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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610191032.3 (22)申请日 2016.03.30 (71)申请人 浙江大学宁波理工学院 地址 315100 浙江省宁波市鄞州区钱湖南 路1号 (72)发明人 骆成才郑培灿 (74)专利代理机构 宁波市鄞州甬致专利代理事 务所(普通合伙) 33228 代理人 沈春红 (51)Int.Cl. C07C 29/147(2006.01) C07C 33/48(2006.01) C07C 29/36(2006.01) C07C 33/46(2006.01) C07C 17。
2、/35(2006.01) C07C 25/24(2006.01) C07C 67/343(2006.01) C07C 69/65(2006.01) (54)发明名称 一种2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基- 1， 3-丙二醇的合成方法 (57)摘要 一种2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基- 1， 3-丙二醇的合成方法， 步骤包括： 将2-氯甲基 环氧丙烷与1， 3-二氟苯混合， 在催化剂的作用下 进行反应， 获得2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙 醇； 将2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇与硫酸氢 钾和氯苯混合反应， 获得1-(1-氯甲基乙烯基)-。
3、 2， 4-二氟苯； 将1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟 苯与丙二酸二乙酯进行反应， 获得产物2-2-(2， 4-二氟苯基)烯丙基-1， 3-丙二酸二乙酯； 将2- 2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二酸 二乙酯溶于异丙醇和水所形成的混合溶剂中， 然 后与硼氢化物反应， 获得目标产物2-2-(2， 4-二 氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇； 合成路径 为。 权利要求书2页 说明书6页 CN 105777486 A 2016.07.20 CN 105777486 A 1.一种2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方法，。
4、 其特征在于： 步 骤包括： (1)将2-氯甲基环氧丙烷与1， 3-二氟苯混合， 在催化剂的作用下进行反应， 获得2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇； (2)将步骤(1)获得2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇与硫酸氢钾和氯苯混合反应， 获得 1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯； (3)将步骤(2)获得的1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯与丙二酸二乙酯进行反应， 获 得产物2-2-(2， 4-二氟苯基)烯丙基-1， 3-丙二酸二乙酯； (4)将步骤(3)获得的2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二酸二乙酯溶于异 丙醇和水所形成的混合溶。
5、剂中， 然后与硼氢化物反应， 获得目标产物2-2-(2， 4-二氟苯 基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇。 2.根据权利要求1所述的2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方 法， 其特征在于： 具体的合成路径为： 3.根据权利要求1所述的2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方 法， 其特征在于： 步骤(1)具体为： 将2-氯甲基环氧丙烷与1， 3-二氟苯在4-5下混合均 匀， 然后边搅拌边分批加入催化剂， 加完后室温下反应5-12小时； 然后反应体系升温到45- 70继续反应2-4小时； 反应完毕后， 在4-5下将反应。
6、体系混合物加入到盐酸溶液中， 搅 拌均匀后用二氯甲烷作为萃取剂萃取2-4次， 合并每次萃取的二氯甲烷层， 然后依次用饱和 NaHCO3溶液、 水、 饱和食盐水洗涤； 获得的有机层用无水Na2SO4干燥后过滤， 除掉二氯甲烷后 得油状产物2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇。 4.根据权利要求3所述的2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方 法， 其特征在于： 步骤(1)中2-氯甲基环氧丙烷、 1， 3-二氟苯和催化剂的摩尔比为： 11.2: 1:11.2； 催化剂为三氯化铝、 氯化锌、 三氯化铁或浓硫酸， 催化剂分为3-6批加入； 步骤(1) 中盐酸溶。
