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1、(10)授权公告号 CN 101519474 B (45)授权公告日 2011.04.06 CN 101519474 B *CN101519474B* (21)申请号 200810244589.4 (22)申请日 2008.12.11 C08F 251/00(2006.01) C08F 220/54(2006.01) (73)专利权人 淮阴师范学院 地址 223003 江苏省淮安市淮阴区长江西路 111 号 (72)发明人 仲慧 张厚峰 陈赛博 张莉莉 朱玉兰 (74)专利代理机构 淮安市科翔专利商标事务所 32110 代理人 韩晓斌 (54) 发明名称 高溶胀性双重响应水凝胶及合成方法 (5。
2、7) 摘要 本发明公开了高溶胀性双重响应水凝胶及 合成方法，就是通过 N- 异丙基丙烯酰胺、引发 剂、羧甲基壳聚糖在二次蒸馏水中无氧的条件下 加热接枝聚合得到 PNIPAAm-g-CMCS 水凝胶 ； 引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾、偶氮二异丁腈、 N，N，N，N - 四甲基乙二胺或硝酸铈铵 ； 此种方法合成的水凝胶具有很高的溶胀比及良好 的温度和 pH 敏感性能，具有对生物体无毒性、 良好的生物相容性和生物可降解性，可应用于药 物释放体系、酶的固定、蛋白质分离和纯化等生 物医学领域。 (51)Int.Cl. 审查员 翟燕燕 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 。
3、页 说明书 5 页 CN 101519474 B1/1 页 2 1. 高溶胀性双重响应水凝胶的合成方法， 该水凝胶具有以下化学结构式 ： 该合成方法就是通过 N- 异丙基丙烯酰胺、 引发剂、 羧甲基壳聚糖在二次蒸馏水中无氧 的条件下加热接枝聚合得到 PNIPAAm-g-CMCS 水凝胶 ； 其中， 羧甲基壳聚糖还可以是海藻酸 钠、 氨基酸 ； 引发剂为过硫酸铵、 过硫酸钾、 偶氮二异丁腈、 N， N， N， N - 四甲基乙二胺或 硝酸铈铵 ； 其特征在于该合成方法包括以下具体步骤 ： (1) 依羧甲基壳聚糖计， 将质量比 2-3 100-400 的羧甲基壳聚糖和单体 N- 异丙基丙 烯酰胺溶。
4、解在质量比 2-3 2-4 的蒸馏水中， 待单体和羧甲基壳聚糖充分溶解后把溶液加 入到反应器， 搅拌， 通氮气 30-60min 除去体系中的氧气 ； (2) 依羧甲基壳聚糖计， 将质量比 2-3 1-2 的过硫酸铵溶解在蒸馏水中形成水溶液， 倒入上述反应器中， 再通氮气 30min， 将反应器密封置于恒温水浴， 温度 60-85接枝 聚 合， 反应 3-5h， 整个溶液由无色慢慢变为乳白色 ； (3) 反应结束后， 将乳白色溶液放入 30真空干燥箱真空干燥 20-35h， 直至变为透明 的固体， 此为粗干凝胶， 内有接枝共聚物、 PNIPAAm 的同聚物、 未反应的单体、 引发剂等物 质 ；。
5、 (4)用丙酮多次冲洗粗干凝胶， 放在丙酮中浸泡20h， 使其充分溶胀， 溶解PNIPAAm的同 聚物、 未反应的单体、 引发剂等杂质， 溶胀后加热到 40-50消胀， 溶胀消胀重复几次， 最后 将凝胶放在表面皿中， 在 40真空干燥箱中干燥 48h， 至恒重， 得到淡黄色薄片， 此薄片就 是干胶。 权 利 要 求 书 CN 101519474 B1/5 页 3 高溶胀性双重响应水凝胶及合成方法 技术领域 0001 本发明涉及水凝胶及合成方法， 具体涉及一种高溶胀性双重响应水凝胶及合成方 法。 背景技术 0002 随着生命科学和高分子材料科学的迅猛发展， 智能水凝胶由于自身所具有的独特 性质，。
