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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310733810.3 (22)申请日 2013.12.26 (73)专利权人 浙江中山化工集团股份有限公司 地址 313100 浙江省湖州市长兴县经济开 发区太湖大道2303号 (72)发明人 王涛杨华春李娟陈璐 林炳安 (74)专利代理机构 杭州华鼎知识产权代理事务 所(普通合伙) 33217 代理人 胡根良 (51)Int.Cl. C07F 17/02(2006.01) 审查员 姜平元 (54)发明名称 一种 （S） -1-二茂铁基乙基二甲胺转化为 （R） -1-二茂铁基。
2、乙基二甲胺的合成方法 (57)摘要 本发明属于有机合成技术领域， 公开了一种 (S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂 铁基乙基二甲胺的合成方法， 以拆分外消旋1-二 茂铁基乙基二甲胺获取了能用于合成催化剂配 体的有用构型(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺后， 剩 余的废弃物(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺为原料， 酯化水解成(S)-二茂铁乙醇， 再经Mitsunobu反 应构型反转得(R)-二茂铁乙醇， 最后酯化、 胺化 “一锅法” 获取了高纯度的手性(R)-1-二茂铁基 乙基二甲胺。 本发明不仅操作过程简便， 反应时 间短， 反应条件温和， 最主要的是变废为宝， 将反 应中产生的大量。
3、副产物转化为有用物质， 实现了 资源的合理利用， 为环保做出了一定的贡献。 权利要求书1页 说明书4页 CN 103772441 B 2016.08.17 CN 103772441 B 1.一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法， 其 特征在于： 其合成步骤依次包括： 步骤一、 将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、 醋酸酐和有机溶剂加入三口烧瓶中， 加热反应 15h， 随后加入甲醇、 四氢呋喃和碱性溶液， 于室温下搅拌反应5h， 停止反应， 加入大量去 离子水， 得到(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物； 步骤二、 将步骤一得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物。
4、加入另一个三口烧瓶中， 并加入 四氢呋喃、 三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯， 于室温下搅拌反应13h， 升温到40下反应3h， 得 到(S)-1-二茂铁基乙基醋酸酯， 然后加入四氢呋喃和氢氧化钠， 于室温下搅拌反应12h， 得 到(R)-1-二茂铁基乙醇； 步骤三、 将步骤二得到的(R)-1-二茂铁基乙醇溶于三乙胺， 加入醋酸酐和4-二甲氨基 吡啶， 于常温下搅拌反应3h， 加入甲醇和二甲胺水溶液反应12h， 得到红棕色油状液体， 即为 目标产物(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。 2.如权利要求1所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二 甲胺的合成方法， 其特征在于：。
5、 所述步骤一中， 有机溶剂为乙醚， 将(S)-1-二茂铁基乙基二 甲胺、 醋酸酐和乙醚加入三口烧瓶中， 加热回流1h， 随后加入甲醇、 四氢呋喃和碱性溶液， 于 室温下搅拌反应5h， 停止反应， 加入大量去离子水， 得到(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物。 权利要求书 1/1 页 2 CN 103772441 B 2 一种 （S） -1-二茂铁基乙基二甲胺转化为 （R） -1-二茂铁基乙基 二甲胺的合成方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成技术领域， 涉及一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)- 1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法。 背景技术 0002 手性二茂铁双膦配体是不对称氢化反。
6、应的催化剂重要配体之一， 在工业不对称氢 化反应中应用广泛。 (R)-1-二茂铁基乙基二甲胺是合成该双膦配体的重要中间体， 是当前 国内外在不对称催化配体合成领域的焦点。 0003 当前， 主要通过手性拆分的方法， 从外消旋体中分离得到(R)-1-二茂铁基乙基二 甲胺， 在此分离过程还产生大量(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺酒石酸盐， 通常都被作为废弃 物处理， 不仅给环境造成压力， 还大大地浪费了资源。 所以， 采用合适的方法途径将其转化 为目标产物， 不仅为环保做了重大贡献， 更实现了资源的优化， 休现了可持续发展理念。 发明内容 0004 木发明的目的是提供一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲。
7、胺转化为(R)-1-二茂铁基乙 基二甲胺的合成方法， 该合成方法是手性拆分获取(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺， 省去了废 渣的处理， 更是变废为宝， 充分利用资源。 在S构型到R构型的转化过程操作简单， 使用的原 料和试剂廉价易得。 同时， 有效处理拆分分离后得到的非目标产物S构型副产物的方法， 并 最终将其转化为目标产物， 提高了手性拆分获取目标物的收率。 0005 为解决技术问题， 本发明采用如下技术方案： 0006 一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法， 其合成步骤依次包括： 0007 步骤一、 以(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺为原料， 在有机。
