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1、(10)授权公告号 CN 102731292 B (45)授权公告日 2014.10.29 CN 102731292 B (21)申请号 201210248989.9 (22)申请日 2012.07.18 C07C 57/58(2006.01) C07C 51/43(2006.01) (73)专利权人 江苏省原子医学研究所 地址 214063 江苏省无锡市钱荣路 20 号 专利权人 无锡市江原实业技贸总公司 (72)发明人 王涛 李倩倩 (74)专利代理机构 北京三聚阳光知识产权代理 有限公司 11250 代理人 张建纲 CN 1556089 A,2004.12.22, 全文 . 吴薇等 . 。
2、氟比洛芬对映异构体的手性衍生化 反相高效液相色谱拆分及质谱鉴定 .分析测试 学报 .2008, 第 27 卷 ( 第 10 期 ),1091-1094. 曹霞等 . 手性离子液体的合成 .有机化 学 .2010, 第 30 卷 ( 第 6 期 ),816-832. (54) 发明名称 一种左旋氟比洛芬的制备方法 (57) 摘要 一 种 左 旋 氟 比 洛 芬 的 制 备 方 法， 属 于 手 性 药 物 制 备 技 术 领 域， 反 应 通 式 如 下 ： 具体为 ： 以糖 化学工业副产品异山梨醇为基本手性原料与卤苄 缩合， 得手性配基， 再与从外消旋氟比洛芬的酰卤 成酯， 水解后得到左旋氟比。
3、洛芬 ； 本方法具有收 率及纯度高、 成本低的技术优势。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张靖 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN 102731292 B CN 102731292 B 1/1 页 2 1. 一种左旋氟比洛芬的制备方法， 其特征在于， 反应通式如下 ： 具体为 ： 以消旋氟比洛芬为起始原料， 先制得其酰卤 2， 然后与手性配基 5- 异山梨醇单 苄醚 1 作用得到具有光学活性的酯 3， 所述酯水解后即得左旋氟比洛芬 4 ； 其中， 式 2 中， X1 。
4、选自 Cl 或 Br ； 所述消旋氟比洛芬的酰卤 2 与 5- 异山梨醇单苄醚 1 的 反应摩尔比为 1 ： (1 5) ； 所述消旋氟比洛芬的酰卤 2 与 5- 异山梨醇单苄醚 1 在非极性有机溶剂中， 在有机碱作 用下反应成酯 ； 所述消旋氟比洛芬的酰卤 2 与 5- 异山梨醇单苄醚 1 成酯反应的温度为 -10 -20， 时间为 5 20h。 2. 根据权利要求 1 所述的左旋氟比洛芬的制备方法， 其特征在于， 所述消旋氟比洛芬 的酰卤 2 与 5- 异山梨醇单苄醚 1 的反应摩尔比为 1 ： (1 2)。 3. 根据权利要求 1 所述的左旋氟比洛芬的制备方法， 其特征在于， 所述非极性。
5、有机溶 剂为甲苯、 二氯甲烷、 己烷、 庚烷中的一种或组合。 4. 根据权利要求 1 所述的左旋氟比洛芬的制备方法， 其特征在于， 所述有机碱为三甲 胺、 三乙胺、 二甲基乙胺、 二异丙基乙胺、 N- 甲基四氢吡咯、 吡啶中的一种或组合。 5. 根据权利要求 1-4 中任一项所述的左旋氟比洛芬的制备方法， 其特征在于， 所述酯 水解反应溶剂为体积比为 1:1 的丙酮 - 水溶液。 6. 根据权利要求 1-4 中任一项所述的左旋氟比洛芬的制备方法， 其特征在于， 所述酯 水解反应酸为盐酸、 硫酸或磷酸。 权 利 要 求 书 CN 102731292 B 2 1/4 页 3 一种左旋氟比洛芬的制备。
