技术领域
本发明要求以在2011年4月1日提交的申请号为201110080716.3的发 明专利申请作为优先权，在此将其公开的全部内容通过引用方式并入本申请。
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种具有抗抑郁活性的新型 芳香丙烯类天然产物衍生物，及其该类化合物的制备方法和该类化合物在治 疗抑郁症方面的用途。
背景技术
抑郁症(Depression)，又称忧郁症，是一类以情感障碍为突出表现的心 理疾病。抑郁症不仅以情绪低下为主症，而且由于大脑中生物胺相对或绝对 不足，导致心理功能的全面性抑制，在思维、行为、心理动力、人格和自我 意识上表现出精神活动全面性功能低下的状态。通常表现为长时间情绪低落 或悲伤，对日常生活丧失兴趣，精神萎靡不振，食欲减退，严重者甚至出现 自杀等极端行为。据统计，其一年现患率达到5％，复发率高达85％(Kennedy， S.H.A review of antidepressant treatments today.Eur Neuropsycho-pharmacol， 2006.16：S619-S624.)。据世界卫生组织估计，抑郁症目前已经成为世界第四 大病患，而到2020年，抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。现代医 学认为抑郁症的发病与遗传因素、神经介质、心理和环境等多种因素有关， 多数专家认为，抑郁症并不单单是一种疾病，而是一种综合症。抑郁症确切 的病因及病理机制尚不清楚，现有的研究已形成了抑郁症的一些生物学假说。 但目前多数人认为，抑郁症与脑内神经递质(5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺 素(NA)、多巴胺(DA)等)及其受体的异常或紊乱有关。至今为止已发展 出了如MAOIs、SSRI、NARI、SNRI等一系列的抗抑郁药物。但是，现有的 抗抑郁药起效时间都有一个滞后期，而且只有50％～65％的患者在首次抗抑 郁治疗中获得显著的疗效，因此，仍需发展新的抗抑郁药物。
近二十年来，直接和间接来源于天然产物的化合物成为药物发现的重要 来源。一般来说，与传统药物相比，来源于天然产物的化合物具有活性较高、 结构类型新颖及安全性好等特点。具体到抗抑郁药物的研发，由于抑郁症的 药物治疗一般需要长期给药，而传统的抗抑郁药物大多具有心率失常或性功 能障碍等无法避免的副作用，它们一般难以适应抑郁症“长期服药”的需求。 这一态势加上近年来追求“回归自然”的理念，人们开始从植物药和其它来源 天然产物中寻找治疗抑郁症的有效药物。
大叶蒟(Piper laetispicum C.DC.)为胡椒科胡椒属植物，其主产地为我 国海南省，估计该省储量占全国(或世界)总储量的90％以上，当地民间长 期将之用于活血、消肿、止痛。
2002年，潘胜利等人首先报道了大叶蒟(Laetispicum)中的数个提取物， 其中最有效的化合物，N-异丁基-11-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E，9E-十一碳 三烯酰胺(N-isobutyl-11-(3，4-methylendioxyphenyl)-2E，4E，9E- undecatrienamide)，被命名为大叶蒟素(Laetispicine，6)，具有良好的抗抑郁、 镇静和镇痛作用，其抗抑郁强度约为氟西汀的5倍(潘胜利等，CN 1389462)。 2006年，初步研究表明，大叶蒟素对大脑5-HT、NA和DA的重摄取同时具 有抑制作用37，并且还能激动GABA受体B(潘胜利等，WO 2006000912)， 为一类具有新型作用机制的多靶点抗抑郁新药。
大叶蒟素
天然产物Laetispicine是一个结构新颖，活性较好的抗抑郁天然产物，对 其结构衍化与修饰，对开发新一代的抗抑郁新药和对Laetispicine抗抑郁机理 的深入研究具有十分十分重要的意义。
本发明合成了一系列芳香丙烯类天然产物Laetispicine的衍生物，经小鼠 游泳实验筛选，表明该类化合物具有良好的抗抑郁活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有抗抑郁作用的天然产物衍生物，即由通 式(I)表示的芳香丙烯类化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的在于提供一种制备上述通式(I)表示的芳香丙烯类化 合物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的又一目的在于提供一种用于治疗或预防抑郁症的药物组合物， 其包含治疗有效量的一种或多种通式(I)表示的芳香丙烯类化合物或其药学 上可接受的盐以及药学上可接受的载体、助剂或辅料。
本发明的再一目的在于提供一种由通式(I)表示的芳香丙烯类化合物及 其药学上可接受的盐和以该类化合物为活性成分的药物组合物在制备治疗和 /或预防抑郁症的药物中的用途。
根据本发明的目的，提供一类具有如下结构通式(I)的芳香丙烯类化合 物及其药学上可接受的盐：
其中：
m为1-10的整数，优选为1-6的整数，更优选为1-3的整数；
n为1-3的整数，优选为1-2的整数；
X为OR1、或NR2R3；
R1为氢、支化或非支化的C1-10烃基、C3-7环烃基、C5-10二环烃基、或 C6-10三环烃基，并且这些基团非必须地被羟基、C1-8烃基、C1-8烃氧基、C6-10芳基、或卤原子取代；优选地，R1为C1-10烷基、C3-8链烯基、C5-8环烯基、 或金刚烷基；更优选地，R1为C1-5烷基；
R2与R3相同或不同，并且为氢、支化或非支化的C1-10烃基、C3-7环烃基、 C5-10二环烃基、C6-10三环烃基或C1-6烷基氨基取代的C1-6烷基；或者R2、R3和与它们相连的N原子构成含有1～2个选自N、O和S中的杂原子的4～6元 杂芳基或杂环基，所述4～6元杂芳基或杂环基非必须地被1～2个选自C1-3烷 基、C1-3烷氧基和C6-10芳基的基团所取代；优选地，R2与R3相同或不同，并 且为氢、支化或非支化的C3-7烷基(优选正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基)、C5-6环烷基、C3-8链烯基、C5-8环烯基、金刚烷基、或C1-6烷基氨基 取代的C1-6烷基；或者R2、R3和与它们相连的N原子构成所述 非必须地被1～2个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基和苯基的基团所取代；
Y为C6-10芳基，所述C6-10芳基非必须地被1-3个选自下列的基团所取代： 支化或非支化的C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-3烷氧 基甲基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷氧基酰胺基、C1-3烷基磺酰基、苯基、苯氧 基、羟基、羟甲基、甲硫基、羟乙基、卤素、三卤甲基、二卤甲氧基、三卤 甲氧基、三卤甲硫基、三卤甲磺酰基、氨基磺酰基、氨基、硝基和氰基；或 者，为与含有1～2个选自N、O和S中的杂原子的5～7元杂芳环或杂环并合 的C6-10芳基，所述杂芳环或杂环非必须地被1～3个选自下列的基团取代：支 化或非支化的C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C1-3烷氧基羰基；
优选地，Y为苯基或萘基，所述苯基或萘基非必须地被1-3个选自下列 的基团所取代：支化或非支化的C1-4烷基、C3-5环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷 氨基、C1-4烷氧基酰胺基和卤素；或者，为与含有1～2个选自N和O中的杂 原子的5～6元杂芳环或杂环并合的苯基，所述杂芳环或杂环非必须地被1～2 个选自下列的基团取代：支化或非支化的C1-6烷基和C1-3烷氧基羰基；
更优选地，Y为呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡 唑啉、噁唑、噁唑啉、异噁唑、异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑 啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、 噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、四氢吡 喃、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、四唑烷、 高哌嗪、2-氧代-(IH)-吡啶、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、三嗪、苯并异噁唑、 苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、二氢苯并呋喃、二氢吲哚、异氮茚、二 氢苯并噻吩、中氮茚、1，2-二氮杂萘、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹唑啉、 嘌呤、喹喔啉、咔唑、苯并二氮杂环戊烯、呋咱、异苯并呋喃、苯并咪唑、 苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚、异喹啉、二苯并呋喃、咪唑并[1，2-a]吡 啶、[1，2，4-三唑并][4，3-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、[1，2，4-三唑并][1，5-a]吡啶、 2-氧代-1，3-苯并噁唑、4-氧代-3H-喹唑啉、2-氧代-[1，2，4]-三唑并[4，3-a]-2H- 吡啶、5-氧代-[1，2，4]-4H-噁二唑、3-氧代-[1，3，4]-3H-噁二唑、2-氧代-1，3-二氢 -2H-咪唑或3-氧代-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑；并且
当X为NHCH2CH(CH3)2，n为2，m为1、3、5、7或9时，Y不为3，4- 亚甲二氧苯基。
