氨基甲酸紫草素酯及其制备方法和用途.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101671278 B (45)授权公告日 2012.06.27 CN 101671278 B *CN101671278B* (21)申请号 200910153139.9 (22)申请日 2009.09.21 C07C 271/28(2006.01) C07C 271/24(2006.01) C07C 271/14(2006.01) C07C 271/16(2006.01) C07C 271/18(2006.01) C07C 269/02(2006.01) A61K 31/27(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (73)专利权人 浙江大学 地址。

2、 310027 浙江省杭州市西湖区浙大路 38 号 (72)发明人 王彦广 苏叶华 谢建胜 胡汛 (74)专利代理机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人 张法高 DE 2831786 A1,1980.02.07, 权利要求 1-4. WO 02/076939 A2,2002.10.03, 说明书第 1 页第 2 段 - 第 2 页第 1 段， 第 39-40 页， 第 44 页第 10-15 行 . CN 1112363 A,1995.11.22,说明书第1页第 1 段 - 第 21 页第 1 段 . Vassilios P. Papageorgiou et al.The ch。

3、emistry and biology of alkannin,shikonin,and related naphthazarin natural products.Angewandte Chemie International Edition .1999, 第 38 卷 ( 第 3 期 ),270-300. (54) 发明名称 氨基甲酸紫草素酯及其制备方法和用途 (57) 摘要 本发明公开了一种氨基甲酸紫草素酯及其制 备方法和用途。 它是1摩尔紫草素和12摩尔的 异氰酸酯在甲苯中反应， 反应温度为80100， 反应时间为1015小时， 柱层析分离得到氨基甲 酸紫草素酯。氨基甲酸紫草素酯用于制。

4、备具有抗 肿瘤活性以及耐药性的药物。本发明通过简单易 行的方法制备氨基甲酸紫草素酯， 并对氨基甲酸 紫草素酯进行抗肿瘤活性和耐药性进行考察， 发 现其对肿瘤细胞株具有强烈的抑制作用， 并证明 具有很好的耐药性， 是具有前途的抗肿瘤药物。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 邹智弘 权利要求书 1 页 说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 10 页 1/1 页 2 1. 一种氨基甲酸紫草素酯的制备方法， 其特征在于 1 摩尔紫草素和 1 2 摩尔的异氰 酸酯在甲苯中反应， 反应温度为 80 100， 反应时间为 10 。

5、15 小时， 柱层析分离得到氨 基甲酸紫草素酯 ； 所述的氨基甲酸紫草素酯为 ： 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N- 苯基氨基甲酸酯、 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(3- 甲基苯基 ) 氨基甲酸 酯、 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(4- 甲基苯基 ) 氨基甲酸 酯、 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(3- 氯苯基 ) 氨基甲酸酯、 1-。

6、(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N(2- 氯乙基 ) 氨基甲酸酯、 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(3- 溴苯基 ) 氨基甲酸酯、 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(4- 甲氧基苯基 ) 氨基甲 酸酯、 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(3- 乙酰基苯基 ) 氨基甲 酸酯、 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 。

7、-3- 戊烯基 -N-(2-O- 乙酰基乙基 ) 氨基 甲酸酯、 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(4- 硝基苯基 ) 氨基甲酸 酯、 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(4- 氟苯基 ) 氨基甲酸酯 或 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-( 三氯乙酰基 ) 氨基甲酸 酯。 权 利 要 求 书 CN 101671278 B 2 1/10 页 3 氨基甲酸紫草素酯及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉。

8、及化合物及其制备方法， 尤其涉及一种氨基甲酸紫草素酯及其制备方法 和用途。 背景技术 0002 5， 8- 二氢萘醌类化合物已被美国国家癌症研究所确定为具有抗肿瘤活性的物质， 紫草素(SH)是该类化合物的典型代表。 紫草素具有广泛的生物活性包括 ： 抗菌、 抗艾滋病、 促进烧伤伤口愈合、 抗肿瘤等， 备受研究者的关注。 近年来对对紫草素的研究主要关注于以 下的方面 ： 紫草素的新药效研究， 紫草素的全合成和对紫草素改性衍生化等研究。 0003 0004 本身抗肿瘤活性较弱且水溶性不佳等因素使得紫草素不能成为很好的抗肿瘤药 物， 为此很多研究者对紫草素进行了修饰， 合成了多类紫草素衍生物。研究表。

