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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610069332.4 (22)申请日 2016.02.01 201510083706.3 2015.02.15 CN 201510170158.8 2015.04.10 CN C07C 233/47(2006.01) C07C 231/12(2006.01) C07C 231/24(2006.01) (71)申请人 深圳信立泰药业股份有限公司 地址 518040 广东省深圳市福田区深南大道 6009 号车公庙绿景广场主楼 37 层 (72)发明人 许文杰 华怀杰 李松 张贵平 (74)专利代理机构 深圳市科吉华烽知识产权事 务所 。
2、( 普通合伙 ) 44248 代理人 胡吉科 (54) 发明名称 一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备 方法 (57) 摘要 一种化合物 1 钙盐的优势形态， 其通过流动 性、 稳定性、 溶解性等方面的优势， 达到定量准确 性的提高、 合成工艺的简化、 生产环境的优化、 终 产品质量的控制等效果。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书7页 附图6页 CN 105884644 A 2016.08.24 CN 105884644 A 1.一种如下式所示的化合物1钙盐的优势形态， 其特征在于所述化合物1钙。
3、盐的优势形 态的XRD谱图未体现出尖锐的吸收峰。 2.根据权利要求1所述化合物1钙盐的优势形态， 其特征在于所述化合物1钙盐的优势 形态的XRD谱图在2 位移值为1030 之间出现非尖锐的吸收。 3.根据权利要求1或2任意一项所述化合物1钙盐的优势形态， 其特征在于所述化合物1 钙盐的优势形态的XRD谱图在2 位移值为1525 之间出现非尖锐的吸收。 4.根据权利要求1-3任意一项所述化合物1钙盐的优势形态， 其特征在于所述化合物1 钙盐的优势形态的XRD谱图如图1或图2所示。 5.根据权利要求1-4任意一项所述化合物1钙盐的优势形态， 其特征在于所述化合物1 钙盐的优势形态的熔点或分解温度在。
4、2273。 6.根据权利要求1-5任意一项所述化合物1钙盐的优势形态， 其特征在于所述化合物1 钙盐的优势形态的DSC谱图在205.23、 227.23处有吸热峰。 7.根据权利要求6所述化合物1钙盐的优势形态， 其特征在于化合物1钙盐的优势形态 的DSC谱图还在56.03、 126.73处有吸热峰。 8.根据权利要求1-7任意一项所述化合物1钙盐的优势形态， 其特征在于所述化合物1 钙盐的优势形态具有如图3所示的DSC谱图。 9.一种如权利要求1-8任意一项所述化合物1钙盐的优势形态的制备方法， 其特征在于 其特征在于所述制备方法包含下述步骤： (1)以A-1为原料， 经酯化后得到A-2， 。
5、再与丁二酸酐反应制备得到化合物1； (2)将化合物1溶于醋酸异丙酯中， 滴入11.2当量1N的氢氧化钠水溶液， 在低于45 的温度下搅拌成盐； (3)分液、 合并水相； (4)室温下向(2)所得水相匀速、 缓慢滴入0.150.25g/mL的氯化钙溶液， 滴入时间控 制在20min以内； (5)保持70以下的温度以转速为150-250r/min搅拌0.5-24小时后过滤烘干， 得化合 物1钙盐的优势形态。 10.根据权利要求9所述化合物1钙盐的优势形态的制备方法， 其特征在于所述步骤(4) 中的搅拌时间为2-5小时。 11.根据权利要求9或10任意一项所述化合物1钙盐的优势形态的制备方法， 其特。
6、征在 权利要求书 1/2 页 2 CN 105884644 A 2 于所述步骤(5)中的温度为室温， 转速为180r/min， 搅拌时间为2-5小时。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105884644 A 3 一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物化学领域， 特别涉及一种中性内肽酶抑制剂盐的优势形态及其制 备方法。 背景技术 0002 化合物1， 是一种中性内肽酶抑制剂(NEPi)， 临床具有促尿钠排泄和利尿作用。 0003 0004 化合物2是由诺华公司研发的一种用于抗心衰的药物， 该化合物由缬沙坦和化合 物1通过非共价键结合而成的超分子络合物(复。