7、液为2mol/l浓度的盐酸溶液， 盐酸溶液的用量以2-氯甲基环氧丙烷计， 2-氯甲基 环氧丙烷在盐酸溶液中的摩尔浓度为0.05-0.2mol/100ml； 步骤(1)中每次二氯甲烷的萃取 量与盐酸溶液的体积比为1.5-2.5:3。 5.根据权利要求1所述的2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方 法， 其特征在于： 步骤(2)具体为： 将步骤(1)制备的2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇与硫酸 氢钾加入到氯苯中， 加热回流8-15小时； 反应完毕后氯苯层水洗至中性， 然后用无水Na2SO4 干燥后过滤， 滤液除掉氯苯后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基。
8、)-2， 4-二氟苯。 6.根据权利要求5所述的2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方 权利要求书 1/2 页 2 CN 105777486 A 2 法， 其特征在于： 步骤(2)中2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇与硫酸氢钾的摩尔比为1:1- 1.5； 步骤(2)中2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇在氯苯中的摩尔浓度为0.15-0.30mol/ 300ml。 7.根据权利要求1所述的2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方 法， 其特征在于： 步骤(3)具体为： 将步骤(2)制备的1-(1-氯甲基乙烯基。
9、)-2， 4-二氟苯取溶 解于二甲基亚砜中， 然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物， 在15-35下搅拌反应4-10小时； 然后加入水， 并将所得混合物搅拌0.5-1.5小时， 将由此获得的溶液用萃取剂、 在25-30进 行首次萃取； 萃取后分离的水层用萃取剂、 在25-30进行第二次萃取； 合并两次萃取的有 机层， 然后用氢氧化钠水溶液洗涤， 接着用水洗涤， 洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油 状产物2-2-(2， 4-二氟苯基)烯丙基-1， 3-丙二酸二乙酯。 8.根据权利要求7所述的2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方 法， 其特征在于： 步骤(3)中1-。
10、(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯与二甲基亚砜用量比为30- 75g： 100ml； 1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯： 氢氧化物： 丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0： 1.5-3.0： 1.0-4.0； 步骤(3)中在25-30下搅拌反应4-6小时， 然后加入水， 此时的水的添加 量与二甲基亚砜体积比为2-6： 1； 步骤(3)中氢氧化物为氢氧化钾、 氢氧化铯、 氢氧化锂中的 一种； 步骤(3)中萃取剂为二氯甲烷、 石油醚、 三氯甲烷、 正己烷或环己烷中的一种； 步骤(3) 的氢氧化钠水溶液浓度为5(重量/体积)； 氢氧化钠水溶液和DMSO体积比为1-3:1。 9.根据权利要求1所。
11、述的2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方 法， 其特征在于： 步骤(4)具体为： 将步骤(3)制备的2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基- 1， 3-丙二酸二乙酯溶于异丙醇和水所形成的混合溶剂中， 冷却到-100后加入氯化锂、 硼氢化物， 反应混合物在室温下搅拌反应15-30小时； 反应完毕后先调节反应溶液的pH1- 3； 再调节反应溶液的pH9-11； 然后继续搅拌0.5-2小时后分出有机层， 旋转蒸发除掉异丙 醇； 所得油状物加入甲苯和水， 搅拌静置分出甲苯层， 将甲苯层的甲苯去除即得目标产物。 10.根据权利要求9所述的2-2-(2， 4。