6、方法 技术领域 0001 本发明涉及一种从氟比洛芬消旋体制备光学纯左旋氟比洛芬的方法， 属于手性药 物制备技术领域。 技术背景 0002 氟比洛芬化学名为 2-(2- 氟 -4- 联苯基 ) 丙酸， 是上世纪 70 年代上市的一种非甾 体镇痛抗炎药， 目前临床应用的是其消旋体。但氟比洛芬的两种对映体具有不同的生理活 性， 服用外消旋体具有较大的毒副作用。 研究表明， 氟比洛芬的抗炎活性主要由其右旋对映 体产生， 而左旋体则具有很好的抗癌活性， 已作为前列腺癌治疗药物进入三期临床 ； 另外左 旋氟比洛芬能够抑制 A42， 可用于早期老年痴呆的治疗。 0003 现有技术中， 左旋氟比洛芬的制备方法。
7、可分为外消旋体拆分法和不对称合成法两 大类。从理论上讲， 不对称合成是最理性的制备方法， 它可以有非手性分子在手性配基的 影响下直接合成目标产物， 如文献 1（ Robert D . L et al, JACS, -Hydroxy Esters as Chiral Reagents: Asymmetric Synthesis of 2-Arylpropionic Acids, 1989, 111,7650） 。 但是， 现有不对称合成技术制备左旋氟比洛芬的方法较少且均需比较昂贵的手 水性助剂， 产物通过分级结晶获得， 产率较低， 难以实现规模化生产。 0004 现有技术中， 关于外消旋体拆分法。
8、制备左旋氟比洛芬， 一是使用酯酶作为拆分剂， 如文献 2（Morrone R., Tetrahedron:Asymmetry, Resolution of racemic flubiprofen by lipase-mediated esterifi cation in organic solvent, 7， 1773） ， 和文献 3（Jim J. L et al, JACS, Cross-linked Crystals of Candida rugosa Lipase: Highly Effi cient Catalysts for the Resolution of Chiral Esr。
9、ets, 1995, 117,6845） ， 但该方法所得 产品的光学纯度只能达到 50% 左右， 无法满足规模化生产需要 ； 二是以手性呋喃糖成酯 再分级结晶、 水解的方法， 如文献 4（Jiri,S.,et al,Collection Czechoslovak Chem. Commun.,1987,52,766） ， 该方法需多次结晶， 过程较繁琐 , 收率也较低， 难以达到规模化生 产要求 ； 此外， 文献 5（CN200310122879.9） 还披露了以 (2R,3S)-2- 氨基 -3- 羟基 -3- 对甲 砜苯基丙酸酯作为手性助剂的拆分方法， 该方法将手性助剂与消旋氟比洛芬成盐，。
10、 利用该 盐的溶解度差异， 多次重结晶得到光学纯盐， 再水解后得到左旋氟比洛芬， 该方法理论收率 不足 50%， 且经过多次重结晶， 收率进一步降低， 成本较高， 也难以用于规模化生产。 0005 综上， 上述外消旋体拆分方法在制备左旋氟比洛芬方面发挥了重要作用， 但普遍 存在所用手性作用物价格昂贵、 产品收率、 纯度偏低、 总体成本过高等问题， 难以实现规模 化生产。 发明内容 0006 本发明要解决的技术问题是克服现有技术中对左旋氟比洛芬的制备方法收率低、 纯度差、 成本高的问题， 提供了一种收率及纯度高、 成本低的左旋氟比洛芬制备方法。 0007 为了解决上述技术问题， 本发明提供了如下。