6、 越来越受到人们的重视， 特别在制备人工器官和药物释控制放系统等生物医学等方 面。智能水凝胶能感知环境变化， 如温度、 pH 值、 溶剂组成、 离子浓度等的微小变化， 其体积 产生不连续的变化， 即体积相转变。 0003 温度及 pH 双重敏感智能高分子凝胶材料在生物医学等方面有着广阔应用前 景。pH 和温度变化在药物可控释放过程中是最容易得到又便于操作的两种刺激信号， 也是生理、 生物和化学系统中的两个重要因素。在众多的智能水凝胶中聚 (N- 异丙基 丙烯酰胺 )(PNIPAAm) 水凝胶是一种最典型的对温度敏感型的高分子智能凝胶材料， 在 32左右水溶液中有一个较低临界溶解温度 (LSCT。
7、)。当环境温度高于 LSCT， 水凝胶剧 烈收缩失水， 当环境温度低于 LSCT， 水凝胶重新溶胀， 发生可逆性相转变。羧甲基壳聚糖 (carboxymethylchitosan， CMCS) 是壳聚糖经羧甲基化反应后得到的一类甲壳素衍生物， 具 有生物相容性、 生物可降解性、 水溶性、 保湿性、 安全无毒性、 抗菌性等优良性能的天然高分 子材料。它的分子中含有弱碱阳离子 (-NH3+) 基团， 又含有弱酸阴离子 (-COO-) 基团， 是一 种两亲性聚电解质， 具有特殊的 pH 敏感性。在环境 pH 发生变化时会接受或给予质子， 亲水 / 疏水性发生变化， 导致凝胶的溶胀率也变化。如在恒定的。
8、温度下， 当 pH 值大于 5.5 时， 凝 胶的溶胀率随 pH 值的增大而增大。而在 pH 值小于 5.5， 凝胶的溶胀率随 pH 值的减小而增 大。 发明内容 0004 本发明的目的在于 ： 提供一种高溶胀性双重水响应水凝胶及合成方法， 通过 N- 异 丙基丙烯酰胺与羧甲基壳聚糖接枝聚合得到水凝胶， 此种方法合成的水凝胶具有很高的溶 胀性能及良好的温度和 pH 敏感性能， 具有对生物体无毒性、 良好的生物相容性和生物可降 解性， 可应用于药物释放体系、 酶的固定、 蛋白质分离和纯化等生物医学领域。 0005 本发明的技术解决方案是该水凝胶具有以下化学结构式 ： 0006 说 明 书 CN 。
9、101519474 B2/5 页 4 0007 本发明的水凝胶的合成方法就是通过 N- 异丙基丙烯酰胺、 引发剂、 羧甲基壳聚糖 在二次蒸馏水中无氧的条件下加热接枝聚合得到 PNIPAAm-g-CMCS 水凝胶。 0008 本发明的水凝胶的合成方法中， 羧甲基壳聚糖还可以是海藻酸钠、 氨基酸。 0009 本发明的水凝胶的合成方法中， 引发剂为 ： 过硫酸铵、 偶氮二异丁腈、 N， N， N， N - 四甲基乙二胺、 硝酸铈铵。 0010 本发明的水凝胶的合成方法包括以下具体步骤 ： 1、 依羧甲基壳聚糖计， 将质量 比 2-3 100-400 的羧甲基壳聚糖和单体 N- 异丙基丙烯酰胺 (NI。
10、PAM) 溶解在质量比 2-3 2-4 的蒸馏水中， 待单体和羧甲基壳聚糖充分溶解后把溶液加入到反应器中， 搅拌， 通氮气 30-60min 除去体系中的氧气 ； 0011 2、 依羧甲基壳聚糖计， 将质量比 2-3 1-2 的过硫酸铵溶解在蒸馏水中形成水溶 液倒入上述反应器中， 再通氮气 30min， 将反应器密封置于恒温水浴， 温度 60-85接枝聚 合， 反应 3-5h， 整个溶液由无色慢慢变为乳白色 ； 0012 3、 反应结束后， 将乳白色溶液放入 30真空干燥箱真空干燥 20-35h， 直至变为透 明的固体， 此为粗干凝胶， 内有接枝共聚物、 PNIPAAm 的同聚物、 未反应的单。