12、-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方 法， 其特征在于： 步骤(4)中2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二酸二乙酯： 氯化 锂： 硼氢化物的摩尔比为1:2-4:2-4； 步骤(4)中硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾； 异丙醇和 水的体积比为8-12： 1。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105777486 A 3 一种2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合 成方法 技术领域 0001 本发明涉及泊沙康唑中间体的合成方法， 具体涉及一种2-2-(2， 4-二氟苯基)-2- 丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方法。 。
13、背景技术 0002 泊沙康唑(化学名： 4-4-4-4-(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑- 1-基甲基)氧杂戊环-3-基甲氧基苯基哌嗪-1-基苯基-2-(2S,3S)-2-羟基戊-3-基- 1,2,4-三唑-3-酮， 英文名： Posaconazole)， 结构式如下式所示： 0003 0004 由美国先灵葆雅公司研制， 2006年9月美国FDA批准上市， 是一种高亲脂性广谱三 唑类抗真菌药。 商品名为Noxafil(诺科飞)， 口服混悬剂， 主要用于预防十三岁及以上患者 侵入式曲霉菌和念珠菌感染， 以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口 咽部念珠。
14、菌感染。 0005 2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇是合成泊沙康唑的中间体， 其 结构式如下式所示： 0006 0007 欧洲专利EP2789610(A1)、 世界专利WO2011144653(A1)、 WO2011144656(A1)以 及WO2011144657(A1)均公开了由1， 3-二氟苯合成该中间体的方法， 如下式所示： 说明书 1/6 页 4 CN 105777486 A 4 0008 0009 上述方法要用到价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质， 导致2-2-(2， 4-二氟苯 基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇生产成本高大幅升高。 另外， 。
15、更为重要的是该方法中还要用 到格氏反应， 该反应需要无水无氧条件， 难于操作， 不易实现工业化生产； 此外， 该反应过程 还要用到强烈刺激性的化合物氯乙酰氯， 污染较大， 且严重影响实验人员的身体健康。 发明内容 0010 本发明针对上述现有技术的不足， 提供一种不使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅 烷、 不使用强刺激性的化合物氯乙酰氯、 制备成本低， 不采用格氏反应、 无需无水无氧条件、 易于操作、 易实现工业化生产， 且不用强烈刺激性的化合物氯乙酰氯、 后处理简单， 操作简 便的2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方法。 0011 为了解决上述技术问题， 本发。
16、明采用的技术方案为： 一种2-2-(2， 4-二氟苯基)- 2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方法， 步骤包括： 0012 (1)将2-氯甲基环氧丙烷(环氧氯丙烷)与1， 3-二氟苯混合， 在催化剂的作用下进 行反应， 获得2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇； 0013 (2)将步骤(1)获得2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇与硫酸氢钾和氯苯混合反应， 获得1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯； 0014 (3)将步骤(2)获得的1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯与丙二酸二乙酯进行反 应， 获得产物2-2-(2， 4-二氟苯基)烯丙基-1， 3-丙二酸二。
17、乙酯； 0015 (4)将步骤(3)获得的2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二酸二乙酯溶 于异丙醇和水所形成的混合溶剂中， 然后与硼氢化物反应， 获得目标产物2-2-(2， 4-二氟 苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇。 0016 本发明上述的2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方法， 具 体的合成路径为： 0017 0018 本发明上述2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方法， 步骤 说明书 2/6 页 5 CN 105777486 A 5 (1)具体为： 将2-氯甲基环氧丙烷与1， 。