术语“烃基”是指烷基、烯基或炔基，例如“C1-6烃基”意为具有1-6个碳原 子的链烃基，例如甲基、乙基、-CH＝CH2、-C≡CH、正丙基、异丙基、 -CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、正丁基、异丁基、-CH＝CH-CH2-CH3、 -CH＝CH-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
所述卤素指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
对于具有结构通式(I)的芳香丙烯类化合物的药学上可以接受的盐，包 括可药用酸加成盐，通过用无机酸或有机酸处理结构通式(I)化合物的游离 碱，可以得到其药学上可接受的盐。所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸或 硫酸；所述的有机酸为抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、 丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸，丙酸、乙酸或甲磺酸等。
对于由通式(I)表示的芳香丙烯类化合物及其药学上可接受的盐、前药 和以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及该类化合物的可药用赋形剂 和/或稀释剂可能存在的一个或数个手性中心，本发明包括由通式(I)表示 的芳香丙烯类化合物的各R和S对映体和它们的盐，和任意比例的这样的对 映体的混合物，包括含有基本上等量的两个对映体的外消旋混合物。
本领域众所周知得到纯的立体异构体的不对称合成或手性分离的方法， 如色谱法或分步结晶法。可以通过例如分步结晶、拆分或HPLC分离外消旋 物而分离对映体。可通过例如分步结晶、HPLC或快速色谱法分离异构体混 合物而分离非对映体。或者，可在不会引起消旋或差向异构化的条件下从手 性原料手性合成制备立体异构体，或通过用手性试剂衍生的方法制备。在本 发明的范围内包括所有的立体异构体。
本发明的化合物可以以未溶剂化的和与药学上可接受的溶剂(例如水， 乙醇等)溶剂化的形式存在。通常，对于本发明的目的，认为溶剂化的形式 等同于未溶剂化的形式。
在本发明更优选的实施方案中，本发明的优选的具体化合物为：
本发明另外提供了上述通式(I)表示的芳香丙烯类化合物及其药学上可 接受的盐的制备方法。
本发明的具有通式(I)的化合物可通过下列合成途径合成，该途径包括 类似于化学领域中所熟知者，特别是根据本文说明部分的方法。起始物质一 般可由商业来源，如Aldrich化学公司(美国威斯康辛州密尔瓦基)取得， 或通过本领域技术人员所熟知的方法即可制备(如通过下列书籍中所概述的 方法制备：Louis F.Fieser与Mary Fieser之“用于有机合成作用之试剂”第1-19 册(美国纽约Wiley公司1967-1999版本)；或“Beilsteins Handbuch der organischen Chemie”Auf 1.版第4册及包括附刊(德国柏林Springer-Verlag公 司出版)及亦可经由Beilstein线上资料库取得)。
除非另有说明，在下述反应路线中，所述的化合物的各符号具有相同的 含义。为了说明之用，下列所示的反应路线提供用于合成本发明的化合物以 及关键中间产物的可能途径。有关个别反应步骤的更详细的说明，请见后述 的实施例部分。本领域技术人员将了解可使用其他合成途径合成本发明的化 合物。虽然在反应路线中显示及于后述部分论及特定的起始物质与试剂，但 其可轻易地以其他起始物质与试剂替代，从而提供多种衍生物和/或适用其他 反应条件。此外，鉴于本公开内容，可使用本领域技术人员所熟知的常规化 学反应，而进一步修饰通过本文的方法所制备的众多化合物。
本发明提供一种制备上述通式(I)表示的芳香丙烯类化合物或其药学上 可接受的盐的方法，该方法按如下反应路线进行：
当X为OR1时，具有通式I-1的化合物可利用在下述反应路线1进行制 备：
反应路线1：
在有机碱的作用下，中间体2与化合物2’(即，相应的Horner试剂， 其为商业可供的)发生Horner-Wadsworth-Emmons反应得到具有通式I-1的 化合物；其中，R1与上文中的定义相同；
化合物2’的实例为4-磷酰基-2E-丁烯酸三乙酯或磷酰基乙酸三乙酯； 所用的有机碱的实例主要为二异丙基胺基锂LDA、六甲基二硅基胺基锂 LHMDS、六甲基二硅基胺基钾KHMDS或丁基锂等，尤其优选为丁基锂； 反应溶剂的实例为无水非质性溶剂，如四氢呋喃、乙醚或异丙醚等，尤其优 选为四氢呋喃；反应温度的实例为-78℃至0℃，尤其优选为-78℃至-40℃；
其中，中间体2可利用在下述反应路线中描述的方法进行制备；
步骤1A：
在三苯基膦和缩合剂的作用下，中间体醇2-a与1-苯基-5-巯基四氮唑发 生Mitsunobu反应得到中间体2-b；
中间体2a的实例为3，4-亚甲二氧苯乙醇、2，3-二氢-1，4-苯并二氧环-6-乙 醇、对甲氧基苯乙醇、3，4-二氢苯并呋喃-5-乙醇、3，4-二甲氧基苯乙醇、3，4，5- 三甲氧基苯乙醇、对氯苯乙醇、苯乙醇、N-叔丁氧羰基对氨基苯乙醇、6-喹 啉乙醇、2-萘乙醇、苯并呋喃-5-乙醇、N-叔丁氧羰基吲哚-5-乙醇或2-甲基苯 并噁唑-5-乙醇等芳香乙醇；缩合剂的实例为偶氮二甲酸二异丙酯DIAD或偶 氮二甲酸乙酯DEAD等；反应溶剂的实例为四氢呋喃、二氯甲烷等，尤其优 选为四氢呋喃；反应温度的实例为0℃至80℃，尤其优选为0℃至室温；反 应时间的实例为0.5小时至24小时，尤其优选为0.5小时至1小时。
步骤1B：
在氧化剂的作用下，中间体2-b发生氧化反应得到中间体2-c；
氧化剂的实例为钼酸铵/过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、或Oxone氧化剂等， 尤其优选为钼酸铵/过氧化氢、或间氯过氧苯甲酸；反应溶剂的实例为甲醇、 乙醇、四氢呋喃、或二氯甲烷等，尤其优选为二氯甲烷或乙醇；反应温度为 室温；反应时间的实例为12小时至48小时，尤其优选为12小时；
步骤1C：
在有机碱的作用下，中间体2-c与中间体3发生Julia-Lythgoe反应得到 中间体2-d；
所用的有机碱的实例为二异丙基胺基锂LDA、六甲基二硅基胺基锂 LHMDS、六甲基二硅基胺基钾KHMDS或丁基锂等，尤其优选为LDA；反 应溶剂的实例为乙二醇二甲醚DME、四氢呋喃、或无水乙醚等，尤其优选为 DME；反应温度的实例为-78℃至0℃，尤其优选为-78℃至-40℃；
步骤1D：
在酸性催化剂的作用下，中间体2-d脱保护得到中间体2-e；
所用的酸性催化剂的实例为盐酸、对甲苯磺酸、或对甲苯磺酸吡啶盐 PPTS等，尤其优选为PPTS；反应溶剂为二氯甲烷；反应时间的实例为1小 时至24小时，尤其优选为3小时；
步骤1E：
在氧化剂的作用下，中间体2-e发生氧化反应得到中间体2；
氧化剂的实例为氯铬酸吡啶、Dess-Martin氧化剂、或二甲亚砜/草酰氯 (Swern氧化)等，尤其优选为Dess-Martin氧化剂；反应溶剂为二氯甲烷； 反应温度为室温；反应时间的实例为1小时至12小时，尤其优选为2小时；
其中，中间体3可利用在下述反应路线中描述的方法进行制备；
步骤1F：
在酸性催化剂的作用下，中间体二醇3-a与3，4-二氢吡喃DHP发生单保 护反应得到中间体3-b；
中间体2a的实例为1，3-丙二醇、1，4-丁二醇或1，5-戊二醇等脂肪二醇； 所用的酸性催化剂的实例为盐酸、对甲苯磺酸、或对甲苯磺酸吡啶盐PPTS 等，尤其优选为PPTS；反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为室温；反应时间 的实例为3小时至24小时，尤其优选为6小时；
步骤1G：
在氧化剂的作用下，中间体3-b发生氧化反应得到中间体3；
氧化剂的实例为氯铬酸吡啶、Dess-Martin氧化剂或二甲亚砜/草酰氯 (Swern氧化)等，尤其优选为Dess-Martin氧化剂；反应溶剂为二氯甲烷； 反应温度为室温；反应时间的实例为1小时至12小时，尤其优选为2小时；
当X为NR2R3时，具有通式I-2的化合物可利用在下述反应路线2或3 进行制备：
反应路线2：
步骤2A：
在无机碱的作用下，具有通式I-1的化合物发生水解反应得到中间体4；
所用的无机碱的实例为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂等，尤其优选为 氢氧化锂；反应溶剂的实例包括四氢呋喃/水、甲醇/水、或乙醇/水等，尤其 优选为乙醇/水；反应温度的实例为0℃至50℃，尤其优选为室温；反应时间 的实例为3小时至24小时，尤其优选为12小时；
步骤2B：
在缩合剂的作用下，中间体4和不同取代的胺HNR2R3发生缩合反应得 到具有通式I-2的化合物；
不同取代的胺HNR2R3的实例为异丁胺、哌啶、环戊胺、正丙胺、正丁 胺、环己胺、N-甲基哌嗪、N，N-二甲基乙二胺或N-苯基哌嗪；缩合剂的实例 为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐EDC、二异丙基碳化二亚 胺DIC、二环己基碳化二亚胺DCC、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷 基磷PyBOP、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲盐-六氟磷酸盐HBTU、1- 羟基-7-偶氮苯并三氮唑HOAt或1-羟基-苯并-三氮唑HOBt，尤其优选为EDC 或HOBt；反应溶剂的实例为四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、或 N，N-二甲基甲酰胺DMF，尤其优选为四氢呋喃；反应温度为室温；反应时间 的实例为6小时至24小时，尤其优选为12小时；
反应路线3：
在有机碱的作用下，中间体2-c与中间体5发生Julia-Lythgoe反应得到 得到具有通式I-2的化合物；
所用的有机碱的实例为二异丙基胺基锂LDA、六甲基二硅基胺基锂 LHMDS、六甲基二硅基胺基钾KHMDS或丁基锂等，尤其优选为KHMDS； 反应溶剂的实例为乙二醇二甲醚DME、四氢呋喃、或无水乙醚等，尤其优选 为DME；反应温度的实例为-78℃至0℃，尤其优选为-78℃至-40℃；
其中，中间体5利用在下述反应路线中描述的方法进行制备
步骤3A：
在有机碱的作用下，中间体3与化合物3’(即，相应的Horner试剂， 其为商业可供的)发生Horner-Wadsworth-Emmons反应得到中间体5-a；其 中，R4为C2-5烷基；
