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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610308273.1 (22)申请日 2016.05.10 (71)申请人 浙江工业大学 地址 310014 浙江省杭州市下城区潮王路 18号浙江工业大学科技处 (72)发明人 张兴贤孙鑫哲宓森阳 (74)专利代理机构 杭州天正专利事务所有限公 司 33201 代理人 黄美娟王兵 (51)Int.Cl. C07C 213/02(2006.01) C07C 217/10(2006.01) (54)发明名称 一种R-沙美特罗的合成方法 (57)摘要 本发明提供了一种R-沙美特。
2、罗(V)的合成方 法， 所述的合成方法为： 化合物(I)与N-苄基-6- (4-苯基丁氧基)-1-己胺反应得到化合物(II)； 化合物( II )在酸性条件下水解得到化合物 (III)； 化合物(III)经不对称还原得到化合物 (IV)； 化合物(IV)脱保护得到R-沙美特罗(V)； 本 发明路线简单， 以2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基) 苄基乙酸酯和N-苄基-6-(4-苯丁氧基)-1-己胺 为原料， 总共经4步反应得到目标产物R-沙美特 罗， 本发明合成方法反应条件温和、 操作简便、 收 率高、 立体选择性好、 生产成本低， 适合工业化生 产， 具有较大的实际应用价值和社会经济效益； 权利。
3、要求书2页 说明书9页 CN 105884625 A 2016.08.24 CN 105884625 A 1.一种R-沙美特罗(V)的合成方法， 其特征在于， 所述的合成方法为： (a)化合物(I)与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺反应得到化合物(II)； (b)化合物(II)在酸性条件下水解得到化合物(III)； (c)化合物(III)经不对称还原得到化合物(IV)； (d)化合物(IV)脱保护得到R-沙美特罗(V)； 2.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 所述的步骤(a)为： (a)将化合物(I)、 碱性物质、 有机溶剂A混合， 滴加N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1。
4、-己胺， 滴完后于060反应28h， 得到反应液A， 反应液A经后处理， 得到化合物(II)； 所述化合物(I)与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺、 碱性物质的投料物质的量之比 为1： 12： 13； 所述的碱性物质为有机碱或无机碱， 所述的有机碱为： 二乙胺、 三乙胺、 二异丙胺、 二异 丙基乙基胺、 吡啶、 2,6-甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶、 哌啶、 N-甲基吗啉中的一种或两种以上 任意比例的混合物； 所述的无机碱为： 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧 化钾、 氢氧化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物； 所述的有机溶剂A为： 甲苯、 二甲苯、 乙。
5、酸乙酯、 二氯甲烷、 氯仿、 1,2-二氯乙烷、 乙腈、 四 氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 丙酮、 丁酮或甲基异丁基酮。 3.如权利要求2所述的合成方法， 其特征在于， 所述化合物(I)与N-苄基-6-(4-苯基丁 氧基)-1-己胺、 碱性物质的投料物质的量之比为1： 1.11.5： 1.52.0。 4.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 所述的步骤(b)为： (b)将步骤(a)所得化合物(II)溶于有机溶剂B中， 加入酸的水溶液， 于1050反应2 10h， 得到反应液B， 反应液B经后处理得到化合物(III)； 所述化合物(II)与酸的投料物质的量之比为1： 12； 所述的酸为盐酸。
6、、 硫酸、 高氯酸、 磷酸或氢溴酸； 所述的有机溶剂B为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 乙腈、 四氢呋喃、 二氧六环中的一种或 两种以上任意比例的混合溶剂。 5.如权利要求4所述的合成方法， 其特征在于， 所述化合物(II)与酸的投料物质的量之 权利要求书 1/2 页 2 CN 105884625 A 2 比为1： 11.5。 6.如权利要求4所述的合成方法， 其特征在于， 所述酸的水溶液中酸的浓度为35mol/ L。 7.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 所述的步骤(c)为： (c)氮气保护下， 有机溶剂C中， 步骤(b)所得化合物(III)在手性催化剂(R)-二苯基脯 氨醇、。
