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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510001320.3 (22)申请日 2015.01.05 C07C 311/08(2006.01) C07C 303/38(2006.01) A61K 31/245(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (71)申请人 齐鲁工业大学 地址 250353 山东省济南市西部新城大学科 技园 3501 号齐鲁工业大学化学与制药 工程学院 (72)发明人 杜永丽 凌浩 (54) 发明名称 一种5-3- （2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄 基） - 脲基 -2- 丙氧基 - 苯甲酸甲基酯新化合物、 制备方法及用途 (5。
2、7) 摘要 本发明提供了一种新化合物， 该化合物的名 称为 5-3-（2,5- 二乙氧基 -4- 甲磺酰基 - 苄 基） - 脲基 -2- 丙氧基 - 苯甲酸甲基酯， 该化合物 的分子量为 523.6， 该化合物的结构见结构式 （化 合物 1） ； 同时本发明提供了该化合物 1 的制备方 法 ； 本发明提供的化合物有很好的类药性， 可用 于新药研究领域尤其是 II 型糖尿病创新药物研 究领域。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书4页 CN 105820084 A 2016.08.03 CN 105820084 A 1/2 。
3、页 2 1.一种新化合物， 其特征在于， 该化合物的名称为 5-3-（2,5- 二乙氧基 -4- 甲磺酰 基 - 苄基） - 脲基 -2- 丙氧基 - 苯甲酸甲基酯 （化合物 1） ， 该化合物的分子量为 523.6， 该 化合物的结构式为下式化合物 1 所示。 2. 一种制备新化合物 5-3-（2,5- 二乙氧基 -4- 甲磺酰基 - 苄基） - 脲基 -2- 丙氧 基 - 苯甲酸甲基酯的方法， 其特征在于， 包括如下反应路线 1 所示反应步骤 g3、 反应步骤 g4、 反应步骤 g5、 反应步骤 g、 反应步骤 h、 反应步骤 i 如下共 6 个反应步骤 , 其中反应步骤 g、 反应步骤 。
4、h、 反应步骤 i 这 3 步反应的条件特征如下 ： 反应步骤 g 的条件为 ： 2,5- 二乙氧基 -4- 硝基 - 苄基胺与化合物 G1-5 的摩尔比范围 为 0.8:11.3:1， 三乙胺与化合物 G1-5 的摩尔比 =0.8:15:1） ， 溶剂为 N， N 二甲基甲酰 胺或二甲亚砜或丙酮或 1,4 二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度为 50120 度， 反 应时间为 518 小时， 反应结束后经浓缩、 萃取、 结晶等进行纯化得产品化合物 H， 收率范围 50%90% ； 反应步骤 h 的条件为 ： 六水合氯化镍与化合物 H 摩尔比范围为 0.9:12.5:1， 硼 氢化钠与化。
5、合物 H 摩尔比范围为 0.9:14:1， 溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶 剂或溶剂的组合， 反应时间为10分钟12小时， 反应结束后经萃取、 结晶等进行纯化得产品 化合物 I， 收率范围 50%95% ； 反应步骤 i 的条件为 ： 烷基磺酰氯与化合物 I 摩尔比范围为 0.8:11.5:1， 吡啶与化合物 I 摩尔比范围为 0.9:11.5:1， 溶剂为二氯甲烷、 或四氢呋喃或 乙醚或 N， N 二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或 1,4 二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度为080度， 反应时间318小时， 反应结束后经萃取、 结晶、 柱层析等进行纯化得产 权 利 要 求 书 。
6、CN 105820084 A 2 2/2 页 3 品化合物 1， 收率范围 50%95%。 3.本发明提供的化合物有较好的类药性， 可用于新药研究领域尤其是治疗 II 型糖尿 病创新药物研究领域。 4.一种药物组合物， 包括治疗有效量的权利要求 1 所述的化合物或其药学上可接受的 盐。 5.根据权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征是， 该药物组合物进一步含有一种或多 种药学上可接受的载体或赋形剂。 6.根据权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征是， 所述的化合物或其药学上可接受的 盐作为活性成分占总重量比 50%99.5%。 权 利 要 求 书 CN 105820084 A 3 1/4 。