化合物3’的实例为4-磷酰基-2E-丁烯酸三乙酯或磷酰基乙酸三乙酯； 所用的有机碱的实例主要为二异丙基胺基锂LDA、六甲基二硅基胺基锂 LHMDS、六甲基二硅基胺基钾KHMDS或丁基锂等，尤其优选为丁基锂； 反应溶剂的实例为无水非质性溶剂，如四氢呋喃、乙醚、或异丙醚等，尤其 优选为四氢呋喃，反应温度的实例为-78℃至0℃，尤其优选为-78℃至-40℃；
步骤3B：
在无机碱的作用下，中间体5-a发生水解反应得到中间体5-b；
所用的无机碱的实例为氢氧化钾、氢氧化钠、或氢氧化锂等，尤其优选 为氢氧化锂；反应溶剂的实例为四氢呋喃/水、甲醇/水、或乙醇/水等，尤其 优选为乙醇/水；反应温度的实例为0℃至50℃，尤其优选为室温；反应时间 的实例为3小时至24小时，尤其优选为12小时；
步骤3C：
在缩合剂的作用下，中间体5-b和不同取代的胺HNR2R3发生缩合反应 得到中间体5-c；
不同取代的胺HNR2R3的实例为异丁胺、哌啶、环戊胺、正丙胺、正丁 胺、环己胺、N-甲基哌嗪、N，N-二甲基乙二胺或N-苯基哌嗪；缩合剂的实例 为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐EDC、二异丙基碳化二亚 胺DIC、二环己基碳化二亚胺DCC、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷 基磷PyBOP、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基-尿盐-六氟磷酸盐HBTU、1- 羟基-7-偶氮苯并三氮唑HOAt或1-羟基-苯并-三氮唑HOBt，尤其优选为EDC 或HOBt；反应溶剂的实例为四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、或 N，N-二甲基甲酰胺DMF，尤其优选为四氢呋喃；反应温度为室温；反应时间 的实例为6小时至24小时，尤其优选为12小时；
步骤3D：
在酸性催化剂的作用下，中间体5-c脱保护得到中间体5-d；
所用的酸性催化剂的实例为盐酸、对甲苯磺酸、或对甲苯磺酸吡啶盐 PPTS等，尤其优选为PPTS；反应溶剂为二氯甲烷；反应时间的实例为1小 时至24小时，尤其优选为3小时；
步骤3E：
在氧化剂的作用下，中间体5-d发生氧化反应得到中间体5；
氧化剂的实例为氯铬酸吡啶、Dess-Martin氧化剂或二甲亚砜/草酰氯 (Swern氧化)等，尤其优选为Dess-Martin氧化剂；反应溶剂为二氯甲烷； 反应温度为室温；反应时间的实例为1小时至12小时，尤其优选为2小时；
其中，Y、m、n、R1、R2和R3的定义如上所述。
此外，本发明提供的上述通式(I)表示的芳香丙烯类化合物的制备方法 还包括由具有通式(I)的化合物通过本领域技术人员所熟知的常规化学反应 直接脱N或O上简单保护基得到脱保护产物。例如N-叔丁氧羰基保护、N- 苄氧羰基保护、N-苄基保护、N-磺酰基保护、O-烷基保护或O-苄基保护等等。
本发明还提供了治疗患有抑郁症的哺乳动物的方法，该方法包括全身给 予所述哺乳动物治疗有效剂量的由通式(I)表示的芳香丙烯类化合物及其药 学上可接受的盐。
考虑以与参照化合物氟西汀相同的方法来进行由通式(I)表示的芳香丙 烯类化合物及其药学上可接受的盐、前药和以该类化合物为活性成分的药物 组合物，以及该类化合物的可药用赋形剂和/或稀释剂的给药和剂量方案，参 照Schatzberg，等，J.Clin.Psychopharmacology 7/6增刊(1987)第4451-4495 页和其中的文献。尽管在每一种案例中必须采用正确的专业判断并考虑受治 疗者的年龄、体重和疾病、给药途径和疾病的性质和严重程度，仔细调整剂 量和给药方案，当非肠道给药时，每天剂量一般为大约0.05至大约10mg/Kg， 优选为大约0.1至2mg/Kg，而当口服给予时为大约1至大约50mg/Kg，优选 为大约5至20mg/Kg。在一些情况中，在较低的剂量下即可得到足够的治疗 作用，而在其它的情况中，将要求较大的剂量。全身给药指的是口服、直肠 和非肠道(即肌肉、静脉和皮下)。
本发明化合物可作为单一的治疗药物或作为与其它的治疗药物的混合物 给予，以用于抗抑郁目的。在治疗学上它们一般作为包含抗抑郁量的由通式 (I)表示的芳香丙烯类化合物及其药学上可接受的盐。优选提供每单位剂量 大约1-500mg活性成分的药用组合物，且通常将其制备为片剂、糖锭剂、胶 囊剂、粉剂、水或油混悬剂、糖浆剂、酏剂和含水溶液。
本发明也涵盖经同位素标记的本发明化合物，除了一或多个原子是被原 子质量或质量数不同于自然中常见的原子质量或质量数之一原子所置换的情 况之外，其他都与本文所述相同。可纳入本发明的化合物中的同位素实例， 包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯的同位素，例如：2氢、3氢、11碳、13碳、14碳、13氮、15氮、15氧、17氧、18氧、31磷、32磷、35硫、18氟、 123碘、125碘及36氯。
某些同位素标记的本发明的化合物(例如用3H和14C标记的那些)用于化 合物和/或底物组织分布试验。特别优选氚化(即3H)和碳-14(即15C)同位素， 因为它们容易制备和检测。而且，用较重的同位素如氘(即2H)进行取代可以 提供由较大的代谢稳定性导致的某些治疗优点(例如体内半衰期增加或剂量 需求减小)，因而在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素，例如15O、 13N、11C和18F用于正电子发射体层摄影术(PET)研究，以检查底物受体占用 率。同位素标记的本发明的化合物一般可以遵循类似于在技术方案和/或下文 实施例中所公开的方法，通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂 来制备。
具体实施方式
通过下列实施例说明本发明的技术方案。然而，应了解本发明保护的范 围不限于这些实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化 对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。
提供以下实验例以进一步阐明本发明。
实验样品分析所用仪器及试剂
核磁共振谱(1H NMR，13C NMR)由Varian公司的Mercury-300或 Mercury-400型核磁共振仪测定(溶剂为CDCl3，内标为TMS)。LC-MS由 Thermo Finnigan LCQDECA×P型质谱仪测定。熔点由上海精密科学仪器有限 公司的SGW X-4型熔点仪测定。柱层析分离所用硅胶为青岛海洋化工厂产 品(200～300目)。TLC硅胶板为烟台化工生产的HSF-254薄层层析预制板， 采用紫外灯，碘缸显色。紫外灯为上海顾村电光仪器厂ZF-1型三用紫外分析 仪。合成中所用原料为市售产品；或者通过本领域已知的方法制备；或者根 据本文所述方法制备。
合成路线1：
实施例1：10-(3，4-亚甲二氧苯基)-2E，4E，8E-癸三烯酸乙酯(A1)的制备
步骤1a：中间体3-b-1的制备
室温下，将13.0g(0.15mol)DHP的10ml二氯甲烷溶液缓慢滴入15.3g (0.17mmol)1，4-丁二醇(中间体3-a-1)与0.1g(催化量)PPTS的10ml二氯甲烷溶 液中，滴加完毕后，室温反应6小时，加入50ml水，3×30ml二氯甲烷溶液 洗三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化， 得17.2g无色油状物中间体3-b-1，收率63.8％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45-1.89(m，10H)，3.51-3.64(m，2H)， 3.85-3.98(m，4H)，4.64(m，1H)
步骤1b：中间体3-1的制备
冰浴下，将0.50g(0.0029mol)中间体3-b-1的10ml二氯甲烷溶液加入2.4g (0.0057mol)Dess-Martin氧化剂的20ml二氯甲烷溶液中，室温反应2小时， 加入20ml饱和硫代硫酸钠水溶液和20ml二氯甲烷，用2×30ml二氯甲烷洗 水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得黄色油状物 氧化产物3-1，不经处理直接进行下一步反应。
步骤1c：中间体2-b-1的制备
将2.2g(13.3mmol)的3，4-亚甲二氧苯乙醇(化合物2-a-1)、2.6g(14.6mmol) 的1-苯基-5-巯基四氮唑与3.8g(14.6mmol)的三苯基膦溶于150ml无水四氢呋 喃中，冰浴下氩气保护中，将2.9ml(14.6mmol)DIAD的50ml无水四氢呋喃 溶液缓慢滴入反应液中，冰浴搅拌0.5小时，蒸除四氢呋喃，50ml无水乙醚 溶解，2×30ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化， 得4.1g中间体2-b-1，收率94.6％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06(t，2H，J＝7.5Hz)，3.58(t，2H，J＝7.5 Hz)，5.93(s，2H)，6.67-6.75(m，3H)，7.53-7.57(m，5H)
EI-MS(m/z)：326(M+)，148(100％)
步骤1d：中间体2-c-1的制备
将4.1g(12.6mmol)中间体2-b-1溶于15ml无水乙醇中，冰盐浴下氩气保 护中滴入4.7g(0.38mmol)钼酸铵的5ml过氧化氢溶液，恢复至室温，搅拌48 小时。加入50ml水与50ml乙醚，用2×30ml乙醚洗水相两次，合并有机相， 无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得4.5g白色固体中间体2-c-1，收率100％，
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.19(t，2H，J＝8.1Hz)，3.96(t，2H，J＝8.1 Hz)，5.96(s，2H)，6.72-6.75(m，3H)，7.61-7.71(m，5H)
EI-MS(m/z)：358(M+)，148(100％)
步骤1e：中间体2-d-1的制备
