技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别是涉及SGLT2抑制剂达格列净的富马酸共晶体、其制备 方法以及含有该共晶体的药物组合物。
背景技术
达格列净是一种选择性SGLT2抑制剂，它可以抑制肾小管葡萄糖重吸收，使多余的血糖 经尿液排出，从而降低糖尿病患者血糖。达格列净被美国FDA批准用于治疗成人II型糖尿病， 其结构式如下：
达格列净存在多种多晶型形式，专利WO03099836中提及了达格列净的无定型形式，但该 无定型含有0.11％的乙酸乙酯，这显然不适合作为药用形式。
专利WO2008002824中提及了达格列净的氨基酸共晶体形式(脯氨酸和苯丙氨酸共晶体)， 这些共晶体制备过程都需要有机溶剂的参与，而该专利并没有提出有效避免有机溶剂参与共 晶的方案，因此存在有机溶剂超过残留限度的可能，而溶剂残留过多显然会对药物的安全性 产生较大的影响。
专利CN101479287B提及了达格列净和(S)-1,2-丙二醇的共晶体，(S)-1,2-丙二醇价格昂 贵，这无疑将给患者带来更大的经济负担。同时达格列净的(S)-1,2-丙二醇共晶体的熔点较 低，只有70℃左右，这对于制剂制备过程带来了较大的挑战。
发明内容
本发明要解决的技术问题之一是提供一种达格列净的富马酸共晶体，它更安全、更经济、 更具成药性。
为解决上述技术问题，本发明的达格列净的富马酸共晶体，具有以下结构式：
其中，X＝1或2。
本发明要解决的技术问题之二是提供上述达格列净的富马酸共晶体的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的第一种达格列净的富马酸共晶体(共晶体Ⅰ，X＝1，单富 马酸)，其制备方法包括以下步骤：
1)将达格列净和富马酸溶解于惰性溶剂中；
2)在-18℃～60℃温度下析晶1～48小时，抽滤，水洗，干燥。
步骤1)，达格列净和富马酸的摩尔比例优选为1:1～1:1.5。
步骤1)，优选的惰性溶剂包括：水，甲醇和水，乙醇和水，四氢呋喃和水；惰性溶剂的 当量优选为1:10～1:50。
步骤2)，析晶温度优选为20℃～30℃；析晶时间优选为16～24小时。
本发明的第二种达格列净的富马酸共晶体(共晶体Ⅱ，X＝2，双富马酸)，其制备方法包 括以下步骤：
1)将达格列净和富马酸溶解于惰性溶剂中；
2)在40℃～60℃温度下搅拌2～3小时；
3)在-18℃～60℃温度下析晶1～48小时，抽滤，水洗，干燥。
步骤1)，达格列净和富马酸的摩尔比例优选为1:1.5～1:4。
步骤1)，优选的惰性溶剂包括：水，甲醇和水，乙醇和水，四氢呋喃和水；惰性溶剂的 当量优选为1:10～1:50。
步骤3)，析晶温度优选为20℃～30℃；析晶时间优选为16～24小时。
本发明要解决的技术问题之三是提供含有上述共晶体且该共晶体为活性成分之一的药物 组合物。
本发明通过将达格列净和富马酸溶解析晶，获得达格列净的单或双富马酸共晶体，与达 格列净的已上市晶型相比，本发明的达格列净的富马酸共晶体具有以下优点和有益效果：
1.熔点高，适合工业化的制剂制备。本发明的达格列净的富马酸共晶体的熔点在200℃ 以上，远超过已上市的达格列净的(S)-1,2-丙二醇共晶体，在片剂制粒、压片过程中，片剂 不易发生变形，更适于工业化的制剂制备。
2.易被人体吸收。本发明的达格列净的富马酸共晶体在人工胃液和人工肠液中的溶解度 明显大于已上市的达格列净的(S)-1,2-丙二醇共晶体，可见，本发明的达格列净的富马酸共 晶体更有利于达格列净药物的口服吸收。
3.在高湿、高温、强光照射环境中，本发明的达格列净的富马酸共晶体的各项物理、化 学性质比已上市的达格列净的(S)-1,2-丙二醇共晶体更稳定。
附图说明
图1是共晶体Ⅰ的1HNMR图。
图2是共晶体Ⅰ的XPRD图。
图3是共晶体Ⅱ的1HNMR图。
图4是共晶体Ⅱ的XPRD图。
图5是实施例13中处方1的溶出曲线图。
图6是实施例13中处方2的溶出曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不 用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体反应条件的实验方法，通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。
所有实施例中，温度计未校正，收率都以摩尔收率表示；1H-NMR用VarianMercury400 核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；GC为岛津系统；质谱用Agilent6120LC-MS 液质联用仪测定。
