《制备非布索坦的新颖方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《制备非布索坦的新颖方法.pdf（14页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201480044498.X (22)申请日 2014.07.30 PCT/EP2013/002361 2013.08.07 EP C07D 277/56(2006.01) (71)申请人 法尔玛赞公司 地址 希腊阿提卡 (72)发明人 TV科夫提斯 E尼尔科斯米蒂斯 S塔尔科赛斯 T帕娜吉尔泰迪斯 T安德烈乌 A-A乌尔乌格力 (74)专利代理机构 北京纪凯知识产权代理有限 公司 11245 代理人 王永伟 闫茂娟 (54) 发明名称 制备非布索坦的新颖方法 (57) 摘要 本申请涉及通过新颖和高产率的甲酰基向氰 基的转化制备2-(3-。
2、氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲 基 -1， 3- 噻唑 -5- 甲酸 ( 非布索坦 ) 的新颖方法。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2016.02.04 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2014/002079 2014.07.30 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2015/018507 EN 2015.02.12 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书11页 CN 105452228 A 2016.03.30 CN 105452228 A 1.方法， 其包括在i)氨、 氧和金属。
3、催化剂， 或ii)氨和碘的存在下， 式II的化合物的甲酰 基向氰基的转化， 以生成式III的化合物； 其中R1是氢原子、 烷基、 烯基或炔基基团， 其中链基团为具有1到15个碳原子的直链型或 支链型的两者任意之一， 并且R2是烷基、 烯基或炔基基团， 其中链基团为具有1到15个碳原 子的直链型或支链型的两者任意之一。 2.生产非布索坦的方法， 其包括以下步骤： a)在i)氨、 氧和金属催化剂， 或ii)氨和碘的存在下， 式IIb的化合物的甲酰基向氰基的 转化， 以生成式IIIb的化合物， 其中R1是异丁基并且R2如权利要求1中所限定的； b)式IIIb的化合物的酯基的水解以生成非布索坦或其盐。。
4、 3.生产非布索坦的方法， 其包括以下步骤： a)在i)氨、 氧和金属催化剂， 或ii)氨和碘的存在下， 式IIa的化合物的甲酰基向氰基的 转化， 以生成式IIIa的化合物， 其中R1是氢原子并且R2如权利要求1中所限定的； b)式IIIa的化合物向式IIIb的化合物的烷基化， 其中R1是异丁基并且R2如权利要求1所 限定的； 权利要求书 1/2 页 2 CN 105452228 A 2 c)式IIIb的化合物的酯基的水解以生成非布索坦或其盐。 4.根据权利要求2或3所述的方法， 其中R2是乙基基团。 5.根据权利要求1、 2或3所述的方法， 其中所述甲酰基向氰基的所述转化是在氨、 氧和 金属。
5、催化剂下进行的。 6.根据权利要求1、 2或3所述的方法， 其中所述甲酰基向氰基的所述转化是在氨和碘下 进行的。 7.根据权利要求5所述的方法， 其中所述金属催化剂是铜、 铁或钌催化剂。 8.根据权利要求7所述的方法， 其中所述金属催化剂， 优选地是铜催化剂， 优选地是卤 化铜(I)或(II)、 硝酸铜(I)或(II)、 醋酸铜(I)或(II)、 硫酸铜(I)或(II)、 三氟甲磺酸铜(I) 或(II)、 氧化铜(I)或(II)和它们的水合物。 9.根据权利要求5所述的方法， 其中所述反应在极性非质子溶剂中进行， 优选地是二甲 基亚砜、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮或四氢呋。