8、溶剂和酸酐作用下， 得到S 构型的酯， 然后在碱性环境下水解得到(S)-1-二茂铁基乙醇； 0008 步骤二、 在偶氮化合物、 磷化物和羧酸作用下， 生成R构型的酯， 然后在碱性环境下 水解得到(R)-1-二茂铁基乙醇； 0009 步骤三、 在碱性有机溶剂中， 加入催化剂和醋酸酐， 在030下反应28h后， 加 入溶剂和二甲胺水溶液， 继续反应1017h， 得到(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。 0010 其工艺路线如下所示： 0011 0012 优选的， 所述步骤一中， 水解反应使用的碱性溶液为氢氧化钠水溶液、 氢氧化钾水 说明书 1/4 页 3 CN 103772441 B 3 溶液、 碳酸。
9、钠水溶液或碳酸钾水溶液。 0013 优选的， 所述步骤二中， 偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、 偶氮二甲酸二异 丙酯(DIAD)、 偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)或四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD)， 磷化物为三苯基膦 (PPh3)， 羧酸为甲酸、 醋酸或苯甲酸， R构型的酯为与羧酸相对应的(R)-1-二茂铁基乙基羧 酸酯。 0014 优选的， 所述步骤三中， 催化剂为四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵(TBAB)、 四丁基硫 酸氢铵、 4-二甲氨基吡啶(DMAP)、 三辛基甲基氯化铵或苄基三乙基氯化铵(TEBA)。 0015 优选的， 该种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁。
10、基乙基二甲胺的 合成方法， 其合成步骤依次包括： 0016 步骤一、 将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、 醋酸酐和有机溶剂加入三口烧瓶中， 加热 反应15h， 随后加入甲醇、 四氢呋喃和碱性溶液， 于室温下搅拌反应5h， 停止反应， 加入大 量去离子水， 得到(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物； 该步骤经过酯化反应和水解反应得到S构型 二茂铁基乙醇。 0017 步骤二、 将步骤一得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物加入另一个三口烧瓶中， 并 加入四氢呋喃、 三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯， 于室温下搅拌反应13h， 升温到40下反应 3h， 得到(S)-1-二茂铁基乙基醋酸酯， 然后加入四氢呋喃和氢氧。
11、化钠， 于室温下搅拌反应 12h， 得到(R)-1-二茂铁基乙醇； 其中， 四氢呋喃(THF)是一种杂环有机化合物， 属于醚类， 是 芳香族化合物呋喃的完全氢化产物， 在化学反应和萃取时用做一种中等极性的非质子溶 剂； 三苯基膦(PPh3)是磷化氢的三苯取代物； 偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)是一种脂肪族偶氮 化合物， DEAD和PPh3是Mitsunobu反应(光延反应)中的试剂， 其中DEAD是活性试剂， 用作氢 的接受体， 而PPh3则为氧的接受体， 反应后生成键能高的P=O键。 0018 步骤三、 将步骤二得到的(R)-1-二茂铁基乙醇溶于三乙胺， 加入醋酸酐和4-二甲 氨基吡啶， 于常。
12、温下搅拌反应3h， 加入甲醇和二甲胺水溶液反应12h， 得到红棕色油状液体， 即为目标产物(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。 其中， 三乙胺(Et3N)和二甲胺(CH3)2NH)作为溶 剂； 4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为一种万能超亲核酰化催化剂。 0019 优选的， 所述步骤一中， 将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、 醋酸酐和有机溶剂加入三 口烧瓶中， 加热反应15h， 反应结束之后， 旋蒸出过量的醋酸酐和有机溶剂， 随后加入甲 醇、 四氢呋喃、 氢氧化钠和去离子水进行反应。 0020 优选的， 所述步骤一中， 有机溶剂为甲苯和醋酸的混合物， 将(S)-1-二茂铁基乙 基二甲胺、 醋酸酐、 。
13、甲苯和醋酸加入三口烧瓶中， 加热到80反应5h， 反应结束之后， 旋蒸出 过量的醋酸酐和有机溶剂， 随后加入甲醇、 四氢呋喃、 氢氧化钠和去离子水进行反应。 0021 优选的， 所述步骤一中， 有机溶剂为乙醚， 将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、 醋酸酐 和乙醚加入三口烧瓶中， 加热回流1h， 反应结束之后， 旋蒸出过量的醋酸酐和有机溶剂， 随 后加入甲醇、 四氢呋喃、 氢氧化钠和去离子水进行反应。 0022 优选的， 所述步骤一中， 有机溶剂为乙醚， 将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、 醋酸酐 和乙醚加入三口烧瓶中， 加热回流1h， 随后加入甲醇、 四氢呋喃、 氢氧化钠和去离子水进行 反应。。
14、 0023 本发明具有以下有益效果： 本发明公开了(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)- 1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法， 并且该方法操作简单， 各原料和试剂廉价易得， 适合工 说明书 2/4 页 4 CN 103772441 B 4 业化处理废弃的(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺。 省去了废渣的处理， 更是变废为宝， 充分利用 资源。 同时， 有效处理拆分分离后得到的非目标产物S构型副产物的方法， 并最终将其转化 为目标产物， 提高了手性拆分获取目标物的收率。 具体实施方式 0024 本发明一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合 成方法实施例1， 其。