9、明 5， 8- 二氢 萘醌结构是紫草素抗肿瘤活性的关键， 因此绝大部分的紫草衍生物都是 1 - 位羟基进行修 饰的， 这类衍生物比紫草素本身具有更好的抗肿瘤活性， 如 1 -O- 乙酰紫草素， 1 -O- 呋喃 甲酰紫草素， 1 -O- 异戊酰紫草素， 侧链氮原子取代的紫草素类似物。 0005 1.V.P.Papageorgiou， A.N.Assimopoulou， E.A.Couladouros， D.Hepworth， K.C.Nicolaou.Angew.Chem.Int.Ed.1999， 38， 270. 0006 2.W.J.Wang， J.Y.Bai， D.P.Liu， L M.。

10、Xue， X.Y.Zhu.Yaoxue Xuebao， 1994， 29， 161 0007 3.Q.Lu， W.J.Liu， J.Ding， J.C.Cai， W.H.Duan.Bioorg.Med.Chem Lett.2002， 12， 1375. 0008 4.F.Yang， Y.Chen， W.H.Duan， C.Zhang， H.Zhu， J.Ding.Int.J.Cancer.2006， 119， 1184. 0009 为了寻找更好活性的紫草素衍生物， 我们设计了紫草素乙酰糖的衍生物， 我们发 现这一类化合物比紫草素具有更好的抗肿瘤活性， 同时具备良好的耐药性， 并未见有文献 报道。

11、。 发明内容 0010 本发明的目的是克服现有技术的不足， 提供一种氨基甲酸紫草素酯及其制备方法 和用途。 0011 氨基甲酸紫草素酯的通式如下 ： 0012 说 明 书 CN 101671278 B 3 2/10 页 4 0013 其中 R 含有取代基团的直连烷烃或芳香基。 0014 所述的氨基甲酸紫草素酯为 ： 0015 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N- 苯基氨基甲酸酯、 0016 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(3- 甲基苯基 ) 氨基 甲酸酯、 0017 1。

12、-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(4- 甲基苯基 ) 氨基 甲酸酯、 0018 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N- 环己基氨基甲酸酯、 0019 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(3- 氯苯基 ) 氨基甲 酸酯、 0020 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N(2- 氯乙基 ) 氨基甲酸 酯、 0021 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -。

13、2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(3- 溴苯基 ) 氨基甲 酸酯、 0022 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(4- 甲氧基苯基 ) 氨 基甲酸酯、 0023 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(3- 乙酰基苯基 ) 氨 基甲酸酯、 0024 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(2-O- 乙酰基乙基 ) 氨基甲酸酯、 0025 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4-。

14、 甲基 -3- 戊烯基 -N-(4- 硝基苯基 ) 氨基 甲酸酯、 0026 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(4- 氟苯基 ) 氨基甲 酸酯或 0027 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-( 三氯乙酰基 ) 氨基 甲酸酯。 0028 氨基甲酸紫草素酯的制备方法是 ： 1 摩尔紫草素和 1 2 摩尔的异氰酸酯在甲苯 中反应， 反应温度为 80 100， 反应时间为 10 15 小时， 柱层析分离得到氨基甲酸紫草 素酯。 0029 氨基甲酸紫草素酯用于制备具有抗肿瘤活性以。

15、及耐药性的药物。 0030 本发明通过简单易行的方法制备氨基甲酸紫草素酯， 并对氨基甲酸紫草素酯进行 抗肿瘤活性和耐药性进行考察， 发现其对肿瘤细胞株具有强烈的抑制作用， 并证明具有很 好的耐药性， 是具有前途的抗肿瘤药物。 说 明 书 CN 101671278 B 4 3/10 页 5 具体实施方式 0031 本发明氨基甲酸紫草素酯的通式如下 ： 0032 0033 其中 R 含有取代基团的直连烷烃或芳香基， 优选化合物如下 ： 0034 0035 本发明的反应式如下 ： 0036 说 明 书 CN 101671278 B 5 4/10 页 6 0037 本发明制备的氨基甲酸紫草素酯在细胞毒。

16、实验中发现对肿瘤细胞株具有强烈的 抑制作用， 并证明具有很好的耐药性， 是具有前途的抗肿瘤药物。 0038 抗肿瘤活性测定 ： 0039 K562 细胞使用添加 10胎牛血清的 RPMI-1640 培养液， K562/ADR 细胞使用添加 10胎牛血清和 1ug/mL 阿霉素的 RPMI-1640 培养液， 培养于含 5 CO2 的饱和湿度 37恒 温培养箱中。 所有的化合物用DMSO溶解制成浓度为20mM的储备液， 使用前用新鲜培养基稀 释成相应的浓度。3000/ 孔的 MCF-7 和 K562 和 K562/ADR 的种板密度分别为 8000 和 3000/ 孔， 种板后直接用化合物处理。。