7、页 4 一种 5-3-（2,5- 二乙氧基 -4- 甲磺酰基 - 苄基） - 脲 基 -2- 丙氧基 - 苯甲酸甲基酯新化合物、 制备方法及用途 技术领域 0001 本发明涉提供一种 5-3-（2,5- 二乙氧基 -4- 甲磺酰基 - 苄基） - 脲基 -2- 丙氧 基 - 苯甲酸甲基酯新化合物、 制备方法及其在创新药物研究中的用途， 该化合物分子量小， 结构新颖， 性质稳定， 结构简单， 适用于创新药物研究开发， 属于化学技术领域。 背景技术 0002 脲类化合物 （ ） 在与药物靶点分子 （蛋白质、 酶等大分子） 活性口袋结合时， 由于脲基结构中氮原子上的氢原子是可与药物靶点分子活性口袋中。
8、关键氨基酸残基结合 的很好的氢键给体， 且其脲基中羰基是与药物靶点分子活性口袋中关键氨基酸残基结合的 很好的氢键受体， 故在创新药物研究的化合物设计中， 该类基团是很好的优势基团。 化合物 5-3-（2,5- 二乙氧基 -4- 甲磺酰基 - 苄基） - 脲基 -2- 丙氧基 - 苯甲酸甲基酯是含有脲 基结构的脲类化合物， 该化合物结构新颖， 性质稳定， 结构简单， 在计算机辅助药物设计的 对接研究中发现该化合物能与一些 II 型糖尿病的药物靶点有较好的结合， 具有一定的创 新药物研究开发前景。 发明内容 0003 1、 一种新化合物， 其特征在于， 该化合物的名称为 5-3- （2,5- 二乙。
9、氧基 -4- 甲磺 酰基 - 苄基） - 脲基 -2- 丙氧基 - 苯甲酸甲基酯 （化合物 1） ， 该化合物的分子量为 523.6， 该化合物的结构式为下式化合物 1 所示 ： 2、 一种制备新化合物 5-3-（2,5- 二乙氧基 -4- 甲磺酰基 - 苄基） - 脲基 -2- 丙氧 基 - 苯甲酸甲基酯的方法， 其特征在于， 包括如下反应路线 1 所示反应步骤 g3、 反应步骤 g4、 反应步骤 g5、 反应步骤 g、 反应步骤 h、 反应步骤 i 如下共 6 个反应步骤 , 其中反应步骤 g、 反应步骤 h、 反应步骤 i 这 3 步反应的条件特征如下 ： 说 明 书 CN 105820。
10、084 A 4 2/4 页 5 反应步骤 g 的条件为 ： 2,5- 二乙氧基 -4- 硝基 - 苄基胺与化合物 G1-5 的摩尔比范围 为 0.8:11.3:1， 三乙胺与化合物 G1-5 的摩尔比 =0.8:15:1） ， 溶剂为 N， N 二甲基甲酰 胺或二甲亚砜或丙酮或 1,4 二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度为 50120 度， 反 应时间为 518 小时， 反应结束后经浓缩、 萃取、 结晶等进行纯化得产品化合物 H， 收率范围 50%90% ； 反应步骤 h 的条件为 ： 六水合氯化镍与化合物 H 摩尔比范围为 0.9:12.5:1， 硼 氢化钠与化合物 H 摩尔比范围为。
11、 0.9:14:1， 溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶 剂或溶剂的组合， 反应时间为10分钟12小时， 反应结束后经萃取、 结晶等进行纯化得产品 化合物 I， 收率范围 50%95% ； 反应步骤 i 的条件为 ： 烷基磺酰氯与化合物 I 摩尔比范围为 0.8:11.5:1， 吡啶与化合物 I 摩尔比范围为 0.9:11.5:1， 溶剂为二氯甲烷、 或四氢呋喃或 乙醚或 N， N 二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或 1,4 二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度为080度， 反应时间318小时， 反应结束后经萃取、 结晶、 柱层析等进行纯化得产 品化合物 1， 收率范围 50%95%。 。
12、0004 3、 本发明提供的化合物有很好的类药性， 可用于新药研究领域尤其是治疗 II 型 糖尿病创新药物研究领域。 0005 4、 一种药物组合物， 包括治疗有效量的权利要求 1 所述的化合物或其药学上可接 受的盐。 0006 5、 根据权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征是， 该药物组合物进一步含有一种 或多种药学上可接受的载体或赋形剂。 0007 6、 根据权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征是， 所述的化合物或其药学上可接 受的盐作为活性成分占总重量比 50%99.5%。 0008 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述， 但不限制本发明。 具体实施例 0009 实施例 1 ：。
13、 5-3-（2,5- 二乙氧基 -4- 甲磺酰基 - 苄基） - 脲基 -2- 丙氧基 - 苯甲 酸甲基酯 （化合物 1） 的结构式如下 ： 说 明 书 CN 105820084 A 5 3/4 页 6 化合物 5-3-（2,5- 二乙氧基 -4- 甲磺酰基 - 苄基） - 脲基 -2- 丙氧基 - 苯甲酸甲基 酯的合成路线如下 ： 化合物 5-3-（2,5- 二乙氧基 -4- 甲磺酰基 - 苄基） - 脲基 -2- 丙氧基 - 苯甲酸甲 基酯的具体制备方法如下 ： 反应步骤 g3（化合物 G1-3 的制备） ： 将 2- 羟基 -5- 硝基 - 苯 甲酸甲基酯 （1g， 5.07mmol） 。