-60℃氩气保护下，将4.4ml(0.0088mol)LDA(2M，正己烷溶液)缓慢滴入 3.6g(0.010mol)中间体2-c-1的15ml无水DME溶液中，反应1小时，再缓慢 滴入0.0092mol氧化产物中间体3-1的10ml无水DME溶液，-60℃搅拌2 小时，再室温搅拌30分钟，加入30ml无水乙醚，30ml饱和食盐水洗涤，用 3×20ml无水乙醚洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂， 硅胶柱层析纯化，得1.7g无色油状物中间体2-d-1，两步(步骤b与步骤e)总 收率60.5％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-1.75(m，8H)，2.30-2.37(m，2H)，3.25(d， 2H，J＝6.6Hz)，3.32-3.51(m，2H)，3.72-3.86(m，2H)，4.60(m，1H)，5.53-5.62 (m，2H)，5.91(s，2H)，6.61-6.74(m，3H)
EI-MS(m/z)：304(M+)，85(100％)
步骤1f：中间体2-e-1的制备
将0.1g(催化量)PPTS加入1.7g(0.0056mol)中间体2-d-1的20ml无水甲醇 溶液中，室温搅拌3小时，蒸除溶剂，加入20ml水与20ml二氯甲烷，用2×20ml 二氯甲烷洗水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得 1.1g无色油状物脱保护产物中间体2-e-1，收率89.4％。不经处理直接进行下 一步反应。
步骤1g：中间体2-1的制备
冰浴下，将0.60g(0.0021mol)中间体2-e-1的10ml二氯甲烷溶液加入4.2g (0.010mol)Dess-Martin氧化剂的20ml二氯甲烷溶液中，室温反应2小时，加 入20ml饱和硫代硫酸钠水溶液和20ml二氯甲烷，用2×30ml二氯甲烷洗水 相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得黄色油状物氧 化产物中间体2-1，不经处理直接进行下一步反应。
步骤1h：化合物A1的制备
-78℃氩气保护下，将2.4ml(0.059mol)丁基锂(2.5M，正己烷溶液)缓慢滴 入1.3ml(0.059mol)4-磷酰基-2E-丁烯酸三乙酯的20ml无水THF溶液中，-78℃ 反应30分钟后，再缓慢滴加0.0021mol中间体2-1的10ml无水THF溶液， -78℃搅拌1小时，升至室温再搅拌1小时，蒸除THF，加入30ml二氯甲烷 和30ml水，用2×30ml二氯甲烷洗水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 过滤，蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，得0.27g无色油状物化合物A1，两步(步 骤g和步骤h)总收率41.1％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.2Hz)，2.15-2.28(m，4H)， 3.23(d，2H，J＝6.3Hz)，4.19(m，2H)，5.48-5.53(m，2H)，5.78(d，1H，J＝15.6 Hz)，5.91(s，2H)，6.12-6.17(m，2H)，6.59-6.73(m，3H)，7.20-7.29(m，1H)
EI-MS(m/z)：314(M+)，117(100％)
实施例2：化合物A2的制备
除了在步骤1a中用1，5-戊二醇代替1，4-丁二醇(中间体3-a-1)，在步骤1c 中用2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-6-乙醇代替3，4-亚甲二氧苯乙醇(中间体 2-a-1)以外，按照与实施例1中描述的相同的方法制备化合物A2。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.56(m，5H)，2.03(m，2H)，2.16(m，2H)， 3.21(d，2H，J＝6.0Hz)，4.16-4.27(m，7H)，5.47-5.53(m，2H)，5.77(d，1H，J＝ 15.0Hz)，6.12-6.15(m，2H)，6.62-6.79(m，3H)，7.24(m，1H)
EI-MS(m/z)：342(M+)，149(100％)
实施例3：化合物A3的制备
除了在步骤1a中用1，5-戊二醇代替1，4-丁二醇(中间体3-a-1)，在步骤1c 中用对甲氧基苯乙醇代替3，4-亚甲二氧苯乙醇(中间体2-a-1)以外，按照与实 施例1中描述的相同的方法制备化合物A3。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.2Hz)，1.52(m，2H)， 2.00-2.05(m，2H)，2.14-2.20(m，2H)，3.26(d，2H，J＝6.3Hz)，3.79(s，3H)，4.21 (m，2H)，5.47-5.55(m，2H)，5.75(d，1H，J＝15.3Hz)，6.10-6.15(m，2H)，6.83(d， 2H，J＝9.0Hz)，7.08(d，2H，J＝9.0Hz)，7.24(m，1H)
EI-MS(m/z)：314(M+)，85(100％)
实施例4：化合物A4的制备
除了在步骤1a中用1，5-戊二醇代替1，4-丁二醇(中间体3-a-1)，在步骤1c 中用3，4-二氢苯并呋喃-5-乙醇代替3，4-亚甲二氧苯乙醇(中间体2-a-1)以外， 按照与实施例1中描述的相同的方法制备化合物A4。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，1.51(m，2H)， 2.03-2.05(m，2H)，2.16-2.21(m，2H)，3.17(t，2H，J＝8.7Hz)，3.24(d，2H，J＝ 6.3Hz)，4.19(m，2H)，4.54(t，2H，J＝8.7Hz)，5.47-5.53(m，2H)，5.75(d，1H，J ＝15.6Hz)，6.12-6.15(m，2H)，6.69-7.00(m，3H)，7.23(m，1H)
EI-MS(m/z)：326(M+)，133(100％)
实施例5：化合物A5的制备
除了在步骤1a中用1，5-戊二醇代替1，4-丁二醇(中间体3-a-1)，在步骤1c 中用3，4-二甲氧基苯乙醇代替3，4-亚甲二氧苯乙醇(中间体2-a-1)以外，按照 与实施例1中描述的相同的方法制备化合物A5。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(t，3H，J＝6.9Hz)，1.52(m，2H)， 2.04-2.06(m，2H)，2.16-2.18(m，2H)，3.27(d，2H，J＝6.3Hz)，3.86(s，3H)，3.86 (s，3H)，4.19(m，2H)，5.40(m，2H)，5.75(d，1H，J＝15.6Hz)，6.12-6.15(m，2H)， 6.70-6.81(m，3H)，7.26(m，1H)
EI-MS(m/z)：344(M+)，151(100％)
实施例6：化合物A6的制备
除了在步骤1a中用1，5-戊二醇代替1，4-丁二醇(中间体3-a-1)，在步骤1c 中用3，4，5-三甲氧基苯乙醇代替3，4-亚甲二氧苯乙醇(中间体2-a-1)以外，按照 与实施例1中描述的相同的方法制备化合物A6。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.2Hz)，1.53(m，2H)，2.05(m， 2H)，2.19(m，2H)，3.26(d，2H，J＝5.7Hz)，3.81(s，3H)，3.82(s，6H)，4.19(m， 2H)，5.52(m，2H)，5.76(d，1H，J＝15.3Hz)，6.12(m，2H)，6.39(s，2H)，7.25(m， 1H)
EI-MS(m/z)：374(M+)，181(100％)
实施例7：化合物A7的制备
除了在步骤1a中用1，5-戊二醇代替1，4-丁二醇(中间体3-a-1)，在步骤1h 中用磷酰基乙酸三乙酯替代4-磷酰基-2E-丁烯酸三乙酯以外，按照与实施例 1中描述的相同的方法制备化合物A7。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(t，3H，J＝7.5Hz)，1.54(m，2H)， 2.10-2.27(m，4H)，3.26(d，2H，J＝6.3Hz)，4.19(m，2H)，5.31-5.43(m，2H)，5.64 (d，1H，J＝15.0Hz)，5.92(s，2H)，6.64-6.87(m，4H)
EI-MS(m/z)：302(M+，100％)
实施例8：化合物A8的制备
除了在步骤1h中用磷酰基乙酸三乙酯代替4-磷酰基-2E-丁烯酸三乙酯以 外，按照与实施例1中描述的相同的方法制备化合物A8。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(t，3H，J＝6.9Hz)，2.19-2.30(m，4H)， 3.30(d，2H，J＝6.9Hz)，4.17(m，2H)，5.45-5.50(m，2H)，5.77(d，1H，J＝15.0 Hz)，5.92(s，2H)，6.12-6.17(m，2H)，6.63-6.88(m，4H)
EI-MS(m/z)：288(M+，100％)
实施例9：化合物A9的制备
除了在步骤1a中用1，3-丙二醇代替1，4-丁二醇(中间体3-a-1)，在步骤1h 中用磷酰基乙酸三乙酯替代4-磷酰基-2E-丁烯酸三乙酯以外，按照与实施例 1中描述的相同的方法制备化合物A9。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.2Hz)，2.89-3.45(m，4H)， 4.12-4.22(m，2H)，5.44-5.67(m，2H)，5.82(d，1H，J＝15.6Hz)，5.91(s，2H)， 6.60-6.75(m，3H)，6.91-7.00(m，1H)
EI-MS(m/z)：274(M+)，135(100％)
合成路线2：
实施例10：N-异丁基-10-(3，4-亚甲二氧苯基)-2E，4E，8E-癸三烯酰胺(A10) 的制备
步骤2a：中间体4-1的制备
将0.44g(0.0014mol)化合物A1溶于5ml无水乙醇中，加入5ml 1N LiOH 水溶液，室温搅拌过夜，蒸除乙醇，加入20ml二氯甲烷和20ml水，2×30ml 二氯甲烷洗水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得 到相应的羧酸中间体4-1，不经处理直接进行下一步反应。