17、恒温箱中培养 72 小时后， 每孔加 20uL 的 5mg/mL 的 MTT( 过 滤除菌， 遮光， 4保存)， 37孵育4小时后， 倾倒培养板内液体， 每孔加入150uLDMSO， 以溶 解MTT形成的蓝紫色甲簪结晶， 在570nm波长下用酶标仪检测吸光度值， 计算不同化合物对 各细胞的生长抑制率。 0040 表 1 氨基甲酸紫草素酯细胞毒性 0041 编号 K562 K562/Adr Ratio Ar-sh 4.91 4.92 1.002037 MT-sh 3.76 4.8 1.276596 PT-sh 4.9 4.86 0.991837 Hex-sh 1.55 2.72 1.754839。

18、 3Chlo-sh 2.1 2.16 1.028571 ChlEt-sh 2.64 2.67 1.011364 3Brom-sh 4 2.7 0.675 4Ome-sh 4.32 2.8 0.648148 3Acp-sh 2.43 3.68 1.514403 EtAc-sh 3 5( 5) 4Flu-sh 4.47 4.77 1.067114 说 明 书 CN 101671278 B 6 5/10 页 7 Trichl-sh 1.55 1.58 1.019355 0042 实施例 1 0043 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N- 苯。

19、基氨基甲酸酯 (Ar-sh)0.288g(1mmol) 紫草素和异氰酸苯酯 0.119g(1mmol) 溶于 10mL 甲苯中， 在 80下 反应 15 小时， 蒸除溶剂， 残余物柱层析分离， 得到 0.28g(69 ) 具有如下结构的标题化合 物。 0044 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 12.60(s， 1H)， 12.41(s， 1H)， 7.37(d， J 8.0Hz， 2H)， 7.31(m， 2H)， 7.16(s， 2H)， 7.06(m， 2H)， 6.84(s， 1H)， 6.03(m， 1H)， 5.17(1H)， 2.66(m， 1H)， 2.49(m。

20、， 1H)， 1.70(s， 3H)， 1.59(s， 3H)ppm ； 0045 13C NMR(100MHz， CDCl 3) ： 177.7， 176.2， 167.6， 167.1， 152.0， 148.2， 137.2， 135.9， 132.8， 132.6， 131.2， 129.0， 123.7， 118.5， 117.6， 111.7， 111.5， 70.4， 32.8， 25.6， 17.9ppm ； 0046 0047 实施例 2 0048 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(3- 甲基苯基 ) 氨基 甲酸。

21、酯 (Mt-sh) 0049 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N- 苯基氨基甲酸酯 (Ar-sh)0.288g(1mmol)紫草素和异氰酸-3-甲基苯酯0.266g(2mmol)溶于10mL甲苯中， 在 100下反应 10 小时， 蒸除溶剂， 残余物柱层析分离， 得到 0.28g(69 ) 具有如下结构的标 题化合物。 0050 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 12.61(s， 1H)， 12.4(s， 1H)， 7.18(m， 5H)， 7.05(s， 1H)， 6.90(m， 1H)， 6.74(s， 1H)， 。

22、6.03(m， 1H)， 5.18(m， 1H)， 2.68(m， 1H)， 2.53(m， 1H)， 2.32(s， 3H)， 1.71(s， 3H)， 1.60(s， 3H)ppm ； 0051 13C NMR(100MHz， CDCl 3) ： 177.4， 175.9， 167.2， 166.7， 151.7， 147.9， 138.6， 136.8， 135.6， 132.4， 132.3， 130.8， 128.4， 124.1， 118.8， 117.3， 115.2， 111.4， 111.1， 70.0， 32.5， 25.3， 21.0， 17.5ppm ； 0052 00。

23、53 实施例 3 说 明 书 CN 101671278 B 7 6/10 页 8 0054 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(4- 甲基苯基 ) 氨基 甲酸酯 (Pt-sh) 0055 操作同实施例 1 0056 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 12.59(s， 1H)， 12.42(s， 1H)， 7.25(m， 2H)， 7.16(m， 2H)， 7.08(m， 3H)， 6.80(s， 1H)， 6.03(m， 1H)， 5.17(m， 1H)， 2.65(m， 1H)， 2.52(m， 1H)， 2.29。

24、(s， 3H)， 1.69(s， 3H)， 1.59(s， 3H)ppm ； 0057 13C NMR(100MHz， CDCl 3) ： 178.1， 176.6， 167.5， 167.0， 152.2， 148.5， 136.0， 134.7， 133.4， 132.8， 132.7， 131.3， 129.6， 118.6， 117.8， 111.8， 111.6， 70.4， 33.0， 25.8， 20.7， 18.0ppm ； 0058 0059 实施例 4 0060 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N- 环己基氨基甲酸。