7、合物)， 具有血管紧张素受体阻断和中性内 肽酶抑制双重作用。 已完成的临床实验结果表明， 化合物2具有较依那普利更好的临床抗心 衰效果， 是一种极具市场潜力抗心衰药物。 0005 0006 已公开合成化合物2的方法中， 原料可采用化合物1的游离酸， 也可以采用化合物1 的盐。 但是由于化合物1的游离酸不易保存及不方便投料， 而其盐则体现出更稳定的理化性 质， 也有利于投料的操作及其精确性， 使得其更适合用于生产， 因此生产中采用化合物1的 盐合成化合物2是一种更优的选择， 钙盐即是常用的盐之一。 说明书 1/7 页 4 CN 105884644 A 4 0007 0008 中国专利ZL2006。
8、80001733.0公开了一种化合物2的制备方法， 其中实施例3使用化 合物1的钙盐为中间体制备化合物2， 但并未说明所述化合物1的钙盐为何形态。 0009 中国专利CN200780034141.3公开了一种化合物1钙盐的制备工艺路线， 但却未公 开具体的制备方法， 而采用常规方法制备得到的化合物1钙盐为混晶， 尽管可以用于后续生 产， 但不利于化合物2整体制备工艺的优化。 而在药品生产中， 原料优势形态的使用有利于 反应定量准确性的提高、 合成工艺的简化、 生产环境的优化、 终产品质量的控制等等。 0010 因此寻找一种适合化合物2工业化生产的化合物1钙盐的优势形态， 使得其通过流 动性、 。
9、稳定性、 溶解性等方面的优势， 达到定量准确性的提高、 合成工艺的简化、 生产环境的 优化、 终产品质量的控制等效果， 是现有技术需要解决的技术问题。 发明内容 0011 本发明的目的在于克服现有技术的缺点， 提供一种化合物1钙盐的一种优势形态， 其具有溶解速度快、 流动性好、 稳定性好等优势， 适合用于工业化生产化合物2。 0012 本发明所述的化合物1钙盐的优势形态， 其X-射线粉末衍射(XRD)谱图如图1或图2 所示； 可以看出， 所述化合物1钙盐的优势形态的XRD谱图未体现出尖锐的吸收峰， 仅在2 位 移值为1030 之间出现非尖锐的吸收， 更具体的， 所述化合物1钙盐优势形态XRD谱。
10、图在2 位移值为1525 之间出现非尖锐的吸收， 符合本领域对于无定形的定义， 因此所述化合物 1钙盐的优势形态为无定形。 0013 本发明所述的化合物1钙盐的优势形态， 其DSC谱图显示产品熔点/分解温度在227 附近， 即2273； 具体的， 其DSC谱图在56.03、 126.73、 205.23、 227.23 处有吸热峰， DSC谱图中， 56.03、 126.73应为溶剂吸热峰， 由于所述化合物1钙盐 优势形态为无定形， 因此本领域的技术人员可以理解， 所述化合物1钙盐优势形态DSC谱图 中， 溶剂吸热峰可以因溶剂种类、 检测条件的区别而出现较大的位移波动， 甚至缺失； 更具 体的。
11、， 本发明所述化合物1钙盐优势形态具有如图3所示的DSC谱图； 0014 本发明所述的化合物1钙盐的优势形态， 可以含有10以内的游离水份， 如其TG谱 图可为图4或图5所示； 0015 综合判断可知， 所述化合物1钙盐的优势形态为无定形， TG谱图体现的水份为游离 水， 通过延长烘干时间有利于除去产品中的水份。 0016 实验证明， 本发明提供的化合物1钙盐具有较现有技术更好的溶解性能， 体现为在 说明书 2/7 页 5 CN 105884644 A 5 使用过程中可以更快的达到溶清。 具体的， 由于生产化合物2对于溶剂体系、 反应条件要求 苛刻， 生产时首先要将化合物1钙盐在溶剂体系中游离。
12、溶清， 如果原料溶清不彻底对后续反 应步骤影响较大。 更具体的， 本发明提供的化合物1钙盐优势形态， 其每100g样品在醋酸异 丙酯与盐酸混合溶剂中的游离溶清时间在10分钟以内， 而现有技术产品所需的时间则大于 30分钟， 更快的溶清速度有利于工业上化合物2的生产。 另外， 作为无定形， 其稳定性和流动 性均符合工业化生产对于中间体的要求， 也有利于后续反应的定量。 综合可知， 所述化合物 1钙盐的优势形态较现有技术的化合物1钙盐更适合化合物2的工业化生产中。 0017 本发明的另一目的在于提供一种化合物1钙盐的优势形态的制备方法， 如下： 0018 一种化合物1钙盐的优势形态的制备方法， 其。
13、特征在于所述制备方法包含下述步 骤： 0019 (1)以A-1为原料， 经酯化后得到A-2， 再与丁二酸酐反应制备得到化合物1(A-3)； 0020 (2)将化合物1溶于醋酸异丙酯中， 滴入11.2当量1N的氢氧化钠水溶液， 在低于 45的温度下搅拌成盐； 0021 (3)分液、 合并水相； 0022 (4)室温下向(2)所得水相匀速、 缓慢滴入0.150.25g/mL的氯化钙溶液， 滴入时 间控制在20min以内； 0023 (5)保持70以下的温度以转速为150-250r/min搅拌0.5-24小时后过滤烘干， 得 化合物1钙盐的优势形态。 0024 将以上所得化合物1钙盐酸化后重复上述步。