6、喃。 10.根据权利要求5所述的方法， 其中所述反应在具有包括1-100范围内的氧的组成 的气氛下、 在1atm到200atm压力下进行。 11.根据权利要求10所述的方法， 其中所述反应在正常大气组成和压力下进行。 12.根据权利要求6所述的方法， 其中所述反应在极性非质子溶剂中进行， 优选地是二 甲基亚砜、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃。 13.生产非布索坦的方法， 其包括根据权利要求1制备的通式III的所述化合物向非布 索坦的转化。 14.制备非布索坦晶型III的方法， 其包括以下步骤： a)将权利要求2和3中制备的非布索坦溶解于乙酸乙酯； b)将所述反应物。
7、料加热至75-80； c)在25-30冷却所述反应物料； d)部分地除去所述溶剂； e)冷却所述反应物料； f)过滤、 用乙酸乙酯洗涤并分离非布索坦的纯的晶型III。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105452228 A 3 制备非布索坦的新颖方法 技术领域 0001 本发明涉及通过新颖的和高产率的甲酰基向氰基的转化制备2-(3-氰基-4-异丁 氧基苯基)-4-甲基-1， 3-噻唑-5-甲酸(非布索坦)的新颖方法。 背景技术 0002 非布索坦(式I)是黄嘌呤氧化酶的抑制剂， 其被日本公司帝人制药有限公司 (TeijinPharmaLtd)发现并且其被指明用于高尿酸血和慢性痛风的治疗。 它。
8、的化学名称 是2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1， 3-噻唑-5-甲酸。 它以欧洲品牌名称Adenuric、 日本品牌名称Feburic和美国及加拿大品牌名称Uloric进行销售。 0003 0004 在EP0513379B1中， 非布索坦由4-羟基-3-硝基苯甲醛根据下面的方案制备。 0005 0006 这个具体方法具有较多的缺点。 它不仅非常长， 从起始材料到最终产物包括了七 步， 而且最重要地， 它采取氰化物的使用， 氰化物是极其有毒的试剂。 氰化物盐有可能产生 氢氰化物， 其在工业规模过程中存在大量的风险。 0007 在日本专利JP06345724A(JP2706037B。
9、)中， 非布索坦的乙酯中间体由对氰基硝基 苯经三步制备。 根据现有技术， 非布索坦可随后通过碱解制备。 说明书 1/11 页 4 CN 105452228 A 4 0008 0009 极其有毒的氰化钾的使用使得这个方法不适合于制造目的。 0010 0011 在日本专利JP3202607B中， 非布索坦乙酯根据上面方案经由两个相似的路线进行 制备。 路线A使用快速柱色谱纯化羟胺反应产物， 然而路线B具有低产率和用于重结晶的氯 化溶剂的使用。 此外， 在两种情况下， 反应溶剂是甲酸， 其会对人造成严重的皮肤灼伤和眼 损伤。 甲酸对基于金属的结构材料(MOC)， 如不锈钢和镍合金也具有腐蚀性， 将选。
10、择基本上 限制于玻璃反应器或容器。 使用这个溶剂的缺点也涉及每一批所需要的大量甲酸， 其阻碍 了废物处理。 0012 在CN101723915B中， 焦点是对羟胺反应的改善。 二甲基甲酰胺(DMF)和其它溶剂代 替了甲酸。 但是， 根据广泛使用的有机化学教科书， 如March的高等有机化学， 第1287页， 第 六版， M.B.Smith和J.March， ISBN0-471-72091-7， 反应的机理包含在羟胺作用后肟的形成， 其在合适的试剂， 例如甲酸或乙酸酐的帮助下进一步脱水以形成腈。 在这样的试剂不存在 说明书 2/11 页 5 CN 105452228 A 5 时， 可以预期的是将。