25、酯 (Hex-sh) 操作同实施例 1 0061 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 12.59(s， 1H)， 12.45(s， 1H)， 7.18(s， 2H)， 6.98(s， 1H)， 5.93(m， 1H)， 5.13(m， 1H)， 4.72(d， J8Hz， 1H)， 3.44(t， J4Hz， 1H)， 2.63(m， 1H)， 2.46(m， 1H)， 1.94(m， 2H)， 1.69(m， 5H)， 1.56(m， 4H)， 1.31(m， 2H)， 1.17(m， 3H)ppm ； 0062 13C NMR(100MHz， CDCl 3) ： 178.9，。

26、 177.4， 165.9， 165.4， 153.8， 148.9， 135.2， 131.9， 131.8， 131.2， 117.5， 111.4， 111.1， 69.2， 49.6， 32.9， 32.5， 25.3， 24.9， 24.3， 17.5ppm ； 0063 0064 实施例 5 0065 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(3- 氯苯基 ) 氨基甲 酸酯 (3Chl-sh) 0066 操作同实施例 1 0067 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 12.59(s， 1H)， 12.41(s， 。

27、1H)， 750(s， 1H)， 7.17(m， 4H)， 7.02(m， 2H)， 6.91(s， 1H)， 6.03(m， 1H)， 5.16(m， 1H)， 2.65(m， 1H)， 2.53(m， 1H)， 1.70(s， 3H)， 1.59(s， 3H)ppm ； 0068 13C NMR(100MHz， CDCl 3) ： 177.1， 175.6， 168.4， 167.9， 151.9， 147.9， 138.5， 136.2， 134.8， 133.2， 133.0， 131.1， 130.0， 123.8， 118.7， 117.6， 116.5， 111.8， 111.6。

28、， 70.8， 说 明 书 CN 101671278 B 8 7/10 页 9 32.9， 25.8， 18.0ppm ； 0069 0070 实施例 6 0071 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N(2- 氯乙基 ) 氨基甲酸 酯 (Chlet-sh) 0072 操作同实施例 1 0073 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 12.58(s， 1H)， 12.43(s， 1H)， 7.18(s， 2H)， 7.00(s， 1H)， 5.96(dd， J 4.86.4Hz， 1H)， 5.29(m， 1H)， 5.13(。

29、t， J 7.2Hz， 1H)， 3.63(m， 2H)， 3.53(m， 2H)， 2.61(m， 1H)， 2.48(m， 1H)， 1.69(s， 3H)， 1.57(s， 3H)ppm ； 0074 13C NMR(100MHz， CDCl 3) ： 178.4， 176.9， 167.2， 166.6， 155.0， 148.6， 136.0， 132.7， 132.6， 131.4， 117.7， 111.8， 111.5， 70.3， 43.9， 42.8， 32.9， 25.7， 17.9ppm ； 0075 0076 实施例 7 0077 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4。

30、- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(3- 溴苯基 ) 氨基甲 酸酯 (3Brom-sh) 0078 操作同实施例 1 0079 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 12.59(s， 1H)， 12.41(s， 1H)， 7.40(m， 2H)， 7.28(m， 2H)， 7.17(s， 2H)， 7.04(s， 1H)， 6.87(s， 1H)， 6.03(m， 1H)， 5.16(m， 1H)， 2.67(m， 1H)， 2.50(m， 1H)， 1.69(s， 3H)， 1.59(s， 3H)ppm ； 0080 13C NMR(100MHz， CD。

31、Cl 3) ： 177.2， 175.6， 168.3， 167.8， 152.0， 147.9， 136.5， 136.2， 133.1， 132.9， 131.9， 131.9， 131.1， 120.0， 117.6， 117.5， 116.3， 111.8， 111.5， 70.7， 32.9， 25.7， 18.0ppm ； 0081 说 明 书 CN 101671278 B 9 8/10 页 10 0082 实施例 8 0083 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(4- 甲氧基苯基 ) 氨 基甲酸酯 (4OMe-sh) 。

32、0084 操作同实施例 1 0085 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 12.60(s， 1H)， 12.43(s， 1H)， 7.29(m， 2H)， 717(s， 2H)， 7.05(s， 1H)， 6.85(m， 2H)， 6.71(s， 1H)， 6.02(m， 1H)， 5.17(m， 1H)， 3.77(s， 3H)， 2.66(m， 1H)， 2.53(m， 1H)， 1.70(s， 3H)， 1.59(s， 3H)ppm ； 0086 13C NMR(100MHz， CDCl 3) ： 178.2， 176.6， 167.5， 166.9， 148.5， 136。