步骤2b：化合物A10的制备
氩气保护下，0.0014mol中间体4-1、0.43g(0.0022mol)EDC盐酸盐、 0.30g(0.0022mol)HOBt与0.22ml(0.0022mol)异丁胺溶于10ml无水THF中， 室温搅拌过夜，蒸除THF，加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml二氯甲烷， 2×20ml二氯甲烷洗水层两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶 剂，硅胶柱层析纯化，得到0.44g白色固体化合物A10，两步(步骤2a和步骤 2b)总收率91.9％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.6Hz)，1.80(m，1H)，2.19 (m，2H)，2.23(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.3Hz)，3.22(d，2H，J＝6.0Hz)， 5.48-5.52(m，2H)，5.74(d，1H，J＝14.7Hz)，5.91(s，2H)，6.07-6.13(m，2H)， 6.59-6.74(m，3H)，7.14-7.22(m，1H)
ESI-MS(m/z)：342(M+1，100％)
实施例11：化合物A11的制备
除了在步骤2a中用化合物A7代替化合物A1以外，按照与实施例10 中描述的相同的方法制备化合物A11。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.9Hz)，1.54(m，2H)，1.79 (m，1H)，2.04(m，2H)，2.19(m，2H)，3.14(t，2H，J＝6.3Hz)，3.23(d，2H，J＝6.0 Hz)，5.42-5.53(m，2H)，5.74(d，1H，J＝15.6Hz)，5.92(s，2H)，6.61-6.84(m，4H)
ESI-MS(m/z)：330(M+1，100％)
实施例12：化合物A12的制备
除了在步骤2a中用化合物A8代替化合物A1以外，按照与实施例10 中描述的相同的方法制备化合物A12。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.9Hz)，1.79(m，1H)， 2.17-2.29(m，4H)，3.14(t，2H，J＝6.3Hz)，3.22(d，2H，J＝6.3Hz)，5.49-5.54(m， 2H)，5.76(d，1H，J＝15.3Hz)，5.91(s，2H)，6.59-6.84(m，4H)
EI-MS(m/z)：315(M+)，141(100％)
实施例13：化合物A13的制备
除了在步骤2a中用化合物A9代替化合物A1以外，按照与实施例10 中描述的相同的方法制备化合物A13。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(m，6H)，1.75(m，1H)，3.00-3.15(m，4H)， 3.34(m，2H)，5.65-5.81(m，2H)，5.92(s，2H)，6.07-6.26(m，2H)，6.60-6.75(m， 3H)
ESI-MS(m/z)：302(M+1，100％)
实施例14：化合物A14的制备
除了在步骤2a中用化合物11-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E，9E-十一碳 三烯酸乙酯代替化合物A1，在步骤2b中用正丙胺代替异丁胺以外，按照与 实施例10中描述的相同的方法制备化合物A14。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H，J＝7.2Hz)，1.32-1.73(m，4H)， 2.02(m，2H)，2.15(m，2H)，3.23(d，2H，J＝5.4Hz)，3.33(m，2H)，5.45-5.52(m， 2H)，5.71(d，1H，J＝14.7Hz)，5.91(s，2H)，6.05-6.10(m，2H)，6.60-6.74(m，3H)， 7.17(m，1H)
ESI-MS(m/z)：342(M+1，100％)
实施例15：化合物A15的制备
除了在步骤2a中用化合物11-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E，9E-十一碳 三烯酸乙酯代替化合物A1，在步骤2b中用哌啶代替异丁胺以外，按照与实 施例10中描述的相同的方法制备化合物A15。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(m，2H)，1.25-1.61(m，6H)，2.04(m，2H)， 2.15(m，2H)，3.23(d，2H，J＝5.7Hz)，3.46-3.60(m，4H)，5.46-5.52(m，2H)，5.92 (s，2H)，6.05-6.15(m，2H)，6.24(d，1H，J＝14.4Hz)，6.61-6.74(m，3H)，7.22(m， 1H)
ESI-MS(m/z)：735(2M+1)，368(M+1，100％)
实施例16：化合物A16的制备
除了在步骤2a中用化合物11-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E，9E-十一碳 三烯酸乙酯代替化合物A1，在步骤2b中用环戊胺代替异丁胺以外，按照与 实施例10中描述的相同的方法制备化合物A16。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25-1.68(m，8H)，1.96-2.06(m，4H)，2.15(m， 2H)，3.25(d，2H，J＝5.7Hz)，4.28(m，1H)，5.40-5.52(m，3H)，5.67(d，1H，J＝ 14.7Hz)，5.92(s，2H)，6.03-6.09(m，2H)，6.60-6.74(m，3H)，7.17(m，1H)
ESI-MS(m/z)：735(2M+1，100％)，368(M+1)
实施例17：化合物A17的制备
除了在步骤2a中用化合物11-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E，9E-十一碳 三烯酸乙酯代替化合物A1，在步骤2b中用正丁胺代替异丁胺以外，按照与 实施例10中描述的相同的方法制备化合物A17。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H，J＝7.2Hz)，1.32-1.66(m，6H)， 2.02(m，2H)，2.14(m，2H)，3.23(d，2H，J＝5.4Hz)，3.32(m，2H)，5.45-5.52(m， 2H)，5.71(d，1H，J＝15.0Hz)，5.92(s，2H)，6.06-6.10(m，2H)，6.61-6.74(m，3H)， 7.18(m，1H)
ESI-MS(m/z)：711(2M+1)，356(M+1，100％)
实施例18：化合物A18的制备
除了在步骤2a中用化合物11-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E，9E-十一碳 三烯酸乙酯代替化合物A1，在步骤2b中用环己胺代替异丁胺以外，按照与 实施例10中描述的相同的方法制备化合物A18。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10-1.73(m，10H)，1.92-2.18(m，6H)，3.23 (d，2H，J＝5.4Hz)，3.85(m，1H)，5.30(m，1H)，5.45-5.52(m，2H)，5.69(d，1H，J ＝15.0Hz)，5.92(s，2H)，6.03-6.11(m，2H)，6.61-6.74(m，3H)，7.17(m，1H)
ESI-MS(m/z)：763(2M+1)，382(M+1，100％)
实施例19：化合物A19的制备
除了在步骤2a中用化合物11-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E，9E-十一碳 三烯酸乙酯代替化合物A1，在步骤2b中用N-甲基哌嗪代替异丁胺以外，按 照与实施例10中描述的相同的方法制备化合物A19。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(m，2H)，2.02(m，2H)，2.15(m，2H)，2.31 (s，3H)，2.40(m，4H)，3.23(d，2H，J＝6.3Hz)，3.71(m，4H)，5.45-5.52(m，2H)， 5.91(s，2H)，6.08-6.24(m，3H)，6.61-6.74(m，3H)，7.26(m，1H)
ESI-MS(m/z)：765(2M+1)，383(M+1，100％)
实施例20：化合物A20的制备
除了在步骤2a中用化合物11-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E，9E-十一碳 三烯酸乙酯代替化合物A1，在步骤2b中用N，N-二甲基乙二胺代替异丁胺以 外，按照与实施例10中描述的相同的方法制备化合物A20。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(m，2H)，1.99-2.18(m，4H)，2.28(s，6H)， 2.50(m，2H)，3.23(d，2H，J＝5.1Hz)，3.43(m，2H)，5.47-5.52(m，2H)，5.77(d， 1H，J＝15.0Hz)，5.91(s，2H)，6.05-6.10(m，2H)，6.31(s，1H)，6.60-6.74(m，3H)， 7.20(m，1H)
ESI-MS(m/z)：371(M+1，100％)
实施例21：化合物A21的制备