实施例1共晶体Ⅰ的制备
将1g达格列净、1.0g富马酸加入到10ml无水乙醇及40ml水中，搅拌，加热溶清，回 流2～3h，降温至20～30℃，搅拌析晶16～24h，抽滤，水洗，60℃真空干燥至干，得0.85g 白色固体。
实施例2共晶体Ⅰ的制备
将1g达格列净、1.0g富马酸加入到10ml四氢呋喃及40ml水中，搅拌，加热溶清，回 流2～3h，降温至20～30℃，搅拌析晶16～24h，抽滤，水洗，60℃真空干燥至干，得0.95g 白色固体。
实施例3共晶体Ⅰ的制备
将1g达格列净、1.0g富马酸加入到50ml纯化水中，加热，回流2～3h，降温至20～30℃， 搅拌析晶16～24h，抽滤，水洗，60℃真空干燥至干，得1.1g白色固体。
实施例4共晶体Ⅰ的制备
将1g达格列净、1.0g富马酸加入到10ml甲醇及40ml纯化水中，加热，回流2～3h，降 温至20～30℃，搅拌析晶16～24h，抽滤，水洗，60℃真空干燥至干，得1.01g白色固体。
实施例5共晶体Ⅰ的制备
将1g达格列净、0.5g富马酸加入到25ml纯化水中，加热，回流2～3h，降温至20～30℃， 搅拌析晶16～24h，抽滤，水洗，60℃真空干燥至干，得0.92g白色固体。
实施例6共晶体Ⅰ的制备
将1g达格列净、0.3g富马酸加入到15ml纯化水中，加热，回流2～3h，降温至20～30℃， 搅拌析晶16～24h，抽滤，水洗，60℃真空干燥至干，得0.96g白色固体。
实施例7共晶体Ⅱ的制备
将1g达格列净、1.5g富马酸加入到50ml纯化水中，加热，回流2～3h，先降温至60℃ 搅拌2～3h，再降温至20～30℃，搅拌析晶16～24h抽滤，水洗，60℃真空干燥至干，得1.02g 白色固体。
实施例8共晶体Ⅱ的制备
将1g达格列净、1.5g富马酸加入到10ml甲醇及40ml纯化水中，加热，回流2～3h，先 降温至60℃搅拌2～3h，再降温至20～30℃，搅拌析晶16～24h，抽滤，水洗，60℃真空干 燥至干，得0.87g白色固体。
实施例9共晶体Ⅱ的制备
将1g达格列净、1.5g富马酸加入到10ml乙醇及40ml纯化水中，加热，回流2～3h，先 降温至60℃搅拌2～3h，再降温至20～30℃，搅拌析晶16～24h，抽滤，水洗，60℃真空干 燥至干，得0.84g白色固体。
实施例10共晶体Ⅰ的结构特征表征
1.核磁氢谱(1HNMR)
检测条件:
仪器：VarianINOVA-400(400MHz)
溶剂：DMSO-d6
内标：TMS
测定温度：313.1K
共晶体Ⅰ的1HNMR谱图如图1所示，谱图解析结果请参见表1。
表1共晶体Ⅰ的1HNMR谱图数据及解析
质子归属 化学位(ppm) 多重性 质子数 11 7.36 d 1 13 7.31 s 1 12 7.22 d 1 15，16 7.09 d 2 17，18 6.82 d 2 21，22 6.63 s 2 14 4.92 d 2 20 3.07 t 3
1HNMR谱图显示特征化学位移(6.82ppm，17、18氢)处的质子数与特征化学位移(6.63ppm， 富马酸的烯键氢)处的质子数的比例为1:1，揭示达格列净和富马酸的比例为1:1，符合共晶 体Ⅰ的结构和组成。
2.粉末X-射线衍射法(XPRD)
共晶体Ⅰ的XPRD使用BrukerD8粉末X-射线衍射仪，测试条件为：CuKα光源工作电压40kV/40mA，步长0.02°，扫描速度12.0°/分钟，扫描范围3°到40°。
共晶体Ⅰ的XPRD谱图如图2所示，谱图解析结果请参见表2：
表2共晶体Ⅰ的XPRD谱图数据
峰序号 角2θ 1 3.900 2 7.974 3 10.958 4 13.970 5 15.495 6 15.630
7 17.356 8 18.860 9 19.421 10 20.309 11 22.770
实施例11共晶体Ⅱ的结构特征表征
1.核磁氢谱(1HNMR)
检测条件：
仪器：VarianINOVA-400(400MHz)
溶剂：DMSO-d6
内标：TMS
测定温度：313.1K
共晶体Ⅱ的1HNMR谱图如图3所示，谱图解析结果请参见表3：
表3共晶体Ⅱ的1HNMR谱图数据及解析
质子归属 化学位(ppm) 多重性 质子数 11 7.36 d 1 13 7.31 s 1 12 7.22 d 1 15，16 7.09 d 2 17，18 6.82 d 2 21，22 6.63 s 4 14 4.92 d 2