14、加入 250ml 茄型瓶中， 加入 N， N- 二甲基甲酰胺 100 和溴丙烷 (0.69 g, 5.58 mmol)， 加热至 60-80， 反应 4-8 h， 反应结束后， 减压浓缩， 加入乙酸乙酯 溶解， 用饱和食盐水洗涤 3 次。减压浓缩得到褐色固体， 用甲醇重结晶得到淡黄色固体的 纯品 2- 丙氧基 -5- 硝基 - 苯甲酸甲基酯 （1.05g， 产率 86.8%） ； 反应步骤 g4（化合物 G1-4 的制备） : 将 2- 丙氧基 -5- 硝基 - 苯甲酸甲基酯 （1.0g， 4.2mmol）加入 100ml 茄型瓶中 加入甲醇， 再加入六水合氯化镍 （1.71g， 7.2 mm。
15、ol） ， 完全溶解后， 再加入硼氢化钠 （0.55g， 14.4mmol） ， 室温反应5-10分钟， 反应结束后进行减压浓缩， 加入10%的盐酸溶液， 用乙酸乙 酯洗涤三次， 得到水相， 加入氨水调节 PH 11， 用乙酸乙酯洗涤 3 次， 得到有机相， 减压浓 缩即可得到粗品， 用柱色谱法进行分离， 100:1 的二氯甲烷 / 甲醇为洗脱剂， 得到纯品 5- 氨 基 -2- 丙氧基苯甲酸甲酯 （0.80 g， 92.0%） ； 反应步骤 g5（化合物 G1-5 的制备） ： 将氯甲酸 苯酯 （500mg， 3.2mmol） 加入 100ml 的茄型瓶中， 加入二氯甲烷， 再加入 5- 氨。
16、基 -2- 丙氧基 苯甲酸甲酯 （669mg， 3.2mmol） 和三乙胺 （360 mg， 3.5mmol） ， 室温反应 0.5-2 h， 反应结束 后用 10% 的盐酸溶液洗涤 3 次， 减压浓缩得到粗品， 用乙醇进行重结晶可得到纯品 2- 丙氧 基 -5- 苯氧基羰基 - 苯甲酸甲基酯 （850mg， 产率 80.7%） ； 反应步骤 g（化合物 H 的制备） ： 将 说 明 书 CN 105820084 A 6 4/4 页 7 2,5- 二乙氧基 -4- 硝基 - 苄基胺 （400mg， 1.67mmol） 、 2- 丙氧基 -5- 苯氧基羰基 - 苯甲酸甲 基酯 （548mg， 1。
17、.67mmol） 和三乙胺 （1.68g， 16.7mmol） 加入 100ml 的茄型瓶中， 加入二恶烷， 加热至 60-80， 反应过夜， 反应结束后减压浓缩得到粗品， 用甲醇进行重结晶， 得到纯品 5-3- （2,5-二乙氧基-4-硝基-苄基） -脲基-2丙氧基苯甲酸甲酯 （500mg， 产率63.1%） ； 反应步骤 h（化合物 I 的制备） ： 将 5-3-（2,5- 二乙氧基 -4- 硝基 - 苄基） - 脲基 -2- 丙 氧基苯甲酸甲酯 （475mg ,1.0 mmol） 加入 100ml 的茄型瓶中， 加入甲醇， 再加入六水合氯化 镍 （408 mg， 1.71mmol） ， 。
18、完全溶解后， 再加入硼氢化钠 （130.0mg， 3.43mmol） ， 室温反应 5-10 分钟， 反应结束后进行减压浓缩， 加入 10% 的盐酸溶液， 用乙酸乙酯洗涤三次， 得到水相， 加 入氨水调节 PH 11， 用乙酸乙酯洗涤 3 次， 得到有机相， 减压浓缩即可得到粗品， 用柱色谱 法进行分离， 100:1 的二氯甲烷 / 甲醇为洗脱剂， 得到纯品 5-3-（4- 氨基 -2,5- 二乙氧 基 - 苄基） - 脲基 -2- 丙氧基苯甲酸甲酯 （360mg， 80.9%） ； 反应步骤 i （化合物 1 的制备） ： 将 5-3-（4- 氨基 -2,5- 二乙氧基 - 苄基） - 脲基。
19、 -2- 丙氧基苯甲酸甲酯 （300mg， 0.67mmol） 加入加入 100ml 的茄型瓶中， 加入二氯甲烷， 再加入吡啶 （58.6mg， 0.74mmol） ， 进行氮气保 护， 加入甲基磺酰氯 （76.7mg， 0.67mmol） ， 室温反应过夜， 反应结束后， 用 10% 的盐酸溶液洗 涤三次， 得到有机相， 减压浓缩即可得到粗品， 用柱色谱法进行分离， 100:1 的二氯甲烷 / 甲 醇为洗脱剂， 得到纯品 5-3-（2,5- 二乙氧基 -4- 甲磺酰基 - 苄基） - 脲基 -2- 丙氧基苯 甲酸甲酯 （220mg， 62.3%） 。1H NMR (400 MHz, DMSO。
20、): 8.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.023.93 (m, 4H), 3.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.731.62 (m, 2H), 1.32 (dd, J = 12.6, 6.2Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.4Hz, 3H)。 说 明 书 CN 105820084 A 7 。