7、 硼烷试剂作用下， 于2080反应820h， 得到反应液C， 反应液C经后处理得到化合 物(IV)； 所述化合物(III)与硼烷试剂、 手性催化剂(R)-二苯基脯氨醇的投料物质的量之比为 1： 14： 0.010.1； 所述的硼烷试剂为： 硼烷四氢呋喃、 硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶； 所述的有机溶剂C为甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2-二氯乙烷、 四氢呋 喃、 2-甲基四氢呋喃或二氧六环。 8.如权利要求7所述的合成方法， 其特征在于， 所述化合物(III)与硼烷试剂、 手性催化 剂(R)-二苯基脯氨醇的投料物质的量之比为1： 12.5： 0.030.06。 9.如权利要求。
8、1所述的合成方法， 其特征在于， 所述的步骤(d)为： (d)将步骤(c)所得化合物(IV)溶于有机溶剂D中， 加入加氢催化剂， 在20100、 氢气 压力110bar条件下反应524h， 得到反应液D， 反应液D经后处理得到化合物(V)； 所述的加氢催化剂为雷尼镍、 钯碳或铂碳； 所述的有机溶剂D为： 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯酯、 四氢呋喃或2-甲基 四氢呋喃。 10.如权利要求9所述的合成方法， 其特征在于， 所述加氢催化剂的投料质量以其中金 属的质量计为化合物(IV)质量的0.51.0。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105884625 A 3 一种R-沙美特。
9、罗的合成方法 技术领域 0001 本发明属于长效2-受体激动剂合成技术领域， 具体涉及一种药物R-沙美特罗的 合成方法。 背景技术 0002 本发明特别涉及具有显著疗效的长效抗哮喘药物R-沙美特罗光学纯化合物的合 成， R-沙美特罗的结构式如下： 0003 0004 支气管哮喘是现今世界上最常见的呼吸道慢性疾病。 根据文献报道， 全球有接近3 亿的人患有支气管哮喘这种病， 而且数量还在不断的增加。 比如美国， 从上世纪80年代到现 在患有哮喘病的人数差不多翻了一番， 而西欧的情况更严重， 短短十来年就涨了一倍。 全球 每年有将近20万人因为得了哮喘病而死。 我国也有1的人患有这种疾病， 有些地。
10、区甚至高 达5， 因此哮喘病已经成了威胁人们健康的一大杀手， 引起了世界上各个国家的广泛关 注， 我国卫生部也将其列入严重危害人类健康的慢性疾病之列。 目前用于治疗哮喘的药物 主要有 2-肾上腺受体激动剂、 糖皮质激素、 胆碱受体拮抗剂和白三烯拮抗剂等四类， 其中 2-肾上腺受体激动剂是临床上应用最为广泛的抗哮喘药物， 约占抗哮喘药物市场份额的 60。 0005 沙美特罗， 英文名salmeterol， 属于一种长效的具有抗炎作用的新型 2-激动剂药 物， 具有剂量小， 2-受体选择性高， 作用时间长的特点， 其一次剂量即可使支气管扩张作用 持续12h。 沙美特罗用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性。
11、哮喘)、 喘息性支气管炎和可逆性气道 阻塞， 其首先由Glaxo公司的子公司Allen&Hanburgs公司开发成功， -羟基萘甲酸与沙美特 罗成盐(SalmeterolXinafoate)， 形成气雾剂进入市场。 沙美特罗在国内外已成为治疗支 气管哮喘的主要药物之一。 R-沙美特罗是沙美特罗的左旋体， 化学名为R-4-羟基-6-(4- 苯基丁氧基)己基氨基甲基-1,3-苯二甲醇， 与沙美特罗相比， 可在较少剂量下产生相同 疗效， 不良反应更少。 有研究表明可用于治疗皮肤的结缔组织病变， 并可减少皮肤过敏的不 良反应。 0006 目前文献报道的R-沙美特罗的合成方法主要有以下几种： 0007 。
12、(1)文献(Org.Biomol.Chem.， 2003， 1(7)： 1106-1111.)报道了溴化物2与亚胺二甲 酸二叔丁酯反应得到双Boc保护氨基的3， 3在三氟乙酸催化下脱去一分子Boc基团， 得到单 Boc保护的4， 4在(R)-二苯基-吡咯烷-硼烷作用下， 经不对称还原得到R-构型的化合物5， 5 在强碱作用下环合得6， 6与4-(6-溴己氧基)丁基苯缩合得7， 7经开环、 脱保护基得1。 说明书 1/9 页 4 CN 105884625 A 4 0008 0009 (2)专利WO0196278和文献(J.Chem.Soc.,Perkins.Trans.2002， 20： 223。