20 3.07 t 3
1HNMR谱图显示特征化学位移(6.82ppm，17、18氢)处的质子数与特征化学位移(6.63ppm， 富马酸的烯键氢)处的质子数的比例为1:2，揭示达格列净和富马酸的比例为1:2，符合共晶 体Ⅱ的结构和组成。
2.粉末X-射线衍射法(XPRD)
共晶体Ⅱ的XPRD使用BrukerD8粉末X-射线衍射仪，测试条件为：CuKα光源工作电压40kV/40mA，步长0.02°，扫描速度12.0°/分钟，扫描范围3°到40°。
共晶体Ⅱ的XPRD谱图如图4所示，谱图解析结果请参见表4：
表4共晶体Ⅱ的XPRD谱图数据
峰序号 角2θ 1 21.220 2 22.878 3 24.447 4 28.952
实施例12本发明的共晶体和达格列净上市形态之间的物理、化学性质比较
对于所有的药用化合物或组合物而言，药用物的物理性质和化学稳定性在药物的商业发 展过程中尤为重要。这类性质包括：熔点，溶解度，在适当的温度、湿度和光照条件下的稳 定性。
一、熔点比较
熔点按《中国药典》2010版二部附录ⅥC第一法测定。
熔点测试结果见表5：
表5晶体熔点比较
共晶名称 共晶体Ⅰ(单富马酸) 共晶体Ⅱ(双富马酸) 上市形态(S丙二醇) 熔点(℃) 201-202 230-232 71.8-73.4
从表5可见，达格列净的(S)-1,2-丙二醇共晶体的熔点小于100摄氏度，熔点过低，在 片剂制粒、压片过程中，片剂易变形，导致废片率高，十分不利于工业生产。共晶体Ⅰ和Ⅱ 的熔点超过200℃，更适于工业化的制剂制备。
二、溶解度比较
1.样品制备：
1)饱和溶液的配制：取适量供试品于5ml容量甁中，分别加人工胃液和人工肠液中制成 过饱和溶液(置水浴37℃摇床中24小时)，经孔径为0.22μm的有机滤膜过滤两遍，得到饱 和溶液。
2)对照品溶液的配制：精密称取供试品20mg于10ml容量甁中，加溶剂甲醇，使样品溶 解，然后定容至刻度，摇匀，再精密稀释25倍，得到对照品溶液。
3)样品溶液的制备：精密移取饱和溶液1ml至25ml容量甁中，加溶剂甲醇，定容至刻 度，摇匀即得。
2.溶解度测定：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，按下面的色谱条件，将样品溶液与对照品溶液各进 样10μl，测试液相色谱。
色谱条件：流动相A为缓冲盐(0.01MNa2HPO4，pH＝6.0(H3PO4))，流动相B为乙腈；流 动相流速1.0ml/min，检测波长260nm，梯度洗脱的梯度如下：
溶解度计算公式：
C对：对照品溶液浓度
A样：样品溶液主峰峰面积
A对：对照品溶液主峰峰面积
n：饱和溶液稀释倍数
溶解度测试结果参见表6：
表6晶体的溶解度
表6数据显示，共晶体Ⅰ和共晶体Ⅱ在人工胃液和人工肠液中的溶解度明显大于上市晶 型，表明本发明的达格列净的富马酸共晶体更有利于药物口服吸收。
三、稳定性比较
1.高湿稳定性比较
供试品置恒湿密闭容器中，于25℃、RH75％±5％条件下放置10天，在第5天和第10 天取样检测，测试结果见表7：
表7高湿稳定性测试数据
2.高温稳定性比较
供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有 关指标。测试结果见表8：
表8高温稳定性测试数据
3.光照稳定性比较
供试品置装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx±500Lx条件下 放置10天，在第5天和第10天取样检测。结果见表9：
表9光照稳定性测试结果
上述表7～9的数据显示，本发明的共晶体Ⅰ和共晶体Ⅱ在强光照射试验、高温试验 (60℃)、高湿试验(湿度75％)中，外观和含量均无明显变化，说明本发明的共晶体Ⅰ和共 晶体Ⅱ性质稳定，特别是在高温条件下有比上市形态晶体更加稳定的化学性质。
实施例13达格列净片剂
上述共晶体Ⅰ或共晶体Ⅱ可与药用赋形剂组成药用组合物，根据待治疗疾病和对象，通 过口服方式，每日一次或多次日剂量(日剂量约为5～10mg共晶体Ⅰ或共晶体Ⅱ)给药。优 选为口服药用组合物，特别是口服片剂、胶囊或颗粒剂。
本实施例提供两种达格列净片剂处方，处方具体配方参见表10：
表10达格列净片剂的处方
将上述原辅料按表10中的用量比例称量，进行混合，直接压片，所得片剂用包衣粉进行 包衣即得。两处方的溶出曲线结果参见表11、12，溶出曲线图参见图5、6。由溶出度结果可 知，两处方在15分钟溶出量均能达到85％以上，溶出行为较好。
表11处方1溶出曲线结果
表12处方2溶出曲线结果