18、3-二氟苯在4-5下混合均匀， 然后边搅拌边分批 加入催化剂， 加完后室温下反应5-12小时； 然后反应体系升温到45-70继续反应2-4小时； 反应完毕后， 在4-5下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中， 搅拌均匀后用二氯甲烷作 为萃取剂萃取2-4次， 合并每次萃取的二氯甲烷层， 然后依次用饱和NaHCO3溶液、 水、 饱和食 盐水洗涤； 获得的有机层(二氯甲烷层)用无水Na2SO4干燥后过滤， 除掉二氯甲烷后得油状产 物2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇。 0019 本发明步骤(1)中2-氯甲基环氧丙烷、 1， 3-二氟苯和催化剂的摩尔比为： 11.2: 1:11.2； 优选为1:。
19、1:1； 催化剂可以是三氯化铝、 氯化锌、 三氯化铁等路易斯酸中的一种， 也可以是浓硫酸。 0020 本发明具体步骤(1)中所述的分批加入催化剂可以分为3-6批加入， 该操作可以有 效防止反应混合物过于粘稠， 难以搅拌等问题的出现。 0021 本发明具体步骤(1)中盐酸溶液为2mol/l浓度的盐酸溶液， 盐酸溶液的用量以2- 氯甲基环氧丙烷计， 2-氯甲基环氧丙烷在盐酸溶液中的摩尔浓度为0.05-0.2mol/100ml(即 100ml盐酸溶液对应0.05-0.2mol的2-氯甲基环氧丙烷)， 优选为0.1mol/100ml。 0022 本发明具体步骤(1)中每次二氯甲烷的萃取量与盐酸溶液的体。
20、积比为1.5-2.5:3， 优选为2:3， 比如， 如果采用了300ml、 2mol/l浓度的盐酸溶液， 则后续二氯甲烷每次的萃取 量为200ml。 0023 本发明上述2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方法， 步骤 (2)具体为： 将步骤(1)制备的2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中， 加热回流8-15小时； 反应完毕后氯苯层水洗至中性， 然后用无水Na2SO4干燥后过滤， 滤液除 掉(如减压蒸馏)氯苯后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯。 0024 本发明具体步骤(2)中， 2-(2， 4-二氟苯基)-。
21、1-氯-3-丙醇与硫酸氢钾的摩尔比为 1:1-1.5， 优选为1:1.1。 0025 本发明具体步骤(2)中， 2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇在氯苯中的摩尔浓度为 0.15-0.30mol/300ml(即300ml氯苯对应加入0.15-0.30mol的2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3- 丙醇)； 优选为0.2mol/300ml。 0026 本发明上述2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方法， 步骤 (3)具体为： 将步骤(2)制备的1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯取溶解于DMSO(二甲基亚 砜)中， 然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化。
22、物， 在15-35下搅拌反应4-10小时； 然后加入水， 并将所得混合物搅拌0.5-1.5小时， 将由此获得的溶液用萃取剂、 在25-30进行首次萃取； 萃取后分离的水层用萃取剂、 在25-30进行第二次萃取； 合并两次萃取的有机层(即萃取 剂所在层)， 然后用氢氧化钠水溶液洗涤， 接着用水洗涤， 洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏 得到油状目标产物2-2-(2， 4-二氟苯基)烯丙基-1， 3-丙二酸二乙酯。 0027 本发明步骤(3)中1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯与DMSO用量比为30-75g： 100ml； 1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯： 氢氧化物： 丙二酸二乙酯的。
