技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言涉及[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]膦酸的合成。
背景技术
福沙匹坦(fosaprepitant)是由默克公司开发上市的一种NK1受体拮抗剂，它的化学名为[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)4-吗啉基]甲基]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]膦酸，具有如下式I的结构。
CN1147254A中首次公开了化合物福沙匹坦，CN101056672A公开了其制备方法，其中所使用的原料焦磷酸四苄酯需低温(0～5℃)保存，在常温下易分解为磷酸二苄酯。本发明在CN101056672A的方法基础上做了进一步的改进，制得的中间体更加稳定，与阿瑞匹坦缩合反应的收率及终产物的收率进一步提高，从而降低了成本，适合大规模生产。
发明内容
本发明提供了一种制备式I化合物或其可药用盐的方法，，
所述方法包括：
将式II化合物在催化剂存在下还原以生成式I化合物或其可药用盐，
所述还原在任选可药用盐的抗衡离子的存在下进行。
本发明涉及制备式I化合物或其可药用盐的方法，
所述方法还包括将式III化合物
与式IV化合物
在位阻碱存在下接触，以及将所得产物与选自甲醇、乙醇或异丙醇的醇类化合物接触以生成式II化合物，
然后将式II化合物在催化剂存在下还原以生成式I化合物或其可药用盐，所述还原在任选可药用盐的抗衡离子存在下进行。
在本发明的一个实施方案中，涉及制备式Ia[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三 唑-1-基]膦酸N-甲基-D-葡糖胺的方法：
所述方法包括将式II化合物
在N-甲基-D-葡糖胺和催化剂存在下催化还原以生成式Ia化合物。
在本发明的一个实施方案中，涉及制备式Ia[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]膦酸N-甲基-D-葡糖胺的方法：
所述方法包括：将式III化合物
与式IV化合物
在位阻碱存在下接触，以及将所得产物与甲醇接触以生成式II化合物，
然后将式II化合物在N-甲基-D-葡糖胺和催化剂存在下催化还原以生成式Ia化合物。
在本发明的一个实施方案中，涉及式II化合物或其盐。
本发明中，所述位阻碱选自六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)、六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔戊醇钾、戊醇钾、二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂、仲丁基锂或叔丁基锂，优选六甲基二硅氮烷钠。
本发明中，所述醇类化合物优选甲醇。
本发明中，将式III化合物与式IV化合物在位阻碱存在下接触所用的溶剂为有机溶剂，优选甲苯、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷或甲基叔丁基醚，更优选四氢呋喃。
本发明中，将式III化合物与式IV化合物在位阻碱存在下接触的步骤一般在-20℃～25℃温度下进行，优选温度为-10℃～5℃。
本发明中，所述催化剂选自钯催化剂、铂催化剂和钌催化剂，优选钯催化剂，更优选Pd/C催化剂。
本发明中，所述催化反应的反应温度为10℃～50℃，优选为20℃～30℃。
本发明中，所述催化反应中氢气的压力为约1～约150psi，优选为约10～约100psi，更优选为40-50psi。
本发明中，所述可药用盐指由可药用非毒性碱，包括无机碱或有机碱制得的盐。衍生自无机碱的盐包括铵盐、钙盐、镁盐、锂盐、钾盐、钠盐等。衍生自 有机碱的盐包括衍生自下列碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，例如精氨酸、咖啡因、胆碱、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺、N-甲基-D-葡糖胺、异丙胺、组氨酸、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等，优选N-甲基-D-葡糖胺。
在本发明的一个实施方案中，涉及式IV的化合物及其制备方法。
化合物IV的制备方法包括：磷酸二对甲基苄酯与二环己基碳二亚胺(DCC)缩合制得化合物IV。
本发明中，式III化合物(即阿瑞匹坦)可以根据专利文献CN1142819A的实施例75的方法获得。磷酸二对甲基苄酯可参考已经公开的文献来合成，例如“Journal of the American Chemical Society(1955)，77，3522-4”或者参照“刘登科、刘默、黄长江、王平保，二苄基磷酸酯的制备，《化学试剂》，2005，27(11)，697～698”中磷酸二苄酯的方法来制备磷酸二对甲基苄酯。
本发明的制备方法中，大大提高了制备终产物式I化合物的收率，降低了生产成本，适合大规模生产。本发明中，由式III化合物制备得到中间体式II化合物的收率大大提高，进而大大提高了制备终产物式I化合物总的收率。制备得到的中间体式II化合物的稳定性很好，可以常压40～50℃鼓风干燥，便于操作，有利于大规模生产。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的保护范围。
实施例1：
焦膦酸四对甲基苄酯(式IV)的合成
在10L反应瓶中加入磷酸二对甲基苄酯(600g)、乙酸异丙酯(3L)，氮气保护，冰水浴冷却至5℃，滴加DCC(240g)溶于乙酸异丙酯(1L)的溶液，控温0～6℃，0.5h内加完，继续反应0.5h。过滤，固体用乙酸异丙酯淋洗，滤液减压浓缩至终体积约1.2L，搅拌下加入正己烷(3L)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用正己烷淋洗，真空干燥(40℃)得白色固体530g。
实施例2：
[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]膦酸单(4-甲基)苄酯(式II)的合成
