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1、(10)授权公告号 CN 102731329 B (45)授权公告日 2014.04.16 CN 102731329 B (21)申请号 201210228722.3 (22)申请日 2012.07.04 C07C 225/22(2006.01) C07C 221/00(2006.01) C07D 215/14(2006.01) (73)专利权人 浙江大学 地址 310027 浙江省杭州市西湖区浙大路 38 号 (72)发明人 毛侦军 陈迪 赵彦彦 屈海军 林旭锋 (74)专利代理机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人 韩介梅 Chunsong Xie et al.Synthe。
2、sis of pyrrolidin-2-ones via tandem reactions of vinyl sulfonium salts under mild conditions.Tetrahedron Letters .2010, 第 51 卷第 5239 页表 2,Entry 12. (54) 发明名称 一种环丙烷衍生物的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种环丙烷衍生物的制备方 法。它是以 - 氨基芳基酮和乙烯基二苯基三氟 甲磺酸锍盐为原料， 在碱存在下， 在有机溶剂中反 应后， 经简易后处理纯化过程即可获得一种环丙 烷衍生物。本发明反应条件温和， 工艺简单， 操作 便捷 ； 。
3、所得环丙烷衍生物有潜在的良好的生物活 性， 并可以作为有机合成中间体使用。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 原学宁 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN 102731329 B CN 102731329 B 1/1 页 2 1. 一种环丙烷衍生物的制备方法， 其特征是在有机溶剂中， 以 - 氨基芳基酮和乙烯 基二苯基三氟甲磺酸锍盐为原料， 在碱存在下， 在030搅拌反应15小时， 经过水洗、 萃取、 浓缩、 柱层析纯化过程得到环丙烷衍生物 ； - 氨基芳基酮、 乙烯基锍。
4、盐和碱之间的 摩尔比为 1 ： 1 1.2 ： 2 3 ； 反应式为 ： 式中 ： R1和 R2选自氢、 卤素、 C1 C4的烃基或 C1 C4的烃氧基 ； R3选自氢或 C1 C4的 烃基 ； 所述的有机溶剂为四氢呋喃、 二氯甲烷或二氯乙烷 ； 所述的碱为氢化钠或 1,8- 二氮 杂环 5,4,0 十一烯 -7。 权 利 要 求 书 CN 102731329 B 2 1/4 页 3 一种环丙烷衍生物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种环丙烷衍生物的制备方法。 背景技术 0002 环丙烷是一种具有很好生物活性的结构单元， 许多具有环丙烷结构的化合物是重 要的生物代谢中间体。环丙烷还是。
5、药物设计中的 “明星” 分子， 很多杂环药物、 多肽类生物 药物及农用杀虫剂如天然除虫菊素和拟除虫菊酯类杀虫剂的分子中都能见到它的身影。 比 如环丙烷甲酸是医药和农药行业广泛使用的中间体 , 可用于合成环丙氟哌酸 ( 环丙沙星 ) 和环丙氟啶酸等高效抗菌新药。 S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸则是合成西司他丁(一种肾 脱氢二肽酶抑制剂 ) 的关键中间体。参考文献见Acc. Chem. Res.2006, 39, 433 ；Chem. Rev. 2003, 103, 1625 ；Heterocycles, 1996,42,273; Chem. Rev. 2003, 103, 1603。 00。
6、03 环丙烷衍生物的合成方法主要是 Simmons-Smith 环丙烷化反应， 过渡金属催化的 用重氮甲烷实现烯烃的环丙烷基化等。由于环丙烷衍生物通常拥有较高的生物活性， 而且 经常能作为有机合成的重要中间体， 因此进一步开发环丙烷衍生物的高效的制备方法， 对 新药筛选有重要意义。 发明内容 0004 本发明的目的是提供一种反应温和、 操作简便的制备环丙烷衍生物的方法。 0005 本发明的环丙烷衍生物的制备方法， 其特征是在有机溶剂中， 以 - 氨基芳基酮 和乙烯基二苯基三氟甲磺酸锍盐为原料， 在碱存在下， 在 0 30搅拌反应 1 5 小时， 经 过水洗、 萃取、 浓缩、 柱层析纯化过程得到。
7、环丙烷衍生物 ； - 氨基芳基酮、 乙烯基锍盐和碱 之间的摩尔比为 1 ： 1 1.2 ： 2 3 ； 反应式为 ： 0006 ； 0007 式中 ： R1 和 R2选自氢、 卤素、 硝基、 三氟甲基、 C1 C4的烃基或 C1 C4的烃氧基 ； R3选自氢、 苄基或 C1 C4的烃基。 0008 上述的有机溶剂为乙腈、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 二甲基亚砜、 氯仿或二氯乙烷 ； 所述 的碱为氢化钠或 1,8- 二氮杂环 5,4,0 十一烯 -7。 0009 本发明与已有的合成方法相比， 具有以下优点 ： 0010 1） 反应条件温和 ； 0011 2） 反应通用性强 ； 0012 3） 投料和。
8、后处理都非常简单 ； 0013 4) 反应起始原料容易获得。 0014 具体实施方法 0015 以下实施例将有助于理解本发明， 但不限于本发明的内容 ： 说 明 书 CN 102731329 B 3 2/4 页 4 0016 实施例 1 0017 在20毫升二氯甲烷中， 加入10毫摩尔的N-苯基-氨基苯基酮和20毫摩尔的 1,8- 二氮杂环 5,4,0 十一烯 -7， 冷却到 0， 搅拌下加入含有 12 毫摩尔乙烯基二苯基三 氟甲磺酸锍盐的 30 毫升二氯甲烷溶液， 保持 0搅拌反应 2 小时， 然后水洗、 萃取、 浓缩、 硅 胶快速柱层析得到环丙烷衍生物3a， 产率89， 表征数据为 ： 熔。