11、体、 引发剂等物 质 ； 0013 4、 用丙酮多次冲洗粗干凝胶， 放在丙酮中浸泡 20h， 使其充分溶胀， 溶解 PNIPAAm 的同聚物、 未反应的单体、 引发剂等杂质， 溶胀后加热到 40-50消胀， 溶胀消胀重复多次， 最后将凝胶放在表面皿中， 在 40真空干燥箱中干燥 48h， 至恒重， 得到淡黄色薄片， 此薄 片就是干胶。 0014 本发明具有以下优点 ： 1、 所合成的接枝水凝胶具有生物相容性、 生物可降解性、 温 度和 pH 敏感性， 对于不同给药途径和目的提供了更多的选择， 可以减少药物的副作用而达 到定向释放的目的。 0015 2、 水凝胶有空间网状结构， 相互贯通， 很大。
12、程度上减少了水分子在水凝胶中的扩 散阻力， 同时也为水分子提供了更大的容纳空间， 具有大的孔径结构， 较好的溶胀性能， 比 传统的合成的水凝胶具有更高的溶胀率。 说 明 书 CN 101519474 B3/5 页 5 0016 3、 接枝水凝胶相转变温度未发生改变， 对温度的响应更加敏感， 用差示扫描量热 仪 (DSC) 测得的 2 种水凝胶的 LCST 都在 32左右， 并没有明显的差异。 0017 4、 凝胶合成方法安全可靠、 操作简单， 材料易得， 反应条件温和， 反应介质为水， 后 处理简便。 0018 5、 凝胶的溶胀性具有可逆性， 可以反复溶胀和消胀， 凝胶的溶胀性能没有发生改 变。
13、。 具体实施方式 0019 下面结合具体的实施例， 进一步详细地描述本发明。 应理解， 这些实施例只是为了 举例说明本发明， 而非以任何方式限制本发明的范围。 0020 实例 1 ： 0021 1、 将 0.5g 的单体 N- 异丙基丙烯酰胺 (NIPAM) 和 10mg 羧甲基壳聚糖溶解在 10ml 的蒸馏水中， 待单体和羧甲基壳聚糖充分溶解后把溶液加入到 50ml 三颈烧瓶， 搅拌， 通氮 气 30min 除去体系中的氧气 ； 0022 2、 将5mg过硫酸铵溶解在2ml蒸馏水中形成水溶液， 倒入上述三颈烧瓶中， 再通氮 气 30min， 将三颈烧瓶密封置于恒温水浴， 温度 60接枝聚合，。
14、 反应 5h， 整个溶液由无色慢 慢变为乳白色 ； 0023 3、 反应结束后， 将乳白色溶液放入 30真空干燥箱真空干燥 20h， 直至变为透明 的固体， 此为粗干凝胶， 内有接枝共聚物、 PNIPAAm 的同聚物、 未反应的单体、 引发剂等物 质 ； 0024 4、 用丙酮冲洗三次粗干凝胶， 放在丙酮中浸泡 20h， 使其充分溶胀， 溶解 PNIPAAm 的同聚物、 未反应的单体、 引发剂等杂质， 溶胀后加热到 40消胀， 溶胀消胀重复二次， 最后 将凝胶放在表面皿中， 在 40真空干燥箱中干燥 48h， 至恒重， 得到淡黄色薄片， 此薄片就 是干胶。 0025 实例 2 ： 0026 1。
