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本发明公开了一种丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法，是以丙泊酚为原料，在碱性条件下通过与磷酸化试剂反应得到磷酰氯中间体，经水解得到丙泊酚磷酸酯；再经碱化成盐，旋干溶剂即可得到粗品，粗品经过重结晶纯化得到丙泊酚磷酸酯二钠盐。本发明方法操作简便、原料易得、成本低、收率较高。

1、  一种丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)在碱性条件和有机溶剂中，于0～50℃下，丙泊酚与磷酸化试剂即三氯氧磷反应2～10小时后，得到丙泊酚磷酰氯中间体；
(2)所述丙泊酚磷酰氯中间体在0～50℃下直接加酸进行水解，反应1～4小时后，分液，用水萃洗有机层，然后旋干有机层，得到丙泊酚磷酸酯；
(3)所述丙泊酚磷酸酯在0～60℃下，加有机溶剂溶解，加入氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠溶液反应1～4小时，旋干有机溶剂，所得固体粗产物经重结晶，最后得到丙泊酚磷酸酯二钠盐。

2、  根据权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述碱性条件采用的碱为三乙胺或二乙胺或吡啶；所述丙泊酚与碱的摩尔比为1∶1～5。

3、  根据权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。

4、  根据权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤1中，丙泊酚与三氯氧磷的摩尔比为1∶1～3。

5、  根据权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述酸是盐酸或磷酸或硫酸的水溶液。

6、  根据权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述有机溶剂为甲醇或乙醇。

7、  根据权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤3中，丙泊酚磷酸酯与氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠的摩尔比为1∶2～3。

8、  根据权利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述重结晶是将固体粗产物用丙酮-水体系或乙醇-水体系进行重结晶。

一种丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法。
背景技术
丙泊酚(Propofol，结构式1，又名普鲁泊福或得普利麻，化学名为2，6-二异丙基苯酚)是一种广泛使用的全身静注麻醉药。它具有起效迅速、作用时间短、苏醒迅速完全、不良反应少、不留后遗症、适用范围广(可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉)、剂量易于掌握等优良特性。但由于丙泊酚是脂溶性化合物，难溶于水，因而其药代动力学性质不佳。目前主要采用脂肪乳剂的制剂形式进行静脉给药，这种脂肪乳剂有一定的副作用，如注射痛、脂质代谢紊乱及高血脂症、消化系统不良及易感染等。

式(1)                            式(2)
丙泊酚磷酸酯二钠盐(结构式2，Propofol Phosphate Disodium Salt，化学名为2，6-二异丙基苯基-1-氧代磷酸酯二钠盐)是一种磷酸酯化前体药物(Anesth Analg 2002；95：1285-1292)。其设计方法是利用药物分子中的游离羟基，将其进行磷酸酯化，得到母体药物分子的磷酸酯化及其盐的衍生物，以改善母体药物的水溶性及药代动力学性质、提高成药性。这种磷酸酯化前体药物只提高母体化合物的水溶性，改善其药代动力学性质，不改变母体化合物的药理性质、不引入毒性药效团，且由于生物体内广泛存在磷酸酯结构单元(如磷酸化的蛋白质和腺苷等)及水解这种结构单元的酶，所以这种磷酸酯化方法从某种意义上看是内源性的。因此，丙泊酚磷酸酯二钠盐既可以克服丙泊酚水溶性太低的弊端，又可以同时保持丙泊酚的生理活性。
关于2，6-二异丙基苯基-1-氧代磷酸酯二钠盐的制备方法，Hendler等在美国专利US 6254853 B1中进行了描述：在氮气保护、-30℃条件下，向丙泊酚的乙醚溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷溶液，然后在-30℃条件下逐滴加入三氯氧磷的乙醚溶液，室温下加水搅拌反应，再滴加氢氧化钠和正己烷，然后洗涤、酸化、萃取水相，用甲醇溶解、氢氧化钠碱化油状不溶物，最后用乙腈提纯得到产物。在反应过程中，需要用氮气保护且需保持低温；采用的碱为正丁基锂的己烷溶液，价格昂贵且难于制备和保存，还具有一定的危险性；反应溶剂为乙醚溶液，乙醚沸点低且易燃易挥发；乙腈作为提纯用试剂存在成本高、毒性大等缺点；操作步骤繁琐，收率仅为65％，难以规模化制备。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种环境友好、成本低、工艺简单、收率高的丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种丙泊酚磷酸酯二钠盐的制备方法，包括下述步骤：
(1)在碱性条件和有机溶剂中，于0～50℃下，丙泊酚与磷酸化试剂即三氯氧磷反应2～10小时后，得到丙泊酚磷酰氯中间体(结构式3)；
(2)所述丙泊酚磷酰氯中间体在0～50℃下直接加酸进行水解，反应1～4小时后，分液，用水萃洗有机层，然后旋干有机层，得到丙泊酚磷酸酯(结构式4)；
(3)所述丙泊酚磷酸酯在0～60℃下，加有机溶剂溶解，加入氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠溶液反应1～4小时，旋干有机溶剂，所得固体粗产物经重结晶，最后得到丙泊酚磷酸酯二钠盐。