13、7-2242.) 通过化合物2与D-苯甘氨醇缩合得到9， 9经硼氢化钠不对称还原羰基得到单一构型的10， 10 与6-(4-苯基丁氧基)己醛经缩合、 脱保护基、 树脂柱分离纯化得1。 0010 0011 (3)文献(Tetrahedron： Asymmetry， 2001， 12(24)： 3343-3348.)通过化合物12经生 物酶法还原得到R-构型的13， 13环合得到环氧化合物14， 14由N,O-二(三甲硅基)乙酰胺保 护， 与6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺经缩合、 脱保护生成15， 15经催化氢化脱苄得l。 说明书 2/9 页 5 CN 105884625 A 5 0012 00。
14、13 (4)欧洲专利(EP0422889)D-苯甘氨醇为手性源， 与甲磺酸6-(4-苯基丁氧基)己 酯反应得到的手性化合物17， 然后与16缩合得到18， 18经还原、 氢化脱苄得l。 0014 0015 (5)文献(TetrahedronLett， 1994， 35(50)： 9375-9378)通过化合物16在(R)二苯 基-吡咯烷-硼烷作用下， 经羰基不对称还原得到手性仲醇20， 20环合生成环氧化合物21， 2l 与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺缩合得到22， 22经酯还原、 氢化脱苄得1。 说明书 3/9 页 6 CN 105884625 A 6 0016 0017 (6。
15、)文献(Synlett,2005， 12： 1948-1950)通过对羟基苯甲醛的氯甲基化反应得到 25， 25经羟基取代得到26， 26与硝基甲烷加成、 脱水、 保护得到28， 28与(S)-6-甲基-四氢-2- 吡喃-2-醇发生Michael加成得到29， 29经还原硝基得到30， 30与6-(4-苯基丁氧基)己醛缩 合得31， 31再在碱性条件下脱保护基得到1。 0018 0019 文献报道的路线都存在原料或试剂不易得、 反应操作繁琐、 反应条件苛刻、 收率不 高， 不利于工业化生产的问题。 因此， 开发一条原料易得、 操作简便、 反应收率高的R-沙美特 罗合成路线具有十分重要的意义。 。
16、发明内容 0020 本发明的目的是提供一种新的R-沙美特罗的合成方法， 以克服现有技术中存在的 反应条件苛刻、 步骤繁琐、 立体选择性差、 收率低、 成品质量不稳定的问题。 0021 为实现上述目的， 本发明采用如下技术方案： 0022 一种R-沙美特罗(V)的合成方法， 所述的合成方法为： 0023 (a)化合物(I)与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺反应得到化合物(II)； 0024 (b)化合物(II)在酸性条件下水解得到化合物(III)； 说明书 4/9 页 7 CN 105884625 A 7 0025 (c)化合物(III)经不对称还原得到化合物(IV)； 0026 (d。
17、)化合物(IV)脱保护得到R-沙美特罗(V)。 0027 0028 具体的， 本发明所述R-沙美特罗(V)的合成方法为： 0029 (a)将化合物(I)、 碱性物质、 有机溶剂A混合， 滴加N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1- 己胺， 滴完后于060(优选1030)反应28h， 得到反应液A， 反应液A经后处理， 得到 化合物(II)； 0030 步骤(a)中， 0031 所述化合物(I)与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺、 碱性物质的投料物质的量 之比为1： 12： 13， 优选1： 1.11.5： 1.52.0； 0032 所述的碱性物质为有机碱或无机碱， 所述的有机碱为： 二。
18、乙胺、 三乙胺、 二异丙胺、 二异丙基乙基胺、 吡啶、 2,6-甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶、 哌啶、 N-甲基吗啉中的一种或两种 以上任意比例的混合物； 所述的无机碱为： 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物； 0033 所述的有机溶剂A为： 甲苯、 二甲苯、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 氯仿、 1,2-二氯乙烷、 乙 腈、 四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 丙酮、 丁酮或甲基异丁基酮； 所述有机溶剂A的体积用量以 化合物(I)的质量计为510mL/g； 0034 所述反应液A的后处理方法可以为： 反应结束后， 反应液A经抽。