15、、 将 1.25g 的单体 N- 异丙基丙烯酰胺 (NIPAM) 和 12.5mg 羧甲基壳聚糖溶解在 15ml 的蒸馏水中， 待单体和羧甲基壳聚糖充分溶解后把溶液加入到 50ml 三颈烧瓶， 搅拌， 通氮气 45min 除去体系中的氧气 ； 0027 2、 将7.5mg过硫酸铵溶解在2ml蒸馏水中形成水溶液， 倒入上述三颈烧瓶中， 再通 氮气 30min， 将三颈烧瓶密封置于恒温水浴， 温度控制在 72.5接枝聚合， 反应 4h， 整个溶 液由无色慢慢变为乳白色 ； 0028 3、 反应结束后， 将乳白色溶液放入到 30真空干燥箱真空干燥 27.5h， 直至变为 透明的固体， 此为粗干凝胶，。
16、 内有接枝共聚物、 PNIPAAm 的同聚物、 未反应的单体、 引发剂等 物质 ； 0029 4、 用丙酮冲洗三次粗干凝胶， 放在丙酮中浸泡 20h， 使其充分溶胀， 溶解 PNIPAAm 的同聚物、 未反应的单体、 引发剂等杂质， 溶胀后加热到 45消胀， 溶胀消胀重复三次， 最后 将凝胶放在表面皿中， 在 40真空干燥箱中干燥 48h， 至恒重， 得到淡黄色薄片， 此薄片就 是干胶。 0030 实例 3 ： 说 明 书 CN 101519474 B4/5 页 6 0031 1、 将 2g 的单体 N- 异丙基丙烯酰胺 (NIPAM) 和 15mg 羧甲基壳聚糖溶解在 20ml 的 蒸馏水中。
17、， 待单体和羧甲基壳聚糖充分溶解后把溶液加入到 50ml 三颈烧瓶， 搅拌， 通氮气 60min 除去体系中的氧气 ； 0032 2、 将 10mg 过硫酸铵溶解在 2ml 蒸馏水中形成水溶液， 倒入上述三颈烧瓶中， 再通 氮气 30min， 将三颈烧瓶密封置于恒温水浴， 温度控制在 85接枝聚合， 反应 3h， 整个溶液 由无色慢慢变为乳白色 ； 0033 3、 反应结束后， 将乳白色溶液放入到 30真空干燥箱真空干燥 35h， 直至变为透 明的固体， 此为粗干凝胶， 内有接枝共聚物、 PNIPAAm 的同聚物、 未反应的单体、 引发剂等物 质 ； 0034 4、 用丙酮冲洗三次粗干凝胶， 。
18、放在丙酮中浸泡 20h， 使其充分溶胀， 溶解 PNIPAAm 的同聚物、 未反应的单体、 引发剂等杂质， 溶胀后加热到 50消胀， 溶胀消胀重复三次， 最后 将凝胶放在表面皿中， 在 40真空干燥箱中干燥 48h， 至恒重， 得到淡黄色薄片， 此薄片就 是干胶。 0035 实例 4 ： 0036 1、 将 0.5 的单体 N- 异丙基丙烯酰胺 (NIPAM) 和 10mg 海藻酸钠溶解在 10ml 的蒸 馏水中， 待单体和羧海藻酸钠充分溶解后把溶液加入到 50ml 三颈烧瓶， 搅拌， 通氮气 30min 除去体系中的氧气 ； 0037 2、 将5mg过硫酸钾溶解在2mL蒸馏水中形成水溶液， 。
19、倒入上述三颈烧瓶中， 再通氮 气 30min， 将三颈烧瓶密封置于恒温水浴， 温度控制在 60接枝聚合， 反应 5h， 整个溶液由 无色慢慢变为乳白色 ； 0038 3、 反应结束后， 将乳白色溶液放入到 30真空干燥箱真空干燥 20h， 直至变为透 明的固体， 此为粗干凝胶， 内有接枝共聚物、 PNIPAAm 的同聚物、 未反应的单体、 引发剂等物 质 ； 0039 4、 用丙酮冲洗三次粗干凝胶， 放在丙酮中浸泡 20h， 使其充分溶胀， 溶解 PNIPAAm 的同聚物、 未反应的单体、 引发剂等杂质， 溶胀后加热到 40消胀， 溶胀消胀重复三次， 最后 将凝胶放在表面皿中， 在 40真空干。
