,缓慢加入氯化亚锡0.031mol,溶液颜色变深， 加完后缓慢升 温至170， 反应6h,2.1kPa减压蒸馏， 蒸出部分乙酸乙酯， 降低溶液温度至38， 将反应物 倒入500ml质量分数为23亚硫酸氢钠溶液中， 静置分层， 水层加分子筛脱色， 过滤， 滤液加 入质量分数为33草酸溶液， 调节pH至4， 析出固体， 在质量分数为87乙二胺溶液中重结 晶， 得白色固体N-对羟基苯基水杨酰胺13.47g,收率84。 说明书 2/2 页 4 CN 105503633 A 4 。