19、滤， 滤液用乙酸乙酯 稀释， 然后依次用水、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 得到化合物 (II)。 0035 (b)将步骤(a)所得化合物(II)溶于有机溶剂B中， 加入酸的水溶液， 于1050 (优选2540)反应210h， 得到反应液B， 反应液B经后处理得到化合物(III)； 0036 步骤(b)中， 0037 所述化合物(II)与酸的投料物质的量之比为1： 12， 优选1： 11.5； 0038 所述的酸为盐酸、 硫酸、 高氯酸、 磷酸或氢溴酸； 所述酸的水溶液中酸的浓度为3 5mol/L； 0039 所述的有机溶剂B为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 。
20、乙腈、 四氢呋喃、 二氧六环中的一 说明书 5/9 页 8 CN 105884625 A 8 种或两种以上任意比例的混合溶剂； 所述有机溶剂B的体积用量以化合物(II)的质量计为2 6mL/g； 0040 所述反应液B的后处理方法可以为： 反应结束后， 反应液B用氢氧化钠水溶液调节 pH至8， 过滤， 滤液浓缩后用乙酸乙酯萃取， 萃取液依次用水、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 得到化合物(III)。 0041 (c)氮气保护下， 有机溶剂C中， 步骤(b)所得化合物(III)在手性催化剂(R)-二苯 基脯氨醇、 硼烷试剂作用下， 于2080(优选3050)反应8。
21、20h， 得到反应液C， 反应液 C经后处理得到化合物(IV)； 0042 步骤(c)中， 0043 所述化合物(III)与硼烷试剂、 手性催化剂(R)-二苯基脯氨醇的投料物质的量之 比为1： 14： 0.010.1， 优选1： 12.5： 0.030.06； 0044 所述的硼烷试剂为： 硼烷四氢呋喃、 硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶； 0045 所述的有机溶剂C为甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2-二氯乙烷、 四氢 呋喃、 2-甲基四氢呋喃或二氧六环； 所述有机溶剂C的体积用量以化合物(III)的质量计为2 6mL/g； 0046 所述反应液C的后处理方法可以为： 反应结束后。
22、， 在反应液C中加入甲醇(除去过量 的硼烷试剂)， 搅拌2040min， 然后经2mol/L盐酸洗涤， 减压浓缩， 柱层析分离， 得到化合物 (IV)。 0047 (d)将步骤(c)所得化合物(IV)溶于有机溶剂D中， 加入加氢催化剂， 在20100 (优选3080)、 氢气压力110bar条件下反应524h， 得到反应液D， 反应液D经后处理得 到化合物(V)； 0048 步骤(d)中， 0049 所述的加氢催化剂可以为雷尼镍、 钯碳或铂碳等金属催化剂， 优选钯碳； 所述加氢 催化剂的投料质量以其中金属的质量计为化合物(IV)质量的0.51.0； 0050 所述的有机溶剂D优选为低级脂肪醇或。
23、酯类溶剂， 具体优选为： 甲醇、 乙醇、 异丙 醇、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯酯、 四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃， 最优选乙醇； 所述有机溶剂D的 体积用量以化合物(IV)的质量计为510mL/g； 0051 所述反应液D的后处理方法可以为： 反应结束后， 反应液D滤除加氢催化剂， 减压蒸 除溶剂， 得到粗品， 所得粗品用乙酸乙酯重结晶， 得到R-沙美特罗(V)。 0052 本发明中， 术语 “反应液A” 、“反应液B” 、“反应液C” 、“反应液D” 没有特殊的含义， 标 记为 “A” 、“B” 、“C” 、“D” 只是用于区分不同反应步骤中所提到的反应液； 术语 “有机溶剂A” 、 “有机溶剂。
24、B” 、“有机溶剂C” 、“有机溶剂D” 与之同理。 0053 本发明的优点如下： 0054 本发明路线简单， 以2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯和N-苄基-6-(4-苯 丁氧基)-1-己胺为原料， 总共经4步反应得到目标产物R-沙美特罗， 本发明合成方法反应条 件温和、 操作简便、 收率高、 立体选择性好、 生产成本低， 适合工业化生产， 具有较大的实际 应用价值和社会经济效益。 具体实施方式 说明书 6/9 页 9 CN 105884625 A 9 0055 下面通过具体实施例对本发明作进一步说明， 但本发明的保护范围并不仅限于 此。 0056 实施例1： 化合物(II)的制备。