在10L反应瓶中，加入式III化合物阿瑞匹坦(290g)、焦磷酸四对甲基苄酯(IV)(440g)、无水THF(3L)，通氮气，冷却至-5℃，慢慢滴加2M六甲基二硅氮烷钠的四氢呋喃溶液(720ml)，控温低于0℃，1h滴完，继续反应2h。将反应液慢慢倒入搅拌的＜15℃的甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠各5L的混合液中，分液，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，减压浓缩(30℃)得橙 黄色油状物，为中间体双对甲基苄酯粗品。
往此双苄酯粗品中加入冷的甲醇(3L)，通氮气，45℃下反应18h，析出白色固体，冰水浴中搅拌1h，过滤。滤饼用甲醇淋洗，50℃下鼓风干燥得352g产物，为化合物II，收率90.3％。
质谱(ESI)：M/Z＝719.20(M+1)；
1HNMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：δ1.379，1.395(d，J＝6.4，3H)，2.259(s，3H)，2.429-2.505(m，1H)，2.800-2.864(m，2H)，3.374，3.410(d，J＝14.4，1H)，3.548，3.554(d，J＝2.4，1H)，3.622，3.650(d，J＝11.2，1H)，4.108-4.165(t，J＝11.4，1H)，4.366，4.372(d，J＝2.4，1H)，4.913-4.964(q，J＝6.8，1H)，4.944-4.964(d，J＝8.0，2H)，7.032-7.076(t，J＝8.8，2H)，7.122-7.141(d，J＝7.6，2H)，7.228-7.242(d，J＝8.0，2H)，7.386(s，2H)，7.486-7.518(t，J＝6.4，2H)，7.827(s，1H)。
实施例3：
[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-2，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]膦酸N-甲基-D-葡糖胺盐(2∶1)(式Ia)的合成
在10L氢化釜中，加入甲醇(4L)、上步制得的单甲基苄酯(式II)(350g)、N-甲基-D-葡糖胺(190g)、5％Pd/C(15g)和水(100ml)，40～50psi、20～30℃ 下氢化10h。过滤，滤液减压浓缩(20℃)除去约3L溶剂，加入三苯基膦(1g)，室温搅拌12h。氮气保护下将此溶液慢慢加入到无水乙醇和无水乙腈各3L的混合液中，1h滴完，继续搅拌1h，静置0.5h。倾出上清液，再次加入无水乙醇和无水乙腈各2L的混合液，搅拌0.5h。氮气保护下压滤，滤饼用乙醇淋洗，室温真空干燥得450g白色固体，为式Ia化合物福沙匹坦二甲葡胺，收率：91.9％。质谱(ESI)：M/Z＝1005.27(M+1)；
1HNMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：δ1.43，1.45(d，J＝6.6，3H)，2.47-2.50(t，J＝11.7，1H)，2.71(s，6H)，2.82，2.85(d，J＝13.9，1H)，2.93，2.96(d，J＝11.3，1H)，3.08-3.22(m，4H)，3.49(s，1H)，3.55，3.58(d，1H)，3.65，3.67(d，1H)，3.65-3.83(m，10H)，4.18(s，2H)，4.23-4.29(m，1H)，4.36(s，1H)，4.86-4.95(m，1H)，7.03-7.07(t，J＝8.6，2H)，7.31(s，2H)，7.53(s，2H)，7.70(s，1H) 13CNMR(DMSO-d6，100MHz，ppm)：δ25.250，34.815，52.848，53.627，53.986，60.978，65.191，70.475，71.003，72.456，72.944，73.185，74.132，97.581，116.560，116.770，122.787，123.698，126.403，128.243，132.730，132.803，133.003，133.336，134.807，146.262，148.052，159.266，159.362，163.256，165.702。
对比实施例1：
[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-2，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]膦酸单苄酯的合成
在250ml反应瓶中，加入阿瑞匹坦(13g)、焦磷酸四苄酯(18g)、无水THF(130ml)，通氮气，冷却至-5℃，慢慢滴加2M六甲基二硅氮烷钠的四氢呋喃溶液(30ml)，控温低于0℃，0.5h滴完，继续反应2h。将反应液慢慢倒入搅拌的＜15℃的甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠各300ml的混合液中，分液，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，减压浓缩(30℃)得橙黄色油状物，为中间体双苄酯粗品。
往此双苄酯粗品中加入冷的甲醇(130ml)，通氮气，45℃下反应18h，析出白色固体，冰水浴中搅拌1h，过滤。滤饼用甲醇淋洗，室温真空干燥得13.2g，为标题化合物，收率77.0％。
对比实施例2
福沙匹坦二甲葡胺(式Ia)的合成：
在10L氢化釜中，加入甲醇(150ml)、上步制得的单苄酯(13g)、N-甲基-D-葡糖胺(7g)、5％Pd/C(0.5g)和水(4ml)，40～50psi、20～30℃下氢化10h。过滤，滤液减压浓缩(20℃)去约110ml溶剂，加入三苯基膦(0.05g)，室温搅拌12h。氮气保护下将此溶液慢慢加入到无水乙醇和无水乙腈各110ml的混合液中，0.5h滴完，继续搅拌1h，静置0.5h。倾出上清液，再次加入无水乙醇和无水乙腈各80ml的混合液，搅拌0.5h。氮气保护下过滤，滤饼用乙醇淋洗，室温真空干燥得16.5g白色固体，为福沙匹坦二甲葡胺，收率88.9％。