式(3)                              式(4)
上述合成步骤如下：

步骤1中，所述碱性条件采用的碱为三乙胺或二乙胺或吡啶，优选三乙胺。所述丙泊酚与碱的摩尔比为1∶1～5，优选为1∶1.5。
步骤1中，所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷或1，2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。
步骤1中，丙泊酚与三氯氧磷的摩尔比为1∶1～3，优选为1∶1.5。
步骤1中，温度优选为20～30℃，反应时间优选3～5小时。
步骤2中，所述酸是盐酸或磷酸或硫酸的水溶液，优选盐酸水溶液；具体的操作过程是步骤1得到的丙泊酚磷酰氯中间体未经分离直接进行酸解；反应温度优选20～30℃，反应时间优选2～3小时。
步骤3中，所述有机溶剂为甲醇或乙醇，优选乙醇；反应温度优选20～40℃，反应时间优选2～3小时；丙泊酚磷酸酯与氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠的摩尔比为1∶2～3，优选1∶2；所述重结晶是将固体粗产物用丙酮-水或乙醇-水体系进行重结晶，优选丙酮-水体系。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明的反应条件温和，操作简便，收率较现有技术明显提高，可达76％左右。
(2)采用的反应原料价格低廉，无需使用正丁基锂为反应试剂，降低了产品成本，且产品纯度高。
(3)本发明采用绿色环保的溶剂体系对产品进行重结晶纯化，无需使用价格昂贵且毒性较大的乙腈。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol)，三乙胺1.52g(0.015mol)，二氯甲烷10ml，于25℃下搅拌0.5小时，逐滴慢慢加入三氯氧磷2.30g(0.015mol)，1小时左右滴加完毕，然后于25℃下搅拌反应3小时，得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在25℃下加盐酸水解，控制反应液始终为酸性，搅拌反应2小时，然后先用水洗涤有机层至水层基本无色，再用二氯甲烷反萃取水层，合并有机层，旋干，得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将丙泊酚磷酸酯加适量乙醇溶解，加入氢氧化钠(0.8g，0.02mol)的水溶液，25℃下搅拌反应2小时，然后真空旋干除去溶剂，得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物，粗产物用丙酮-水体系重结晶，最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐，产量为2.31g，产率为76.49％。
实施例2
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol)，二乙胺1.09g(0.015mol)，三氯甲烷10ml，于25℃下搅拌0.5小时，逐滴慢慢加入三氯氧磷2.30g(0.015mol)，1小时左右滴加完毕，然后于25℃下搅拌反应3小时，得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在25℃下加磷酸水解，控制反应液始终为酸性，搅拌反应2小时，然后先用水洗涤有机层至水层基本无色，再用三氯甲烷反萃取水层，合并有机层，旋干，得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将丙泊酚磷酸酯加适量甲醇溶解，加入碳酸氢钠(1.68g，0.02mol)的水溶液，25℃下搅拌反应2小时，然后真空旋干除去溶剂，得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物，粗产物用乙醇-水体系重结晶，最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐，产量为2.12g，产率为70.19％。
实施例3
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol)，吡啶1.19g(0.015mol)，1，2-二氯乙烷10ml，于25℃下搅拌0.5小时，逐滴慢慢加入三氯氧磷2.30g(0.015mol)，1小时左右滴加完毕，然后于25℃下搅拌反应3小时，得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在25℃下加硫酸水解，控制反应液始终为酸性，搅拌反应2小时，然后先用水洗涤有机层至水层基本无色，再用1，2-二氯乙烷反萃取水层，合并有机层，旋干，得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将丙泊酚磷酸酯加适量乙醇溶解，加入碳酸钠(2.12g，0.02mol)的水溶液，25℃下搅拌反应2小时，然后真空旋干除去溶剂，得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物，粗产物用丙酮-水体系重结晶，最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐。产量为1.91g，产率为63.24％。
实施例4
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol)，三乙胺1.01g(0.010mol)，二氯甲烷10ml，于0℃下搅拌反应0.5小时，逐滴慢慢加入三氯氧磷1.53g(0.010mol)，1小时左右滴加完毕，滴加完毕后滴液漏斗用二氯甲烷冲洗一次，0℃下继续搅拌反应10小时，得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在0℃下加盐酸水解，控制反应液始终为酸性，搅拌反应4小时，然后先用水洗涤有机层至水层基本无色，再用二氯甲烷反萃取水层，合并有机层，旋干，得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将丙泊酚磷酸酯加适量甲醇溶解，加入碳酸氢钠(1.68g，0.02mol)的水溶液，0℃下搅拌反应4小时，然后真空旋干除去溶剂，得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物，粗产物用乙醇-水体系重结晶，最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐，产量为1.99g，产率为65.89％。