14、骤可以进一步提高化合物1钙盐纯度， 而所得化合物1钙盐的形态不变。 0025 0026 具体的， 上述制备步骤中， 所述当量均以相对于上述步骤(1)中A-2的用量计算。 0027 上述步骤(2)中， 加入氢氧化钠水溶液的目的在于使化合物1成钠盐， 加入11.2 当量1N(1mol/L)的氢氧化钠水溶液有利于化合物1充分成盐， 并且不会发生水解。 0028 上述步骤(4)中， 滴入0.150.25g/mL的氯化钙溶液将溶液体系的饱和度维持在 说明书 3/7 页 6 CN 105884644 A 6 有利于以无定形形态析出的范围， 所述氯化钙的量优选为0.51.0当量。 0029 上述步骤(5)中。
15、， 析晶的温度在70以下均可以制备得到所述优势形态， 如温度可 以选为室温或70， 所述室温为255； 以转速为150-250r/min搅拌有利于产品均匀析 出， 优选的， 所述转速为180r/min。 0030 该制备方法在整体上保证了化合物1的钙盐均匀析出， 所得化合物1的钙盐纯度 高、 形态均匀， 反应产率、 反应时间均处于较优水平。 0031 本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果： 0032 1、 提供了一种化合物1钙盐的优势形态， 该优势形态为无定形， 其具有游离速度 快、 纯度高、 稳定性高、 流动性好等有益效果。 0033 2、 提供了一种化合物1钙盐优势形态的制备方法，。
16、 该方法可以实现规模化生产所 述化合物1钙盐的优势形态。 附图说明 0034 图1实施例2所得化合物1钙盐优势形态的XRD谱图 0035 图2实施例3所得化合物1钙盐优势形态的XRD谱图 0036 图3实施例2、 实施例3所得化合物1钙盐优势形态的DSC谱图 0037 图4实施例2所得化合物1钙盐优势形态的TG谱图 0038 图5实施例3所得化合物1钙盐优势形态的TG谱图 0039 图6实施例2所得化合物1钙盐优势形态的HPLC谱图 具体实施方式 0040 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述， 但发明的实施方式不限于 此。 0041 以下实施例中： 0042 X-射线粉末衍射采用锐。
17、影(Empyrean)X射线衍射仪设备检测， 检测条件： Cu靶K 射线， 电压40KV， 电流40mA， 发射狭缝1/32 ， 防散射狭缝1/16 ， 防散射狭缝7.5mm， 2 范围： 3 -40 ， 步长0.02 ， 每步停留时间40s。 0043 差示扫描量热法谱图采用德国NETZSCH公司DSC204F1差示扫描量热仪设备检测， 检测条件： 气氛： N2， 20mL/min； 扫描程序： 从室温以10/min升温至250， 记录升温曲线。 0044 水份含量采用德国NETZSCH公司TG209热重分析仪设备检测， 检测条件： 气氛： N2， 20mL/min； 扫描程序： 室温-50。
18、0， 升温速率： 10/min。 0045 实施例1 0046 化合物1(A-3)的制备 说明书 4/7 页 7 CN 105884644 A 7 0047 0048 室温下将A-1(15g)溶于150ml无水乙醇； 加热至60， 缓慢滴加8.5ml二氯亚砜后 升温至70反应2h； 减压蒸馏， 得到白色固体， 再加入150ml正庚烷后减压除去一半的体积， 冰浴下打浆20min； 过滤， 固体用正庚烷冲洗， 30干燥10h， 得到白色固体(A-2)13.4g。 0049 室温下将13.4gA-2加入装有250ml醋酸异丙酯(IPAC)的烧瓶； 依次加入11.7g (16ml)三乙胺和4.9g丁二。
19、酸酐， 常温反应至A-2完全消耗； 直接过滤， 滤饼用IPAC洗， 合并滤 液减压的淡黄色黏稠液体22g(A-3)。 0050 实施例2 0051 化合物1钙盐(A-5)优势形态的制备 0052 0053 室温下将依照实施例1方法制备得到的22gA-3溶于200mlIPAC； 滴加1.2当量(相 对于A-2)氢氧化钠水溶液(1N)， 室温搅拌至充分成盐； 分液、 合并水层(约80ml)； 0054 室温下将含有A-4的水溶液加入250ml二口瓶， 缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(3.6g 氯化钙溶于20ml水)， 10min滴毕， 室温下以转速为180r/min搅拌3小时； 过滤， 滤饼用水洗后 再。
20、30下真空减压烘6h， 得到化合物1钙盐(A-5)优势形态21g。 经检测， 其XRD谱图如图1所 示， DSC谱图如图3所示， 其TG谱图如图4所示。 HPLC谱图(图6)显示， 所得其纯度为98.6。 0055 实施例3 0056 化合物1钙盐(A-5)优势形态的制备。 说明书 5/7 页 8 CN 105884644 A 8 0057 0058 将依照实施例1方法制备得到的22gA-3溶于200mlIPAC； 冰浴下滴加1.1当量(相 对于A-2)氢氧化钠水溶液(1N)， 40搅拌至充分成盐； 分液、 合并水层； 升温至70后往含 有A-4的水溶液缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(3.1g氯化钙。
