技术领域
本发明涉及激素药物的合成，具体涉及一种黄体酮的制备工艺。
背景技术
黄体酮，化学名称：孕甾-4-烯-3，20-二酮，分子式：C21H30O2。是由卵巢 黄体分泌的一种天然孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影 响，为维持妊娠所必需。黄体酮临床用于先兆性流产、习惯性流产等闭经或闭经 原因的反应性诊断等。
中国发明专利CN201510821638.6公开了一种制备黄体酮的方法。该方法 以化合物3-(2,2-二甲基-1,3-二氧丙基)-5-烯-17-酮(II)为起始原料，在碱的作用下 与磺酰基甲基异氰化合物(III)发生缩合反应，制得甲酰胺基磺酰基亚甲基化合物 (IV)，化合物(IV)经过脱水反应得异氰基磺酰基亚甲基化合物(V)，化合物(V)经还 原反应得异氰基磺酰基甲基化合物(VI)，化合物(VI)经甲基化反应得异氰基磺酰 基乙基化合物(VII)，最后化合物(VII)经水解反应得目标产物黄体酮(I)。
中国发明专利CN201510715996.9提供了一种黄体酮的合成方法，包括步 骤：1)3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮在溶有强碱的溶剂中，缓慢加入2-氯丙酸乙 酯，发生加成、环合反应得3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-甲基-20-羧 酸乙酯；2)在氮气或惰性气体保护下，在含有氯化锂的溶剂中，3β-乙醚-3，5- 雄甾二烯-17,20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯经高温脱羧、水解反应得到黄体酮。
以上黄体酮的制备工艺相对复杂，最终产品纯度不高，产品收得率也较低。
发明内容
为达到以上目的，本发明采取的技术方案是：一种高纯度、高收得率的黄体 酮的制备工艺，包括以下步骤：
S1，将孕烯醇酮与甲苯混合，搅拌升温至115～120℃，回流，蒸甲苯脱水；
S2，加入环己酮，继续蒸甲苯脱水至尽，加入异丙醇铝，于112～120℃反 应2h后进行水蒸气冲馏，蒸尽甲苯及环己酮；
S3，加入水进行冷却析晶，离心甩滤，滤饼用环己烷进行打浆处理，抽滤 得黄体酮粗品。
在上述技术方案的基础上，优选的，所述步骤S1中每一质量份数的孕烯醇 酮加入16～20质量份数的甲苯。
在上述技术方案的基础上，优选的，所述步骤S2中每一质量份数的孕烯醇 酮加入2～3质量份数的环己酮，加入0.2质量份数的异丙醇铝。
在上述技术方案的基础上，优选的，所述步骤S3中每一质量份数的孕烯醇 酮加入6～8质量份数的水，加入1～2质量份数的环己烷。
在上述技术方案的基础上，优选的，所述步骤S2中每一摩尔份数的17α- 羟基黄体酮，对应加入10摩尔份数的乙醇。
在上述技术方案的基础上，优选的，还包括步骤S4，将黄体酮粗品溶解在 乙醇中，加活性炭，脱色，过滤去除活性炭，滤液经浓缩除去乙醇后冷冻结晶， 经离心甩干，再加入乙醇进行重结晶处理，再经离心、干燥、粉碎得黄体酮精品。 进一步优选的，所述步骤S4中，第一次加入乙醇质量为黄体酮粗品10倍，第 二次加入乙醇质量为黄体酮粗品1倍。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)采用环己烷进行初步打浆处理，去除粗品沃氏氧化后粗品中含有的胶 质物，提高粗品纯度；
(2)经乙醇脱色精制后，不用烘干直接用乙醇进行重结晶处理，重结晶离 心得到的母液直接套用脱色精制过程，此过程虽然增加了重结晶操作，但提高了 精品的纯度和收率，也减少了因脱色精制不合格使用大量乙醇浇洗滤饼造成物料 损失及乙醇的大量耗用。
附图说明
图1为本发明的黄体酮的制备工艺的流程图。
具体实施方式
参见图1所示，本发明的黄体酮的制备工艺，包括以下步骤：