23、摩尔比为1.0： 1.5- 3.0： 1.0-4.0， 优选的1.0： 2-2.5： 3-4.0。 0028 本发明步骤(3)中在25-30下搅拌反应4-6小时； 然后加入水， 此时的水的添加量 与DMSO体积比为2-6： 1， 优选为:3:1。 0029 本发明步骤(3)中氢氧化物可以是氢氧化钾、 氢氧化铯、 氢氧化锂等中的一种。 说明书 3/6 页 6 CN 105777486 A 6 0030 本发明步骤(3)中萃取剂可以是二氯甲烷、 石油醚(60-90， 其中60-90指的是 石油醚的规格)、 三氯甲烷、 正己烷或环己烷等中的一种。 0031 本发明步骤(3)首次萃取的萃取剂、 第二次。
24、萃取的萃取剂和DMSO体积比为2:1:1。 0032 本发明步骤(3)的氢氧化钠水溶液浓度为5(重量/体积)； 氢氧化钠水溶液和 DMSO体积比为1-3:1。 0033 本发明上述2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇的合成方法， 步骤 (4)具体为： 将步骤(3)制备的2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二酸二乙酯溶 于异丙醇和水所形成的混合溶剂中， 冷却到-100后加入氯化锂、 硼氢化物， 反应混合物 在室温下搅拌反应15-30小时； 反应完毕后先调节反应溶液的pH1-3； 再调节反应溶液的 pH9-11； 然后继续搅拌0.5-2小时后。
25、分出有机层， 旋转蒸发除掉异丙醇； 所得油状物加入 甲苯和水， 搅拌静置分出甲苯层， 将甲苯层的甲苯去除即得目标产物。 0034 本发明步骤(4)中2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二酸二乙酯： 氯化 锂： 硼氢化物的摩尔比为1:2-4:2-4； 优选为1:2:2。 0035 本发明步骤(4)中硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾； 异丙醇和水的体积比为8-12： 1。 0036 本发明的优点和有益效果： 0037 1.本发明首次创造性的采用将2-氯甲基环氧丙烷与1， 3-二氟苯作为原料， 分两步 制备出1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯； 然后通过简单的取代反应获。
26、得目标产物； 该制备 过程既不采用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质， 从而充分降低了生产成本； 而且制备 工艺更为温和、 易于操作， 没有传统工艺格氏反应需要的无水无氧条件， 更加易于操作， 容 易实现工业化生产； 此外， 该制备过程也不采用强烈刺激性的化合物氯乙酰氯， 从而降低环 境污染较、 且将实验人员的身体健康影响有效降低。 0038 2.本发明巧妙的采用了1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯取溶解于DMSO(二甲基 亚砜)中， 然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物， 在15-35下搅拌反应4-10小时进行反应， 反 应条件温和、 毒性小， 能耗低； 然后采用常温常压下稳定、 对空气中的。
27、水气和氧较稳定， 操作 处理容易的硼氢化物作为还原剂， 获得了最终目标产物。 且制备的目标产物， 后处理简单， 仅仅需要萃取、 洗涤、 减压蒸馏， 即可获得最终产物， 收率高； 且使用的萃取剂和氢氧化物等 物质易得、 价格便宜， 适用范围广。 具体实施方式 0039 下面通过实施例进一步详细描述本发明， 但本发明不仅仅局限于以下实施例。 0040 实施例1 0041 1、 将2-氯甲基环氧丙烷(27.60g， 0.30mol)与1， 3-二氟苯(34.23g,0.30mol)在0 下混合均匀后边搅拌边分5批共加入三氯化铝(40.00g， 0.30mol)， 加完后室温下反应7.5小 时， 然后。
28、升温到58继续反应3小时。 反应完毕后在0下将混合物小心加入到300ml浓度为 2mol/l的盐酸溶液中， 搅拌均匀后用二氯甲烷萃取三次， 每次200ml， 合并二氯甲烷层， 二氯 甲烷层依次用饱和NaHCO3溶液、 水、 饱和食盐水分别洗涤一次。 洗涤后的二氯甲烷层用无水 Na2SO4干燥后过滤， 旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇 51.65g(0.25mol)， 产率83。 说明书 4/6 页 7 CN 105777486 A 7 0042 2、 将2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇41 .32g(0 .20mol)， 硫酸氢钾29 .。