20、燥箱中干燥 48h， 至恒重， 得到淡黄色薄片， 此薄片就 是干胶。 0040 实例 5 ： 0041 1、 将 1.25g 的单体 N- 异丙基丙烯酰胺 (NIPAM) 和 12.5mg 氨基酸溶解在 15ml 的 蒸馏水中， 待单体和氨基酸充分溶解后把溶液加入到50ml三颈烧瓶， 搅拌， 通氮气45min除 去体系中的氧气 ； 0042 2、 将7.5mg偶氮二异丁腈溶解在2mL蒸馏水中形成水溶液， 倒入上述三颈烧瓶中， 再通氮气 30min， 将三颈烧瓶密封置于恒温水浴， 温度控制在 80接枝聚合， 反应 4h， 整个 溶液由无色慢慢变为乳白色。 0043 3、 反应结束后， 将乳白色溶。
21、液放入到 30真空干燥箱真空干燥 27.5h， 直至变为 透明的固体， 此为粗干凝胶， 内有接枝共聚物、 PNIPAAm 的同聚物、 未反应的单体、 引发剂等 物质 ； 0044 4、 用丙酮冲洗三次干凝胶， 放在丙酮中浸泡 20h， 使其充分溶胀， 溶解 PNIPAAm 的 同聚物、 未反应的单体、 引发剂等杂质， 溶胀后加热到 50消胀， 溶胀消胀重复三次， 最后将 说 明 书 CN 101519474 B5/5 页 7 凝胶放在表面皿中， 在 40真空干燥箱中干燥 48h， 至恒重， 得到淡黄色薄片， 此薄片就是 干胶。 0045 实例 6 ： 0046 1、 将 2g 的单体 N- 异。
22、丙基丙烯酰胺 (NIPAM) 和 15mg 氨基酸溶解在 20mL 的蒸馏水 中， 待单体和氨基酸充分溶解后把溶液加入到50ml三颈烧瓶， 搅拌， 通氮气60min除去体系 中的氧气 ； 0047 2、 将 10mg N， N， N， N - 四甲基乙二胺溶解在 2mL 蒸馏水中形成水溶液， 倒入上 述三颈烧瓶中， 再通氮气 30min， 将装置密封置于恒温水浴， 温度控制在 85接枝聚合， 反 应 4h， 整个溶液由无色慢慢变为乳白色。 0048 3、 反应结束后， 将乳白色溶液放入到 30真空干燥箱真空干燥 35h， 直至变为透 明的固体， 此为粗干凝胶， 内有接枝共聚物、 PNIPAAm。
23、 的同聚物、 未反应的单体、 引发剂等物 质 ； 0049 4、 用丙酮冲洗三次干凝胶， 放在丙酮中浸泡 20h， 使其充分溶胀， 溶解 PNIPAAm 的 同聚物、 未反应的单体、 引发剂等杂质， 溶胀后加热到 50消胀， 溶胀消胀重复三次， 最后将 凝胶放在表面皿中， 在 40真空干燥箱中干燥 48h， 至恒重， 得到淡黄色薄片， 此薄片就是 干胶。 0050 实例7 ： 1、 将2g的单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)和15mg氨基酸溶解在20mL的 蒸馏水中， 待单体和氨基酸充分溶解后把溶液加入到50ml三颈烧瓶， 搅拌， 通氮气60min除 去体系中的氧气 ； 0051 2、 将 。
24、10mg 硝酸铈铵溶解在 2ml 蒸馏水中形成水溶液， 倒入上述三颈烧瓶中， 再通 氮气 30min， 将装置密封置于恒温水浴， 温度控制在 85接枝聚合， 反应 4h， 整个溶液由无 色慢慢变为乳白色。 0052 3、 反应结束后， 将乳白色溶液放入到 30真空干燥箱真空干燥 35h， 直至变为透 明的固体， 此为粗干凝胶， 内有接枝共聚物、 PNIPAAm 的同聚物、 未反应的单体、 引发剂等物 质 ； 0053 4、 用丙酮冲洗三次干凝胶， 放在丙酮中浸泡 20h， 使其充分溶胀， 溶解 PNIPAAm 的 同聚物、 未反应的单体、 引发剂等杂质， 溶胀后加热到 50消胀， 溶胀消胀重复二次， 最后将 凝胶放在表面皿中， 在 40真空干燥箱中干燥 48h， 至恒重， 得到淡黄色薄片， 此薄片就是 干胶。 说 明 书 。