11、的技术方案 ： 说 明 书 CN 102731292 B 3 2/4 页 4 0008 一种左旋氟比洛芬的制备方法。反应通式如下 ： 0009 0010 具体为 ： 以消旋氟比洛芬为起始原料， 先制得其酰卤 2， 然后与手性配基 5- 异山梨 醇单苄醚 1 作用得到具有光学活性的酯 3， 所述酯水解后即得左旋氟比洛芬 4 ； 其中， 式 2 中， X1选自 Cl 或 Br ； 所述消旋氟比洛芬的酰卤 2 与 5- 异山梨醇单苄醚 1 的反应摩尔比为 1 ：（1 5） 。 0011 进一步地， 所述消旋氟比洛芬的酰卤2与5-异山梨醇单苄醚1的反应摩尔比为1 ： （1 2） 。 0012 所述消旋。
12、氟比洛芬的酰卤 2 与 5- 异山梨醇单苄醚 1 在非极性有机溶剂中， 在有机 碱作用下反应成酯 ； 优选地， 所述非极性有机溶剂为甲苯、 二氯甲烷、 己烷、 庚烷中的一种或 组合， 所述有机碱为三甲胺、 三乙胺、 二甲基乙胺、 二异丙基乙胺、 N- 甲基四氢吡咯、 吡啶中 的一种或组合。 0013 进一步地， 所述消旋氟比洛芬的酰卤 2 与 5- 异山梨醇单苄醚 1 成酯反应的温度 为 -10 -20， 时间为 5 20h。 0014 进一步地， 所述酯水解反应溶剂为体积比为 1:1 的丙酮 - 水溶液， 酸为盐酸、 硫酸 或磷酸。 0015 综上， 本发明方法以糖化学工业副产品异山梨醇为基。
13、本手性原料与卤苄缩合， 得 手性配基， 再与从外消旋氟比洛芬的酰卤成酯， 水解后得到左旋氟比洛芬， 与现有技术相 比， 本发明具有以下优点 ： 0016 1、 本发明方法所用异山梨醇来源广泛， 价廉易得， 从而使得手性作用物成本大幅 降低， 以制备 1kg 成品左旋氟比洛芬为例， 本发明方法的手性拆分剂成本约为 220 元， 远低 于现有技术中手性合成催化剂或拆分剂的价格 ； 0017 2、 以消旋氟比洛芬计， 本发明方法所得左旋氟比洛芬收率达 60% 以上， 最高达 65%， 高于现有技术不足 50% 的收率 ； 而本发明方法所得产品的光学纯度均高于 90%， 与文献 4 和文献 5 接近，。
14、 高于文献 2 和 3 的酯酶拆分剂制备方法 ； 因此， 本发明方法同时满足了规 模化生产对收率和纯度的需求， 产业化前景广阔。 说 明 书 CN 102731292 B 4 3/4 页 5 具体实施方式 0018 以下对本发明的优选实施例进行说明， 应当理解， 此处所描述的优选实施例仅用 于说明和解释本发明， 并不用于限定本发明。 0019 实施例 1 1:4;3:6- 二脱水 -D- 山梨醇 -5- 苄基醚的合成 0020 250ml 茄 形 瓶 中 加 入 异 山 梨 醇 18.25g（125mmol） 、 一 水 合 氢 氧 化 锂 5.25g （125mmol）和 60ml 二甲亚砜。
15、 （DMSO） ， 升温至 90OC， 搅拌 30min， 恒压滴液漏斗滴加苄基氯 14.4ml （125mmol） ， 90OC 反应 19-20h， 反应液用 2M 盐酸调 PH 到 1， 乙酸乙酯萃取 （50ml*3） ， 合并有机层， 水洗 （30ml*2） ， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤浓缩， 残渣硅胶柱层析分离 （石油 醚 ： 乙酸乙酯 = 5:1） ， 得乳白色固体， 即 1:4;3:6- 二脱水 -D- 山梨醇 -5- 苄基醚 24.5g， 熔 点 59 61OC( 文献 61 63OC)。 0021 实施例 2 2-(2- 氟 -4- 联苯基 ) 丙酰氯的合成 0022 50。