11、导致反应至少不会完成， 从而导致低产率和不期望的杂质水平， 也就是 中间体肟。 这些由方法的反应产生的并且呈现期望产物的相似结构的杂质通常难以使用常 规工业技术除去， 例如结晶。 0013 在WO2010142653A1中， 中间体非布索坦乙酯由4-氰基苯酚通过五步法制备。 非布 索坦可以如在先示例通过碱解由它的对应乙酯制备。 0014 0015 方法在最后步骤采用钯催化剂的应用， 此外， 反应在高温(145)下进行48小时 (提高能量消耗的条件)并且通常难以转化为工业规模。 0016 因此， 仍需适合以更高的产率、 显示了符合国家或国际权威标准的化学纯度， 具有 工业可行性的、 方便的并且安。
12、全的方法生产非布索坦化合物的方法。 发明内容 0017 发明提供了在氨和氧及金属催化剂或氨与碘存在下式II化合物的甲酰基向式III 化合物的氰基的转化的方法， 其中R1是氢原子、 烷基、 烯基或炔基基团以及R2是烷基、 烯基或 炔基基团。 0018 0019 这个发明的另一个目标是提供制备非布索坦的新颖方法， 其显示了提高的产率、 安全的试剂和工业上可应用的技术。 0020 发明的进一步目标是生产非布索坦的方法， 其包括如下步骤： 0021 a)式IIa的化合物的烷基化， 其中R1是氢原子并且R2是烷基、 烯基或炔基基团， 优选 地是乙基基团， 以形成式IIb的化合物， 其中R1是异丁基并且R。
13、2是烷基、 烯基、 或炔基基团， 优 选地是乙基基团； 说明书 3/11 页 6 CN 105452228 A 6 0022 0023 b)在i)氨、 氧和金属催化剂， 或ii)氨和碘的存在下， 式IIb化合物的甲酰基向氰基 的转化， 以生产式IIIb的化合物； 0024 0025 c)式IIIb的化合物的酯基的水解， 以生产非布索坦或其盐； 0026 0027 我们已经发现当步骤a)和b)颠倒时上述路线也会进行。 因此， 本发明的另一个目 标是提供生产非布索坦的替代路线， 其包括： 0028 a)在i)氨、 氧和金属催化剂， 或ii)氨和碘的存在下， 式IIa的化合物的甲酰基向氰 基的转化，。
14、 其中R1是氢原子并且R2是烷基、 烯基或炔基基团， 优选地是乙基基团， 以生产式 IIIa的化合物， 其中R1是氢原子并且R2是烷基、 烯基或炔基基团， 优选地是乙基基团； 0029 0030 b)式IIIa的化合物， 其中R1是氢原子并且R2是烷基、 烯基或炔基基团， 优选地是乙 基基团， 向式IIIb的化合物的烷基化， 其中R1是异丁基并且R2是烷基、 烯基或炔基基团， 优选 地是乙基基团； 0031 0032 c)式IIIb的化合物的酯基的水解以生产非布索坦或其盐。 说明书 4/11 页 7 CN 105452228 A 7 0033 0034 根据本发明的优选的实施方式， 在上述方法。
15、的任何一个中， 式II的化合物中甲酰 基向氰基的转化在i)氨、 氧和金属催化剂或ii)氨和碘的存在下进行。 0035 本发明的另一个目标是制备非布索坦的方法， 包括在i)氨、 氧和金属催化剂或ii) 氨和碘的存在下， 通式II的化合物的甲酰基向式III的化合物的氰基的转化， 和随后通式 III的化合物向非布索坦的转化。 其中R2不是氢时通过除去烷基、 烯基或炔基基团并且其中 R1不是异丁基时， 将R1转变为异丁基， 通式III的化合物向非布索坦的转化是容易实现的。 具体实施方式 0036 在本发明中， 证明了在氨与氧和金属催化剂或氨与碘的存在下式II的化合物的甲 酰基向式III的化合物的氰基的。
16、转化的新颖途径， 其中R1是氢原子、 烷基、 烯基或炔基基团 并且R2是烷基、 烯基或炔基基团， 优选地是乙基基团。 0037 0038 本发明也包含通过这个包括于下面方案中的方法中的新颖转化制备非布索坦或 其盐。 由于它高反应产率的特征、 致使化合物具有适用于药学用途的化学纯度、 使用更安全 试剂以及具有适用于工业化的特点的事实， 所述方法比现有技术方法更为优越。 说明书 5/11 页 8 CN 105452228 A 8 0039 0040 发明的特别目的是提供制备非布索坦的方法， 其包括下述步骤： 0041 a)式IIa的化合物， 其中R1是氢原子并且R2是烷基、 烯基或炔基基团， 优选。