33、.0， 132.8， 132.7， 131.4， 130.4， 120.5， 117.8， 114.2， 114.2， 111.8， 111.6， 70.4， 55.5， 32.9， 25.8， 18.0ppm ； 0087 0088 实施例 9 0089 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(3- 乙酰基苯基 ) 氨 基甲酸酯 (3Acp-sh) 0090 操作同实施例 1 0091 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 12.60(s， 1H)， 12.41(s， 1H)， 7.97(m， 1H)， 7.64(m， 2。

34、H)， 7.42(m， 1H)， 7.17(m， 3H)， 7.06(s， 1H)， 6.05(m， 1H)， 5.17(m， 1H)， 2.66(m， 1H)， 2.60(s， 3H)， 2.53(m， 1H)， 1.69(s， 3H)， 1.59(s， 3H)ppm ； 0092 13C NMR(100MHz， CDCl 3) ： 197.8， 177.4， 175.9， 168.1， 167.6， 152.2， 148.0， 138.0， 137.8， 136.2， 133.1， 132.9， 131.2， 129.4， 123.6， 123.0， 118.1， 117.6， 111.8。

35、， 111.6， 70.7， 32.9， 26.7， 25.8， 18.0ppm ； 0093 0094 实施例 10 0095 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(2-O- 乙酰基乙基 ) 氨基甲酸酯 (Etac-sh) 0096 操作同实施例 1 0097 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 12.56(s， 1H)， 12.42(s， 1H)， 7.16(s， 2H)， 7.01(s， 1H)， 5.92(m， 1H)， 5.40(t， J 5.2Hz， 1H)， 5.13(t， J 6.8Hz， 1H)， 4.。

36、22(m， 2H)， 3.94(m， 2H)， 说 明 书 CN 101671278 B 10 9/10 页 11 2.60(m， 1H)， 2.48(m， 1H)， 1.68(s， 3H)， 1.56(s， 3H)， 1.27(t， J 7.2Hz， 3H)ppm ； 0098 13C NMR(100MHz， CDCl 3) ： 178.6， 177.1， 169.7， 167.0， 166.5， 155.0， 148.7， 135.9， 132.7， 132.5， 131.5， 117.7， 111.8， 111.6， 70.5， 61.6， 42.8， 32.9， 25.7， 17.9，。

37、 14.1ppm ； 0099 0100 实施例 11 0101 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-(4- 氟苯基 ) 氨基甲 酸酯 (4Flu-sh) 0102 操作同实施例 1 0103 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 12.60(s， 1H)， 12.42(s， 1H)， 7.33(m， 2H)， 7.17(s， 2H)， 7.01(m， 3H)， 6.81(s， 1H)， 6.03(m， 1H)， 5.16(m， 1H)， 2.65(m， 1H)， 2.52(m， 1H)， 1.70(s， 3H)， 1.5。

38、9(s， 3H)ppm ； 0104 13C NMR(100MHz， CDCl 3) ： 177.6， 176.1， 167.9， 167.4， 152.3， 148.2， 136.1， 133.3， 133.0， 132.9， 131.2， 120.4， 117.6， 115.8， 115.6， 111.8， 111.6， 70.6， 32.9， 25.8， 18.0ppm ； 0105 0106 实施例 12 0107 1-(5， 8- 二羟基 -1， 4- 萘醌 -2- 基 )-4- 甲基 -3- 戊烯基 -N-( 三氯乙酰基 ) 氨基 甲酸酯 (Trichl-sh) 0108 操作同实。

39、施例 1 0109 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 12.57(s， 1H)， 12.44(s， 1H)， 8.52(s， 1H)， 7.17(m， 2H)， 7.14(s， 1H)， 6.15(m， 1H)， 5.13(t， J 7.2Hz， 1H)， 2.70(m， 1H)， 2.60(m， 1H)， 1.69(s， 3H)， 1.59(s， 3H)ppm ； 0110 13C NMR(100MHz， CDCl 3) ： 175.5， 173.8， 169.8， 169.4， 157.5， 149.0， 145.6， 137.0， 133.8， 133.6， 131.4， 116.7， 111.7， 111.6， 91.6， 73.0， 32.7， 25.8， 17.9ppm ； 0111 说 明 书 CN 101671278 B 11 10/10 页 12 说 明 书 CN 101671278 B 12 。