除了在步骤2a中用化合物11-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E，9E-十一碳 三烯酸乙酯代替化合物A1，在步骤2b中用N-苯基哌嗪代替异丁胺以外，按 照与实施例10中描述的相同的方法制备化合物A21。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(m，2H)，2.04(m，2H)，2.16(m，2H)， 3.17-3.28(m，6H)，3.69-3.84(m，4H)，5.46-5.51(m，2H)，5.91(s，2H)，6.10-6.28 (m，3H)，6.61-6.75(m，3H)，6.88-6.94(m，3H)，7.23-7.33(m，2H)
ESI-MS(m/z)：445(M+1，100％)
实施例22：化合物A22的制备
除了在步骤2a中用化合物A2代替化合物A1以外，按照与实施例10 中描述的相同的方法制备化合物A22。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(d，6H，J＝6.3Hz)，1.50(m，2H)，1.78 (m，1H)，2.01(m，2H)，2.15(m，2H)，3.14-3.28(m，4H)，4.23(s，4H)，5.45-5.52 (m，2H)，5.68(d，1H，J＝14.7Hz)，6.04-6.10(m，2H)，6.62-6.79(m，3H)，7.18(m， 1H)
ESI-MS(m/z)：370(M+1，100％)
实施例23：化合物A23的制备
除了在步骤2a中用化合物A3代替化合物A1以外，按照与实施例10 中描述的相同的方法制备化合物A23。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.3Hz)，1.50(m，2H)，1.80 (m，1H)，2.01(m，2H)，2.15(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.3Hz)，3.26(d，2H，J＝6.6 Hz)，3.78(s，3H)，5.45-5.54(m，2H)，5.71(d，1H，J＝14.7Hz)，6.04-6.10(m，2H)， 6.83(d，2H，J＝8.4Hz)，7.08(d，2H，J＝9.0Hz)，7.18(m，1H)
ESI-MS(m/z)：342(M+1，100％)
实施例24：化合物A24的制备
除了在步骤2a中用化合物A4代替化合物A1以外，按照与实施例10 中描述的相同的方法制备化合物A24。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.3Hz)，1.50(m，2H)，1.79 (m，1H)，2.02(m，2H)，2.15(m，2H)，3.17(m，4H)，3.24(d，2H，J＝6.0Hz)，4.54 (d，2H，J＝8.7Hz)，5.45-5.53(m，2H)，5.72(d，1H，J＝14.7Hz)，6.04-6.10(m， 2H)，6.69-7.00(m，3H)，7.18(m，1H)
ESI-MS(m/z)：354(M+1，100％)
实施例25：化合物A25的制备
除了在步骤2a中用化合物A5代替化合物A1以外，按照与实施例10 中描述的相同的方法制备化合物A25。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.9Hz)，1.53(m，2H)，1.80 (m，1H)，2.03(m，2H)，2.16(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.3Hz)，3.26(d，2H，J＝6.3 Hz)，3.86(s，3H)，3.86(s，3H)，5.45-5.53(m，2H)，5.70(d，1H，J＝14.4Hz)， 6.04-6.09(m，2H)，6.70-6.81(m，3H)，7.18(m，1H)
ESI-MS(m/z)：372(M+1，100％)
实施例26：化合物A26的制备
除了在步骤2a中用化合物A6代替化合物A1以外，按照与实施例10 中描述的相同的方法制备化合物A26。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.6Hz)，1.53(m，2H)，1.78 (m，1H)，2.05(m，2H)，2.17(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.26(d，2H，J＝5.4 Hz)，3.82(s，3H)，3.84(s，6H)，5.53(m，2H)，5.68(d，1H，J＝14.7Hz)，6.06(m， 2H)，6.40(s，2H)，7.17(m，1H)
EI-MS(m/z)：401(M+)，220(100％)
合成路线3：
实施例27：N-异丁基-11-(4-氯苯基)-2E，4E，9E-十一烷三烯酰胺(A27)的制 备
步骤3a：中间体5-a-1的制备
-78℃氩气保护下，将12.1ml(19.4mmol)丁基锂(1.6M，正己烷溶液)缓慢 滴入4.3ml(19.4mmol)4-磷酰基-2E-丁烯酸三乙酯的50ml无水四氢呋喃溶液 中，-78℃反应30分钟后，再缓慢滴加3.0g(16.1mmol)中间体3-2的20ml无 水四氢呋喃溶液，-78℃搅拌1小时，升至室温再搅拌1小时，加入饱和氯 化铵水溶液，蒸除四氢呋喃，加入30ml二氯甲烷和30ml水，用2×30ml二 氯甲烷洗水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，硅胶 柱层析纯化，得2.3g无色油状物中间体5-a-1，收率50.7％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(t，3H，J＝7.1Hz)，1.48-1.81(m，10H)， 2.18(m，2H)，3.34-3.49(m，2H)，3.70-3.84(m，2H)，4.17(m，2H，J＝7.1Hz)， 4.55(m，1H)，5.75(d，1H，J＝15.3Hz)，6.15(m，2H)，7.24(dd，1H，J＝15.4Hz， J＝14.0Hz)
其中，除了用1，5-戊二醇代替1，4-丁二醇(中间体3-a-1)以外，中间体3-2 的制备与实施例1中的中间体3-1的制备方法相同。
步骤3b：中间体5-b-1的制备
将1.0g(3.55mmol)中间体5-a-1溶于20ml无水乙醇中，冰浴下加入1N 氢氧化锂水溶液17.8ml(17.8mmol)，室温搅拌过夜，蒸除乙醇，加入20ml 乙酸乙酯和20ml水，2×30ml乙酸乙酯洗水相两次，合并有机相，无水硫酸 钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到黄色固体中间体5-b-1，不经处理直接进行下 一步反应。
步骤3c：中间体5-c-1的制备
氩气保护下，3.55mmol中间体5-b-1、1.1g(5.68mmol)EDCI、 0.77g(5.68mmol)HOBt与0.56ml(5.68mmol)异丁胺溶于30ml无水四氢呋喃 中，室温搅拌过夜，蒸除四氢呋喃，加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml 二氯甲烷，用2×20ml二氯甲烷洗水层两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 过滤，蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，得到0.95g白色油状物中间体5-c-1，收 率86.6％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.7Hz)，1.51-1.84(m，11H)， 2.18(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.5Hz)，3.47(m，2H)，3.75(m，2H)，4.56(m，1H)， 5.53(brs，1H)，5.74(d，1H，J＝14.9Hz)，6.09(m，2H)，7.19(dd，1H，J＝14.8Hz， J＝14.8Hz)
ESI-MS(m/z)：332(M+Na)，310(M+1，100％)
步骤3d：中间体5-d-1的制备
将0.1g(催化量)PPTS加入0.6g(1.94mmol)中间体5-c-1的20ml无水甲 醇溶液中，室温搅拌3小时，蒸除溶剂，加入20ml水与20ml二氯甲烷，用 2×20ml二氯甲烷洗水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶 剂，得0.4g白色油状物中间体5-d-1，收率91.6％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.6Hz)，1.47-1.63(m，4H)， 1.77(m，1H)，2.18(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.4Hz)，3.65(t，2H，J＝6.3Hz)，5.54 (brs，1H)，5.74(d，1H，J＝14.9Hz)，6.09(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝14.8Hz，J＝ 14.9Hz)
ESI-MS(m/z)：451(2M+1，100％)，226(M+1)
步骤3e：中间体5-1的制备
冰浴下，将0.40g(1.78mmol)中间体5-d-1的10ml二氯甲烷溶液加入0.9g (2.13mmol)Dess-Martin氧化剂的20ml二氯甲烷溶液中，室温反应2小时， 加入20ml饱和硫代硫酸钠水溶液，和20ml二氯甲烷，用2×30ml二氯甲烷 洗水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得黄色油状 物中间体5-1，不经处理直接进行下一步反应。
步骤3f：化合物A27的制备
-60℃氩气保护下，将20.54ml(0.54mmol)KHMDS(1M，正己烷溶液)缓慢 滴入0.17g(0.49mmol)中间体2-c-2的30ml无水DME溶液中，反应1小时， 再缓慢滴入0.10g(0.45mmol)中间体5-1的10ml无水DME溶液，-60℃搅拌 2小时，再室温搅拌30分钟，加入30ml无水乙醚，30ml饱和食盐水洗涤， 用3×20ml无水乙醚洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除 溶剂，硅胶柱层析纯化，得到0.082g白色固体化合物A27，两步(步骤3e和 步骤3f)总收率52.8％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.6Hz)，1.49(m，2H)，1.79 (m，1H)，2.02(m，2H)，2.13(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.28(d，2H，J＝5.4 Hz)，5.48-5.52(m，2H)，5.72(d，1H，J＝15.0Hz)，6.05(m，2H)，7.08-7.30(m， 5H)