17、地是乙基 基团， 向式IIb的化合物的烷基化， 其中R1是异丁基基团并且R2是烷基、 烯基或炔基基团， 优 选地是乙基基团； 0042 0043 b)在i)氨、 氧或金属催化剂或ii)氨和碘的存在下， 式IIb的化合物的甲酰基向氰 基的转化， 以生成式IIIb的化合物； 0044 0045 c)式IIIb的化合物的酯基的水解以生成非布索坦或其盐。 0046 0047 用于制备非布索坦的适合的酯基是甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁 基， 优选地是乙基酯基团。 0048 在步骤a中， 在碱存在下使用异丁基卤化物， 优选地异丁基溴进行醚化反应。 所述 说明书 6/11 页 9。
18、 CN 105452228 A 9 碱可以为无机碱。 优选的无机碱为金属氢氧化物和碳酸盐。 更优选的无机碱为碳酸钾、 碳酸 钠和碳酸锂。 所述碱也可为有机碱。 优选的有机碱为胺类。 更优选的有机碱为三甲胺、 三乙 胺、 二异丙胺、 二异丙基乙胺、 N， N-二甲基氨基吡啶。 反应在25-100范围之间的温度下进 行。 优选的温度为50-80。 适合反应的溶剂为极性非质子溶剂。 优选的极性非质子溶剂为 二甲基亚砜、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、 四氢呋喃、 乙腈、 丙酮、 叔丁基 甲基醚。 0049 在步骤b中， 使用氨、 氧源和金属催化剂进行甲酰基向氰基的转化。 作为金属。
19、催化 剂， 多种金属化合物可被使用。 金属的非限制性实例为铜、 铁、 锌、 锡、 钌、 钯、 铑、 铱、 银、 钴、 镍、 锰、 钼、 钒和铼。 优选的金属为铜、 铁、 钌、 钯、 铱和银。 更优选的金属为铜、 铁和钌。 金属催 化剂的非限制性实例为氧化物、 氢氧化物、 带有强酸， 如氢卤化物、 硫酸、 硝酸， 或有机酸， 如 三氟甲磺酸和醋酸的共轭碱的金属盐。 0050 在反应中使用的氨的量可依据反应的规模和它所采用的条件充分变化。 通常， 在 包含这样的挥发试剂的反应中， 后者在很大程度上被使用。 而且， 在反应中使用的氨的量取 决于其中试剂可供使用的形式。 非限制性的实例为氨的水溶液和气。
20、态氨。 溶剂可以为典型 的有机溶剂。 优选的有机溶剂为极性非质子溶剂。 优选的极性非质子溶剂为二甲基亚砜、 二 甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、 四氢呋喃、 乙腈、 丙酮、 叔丁基甲基醚。 进行反 应的温度可从室温到对应溶剂的沸点间变动。 0051 可选地， 使用氨和分子碘进行步骤b。 对于反应的进程， 典型的有机溶剂可以被使 用， 优选的极性非质子溶剂， 如上所述。 再者， 氨的量是依照试剂的性质的， 如上所述。 进行 反应的温度可从0到对应溶剂的沸点间变动。 0052 在步骤c中， 酯的水解可在碱性条件下进行。 这样的条件包含强无机碱。 优选的碱 为金属氧化物、 氢氧化物和。
21、碳酸盐。 更优选的碱为碱金属和碱土金属氧化物、 氢氧化物和碳 酸盐。 更优选的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 氢氧化钡、 氧化钡、 碳酸钠、 碳酸钾和碳 酸锂。 反应可在各种溶剂中进行， 其主要取决于其中所使用的碱的性质。 适合于这个反应的 典型有机溶剂为极性质子和非质子溶剂及它们与水的混合物。 优选的极性非质子溶剂为四 氢呋喃、 丙酮、 叔丁基甲基醚、 乙酸乙酯。 优选的极性质子溶剂为低级醇。 更优选的溶剂为甲 醇、 乙醇、 正丙醇和异丙醇。 反应可以在室温到使用的溶剂的沸点下进行。 优选的温度范围 是从20到80。 0053 我们已经发现当步骤a)和b)以相反顺序进行时以上路线也会。