9、点139140; IR (neat) 3394, 2921, 2851, 1660, 1602, 1512, 1446, 1317, 1202, 1025, 980, 748, 691 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.797.77 (m, 2 H),7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.08 (t,J = 7.6 Hz, 2 H), 6.66 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.51 (s, 1 H), 1.781.75 (。
10、m, 2 H), 1.241.21 (m, 2 H) ppm ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 203.92, 146.50, 137.55, 131.76, 129.08, 128.10, 127.91, 118.21, 113.06, 42.98, 18.93 ppm; HRMS (EI) :m/z: 237.1156. 0018 结构式为 ： 0019 。 0020 实施例 2 0021 在20毫升二氯乙烷中， 加入10毫摩尔的N- （4甲氧基） 苯基-氨基苯基酮和 20毫摩尔的1,8-二氮杂环5,4,0十一烯-7， 冷却到5， 搅拌下加入含有11毫摩尔乙烯 基二苯基。
11、三氟甲磺酸锍盐的 20 毫升二氯乙烷溶液， 保持 5搅拌反应 2 小时， 然后水洗、 萃 取、 浓缩、 硅胶快速柱层析得到环丙烷衍生物3b， 产率83， 表征数据为 ： 熔点119120; IR (neat) 3398, 2954, 2926, 1667, 1512, 1446, 1235, 1178, 1036, 971, 822, 714 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.787.76 (m, 2 H),7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.686.65 (m, 2 H), 6.536.。
12、50 (m, 2 H), 4.33 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H),1.731.70 (m, 2 H), 1.201.17 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 204.23, 152.45, 140.57, 137.61, 131.71, 128.10, 127.85, 114.72, 114.09, 55.60, 43.50, 18.61 ppm; HRMS (EI): m/z: 267.1256. 0022 结构式为 ： 0023 。 0024 实施例 3 0025 在 20 毫升二氯甲烷中， 加入 10 毫摩尔的 N-（3 氯） 。
13、苯基 - 氨基苯基酮和 20毫摩尔的1,8-二氮杂环5,4,0十一烯-7， 冷却到0， 搅拌下加入含有12毫摩尔乙烯 基二苯基三氟甲磺酸锍盐的 30 毫升二氯甲烷溶液， 保持 10搅拌反应 3 小时， 然后水洗、 萃取、 浓缩、 硅胶快速柱层析得到环丙烷衍生物 3g， 产率 96， 表征数据为 ： 熔点 105106 ; IR (neat) 3390, 3063, 2925, 1667, 1599, 1483, 1334, 1202, 1075, 979, 884, 767, 718, 685 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.777.75 (m, 2 H), 7。
14、.45 7.41 (m, 1 H), 7.347.32 (m, 2 H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.636.61 (m, 2 H), 6.45 (dd, J1= 2.0 Hz, J2= 8.0 Hz, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 1.791.76 (m, 2 说 明 书 CN 102731329 B 4 3/4 页 5 H), 1.231.20 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 203.44, 147.65, 137.20, 134.74, 131.97, 130.12, 128.19, 127.82,。
15、 118.15, 112.81, 111.11, 42.76, 18.95 ppm; HRMS (EI): m/z: 409.1674. 0026 结构式为 ： 0027 。 0028 实施例 4 0029 在20毫升四氢呋喃中， 加入10毫摩尔的N-苯基-氨基 （4甲氧基） 苯基酮 和 20 毫摩尔的氢化钠， 冷却到 0， 搅拌下加入含有 12 毫摩尔乙烯基二苯基三氟甲磺酸锍 盐的 30 毫升四氢呋喃溶液， 保持 0搅拌反应 2 小时， 然后水洗、 萃取、 浓缩、 硅胶快速柱层 析得到环丙烷衍生物 3i， 产率 58， 表征数据为 ： 熔点 129130 ; IR (neat) 3389, 。
16、3054, 2932, 1651, 1600, 1511, 1433, 1316, 1265, 1169, 1026, 977, 840, 745, 691cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.836.81 (m, 1 H), 6.66 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.55 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 1.741.71 (m, 2 H), 1.171.14 (m, 2 H。