16、ml 茄形瓶中加入消旋氟比洛芬 2.44g（10mmol） ， 无水甲苯 20ml， 滴加新蒸二氯 亚砜 0.8ml（11mmol） ， N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF） 2 滴， 室温搅拌 2h， 减压蒸出溶剂， 得淡黄 色胶状物， 即 2-(2- 氟 -4- 联苯基 ) 丙酰氯， 不分离直接用于反应。 0023 实施例 3.1 R-2-(2- 氟 -4- 联苯基 ) 丙酸 5- 异山梨醇单苄醚酯的合成 0024 将实施例 2 所得酰氯溶于 20ml 无水甲苯， 室温下滴加二甲基乙胺 3.5ml， 有固 体析出， 搅拌 1h 左右， 加冰盐浴， 浴温为零下 10-15， 此温度下搅拌 10。
17、min 左右， 再采用 恒压滴液漏斗滴加实施例 1 的 5- 异山梨醇单苄醚 (2.83g,12mmol) 的甲苯溶液， 保持反 应温度， 搅拌 8h。撤除冰浴， 反应液减压去除溶剂， 残渣用乙酸乙酯提取， 提取液水洗， 无 水硫酸钠干燥过夜， 减压除去乙酸乙酯， 残渣为白色凝胶， 石油醚重结晶， 得白色固体， 即 R-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸5-异山梨醇单苄醚酯3.65g （7.88mmol） ， 以投入的消旋氟比洛 芬计， 产率 78.8%。 1H-NMR (400MHz, CDCl 3) ： 7.09-7.53 （m， 13H） ,5.19 (q， 1H),4.48-4.75 （m。
18、， 4H） ,3.62-4.10(m， 4H),1,52(d， 3H) ； M/Z ： 463（M+H+） 。 0025 实施例 4.1 左旋氟比洛芬的合成 0026 冰浴下， 将实施例 3.1 所得 R-2-(2- 氟 -4- 联苯基 ) 丙酸 5- 异山梨醇单苄醚酯 2.31g(5mmol) 溶于 20ml 丙酮 / 水 （1/1） 溶液， 加 1ml 盐酸调节 pH 值至 3， 搅拌 3-4h, 反 应液乙酸乙酯萃取 （20ml*2） ， 冰水洗涤有机层 （10ml*2） ， 无水硫酸钠干燥过夜， 抽滤， 滤 液浓缩， 残渣乙醚重结晶， 得白色晶体， 即左旋氟比洛芬 1.02g(4.18。
19、mmol)， 产率 83.5%， 光学纯度为 93%（HPLC 法） ； 以投入的消旋氟比洛芬计， 总产率 78.8%*83.5%=65.8%。Mp ： 113-114oC,D20 -30.3(1,CH3OH) ； M/Z ： 267 （M+Na+） ;1H-NMR (400MHz, CDCl3) ： 7.13 7.37 (m, 8H) , 3.78 (q, 1H), 1.56(d ,3H)。 0027 实施例 3.2 R-2-(2- 氟 -4- 联苯基 ) 丙酸 5- 异山梨醇单苄醚酯的合成 0028 将实施例 2 所得酰氯溶于 20ml 二氯甲烷， 室温下滴加三乙胺 4.2ml， 有固体析。
20、出， 搅拌 1h 左右， 加冰盐浴， 浴温为零下 10-15， 此温度下搅拌 10min 左右， 再采用恒压滴液 漏斗滴加实施例 1 的 5- 异山梨醇单苄醚 (4.72g, 20mmol) 的二氯甲烷溶液， 保持反应温 度， 搅拌 10-12h。撤除冰浴， 反应液减压去除溶剂， 残渣用乙酸乙酯提取， 提取液水洗， 无 水硫酸钠干燥过夜， 减压除去乙酸乙酯， 残渣为白色凝胶， 石油醚重结晶， 得白色固体， 即 R-2-(2- 氟 -4- 联苯基 ) 丙酸 5- 异山梨醇单苄醚酯 3.58g （7.73mmol） ， 以投入的消旋氟比 说 明 书 CN 102731292 B 5 4/4 页 6。