22、进行。 条件和优选的 条件平等地应用。 因此， 发明的另一个目的是提供制备非布索坦的替代方法， 其包括以下步 骤： 0054 a)在i)氨、 氧和金属催化剂， 或ii)氨和碘的存在下， 式IIa的化合物的甲酰基向氰 基的转化， 其中R1是氢原子并且R2是烷基、 烯基或炔基基团， 优选地是乙基基团， 以生产式 IIIa的化合物， 其中R1是氢原子并且R2是烷基、 烯基或炔基基团， 优选地是乙基基团； 0055 b)式IIIa的化合物， 其中R1是氢原子并且R2是烷基、 烯基或炔基基团， 优选地是乙 基基团， 向式IIIb的化合物的烷基化， 其中R1是异丁基并且R2是烷基、 烯基或炔基基团， 优选。
23、 地是乙基基团； 0056 c)式IIIb的化合物的酯基的水解以生产非布索坦或其盐。 0057 说明书 7/11 页 10 CN 105452228 A 10 0058 方法的个别步骤的优选的条件已经在上面描述。 0059 在本发明的另一个实施方式中， 步骤b中使用的金属催化剂为铜催化剂、 铁催化剂 或钌催化剂。 0060 在发明的另一个实施方式中， 金属催化剂为铜催化剂。 铜催化剂可选自(I)或(II) 价氧化态的铜的无机化合物和盐。 优选的化合物和盐为卤化铜、 硝酸铜、 醋酸铜、 硫酸铜、 三 氟甲磺酸铜、 氧化铜和它们的水合物。 0061 在本发明的优选的实施方式中， 在氨、 氧源和金属。
24、催化剂的存在下进行式II的甲 酰基向式III的氰基的转化。 0062 在本发明的另一个优选的实施方式中， 上述转化在极性非质子溶剂中进行。 优选 的非质子溶剂为二甲基亚砜、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃。 0063 在本发明的另一个优选的实施方式中， 上述的式II的甲酰基向式III的氰基的转 化在20到溶剂沸点的范围内的温度下进行， 其中反应被进行。 优选的温度范围为50-140 。 更优选的温度范围为60-120。 更加优选的温度范围为70-110。 0064 在发明的另一个实施方式中， 所述式II的甲酰基向式III的氰基的转化在氧气氛 下进行。 存在于反应气氛。
25、下的氧的百分比可从1到100变化。 优选的范围为5到100。 更优选的范围为20到100。 0065 本领域技术人员所公知的是， 当反应的气氛小于100时， 其余的百分比可表示为 其它气体。 非限制性实例为氮气、 稀有气体、 甲烷、 氢气和二氧化碳。 因此， 该定义可被认为 也包括大气的组合物。 0066 本领域技术人员所进一步公知的是， 反应时间可依据存在于反应中使用的空气供 给中的氧的百分比而变化。 反应时间也可依据形成或施加于反应的压力而变化。 0067 在本发明的另一个实施方式中， 式II的甲酰基向式III的氰基的转化也可用氨和 碘来实现。 0068 在本发明的优选的实施方式中， 所述。
26、转化在极性非质子溶剂中进行。 优选的非质 子溶剂为二甲基亚砜、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、 乙腈和四氢呋喃。 0069 在本发明的另一个优选的实施方式中， 上面提及的式II的甲酰基向式III的氰基 的转化在0到溶剂沸点范围内的温度下进行， 其中反应被进行。 优选的温度范围为0-100 。 更优选的温度范围为10-60。 更加优选的温度范围为10-40。 0070 在发明的另一个实施方式中， 上面提及的式II的甲酰基向式III的氰基的转化在 说明书 8/11 页 11 CN 105452228 A 11 正常大气条件下进行。 本领域技术人员所公知的是， 这个特征不会限制发。
27、明的范围。 0071 本发明的另一个目标是制备非布索坦的方法， 如上所述， 其包括式II的化合物的 甲酰基向式III的化合物的氰基(nitrilegroup)的转化， 包括： i)氨、 氧和金属催化剂， 或 ii)氨和碘， 以及随后将式III的化合物转化为非布索坦。 0072 实验 0073 实施例1： 式IIb的化合物的制备 0074 0075 在环境温度下将14.14g2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式 III)溶解于55mL二甲基甲酰胺中。 将40g碳酸钾连同15.9mL异丁基溴加入。 将反应加热至 75-80并且搅拌4小时。 冷却至25-30， 同时加入1。