25、 0057 称取溴化物10g(30.5mmol)， 溶于80mL二氯甲烷， 加入K2CO35.0g(36.6mmol)， 在搅 拌下缓慢滴加N-苄基-6-(4-苯丁氧基)-1-己胺12.4g(36.6mmol)， 反应体系逐渐变浑浊。 室 温(25)反应5h， 停止搅拌， 抽滤除去反应液中的固体， 滤液加入乙酸乙酯(100mL)稀释， 然 后依次用水、 饱和食盐水洗涤， pH检测有机相为中性后， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋蒸除去溶 剂， 得到油状产物(II)17g， 产率95。 0058 1HNMR(CDCl3): 1.25-1.28(m,3H),1.50-1.67(m,9H),2.07(s。
26、,3H),2.34(s,3H), 2.58-2.65(m,4H),3.32-3.41(m,6H),3.72(s,1H),3.80(s,1H),5.07(s,2H),7.14-7.19(m, 6H),7.24-7.34(m,7H). 0059 实施例2： 化合物(II)的制备 0060 称取溴化物10g(30.5mmol)， 溶于80mL二氯甲烷， 加入三乙胺3.7g(36.6mmol)， 在 搅拌下缓慢滴加N-苄基-6-(4-苯丁氧基)-1-己胺12.4g(36.6mmol)， 反应体系逐渐变浑浊。 室温(25)反应5h， 停止搅拌， 抽滤除去反应液中的固体， 滤液加入乙酸乙酯(100mL)稀。
27、释， 然后依次用水、 饱和食盐水洗涤， pH检测有机相为中性后， 无水硫酸钠干燥， 旋蒸除去溶剂， 得到黄色油状产物(II)16g， 产率90。 0061 1HNMR(CDCl3): 1.25-1.28(m,3H),1.50-1.67(m,9H),2.07(s,3H),2.34(s,3H), 2.58-2.65(m,4H),3.32-3.41(m,6H),3.72(s,1H),3.80(s,1H),5.07(s,2H),7.14-7.19(m, 6H),7.24-7.34(m,7H). 0062 实施例3： 化合物(II)的制备 0063 称取溴化物10g( 30 .5mmol )， 溶于60。
28、mL甲基异丁基酮， 加入三乙胺3 .7g (36.6mmol)， 在搅拌下缓慢滴加N-苄基-6-(4-苯丁氧基)-1-己胺12.4g(36.6mmol)， 反应体 系逐渐变浑浊。 室温(25)反应5h， 停止搅拌， 抽滤除去反应液中的固体， 滤液加入乙酸乙 酯(100mL)稀释， 然后依次用水、 饱和食盐水洗涤， pH检测有机相为中性后， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 旋蒸除去溶剂， 得到黄色油状产物(II)16.5g， 产率92。 0064 1HNMR(CDCl3): 1.25-1.28(m,3H),1.50-1.67(m,9H),2.07(s,3H),2.34(s,3H), 2.58-2.6。
29、5(m,4H),3.32-3.41(m,6H),3.72(s,1H),3.80(s,1H),5.07(s,2H),7.14-7.19(m, 6H),7.24-7.34(m,7H). 0065 实施例4： 化合物(III)的制备 0066 将16g化合物(II)溶于80mL乙醇中， 加入4mol/L硫酸溶液10mL， 在室温(25)反 应， TLC检测至原料反应完全后， 加入33NaOH水溶液调节反应液pH至8。 抽滤除去中和过程 中产生的无机盐， 滤液减压蒸除乙醇， 再用乙酸乙酯萃取， 萃取所得有机相依次用水、 饱和 食盐水洗涤， pH检测有机相为中性后， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋蒸除去溶。
30、剂， 得到黄色粘稠 油状产物(III)12g， 产率为88。 0067 实施例5： 化合物(III)的制备 0068 将16g化合物(II)溶于80mL乙醇中， 加入4mol/L盐酸溶液10mL， 在室温(25)反 应， TLC检测至原料反应完全后， 加入33NaOH水溶液调节反应液pH至8。 抽滤除去中和过程 中产生的无机盐， 滤液减压蒸除乙醇， 再用乙酸乙酯萃取， 萃取所得有机相依次用水、 饱和 说明书 7/9 页 10 CN 105884625 A 10 食盐水洗涤， pH检测有机相为中性后， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋蒸除去溶剂， 得到黄色粘稠 油状产物(III)12.3g， 产率为。
31、90。 0069 实施例6： 化合物(IV)的制备 0070 向250mL圆底烧瓶中加入R-二苯基脯胺醇0.57g(2.25mmol)， 甲苯15mL， 氮气保护 下搅拌1h。 然后缓慢加入45mL硼烷四氢呋喃(1.0mol/L)， 保持内温在3545， 继续反应 1h。 再将15g(30mmol)化合物(III)溶于15mL甲苯， 缓慢滴加入反应体系中， 滴加完毕后室温 反应过夜。 反应结束后， 在反应液中缓慢加入10mL甲醇， 搅拌30分钟， 然后经2N盐酸洗涤， 减 压浓缩得到黄色液体， 柱层析(洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯1： 1， v： v)纯化， 得到浅黄色液 体化合物(IV)12g。