21、溶于20ml水)， 8min滴毕， 升温至 70以转速为180r/min搅拌2小时； 降温至50后过滤， 滤饼用水洗后氮气吹扫1h， 80下 真空减压烘48h， 得到化合物1钙盐(A-5)优势形态18g(纯度99.2)。 经检测， 其XRD谱图如 图2所示， DSC谱图如图3所示， 其TG谱图如图5所示。 0059 可以看出， 所述优势形态的稳定性高， 符合本领域对于中间体质量的要求； 另外， 延长烘干时间、 提高烘干温度有利于除去产品中的游离水。 0060 实施例4 0061 化合物1钙盐(A-5)优势形态的制备 0062 将依照实施例1方法制备得到的22gA-3溶于200mlIPAC； 冰。
22、浴下滴加1当量(相对 于A-2)氢氧化钠水溶液(1N)， 35搅拌至充分成盐； 分液、 合并水层； 室温下往含有A-4的水 溶液缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(3.3g氯化钙溶于20ml水)， 15min滴毕， 升温至60以转速 为200r/min搅拌3小时； 降温至50后过滤， 滤饼用水洗后氮气吹扫1h， 60下真空减压烘 50h， 得到化合物1钙盐(A-5)优势形态16g(纯度99.3)。 0063 经检测， 所得产品与实施例2所得产品相同。 0064 实施例5 0065 化合物1钙盐(A-5)优势形态的制备 0066 将依照实施例1方法制备得到的22gA-3溶于200mlIPAC； 冰浴下滴加。
23、1.1当量(相 对于A-2)氢氧化钠水溶液(1N)， 40搅拌至充分成盐； 分液、 合并水层； 升温至50后往含 有A-4的水溶液缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(3.1g氯化钙溶于20ml水)， 10min滴毕， 以转速 为250r/min搅拌5小时； 趁热过滤， 滤饼用水洗后氮气吹扫1h， 80下真空减压烘56h， 得到 化合物1钙盐(A-5)优势形态21g(纯度97.9)。 0067 经检测， 所得产品与实施例2所得产品相同。 0068 实施例6 0069 依照专利CN200780034141.3工艺路线图， 按照常规的反应条件制备得到化合物1 钙盐(纯度99.3)。 0070 分别取100g专。
24、利产品和依据实施例2和实施例3方法制备得到的产品， 模拟化合物 2的合成工艺， 即室温下加入1L醋酸异丙酯后缓慢滴加相当于化合物1钙盐4个当量的2N (2mol/L)的盐酸， 并记录其游离溶清时间， 如下： 说明书 6/7 页 9 CN 105884644 A 9 0071 样品 溶清时间 CN200780034141.3产品 30min 实施例2 10min 实施例3 10min 0072 可以看出， 相同条件下本专利产品的溶清时间远远短于现有技术所得产品， 并且 该溶清时间的差距在工业化大规模生产中(如5公斤及以上级别的生产中)体现的更大更明 显。 0073 进一步的检测中发现， 本专利产。
25、品的流动性能亦明显优于CN200780034141.3产 品。 0074 实施例7 0075 稳定性检测 0076 将实施例4中依照专利CN200780034141.3工艺路线图制得的化合物1钙盐(纯度 99.3)， 以及依据实施例2和实施例3方法制备得到的产品在60高温下储存3个月， 所得 稳定性结果如下： 0077 样品 纯度(0天) 纯度(3个月) CN200780034141.3产品 99.3 94.9 实施例2 98.6 97.5 实施例3 99.2 98.0 0078 可以看出， 本专利产品在高温条件下的储存稳定性明显高于现有技术产品， 可知 本专利产品较现有技术产品更适于工业化生。
26、产。 0079 上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制， 其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、 修饰、 替代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都包含在本发明的保护范围之内。 说明书 7/7 页 10 CN 105884644 A 10 图1 说明书附图 1/6 页 11 CN 105884644 A 11 图2 说明书附图 2/6 页 12 CN 105884644 A 12 图3 说明书附图 3/6 页 13 CN 105884644 A 13 图4 说明书附图 4/6 页 14 CN 105884644 A 14 图5 说明书附图 5/6 页 15 CN 105884644 A 15 图6 说明书附图 6/6 页 16 CN 105884644 A 16 。