ESI-MS(m/z)：346(M+1，100％)
其中，除了用对氯苯乙醇代替3，4-亚甲二氧苯乙醇(化合物2-a-1)以外， 中间体2-c-2的制备与实施例1中中间体2-c-1的制备方法相同。
实施例28：化合物A28的制备
用苯乙醇代替合成路线1的步骤1c中的3，4-亚甲二氧苯乙醇，然后按照 合成路线1的步骤1c和步骤1d制备出的中间体2-c，除了用此中间体代替步 骤3f中的中间体2-c-2以外，按照与实施例27中描述的相同的方法制备化合 物A28。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.9Hz)，1.51(m，2H)，1.78 (m，1H)，2.04(m，2H)，2.15(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.33(d，2H，J＝6.3 Hz)，5.52(m，2H)，5.72(d，1H，J＝15.0Hz)，6.08(m，2H)，7.14-7.31(m，6H)
EI-MS(m/z)：311(M+)，220(100％)
实施例29：化合物A29的制备
用N-叔丁氧羰基对氨基苯乙醇代替合成路线1的步骤1c中的3，4-亚甲 二氧苯乙醇，然后按照合成路线1的步骤1c和步骤1d制备出的中间体2-c， 除了用此中间体代替步骤3f中的中间体2-c-2以外，按照与实施例27中描述 的相同的方法制备化合物A29。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.9Hz)，1.50(m，11H)，1.72 (m，1H)，2.02(m，2H)，2.13(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.26(d，2H，J＝5.7 Hz)，5.48(m，2H)，5.70(d，1H，J＝15.0Hz)，6.01(m，2H)，7.08-7.28(m，5H)
EI-MS(m/z)：426(M+，100％)
实施例30：化合物A30的制备
用6-喹啉乙醇代替合成路线1的步骤1c中的3，4-亚甲二氧苯乙醇，然后 按照合成路线1的步骤1c和步骤1d制备出的中间体2-c，除了用此中间体代 替步骤3f中的中间体2-c-2以外，按照与实施例27中描述的相同的方法制备 化合物A30。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.9Hz)，1.52(m，2H)，1.80 (m，1H)，2.06(m，2H)，2.17(m，2H)，3.15(t，2H，J＝6.3Hz)，3.51(d，2H，J＝6.6 Hz)，5.51-5.66(m，2H)，5.70(d，1H，J＝14.7Hz)，6.03-6.08(m，2H)，7.16(m， 1H)，7.37(m，1H)，7.54-7.58(m，2H)，8.01-8.11(m，2H)，8.85(m，1H)
ESI-MS(m/z)：363(M+1，100％)
实施例31：化合物A31的制备
用2-萘乙醇代替合成路线1的步骤1c中的3，4-亚甲二氧苯乙醇，然后按 照合成路线1的步骤1c和步骤1d制备出的中间体2-c，除了用此中间体代替 步骤3f中的中间体2-c-2以外，按照与实施例27中描述的相同的方法制备化 合物A31。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.9Hz)，1.54(m，2H)，1.79 (m，1H)，2.05(m，2H)，2.17(m，2H)，3.15(t，2H，J＝6.3Hz)，3.50(d，2H，J＝6.3 Hz)，5.41(m，1H)，5.55-5.66(m，3H)，6.03-6.07(m，2H)，7.12-7.21(m，1H)， 7.31-7.34(m，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.61(s，1H)，7.76-7.82(m，3H)
ESI-MS(m/z)：362(M+1，100％)
实施例32：化合物A32的制备
用苯并呋喃-5-乙醇代替合成路线1的步骤1c中的3，4-亚甲二氧苯乙醇， 然后按照合成路线1的步骤1c和步骤1d制备出的中间体2-c，除了用此中间 体代替步骤3f中的中间体2-c-2以外，按照与实施例27中描述的相同的方法 制备化合物A32。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.9Hz)，1.52(m，2H)，1.80 (m，1H)，2.04(m，2H)，2.14(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.41(d，2H，J＝6.6 Hz)，5.50(m，2H)，5.70(d，1H，J＝15.3Hz)，6.06(m，2H)，6.71(s，1H)，7.08-7.26 (m，2H)，7.38-7.42(m，2H)，7.59(d，1H，J＝2.1Hz)
ESI-MS(m/z)：352(M+1，100％)
实施例33：化合物A33的制备
用N-叔丁氧羰基吲哚-5-乙醇代替合成路线1的步骤1c中的3，4-亚甲二 氧苯乙醇，然后按照合成路线1的步骤1c和步骤1d制备出的中间体2-c，除 了用此中间体代替步骤3f中的中间体2-c-2以外，按照与实施例27中描述的 相同的方法制备化合物A33。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.3Hz)，1.53(m，2H)，1.66(s， 9H)，1.80(m，1H)，2.04(m，2H)，2.15(m，2H)，3.16(m，2H)，3.41(d，2H，J＝6.6 Hz)，5.45-5.63(m，2H)，5.70(d，1H，J＝15.0Hz)，6.05(m，2H)，6.51(m，1H)， 7.11-7.21(m，2H)，7.34(s，1H)，7.55(d，1H，J＝3.9Hz)，8.03(d，1H，J＝8.4Hz)
ESI-MS(m/z)：901(2M+1)，451(M+1，100％)
实施例34：化合物A34的制备
用2-甲基苯并噁唑-5-乙醇代替合成路线1的步骤1c中的3，4-亚甲二氧 苯乙醇，然后按照合成路线1的步骤1c和步骤1d制备出的中间体2-c，除了 用此中间体代替步骤3f中的中间体2-c-2以外，按照与实施例27中描述的相 同的方法制备化合物A34。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.9Hz)，1.50(m，2H)，1.80 (m，1H)，2.04(m，2H)，2.15(m，2H)，2.62(s，3H)，3.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.41(d， 2H，J＝6.3Hz)，5.50-5.57(m，2H)，5.73(d，1H，J＝14.7Hz)，6.09(m，2H)， 7.09-7.12(m，2H)，7.35-7.44(m，2H)
ESI-MS(m/z)：367(M+1，100％)
实施例35：化合物A35的制备
用柱层析分离化合物A34的过程中，同时得到了化合物A34的副产物 A35。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.9Hz)，1.52(m，2H)，1.80 (m，1H)，2.05(m，2H)，2.16(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.45(d，2H，J＝6.3 Hz)，5.52-5.58(m，2H)，5.73(d，1H，J＝14.7Hz)，6.07(m，2H)，7.14-7.23(m， 2H)，7.48-7.59(m，2H)，8.07(s，1H)
ESI-MS(m/z)：353(M+1，100％)
实施例36：化合物A36的制备
用3-氯苯乙醇代替合成路线1的步骤1c中的3，4-亚甲二氧苯乙醇，然后 按照合成路线1的步骤1c和步骤1d制备出的中间体2-c，除了用此中间体代 替步骤3f中的中间体2-c-2以外，按照与实施例27中描述的相同的方法制备 化合物A36。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.5Hz)，1.52(m，2H)，1.81 (m，2H)，2.11(m，3H)，3.18(t，2H，J＝6.5Hz)，3.45(d，2H，J＝6.0Hz)，5.53(m， 2H)，5.74(d，1H，J＝14.7Hz)，6.07(m，2H)，7.06-7.42(m，5H)
ESI-MS(m/z)：346(M+1，100％)
实施例37：化合物A37的制备
用3，4-二氯苯乙醇代替合成路线1的步骤1c中的3，4-亚甲二氧苯乙醇， 然后按照合成路线1的步骤1c和步骤1d制备出的中间体2-c，除了用此中间 体代替步骤3f中的中间体2-c-2以外，按照与实施例27中描述的相同的方法 制备化合物A37。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(d，6H，J＝6.7Hz)，1.51(m，2H)，1.80 (m，1H)，2.05(m，2H)，2.14(m，2H)，3.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.39(d，2H，J＝5.1 Hz)，5.48(m，2H)，5.72(d，1H，J＝15.1Hz)，5.98-6.18(m，2H)，7.16(m，3H)， 7.36(m，1H)，
ESI-MS(m/z)：380(M+1，100％)
实施例38：化合物A38的制备