实施例5
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol)，三乙胺5.05g(0.050mol)，二氯甲烷10ml，于25℃下搅拌反应0.5小时，逐滴慢慢加入三氯氧磷4.59g(0.030mol)，1小时左右滴加完毕，滴加完毕后滴液漏斗用二氯甲烷冲洗一次，50℃下继续搅拌反应2小时，得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在50℃下加磷酸酸解，控制反应液始终为酸性，搅拌反应1小时，然后先用水洗涤有机层至水层基本无色，再用二氯甲烷反萃取水层，合并有机层，旋干，得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将即丙泊酚磷酸酯加适量乙醇溶解，加入碳酸氢钠(1.68g，0.02mol)的水溶液，50℃下搅拌反应1小时，然后真空旋干除去溶剂，得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物，粗产物用丙酮-水体系重结晶，最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐，产量为1.85g，产率为61.25％。
实施例6
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol)，二乙胺1.46g(0.02mol)，三氯甲烷10ml，于25℃下搅拌反应0.5小时，逐滴慢慢加入三氯氧磷3.06g(0.02mol)，1小时左右滴加完毕，滴加完毕后滴液漏斗用三氯甲烷冲洗一次，25℃下继续搅拌反应3小时，得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在25℃下加硫酸酸解，控制反应液始终为酸性，搅拌反应2小时，然后先用水洗涤有机层至水层基本无色，再用三氯甲烷反萃取水层，合并有机层，旋干，得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将丙泊酚磷酸酯加适量乙醇溶解，加入氢氧化钠(0.8g，0.02mol)的水溶液，25℃下搅拌反应2小时，然后真空旋干除去溶剂，得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物，粗产物用乙醇-水重结晶，最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐，产量为1.89g，产率为62.58％。
实施例7
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol)，吡啶1.58g(0.02mol)，三氯甲烷10ml，于0℃下搅拌反应0.5小时，逐滴慢慢加入三氯氧磷3.06g(0.02mol)，1小时左右滴加完毕，滴加完毕后滴液漏斗用三氯甲烷冲洗一次，0℃下继续搅拌反应10小时，得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在0℃下加盐酸酸解，控制反应液始终为酸性，搅拌反应4小时，然后先用水洗涤有机层至水层基本无色，再用三氯甲烷反萃取水层，合并有机层，旋干，得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将丙泊酚磷酸酯加适量乙醇溶解，加入碳酸钠(2.12g，0.02mol)的水溶液，0℃下搅拌反应4小时，然后真空旋干除去溶剂，得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物，粗产物用丙酮-水重结晶，最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐，产量为1.81g，产率为59.93％。
实施例8
在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚1.78g(0.01mol)，吡啶1.58g(0.02mol)，1，2-二氯乙烷10ml，于50℃下搅拌反应0.5小时，逐滴慢慢加入三氯氧磷4.59g(0.03mol)，1小时左右滴加完毕，滴加完毕后滴液漏斗用1，2-二氯乙烷冲洗一次，50℃下继续搅拌反应2小时，得到丙泊酚磷酰氯中间体。
将丙泊酚磷酰氯中间体在50℃下加盐酸酸解，控制反应液始终为酸性，搅拌反应1小时，然后先用水洗涤有机层至水层基本无色，再用1，2-二氯乙烷反萃取水层，合并有机层，旋干，得红棕色粘稠状液体即丙泊酚磷酸酯。
将丙泊酚磷酸酯加适量乙醇溶解，加入氢氧化钠(1.2g，0.03mol)的水溶液，50℃下搅拌反应1小时，然后真空旋干除去溶剂，得到丙泊酚磷酸酯二钠盐的粗产物，粗产物用乙醇-水重结晶，最后得到白色片状晶体即丙泊酚磷酸酯二钠盐，产量为1.71g，产率为56.62％。
测试例1
实施例1～8制备的丙泊酚磷酸酯二钠盐(2，6-二异丙基苯基-1-氧代磷酸酯二钠盐)的光谱数据如下：¹H-NMR(400MHz，D₂O，δ/ppm，J/Hz)：1.028～1.045(d，12H，J＝6.8)，3.558～3.627(m，2H，J＝6.8)，6.963～6.983(d，1H，J＝8.0)7.043～7.062(d，2H，J＝7.6)；IR(KBr，cm^-1)：3590，3423，2977，2871，2362，1664，1515，1465，1442，1384，1361，1338，1257，1189，983，902，877，773，750，678，626，592，518，474，403；FAB-MS(m/z)：[M+Na]⁺325[M+1]⁺303，125。
从以上结果证明该化合物为丙泊酚磷酸酯二钠盐。