首先，除去水份。
S1，将孕烯醇酮与甲苯混合，搅拌升温至115～120℃，回流，蒸甲苯脱水；
其次，继续除去水份，进行沃氏氧化反应，并除去甲苯及环己酮。
S2，加入环己酮，继续蒸甲苯脱水至尽，加入异丙醇铝，于112～120℃反 应2h后进行水蒸气冲馏，蒸尽甲苯及环己酮；
然后，加水析出，用环己烷进行初步打浆除杂，得黄体酮粗品。
S3，加入水进行冷却析晶，离心甩滤，滤饼用环己烷进行打浆处理，抽滤 得黄体酮粗品。
最后，精制，获得黄体酮精品。
S5，将17a-羟基黄体酮醋酸酯粗品加入乙醇进行打浆处理，降温至0～5℃， 离心，得17a-羟基黄体酮醋酸酯精品。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
S1，将18质量份数的甲苯加入沃氏氧化罐内，加入1质量份数的孕烯醇酮， 搅拌升温至118℃，回流，蒸苯脱水至视镜无明显水珠；
S2，加入2.5质量份数的环己酮，继续蒸甲苯脱水至尽，迅速加入0.2质量 份数的异丙醇铝，于116℃氧化反应2h后进行水蒸气冲馏，蒸尽甲苯及环己酮；
S3，加入7质量份数的水进行冷却析晶，离心甩滤，滤饼用1.5质量份数 的环己烷进行打浆处理，抽滤得黄体酮粗品；
S4，将1质量份数的黄体酮粗品投入溶解脱色罐内，用10倍质量的乙醇溶 解，加活性炭脱色，经过过滤去除活性炭，滤液抽入浓缩结晶罐，经浓缩回收部 分乙醇后冷冻结晶，经离心甩干母液后再用1倍质量的乙醇进行重结晶处理，再 经离心、干燥、粉碎得黄体酮精品。
对所得产品进行色谱分析检测，所得黄体酮精品纯度为≥99％。
计算所得精制17a-羟基黄体酮醋酸酯精品，产品收得率为82％。
实施例2
S1，将16质量份数的甲苯加入沃氏氧化罐内，加入1质量份数的孕烯醇酮， 搅拌升温至115℃，回流，蒸苯脱水至视镜无明显水珠；
S2，加入2质量份数的环己酮，继续蒸甲苯脱水至尽，迅速加入0.2质量 份数的异丙醇铝，于112℃氧化反应2h后进行水蒸气冲馏，蒸尽甲苯及环己酮；
S3，加入6质量份数的水进行冷却析晶，离心甩滤，滤饼用1质量份数的 环己烷进行打浆处理，抽滤得黄体酮粗品；
S4，将1质量份数的黄体酮粗品投入溶解脱色罐内，用10倍质量的乙醇溶 解，加活性炭脱色，经过过滤去除活性炭，滤液抽入浓缩结晶罐，经浓缩回收部 分乙醇后冷冻结晶，经离心甩干母液后再用1倍质量的乙醇进行重结晶处理，再 经离心、干燥、粉碎得黄体酮精品。
对所得产品进行色谱分析检测，所得黄体酮精品纯度为≥99％。
计算所得精制17a-羟基黄体酮醋酸酯精品，产品收得率为80％。
实施例3
S1，将20质量份数的甲苯加入沃氏氧化罐内，加入1质量份数的孕烯醇酮， 搅拌升温至120℃，回流，蒸苯脱水至视镜无明显水珠；
S2，加入3质量份数的环己酮，继续蒸甲苯脱水至尽，迅速加入0.2质量 份数的异丙醇铝，于120℃氧化反应2h后进行水蒸气冲馏，蒸尽甲苯及环己酮；
S3，加入8质量份数的水进行冷却析晶，离心甩滤，滤饼用2质量份数的 环己烷进行打浆处理，抽滤得黄体酮粗品；
S4，将1质量份数的黄体酮粗品投入溶解脱色罐内，用10倍质量的乙醇溶 解，加活性炭脱色，经过过滤去除活性炭，滤液抽入浓缩结晶罐，经浓缩回收部 分乙醇后冷冻结晶，经离心甩干母液后再用1倍质量的乙醇进行重结晶处理，再 经离心、干燥、粉碎得黄体酮精品。
对所得产品进行色谱分析检测，所得黄体酮精品纯度为≥99％。
计算所得精制17a-羟基黄体酮醋酸酯精品，产品收得率为79％。
本发明不局限于上述实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不 脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为 本发明的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人 员公知的现有技术。