用2-氟苯乙醇代替合成路线1的步骤1c中的3，4-亚甲二氧苯乙醇，然后 按照合成路线1的步骤1c和步骤1d制备出的中间体2-c，除了用此中间体代 替步骤3f中的中间体2-c-2以外，按照与实施例27中描述的相同的方法制备 化合物A38。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(d，6H，J＝6.8Hz)，1.53(m，3H)，2.05 (m，2H)，2.17(m，2H)，3.18(t，2H，J＝6.6Hz)，3.30(d，2H，J＝5.8Hz)，5.50(m， 2H)，5.74(d，1H，J＝14.4Hz)，6.09(m，2H)，7.01(m，2H)，7.13(m，2H)，7.21(m， 1H)
ESI-MS(m/z)：330(M+1，100％)
实施例39：化合物A39的制备
用3，4-二氟苯乙醇代替合成路线1的步骤1c中的3，4-亚甲二氧苯乙醇， 然后按照合成路线1的步骤1c和步骤1d制备出的中间体2-c，除了用此中间 体代替步骤3f中的中间体2-c-2以外，按照与实施例27中描述的相同的方法 制备化合物A39。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(d，6H，J＝6.7Hz)，1.51(m，2H)，1.80 (m，1H)，2.04(m，2H)，2.15(m，2H)，3.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.39(d，2H，J＝5.1 Hz)，5.48(m，2H)，5.72(d，1H，J＝15.1Hz)，6.06(m，2H)，7.16(m，3H)，7.36(s， 1H)
ESI-MS(m/z)：348(M+1，100％)
实施例40：化合物A40的制备
用2-氯苯乙醇代替合成路线1的步骤1c中的3，4-亚甲二氧苯乙醇，然后 按照合成路线1的步骤1c和步骤1d制备出的中间体2-c，除了用此中间体代 替步骤3f中的中间体2-c-2以外，按照与实施例27中描述的相同的方法制备 化合物A40。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.7Hz)，1.51(m，2H)，1.80 (m，2H)，2.09(m，3H)，3.16(t，2H，J＝6.4Hz)，3.43(d，2H，J＝6.1Hz)，5.52(m， 2H)，5.73(d，1H，J＝14.5Hz)，6.09(m，2H)，6.98-7.45(m，5H)
ESI-MS(m/z)：346(M+1，100％)
实施例41：化合物A41的制备
用2，4-二氯苯乙醇代替合成路线1的步骤1c中的3，4-亚甲二氧苯乙醇， 然后按照合成路线1的步骤1c和步骤1d制备出的中间体2-c，除了用此中间 体代替步骤3f中的中间体2-c-2以外，按照与实施例27中描述的相同的方法 制备化合物A41。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(d，6H，J＝6.7Hz)，1.51(m，2H)，1.80 (m，1H)，2.05(m，2H)，2.15(m，2H)，3.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.39(d，2H，J＝5.1 Hz)，5.48(m，2H)，5.72(d，1H，J＝15.1Hz)，6.06(m，2H)，7.20(m，3H)，7.37(m， 1H)
ESI-MS(m/z)：380(M+1，100％)
实施例42：化合物A42的制备
用3-氟苯乙醇代替合成路线1的步骤1c中的3，4-亚甲二氧苯乙醇，然后 按照合成路线1的步骤1c和步骤1d制备出的中间体2-c，除了用此中间体代 替步骤3f中的中间体2-c-2以外，按照与实施例27中描述的相同的方法制备 化合物A42。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(d，6H，J＝5.8Hz)，1.51(m，2H)，1.80 (m，1H)，2.10(m，4H)，3.17(t，2H，J＝6.0Hz)，3.33(d，2H，J＝4.8Hz)，5.52(m， 2H)，5.75(d，1H，J＝15.0Hz)，6.12(m，2H)，6.91(m，3H)，7.21(m，1H)， 7.47-7.74(m，1H)
ESI-MS(m/z)：330(M+1，100％)
此外，下列实施例43至实施例44共2个化合物分别由化合物A29和 A33在酸性或碱性条件下脱N-叔丁氧羰基保护制备得到。
实施例43：化合物A43的制备
将0.35g(0.82mmol)化合物A29溶于2ml的25％的三氟乙酸二氯甲烷溶 液中，室温搅拌2小时。蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调PH值等 于8-9，用2×20ml乙酸乙酯洗水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过 滤，蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，得0.25g白色固体化合物A43，收率92.5％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝7.2Hz)，1.50(m，2H)，1.79 (m，1H)，2.02(m，2H)，2.14(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.21(d，2H，J＝6.3 Hz)，5.50(m，2H)，5.70(d，1H，J＝15.0Hz)，6.05(m，2H)，6.63(d，2H，J＝8.1 Hz)，6.96(d，2H，J＝8.1Hz)，7.16(m，1H)
ESI-MS(m/z)：327(M+1，100％)
实施例44：化合物A44的制备
将0.070g(0.16mmol)化合物A33和0.064g(0.47mmol)碳酸钾溶于5ml水 与15ml甲醇的混合溶剂中，加热至回流3小时，冷却，蒸除甲醇，用2×20ml 乙酸乙酯洗水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，硅 胶柱层析纯化，得0.041g无色油状物化合物A44，收率73.3％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝7.2Hz)，1.53(m，2H)，1.82 (m，1H)，2.06(m，2H)，2.17(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.42(d，2H，J＝6.3 Hz)，5.45-5.53(m，2H)，5.64(d，1H，J＝15.4Hz)，6.00-6.13(m，2H)，6.49(m， 1H)，7.01-7.33(m，4H)，8.14(m，1H)
ESI-MS(m/z)：351(M+1，100％)
生物活性测试实施例
小鼠强迫游泳实验(FST)是Porsolt于1977年创建的一种抑郁症动物 模型，已在世界各地实验室得到广泛应用，是研究抑郁症药理学及其发病机 理、筛选观察抗抑郁药物研究中可靠的实验模型，到现在为止仍然是抗抑郁 药物研究中最基本和最常用的实验动物模型之一。
强迫游泳动物模型属于行为绝望(behavioral despair)抑郁模型，利用动 物不能逃逸出恶劣环境，以致行为绝望而设计出的一种模型。在小鼠强迫游 泳实验中，小鼠被迫在一个局限的空间内游泳，首先它们试图逃跑，随后处 于一种漂浮“不动状态”，放弃逃脱的希望，即“行为绝望”，其理论依据与人 类抑郁症中慢性、低水平的应激源导致抑郁症的发生并加速抑郁症发展的机 理更接近。同时，小鼠所表现的“行为绝望”状态可被绝大多数抗抑郁药物所 逆转，且大多数抗抑郁药所产生的效应与其临床疗效评价显著相关。强迫游 泳实验中主要的观测指标为“不动时间”，即累计动物在水中停止挣扎呈直立 漂浮状态，或仅有偶尔的肢体运动以保持头部浮在水面的持续时间。
药品与试剂：阳性对照药为氟西汀(上海中西药厂，批号200103001， 纯度99.5％)与合成大叶蒟素(本课题组合成)，醋酸、二甲苯、吐温80 (TWEEN80，聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯)及其它试剂为分析纯(上海化学 试剂公司)。临用前配含对照物和大叶蒟素衍生物5g/L-1的2％吐温80溶液。
实验动物：昆明种小白鼠，18-22g，雄性，动物级别II级，复旦大学医 学院实验动物中心提供。
实验方法：动物实验由复旦大学药学院生药教研室潘胜利教授课题组完 成。小鼠实验前均自由进食饮水，适应环境一天。氟西汀对照组和衍生物组 按照10mg/Kg灌胃给药，空白对照组灌胃给予等体积2％吐温80水溶液，每 组十只小鼠，于灌胃后1小时进行抗抑郁活性测定。将小鼠放入盛有24℃ 水的直径10cm、高30cm、水深15cm的玻璃瓶中(中间用不透明隔板隔开， 以免互相影响)，先适应环境2分钟，再计时第2分钟末至第6分钟末这段时 间内小鼠累计游泳时间，从而获得4分钟内小鼠累计不动时间。
下表中将公布部分发明化合物，即通式(I)表示的芳香丙烯类化合物， 的生物活性测试结果，测试中采用的对照为氟西汀：
样品 不动时间X(平均)(单位：秒) 空白对照 156.0±6.11 氟西汀 161.34±8.14 大叶蒟素 105.18±8.13 A10 98.53±13.95 A11 149.42±11.24 A14 122.8±14.87 A15 141.13±8.30 A18 148.75±4.52 A19 146.0±6.78 A20 140.9±12.35 A21 144.8±8.18 A22 111.18±12.55 A23 149.17±11.86 A24 147.46±11.35 A25 146.09±10.67 A26 113.39±10.35
A27 74.63±15.6 A28 95.56±7.05 A30 141.22±10.14 A31 148.5±7.25 A32 72.2±13.59 A36 71.3±12.4 A37 73.7±16.1 A38 76.6±17.1 A39 55.0±12.5
氟西汀未显示出对于此模型的抗抑郁活性，这是因为氟西汀给药浓度低， 不能显示出抗抑郁活性。在以上数据中，有数个化合物体现出了强于阳性对 照物氟西汀与天然产物大叶蒟素的抗抑郁活性。
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的 技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明以所附权利要求保护的范围为 准。