32、， 收率为80。 0071 1HNMR(CDCl3,500MHz) 1.27-1.32(m,4H),1.49-1.55(m,4H),1.59-1.64(m,2H), 1.66-1.69(m,2H),2.41(dd,1H),2.50-2.64(m,5H),3.36(t,2H),3.41(t,2H),3.86(d,1H), 4.53(dd,1H),4.71(s,2H),6.76(d,1H),6.91(d,1H),7.06(dd,1H),7.16(t,3H),7.25-7.29 (m,5H),7.31-7.35(m,2H)； 13CNMR(CDCl3,500MHz)25.95,26.69,27.02。
33、,27.94,29.24, 29.54,35.63,53.70,58.43,62.06,63.79,69.11,70.64,70.77,116.09,125.16,125.37, 125.59,126.65,127.22,128.17,128.32,128.36,128.96,132.78,138.35,142.36, 155.43； MS-EI(m/z):487.7(M+-H2O),352.6(100),91.2(73),134.2(28),353.6(26),112.3 (10)。 0072 实施例7： 化合物(IV)的制备 0073 向250mL圆底烧瓶中加入R-二苯基脯胺醇0.57g(。
34、2.25mmol)， 甲苯15mL， 氮气保护 下搅拌1h。 然后缓慢加入4.5mL硼烷二甲硫醚(10mol/L)， 保持内温在3545， 继续反应 1h。 再将15g(30mmol)化合物(III)溶于15mL甲苯， 缓慢滴加入反应体系中， 滴加完毕后室温 反应过夜。 反应结束后， 在反应液中缓慢加入10mL甲醇， 搅拌30分钟， 然后经2N盐酸洗涤， 减 压浓缩得到黄色液体， 柱层析(洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯1： 1， v： v)纯化， 得到浅黄色液 体化合物(IV)12.3g， 收率为82。 0074 1HNMR(CDCl3,500MHz) 1.27-1.32(m,4H),1.49-1。
35、.55(m,4H),1.59-1.64(m,2H), 1.66-1.69(m,2H),2.41(dd,1H),2.50-2.64(m,5H),3.36(t,2H),3.41(t,2H),3.86(d,1H), 4.53(dd,1H),4.71(s,2H),6.76(d,1H),6.91(d,1H),7.06(dd,1H),7.16(t,3H),7.25-7.29 (m,5H),7.31-7.35(m,2H)； 13CNMR(CDCl3,500MHz)25.95,26.69,27.02,27.94,29.24, 29.54,35.63,53.70,58.43,62.06,63.79,69.11,。
36、70.64,70.77,116.09,125.16,125.37, 125.59,126.65,127.22,128.17,128.32,128.36,128.96,132.78,138.35,142.36,155.43； MS-EI(m/z):487.7(M+-H2O),352.6(100),91.2(73),134.2(28),353.6(26),112.3(10)。 0075 实施例8： 化合物(V)的制备 0076 化合物(IV)7.10g(14mmol)用60.0mLEtOH溶解， 加入600mg10wtPd-C， 在10MPa 氢气压力下， 于45反应16h， TLC检测原料反应完。
37、全后， 抽滤除去钯碳， 旋蒸除去乙醇， 再用 乙酸乙酯重结晶， 得到白色固体沙美特罗(V)4.6g， 收率为80。 0077 m.p.75-76， D20-20(c1.0inMeOH)； 1HNMR(CDCl3,500MHz) 1.25-1.30(m, 4H),1.43(t,2H),1.51(dd,2H),1.58-1.64(m,2H),1.65-1.68(m,2H),3.36(t,2H),3.40(t, 2H),4.50(t,1H),4.62(s,2H)4.78(s,4H),6.70(d,1H),6.89(s,1H),6.99(d,1H),7.15(t, 3H),7.25(t,3H)； 13。
38、CNMR(CDCl3,500MHz) 26.01,27.04,27.99,29.30,29.43,29.59, 说明书 8/9 页 11 CN 105884625 A 11 35.68,49.29,56.55,62.98,70.72,70.83,71.42,116.21,125.65,126.11,126.39,128.23, 128.37,133.50,142.42,155.63； MS-EI(m/z):397.5(M+-H20),112.2(100),91.2(64),262.4 (36),114.3(28),116.2(23)。 说明书 9/9 页 12 CN 105884625 A 12 。