17、) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) 201.18, 162.65, 146.56, 130.66, 129.80, 129.09, 118.11, 113.40, 113.10, 55.27, 42.76, 18.68 ppm; HRMS (EI): m/z: 267.1261 0030 结构式为 ： 0031 。 0032 实施例 5 0033 在 20 毫升二氯甲烷中， 加入 10 毫摩尔的 N- 甲基 N- 苯基 - 氨基苯基酮和 20 毫摩尔的 1,8- 二氮杂环 5,4,0 十一烯 -7， 冷却到 15， 搅拌下加入含有 12 毫摩尔乙 烯基二苯基三氟甲。
18、磺酸锍盐的 30 毫升二氯甲烷溶液， 保持 15搅拌反应 2 小时， 然后水 洗、 萃取、 浓缩、 硅胶快速柱层析得到环丙烷衍生物 3k， 产率 75， 表征数据为 ： IR(neat) 3061, 2925, 1670, 1599, 1504, 1358, 1290, 1196, 1042, 988, 750, 695 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.577.55 (m, 2 H), 7.427.38 (m, 1 H), 7.307.20 (m, 4 H), 6.766.72 (m, 3 H), 2.92 ( s, 3 H), 1.95 ( b, 2 H), 。
19、1.35 ( b, 2 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) 188.20, 163.54, 159.40, 139.48, 136.85, 136.12, 135.57, 133.53, 130.65, 129.70, 129.56, 129.03, 128.80, 128.50, 117.97, 114.17, 110.41, 60.31, 55.31 ppm; HRMS (EI): m/z: 251.1312. 0034 结构式为 ： 0035 。 0036 实施例 6 说 明 书 CN 102731329 B 5 4/4 页 6 0037 在 20 毫升二。
20、氯甲烷中， 加入 10 毫摩尔的 N-（2 甲基） 苯基 - 氨基苯基酮和 20毫摩尔的1,8-二氮杂环5,4,0十一烯-7， 冷却到0， 搅拌下加入含有12毫摩尔乙烯 基二苯基三氟甲磺酸锍盐的 30 毫升二氯甲烷溶液， 保持 0搅拌反应 2 小时， 然后水洗、 萃 取、 浓缩、 硅胶快速柱层析得到环丙烷衍生物 3d， 产率 98， 表征数据为 ： 熔点 8283 ; IR (neat) 3419, 3056, 2928, 1682, 1599, 1503, 1441, 1298, 1197, 974, 751, 703 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.807.。
21、78 (m, 2 H), 7.457.40 (m, 1 H), 7.367.32 (m, 2 H), 7.297.26 (m, 1 H),7.097.05 (m, 1 H), 6.796.77 (m, 1 H), 6.546.50 (m, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 1.83 1.80 (m, 2 H), 1.29 1.26 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 204.26, 144.46, 137.36, 131.71, 129.95, 128.01, 127.66, 126.93, 121.31, 117.79, 111.13, 42。
22、.85, 18.68, 17.22 ppm; HRMS (EI): m/z: 251.1310. 0038 结构式为 ： 0039 。 0040 实施例 7 0041 本实施例是应用的一个例子。在 20 毫升甲苯中， 加入 10 毫摩尔的环丙烷衍生 物 3d 和 20 毫摩尔的偶氮二甲酸二乙酯， 保持 80搅拌反应 8 小时， 然后浓缩、 硅胶快速 柱层析得到 2 苯甲酰基 8 甲基喹啉 5d， 产率 80， 表征数据为 ： 熔点 118119 ; IR (neat) 1658, 1596, 1444, 1320, 1286, 1157, 947, 870, 846, 725, 690 cm-。
23、1; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 8.35 ( d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 8.29 ( d, J = 8.5Hz, 1 H) ,8.17 ( d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.71 ( d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 ( t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.557.49 ( m , 3 H), 2.77 ( s, 3 H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 193.39, 153.03, 145.77, 138.78, 137.18, 136.52, 132.66, 131.66, 128.93, 127.81, 125.45, 120.36, 17.90 ppm; HRMS (EI): m/z: 477.0896. 0042 结构式为 ： 0043 。 说 明 书 CN 102731329 B 6 。