15、合成步骤依次包括： 0025 步骤一、 将1.0g(3.88mmol)(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、 3.96g(38.8mmol)醋酸 酐、 10ml甲苯和2ml醋酸加入装有温度计， 回流冷凝管的三口烧瓶中， 室温搅拌混合后， 于80 下反应5h， 反应结束之后， 旋蒸出过量的醋酸酐和甲苯， 随后加入15ml甲醇， 30ml四氢呋 喃(THF)、 1.6g(40mmol)氢氧化钠(NaOH)和30ml去离子水(H2O)， 于室温下搅拌反应5h， 停止 反应， 浓缩溶剂后加入大量去离子水(H2O)， 得到(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物； 过滤烘干称 重， 得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物。
16、为0.65g， 纯度95.3， ee值为95， 收率为72.8。 其中， ee为对映体过量(enantiomericexcess)， 手性分子的两个对映体中， 各对映体都把 平面偏振光旋转到一定的角度， 其数值相同但方向相反， 这种性质称为光学活性， 化合物样 品的对映体组成可用术语 “对映体过量(enantiomericexcess)” 或 “e.e.” 来描述。 它表 示一个对映体对别一个对映体的过量， 通常用百分数表示， 即光学纯度(e.e.值)。 0026 步骤二、 将步骤一得到的0.65g(2.82mmol)(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物加入另一 个三口烧瓶中， 并加入10ml四氢呋。
17、喃(THF)和2.96g(11.28mmol)三苯基膦(PPh3)， 并滴加 2.2g(12.69mmol)偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)， 于室温下搅拌反应13h， 升温到40下反应3h， 得到(S)-1-二茂铁基乙基醋酸酯， 然后加入10ml四氢呋喃(THF)和0.40g(10mmol)氢氧化钠 (NaOH)， 于室温下搅拌反应12h， 得到 （R)-1-二茂铁基乙醇； 得到的(R)-1-二茂铁基乙醇为 0.63g， 纯度96.7， ee值98， 收率98。 0027 步骤三、 将步骤二得到的0.63g(2.74mmol)(R)-1-二茂铁基乙醇溶于0.32g三乙胺 (Et3N)， 加入2.。
18、79g(27.4mmol)醋酸酐和0.02g(0.164mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)， 于常温 下搅拌反应3h， 加入10ml甲醇和0.56g质量分数为33的二甲胺(CH3)2NH)水溶液反应12h， 得到红棕色油状液体， 即为目标产物(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。 得到的(R)-1-二茂铁基 乙基二甲胺为0.55g， 纯度为98， 手性分析ee值为98， 收率为78。 0028 本发明一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合 成方法实施例2， 其合成步骤与实施例1基本相似， 区别在于： 步骤一中， 将1.0g(3.88mmol) (S)-1-二茂。
19、铁基乙基二甲胺、 2.6g(25.5mmol)醋酸酐、 10ml乙醚加入装有温度计、 回流冷 凝管的三口烧瓶中， 室温搅拌混合后， 加热回流1h， 反应结束之后， 旋蒸出过量的醋酸酐和 乙醚， 随后加入甲醇、 四氢呋喃(THF)、 氢氧化钠(NaOH)和去离子水(H2O)进行反应。 该步骤 得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物纯度为96.1%， ee值97%， 收率为72.5。 0029 本发明一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合 成方法实施例3， 其合成步骤与实施例1基本相似， 区别在于： 步骤一中， 将1.0g(3.88mmol) (S)-1-二茂铁基。
20、乙基二甲胺、 2.6g(25.5mmol)醋酸酐、 10ml乙醚加入装有温度计、 回流冷凝 管的三口烧瓶中， 室温搅拌混合后， 加热回流1h， 随后加入甲醇、 四氢呋喃(THF)、 氢氧化钠 (NaOH)和去离子水(H2O)进行反应。 该步骤得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物纯度为 说明书 3/4 页 5 CN 103772441 B 5 97.1%， ee值98， 收率为76.3%。 0030 本发明一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合 成方法实施例4， 其合成步骤与实施例1基本相似， 区别在于： 步骤一中， 将1.0g(3.88mmol) (S)-1。
21、-二茂铁基乙基乙基二甲胺、 2.6g （25.5mmol)醋酸酐、 10ml乙醚加入装有温度计、 回流 冷凝管的三口烧瓶中， 室温搅拌混合后， 加热回流1h， 随后加入15ml甲醇、 30ml四氢呋喃 (THF)和2.68g(19.4mmol)碳酸钾(K2CO3)， 于室温下搅拌反应5h， 停止反应， 浓缩溶剂后加入 大量去离子水(H2O)， 得到(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物。 该步骤得到的(S)-1-二茂铁基乙醇 沉淀物纯度为98.0， ee值96， 收率为76.0。 0031 以上所述仅为本发明的具体实施例， 但本发明的技术特征并不局限于此， 任何本 领域的技术人员在本发明的领域内， 所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的专利范围之中。 说明书 4/4 页 6 CN 103772441 B 6 。