28、65mL工艺用水。 进而冷却至0-5并且 在此温度下搅拌30分钟。 过滤沉淀固体并用55mL工艺用水洗涤滤饼。 湿饼在40真空下干 燥7小时， 以得到16.43g2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式IIb) 0076 实施例2： 式IIIb的化合物的制备 0077 0078 在25-30搅拌下向25mL圆底烧瓶中装载3 .0mL二甲基甲酰胺中的1 .0g (2.88mmol)2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。 在25-30搅拌下加 入34mg(0.19mmol)醋酸铜。 用氧(O2)冲洗并加入0.66mL(34.92mmol)25。
29、的氨水。 用O2再次 冲洗。 将反应混合物加热至80-82， 过夜。 通过TLC(环己烷乙酸乙酯31)检验反应的进 度。 将反应物料冷却至25-30。 将25mL乙酸乙酯和25mL盐水加入到反应物料中， 分离有机 层并用25mL乙酸乙酯萃取水层两次。 合并有机层， 经无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩至干燥。 残留物通过柱层析(环己烷乙酸乙酯91)纯化。 得到0.754g的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯 基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式IIIb)。 产率： 75.4。 0079 实施例3： 式IIIb的化合物的制备 0080 0081 在25-30搅拌下向25mL圆底烧瓶中装载2.5mL四氢呋喃。
30、中的0.17g(0.49mmol)2- (3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。 在25-30搅拌下加入2.9mL 说明书 9/11 页 12 CN 105452228 A 12 (153.43mmol)25的氨水。 向反应物料中加入137mg(0.54mmol)碘(I2)， 在25-30下搅拌 反应混合物15-30分钟。 通过TLC(环己烷乙酸乙酯31)检验反应的进度。 起始材料被消耗。 将2.5mL5w/v硫代硫酸钠Na2S2O3水溶液和15mL乙酸乙酯加入到反应物料中， 分离有机层 并用15mL乙酸乙酯萃取水层两次。 合并有机层， 经无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩至干。
31、燥。 收 集得到0.158g的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式IIIb)。 0082 实施例4： 非布索坦的制备 0083 0084 在25-35搅拌下向100mL两颈圆底烧瓶中装载20mL四氢呋喃中的2.407g2-(3- 氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-甲酸乙酯、 0.748g氢氧化钠并加热反应物料至60-65 约8小时。 通过TLC(环己烷乙酸乙酯31)检验反应的进度。 将反应物料冷却至0-5并加 入50mL工艺用水， 保持温度在0-5内。 用4.5mL6N盐酸调节pH至1-2， 保持温度在0-5内。 温热反应物料至25-30并在上述温度下搅拌反。