29、96g (0.22mol)加入到300ml氯苯中， 加热回流14小时。 反应完毕后氯苯层水洗至中性， 无水 Na2SO4干燥后过滤， 减压蒸馏除掉氯苯后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯 32.06g(0.17mol)， 产率85。 0043 3、 取1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯37.72g(0.20mol)溶于100ml二甲基亚砜， 接着加入12.00g(0.30mol)氢氧化钠和90.5ml(0.60mol)丙二酸二乙酯， 反应混合物在室温 下(15-35摄氏度)搅拌8小时。 反应完毕后加入300ml水， 继续搅拌1小时。 所得溶液分别用 200ml和100。
30、ml环己烷萃取两次(第二次是萃取第一次萃取后获得的水层)， 合并两次萃取获 得的环己烷层(即萃取剂所在层)， 用150ml5(重量体积比)氢氧化钠溶液洗涤一次， 再用 150ml水洗涤一次， 无水Na2SO4干燥后过滤， 旋转蒸发除掉环己烷得油状产物2-2-(2， 4-二 氟苯基)烯丙基-1， 3-丙二酸二乙酯56.21g(0.18mol)， 产率90。 0044 4、 将2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二酸二乙酯12.48g(0.04mol) 溶于100ml异丙醇和10ml水所形成的混合溶剂中， 冷却到-5后加入氯化锂3 .36g (0.08mol)， 硼氢化钠。
31、3.04g(0.08mol)， 反应混合物在室温下搅拌反应20小时。 反应完毕后 用4.0mol/l盐酸调节至溶液pH1。 然后再用20(重量体积比即100ml溶液中含有20g氢氧 化钠， 实施例2同)氢氧化钠溶液调节至pH10。 继续搅拌1小时后分出有机层， 旋转蒸发除 掉异丙醇。 所得油状物中加入100ml甲苯和100ml水， 分出甲苯层， 旋转蒸发除掉甲苯即得油 状产物2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇7.31g(0.032mol)， 产率80。 0045 实施例2 0046 1、 将2-氯甲基环氧丙烷(22.08g,0.24mol)与1， 3-二氟苯(2。
32、2.82g,0.20mol)在0 下混合均匀后边搅拌边分4批共加入三氯化铁(0.24mol)， 加完后室温下反应8小时， 然后升 温到60继续反应3小时。 反应完毕后在0下将混合物小心加入到200ml浓度为2mol/l的 盐酸溶液中， 搅拌均匀后用二氯甲烷萃取三次， 每次130ml， 合并二氯甲烷层， 用饱和NaHCO3 溶液、 水、 饱和食盐水分别洗涤一次。 有机层用无水Na2SO4干燥后过滤， 旋转蒸发除掉二氯甲 烷后得油状产物2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇33.06g, (0.16mol)， 产率80。 0047 2、 将2-(2， 4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇41 .。
33、32g(0 .20mol)， 硫酸氢钾29 .96g (0.22mol)， 加入到200ml氯苯中， 加热回流14小时。 反应完毕后氯苯层水洗至中性， 无水 Na2SO4干燥后过滤， 减压蒸馏除掉氯苯后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯 32.06g(0.17mol)， 产率85。 0048 3、 将1-(1-氯甲基乙烯基)-2， 4-二氟苯37.72g(0.20mol)溶于100ml二甲基亚砜， 接着加入0.30mol的氢氧化锂和90.5ml(0.60mol)丙二酸二乙酯， 反应混合物在室温下搅拌 8小时。 反应完毕后加入300ml水， 继续搅拌1小时。 所得溶液分别用20。
34、0ml和100ml石油醚 (60-90)萃取两次， 合并石油醚层， 用150ml5(重量体积比)氢氧化钠溶液洗涤一次， 再 用150ml水洗涤一次， 无水Na2SO4干燥后过滤， 旋转蒸发除掉石油醚得油状产物2-2-(2， 4- 二氟苯基)烯丙基-1， 3-丙二酸二乙酯57.46g(0.18mol)， 产率92。 0049 4、 将2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二酸二乙酯12.48g(0.04mol) 溶于200ml异丙醇和20ml水所形成的混合溶剂中， 冷却到-5后加入氯化锂5 .04g (0.12mol)， 硼氢化锂0.12mol， 反应混合物在室温下搅拌反应25小时。 反应完毕后用 4.0mol/l盐酸调节至溶液pH1。 然后再用20(重量体积比)氢氧化钠溶液调节至pH10。 说明书 5/6 页 8 CN 105777486 A 8 继续搅拌1小时后分出有机层， 旋转蒸发除掉异丙醇。 所得油状物中加入150ml甲苯和150ml 水， 分出甲苯层， 旋转蒸发除掉甲苯即得油状产物2-2-(2， 4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基-1， 3-丙二醇7.53g(0.033mol)， 产率82。 0050 从上述实施例可知， 本发明的方法反应产物易于操作， 后处理简单， 易于工业化生 产。 说明书 6/6 页 9 CN 105777486 A 9 。