21、 洛芬计， 产率 77.3%。 0029 实施例 4.2 左旋氟比洛芬的合成 0030 冰浴下， 将实施例 3.2 所得 R-2-(2- 氟 -4- 联苯基 ) 丙酸 5- 异山梨醇单苄醚酯 2.31g(5mmol) 溶于 20ml 丙酮 / 水 （1/1） 溶液， 加 1ml 硫酸调节 pH 值至 2， 搅拌 3-4h, 反 应液乙酸乙酯萃取 （20ml*2） ， 冰水洗涤有机层 （10ml*2） ， 无水硫酸钠干燥过夜， 抽滤， 滤 液浓缩， 残渣乙醚重结晶， 得白色晶体， 即左旋氟比洛芬 1.00g（4.09mmol） ， 产率 81,8%， 光学纯度为 98%（HPLC 法） ； 以投。
22、入的消旋氟比洛芬计， 总产率 77.3%*81.8%=63.2%。Mp ： 113.5-114.5oC,D20 -30.3(1,CH3OH)。 0031 实施例 3.3 R-2-(2- 氟 -4- 联苯基 ) 丙酸 5- 异山梨醇单苄醚酯的合成 0032 将实施例 2 所得酰氯溶于 20ml 庚烷， 室温下滴加 N- 甲基四氢吡咯 3.2ml， 有固 体析出， 搅拌 1h 左右， 加冰盐浴， 浴温为零下 10-15， 此温度下搅拌 10min 左右， 再采 用恒压滴液漏斗滴加 5- 异山梨醇单苄醚 (8.26g,35mmol) 的庚烷溶液， 保持反应温度， 搅拌 10-12h。撤除冰浴， 反应。
23、液减压去除溶剂， 残渣用乙酸乙酯提取， 提取液水洗， 无水 硫酸钠干燥过夜， 减压除去乙酸乙酯， 残渣为白色凝胶， 石油醚重结晶， 得白色固体， 即 R-2-(2- 氟 -4- 联苯基 ) 丙酸 5- 异山梨醇单苄醚酯 3.45g （7.45mmol） ， 以投入的消旋氟比 洛芬计， 产率 74.5%。 0033 实施例 4.3 左旋氟比洛芬的合成 0034 冰浴下， 将实施例 3.3 所得 R-2-(2- 氟 -4- 联苯基 ) 丙酸 5- 异山梨醇单苄醚酯 2.31g(5mmol) 溶于 20ml 丙酮 / 水 （1/1） 溶液， 加 1ml 磷酸调节 pH 值至 1， 搅拌 3-4h, 。
24、反应 液乙酸乙酯萃取 （20ml*2） ， 冰水洗涤有机层 （10ml*2） ， 无水硫酸钠干燥过夜， 抽滤， 滤液浓 缩， 残渣乙醚重结晶， 得白色晶体， 即左旋氟比洛芬 1.05g （4.3mmol） ， 产率 86%， 光学纯度为 96% （HPLC 法） ； 以投入的消旋氟比洛芬计， 总产率 74.5%*86%=64.1%。Mp ： 112.5-114oC, D 20 -30.5(1,CH 3OH)。 0035 综上， 本发明方法以糖化学工业副产品异山梨醇为基本手性原料与卤苄缩合， 得 手性配基， 再与从外消旋氟比洛芬的酰卤成酯， 水解后得到左旋氟比洛芬， 具有收率及纯度 高、 成本低的特点。 0036 最后应说明的是 ： 以上所述仅为本发明的优选实施例而已， 并不用于限制本发明， 尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明， 对于本领域的技术人员来说， 其依然可 以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改， 或者对其中部分技术特征进行等同替换。 凡在本发明的精神和原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的 保护范围之内。 说 明 书 CN 102731292 B 6 。