32、应物料15分钟。 通过布氏漏斗减压过滤沉 淀固体， 用2mL工艺用水喷射洗涤并吸干20-30分钟。 将粗制固体转移至50mL圆底烧瓶， 在 25-30下装载12mL工艺用水和12mL丙酮。 将反应物料加热至50-6060分钟。 将反应物料 冷却至0-5并在上述温度下搅拌60分钟。 通过布氏漏斗减压过滤沉淀固体， 用2mL丙酮和 工艺用水的11混合物喷射洗涤并吸干30-45分钟。 在60真空下干燥。 收集到1.821g(化合 物I)非布索坦， 纯度： 82.6， 产率： 0.62w/w。 0085 实施例5： 式IIIa的化合物的制备 0086 0087 在25-30搅拌下向50mL圆底烧瓶中装。
33、载8.6mLTHF中的0.5g(1.72mmol)2-(3-甲 酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。 在25-30搅拌下加入10.3mL(544.94mmol) 25氨水。 将480mg(1.89mmol)碘(I2)加入到反应物料中， 在25-30下搅拌反应混合物15- 30分钟。 通过TLC(环己烷乙酸乙酯11)检验反应的进度。 起始材料被消耗。 将8.6mL5w/ v硫代硫酸盐水溶液和40mL乙酸乙酯加入到反应物料中， 分离有机层并用40mL乙酸乙酯萃 取水层两次。 合并有机层， 经无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩干燥。 经柱层析(环己烷乙酸乙 酯31)纯化残留物， 得到0.21。
34、3g2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式 IIIa)。 产率： 42.6。 0088 实施例6： 化合物IIIb的制备 0089 将2.2g2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式VI)溶解于7mL二甲 基甲酰胺并向这个混合物加入6.6g碳酸钾和3.14g异丁基溴。 在75下搅拌反应15小时并 随后冷却至40。 加入15mL工艺用水并冷却至0-5。 过滤除去沉淀固体并用15mL工艺用水 说明书 10/11 页 13 CN 105452228 A 13 洗涤， 将其干燥后得到2.28g2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(。
35、式 IIIb)。 0090 实施例7： 化合物I(非布索坦)的制备 0091 在25-35搅拌下向100mL两颈圆底烧瓶中装载2.131g2-(3-氰基-4-异丁氧基苯 基)-4-甲基噻唑-甲酸乙酯、 64mL甲醇和2.5mL工艺用水。 加入1.718g碳酸钾并将反应物料 加热至回流约2-3小时。 通过TLC(环己烷乙酸乙酯31)检验反应的进度。 将反应物料冷却 至20-25。 在40以下浓缩溶剂。 向残留物中加入43mL工艺用水、 21mL乙酸乙酯并在25-35 下搅拌30分钟。 分离层并将水层转移至100mL圆底烧瓶中。 在25-35下用25mL1N盐酸调 节pH至2.3-2.7。 将反应。
36、物料温热至40并在此温度下搅拌反应物料60-90分钟。 将反应物 料冷却至25-35。 通过布氏漏斗减压过滤沉淀固体， 用5mL工艺用水喷射洗涤并吸干30-45 分钟。 在60真空下干燥。 收集到1.708g(化合物I)非布索坦， 纯度： 86.7， 产率： 0.69w/w。 0092 实施例8： 非布索坦晶型III的制备 0093 在25-30搅拌下向250mL圆底烧瓶装载200mL乙酸乙酯中的10g粗2-(3-氰基-4- 异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(非布索坦)。 将反应物料加热至回流并搅拌30分钟。 将 反应物料冷却至25-30。 再次使反应物料温热并在低于40温度下减压从反应物料中部 分地蒸馏出溶剂。 将反应物料冷却至25-30。 通过布氏漏斗减压过滤沉淀固体并用10mL乙 酸乙酯喷射洗涤。 在60真空下干燥。 收集到8.5g非布索坦。 产率： 85w/w。 结晶化合物的 XRPD与中国专利CN101412700B中报道的一致。 说明书 11/11 页 14 CN 105452228 A 14 。